CUBICIN 500mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

Cubicin 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Cubicin 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Cubicin 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Fiecare flacon conţine daptomicină 350 mg.

Un ml conţine daptomicină 50 mg după reconstituire cu 7 ml clorură de sodiu soluţie 9 mg/ml (0,9 %).

Cubicin 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Fiecare flacon conţine daptomicină 500 mg.

Un ml conţine daptomicină 50 mg după reconstituire cu 10 ml clorură de sodiu soluţie 9 mg/ml(0,9 %).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Pulbere liofilizată sau aglomerat liofilizat de culoare galben deschis până la maroniu deschis.

Cubicin este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

- Pacienți adulți, copii și adolescenți (1 până la 17 ani) cu infecţii complicate cutanate şi aleţesuturilor moi (cSSTI).

- Pacienți adulți cu endocardită infecţioasă dreaptă (RIE) datorată Staphylococcus aureus. Serecomandă ca decizia de a utiliza daptomicina să aibă în vedere sensibilitatea antibacteriană aorganismului şi trebuie să aibă la bază sfatul unui expert. Vezi pct. 4.4 și pct. 5.1.

- Pacienți adulți și copii și adolescenți (cu vârsta de 1 până la 17 ani) cu bacteriemie cauzată de

Staphylococcus aureus (SAB). La adulți, se utilizează pentru tratamentul bacteriemiei atuncicând aceasta este asociată cu RIE sau cu cSSTI, în timp ce la pacienții copii și adolescenți, seutilizează pentru tratamentul bacteriemiei atunci când aceasta este asociată cu cSSTI.

Daptomicina este activă exclusiv împotriva bacteriilor Gram pozitiv (vezi pct. 5.1). În cazul infecţiilormixte, în care sunt suspectate bacterii Gram negativ şi/sau anumite tipuri de bacterii anaerobe, Cubicintrebuie administrat concomitent cu un medicament(medicamente) antibacterian(antibacteriene)adecvat(adecvate).

Trebuie acordată atenţie deosebită recomandărilor oficiale privind utilizarea adecvată amedicamentelor antibacteriene.

Studiile clinice la pacienţi au utilizat perfuzarea daptomicinei în decurs de cel puțin 30 minute. Nuexistă experienţă clinică la pacienţi cu administrarea daptomicinei ca injecţie în decurs de 2 minute.

Acest mod de administrare a fost studiat doar la subiecţi sănătoşi. Cu toate acestea, la compararea cuaceleaşi doze administrate sub formă de perfuzii intravenoase în decurs de 30 minute, nu au existatdiferenţe clinic importante în farmacocinetica şi profilul de siguranţă al daptomicinei (vezi pct. 4.8 şi5.2).

- cSSTI fără SAB concomitentă: Cubicin 4 mg/kg este administrat la fiecare 24 ore timp de7-14 zile sau până la vindecarea infecţiei (vezi pct. 5.1).

- cSSTI cu SAB concomitentă: Cubicin 6 mg/kg este administrat la fiecare 24 ore. Vezi mai jospentru ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Poate fi nevoie ca durata tratamentuluisă fie mai mare de 14 zile, în conformitate cu riscul observat de apariţie a complicaţiilor lapacient.

- RIE cunoscută sau suspectată datorată Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg/kg este administratla fiecare 24 ore. Vezi mai jos pentru ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Duratatratamentului trebuie să corespundă cu recomandările oficiale disponibile.

Cubicin este administrat intravenos cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (vezi pct. 6.6). Cubicin nutrebuie administrat mai des de o dată pe zi.

Concentrațiile de creatin fosfokinază (CPK) trebuie măsurate la momentul inițial și la intervaleregulate de timp (cel puțin săptămânal) în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Daptomicina este eliminată, în principal, pe cale renală.

Datorită experienţei clinice limitate (vezi tabelul şi notele de subsol de mai jos), Cubicin trebuieutilizat la pacienţii adulți cu un anumit grad de insuficienţă renală (ClCr < 80 ml/min) numai dacă seconsideră că beneficiul clinic prevăzut depăşeşte riscul potenţial. La toţi pacienţii cu orice grad deinsuficienţă renală trebuie monitorizate cu atenţie răspunsul la tratament, funcţia renală şiconcentraţiile creatin fosfokinazei (CPK) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Schema terapeutică de administrare adozelor pentru Cubicin la pacienții copii și adolescenți nu a fost stabilită.

Ajustările dozei la pacienţii adulți cu insuficienţă renală în funcţie de indicaţie şi clearance-ulcreatininei

Indicaţia de utilizare Clearance-ul Doza recomandată ComentariicreatinineicSSTI fără SAB 30 ml/min 4 mg/kg o dată pe zi Vezi pct. 5.1 < 30 ml/min 4 mg/kg la fiecare (1, 2)48 ore

RIE sau cSSTI asociată cu SAB  30 ml/min 6 mg/kg o dată pe zi Vezi pct. 5.1 < 30 ml/min 6 mg/kg la fiecare (1, 2) 48 orecSSTI = infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi; SAB = bacteriemie cu S. aureus(1) Siguranţa şi eficacitatea intervalului de modificare a dozei nu au fost evaluate în studii clinicecontrolate şi recomandarea are la bază studii şi rezultatele modelelor farmacocinetice (vezi pct. 4.4și pct. 5.2).(2) Aceleaşi modificări ale dozei, care sunt bazate pe date farmacocinetice la voluntari, inclusivrezultatele modelelor FC sunt recomandate pentru pacienţii care efectuează hemodializă (HD) saudializă peritoneală ambulatorie continuă (DPAC). De câte ori este posibil, Cubicin trebuieadministrat, în zilele cu dializă, după efectuarea dializei (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării Cubicin pacienţilor cu insuficienţă hepaticăuşoară spre moderată (Clasa Child-Pugh B) (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date pentru pacienţi cuinsuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C). Astfel, este necesară prudenţă dacă seadministrează Cubicin la aceşti pacienţi.

Doza recomandată trebuie utilizată la vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală severă (vezimai sus şi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 1 până la 17 ani)

Schemele terapeutice recomandate de administrare a dozelor pentru pacienții copii și adolescenți înfuncție de vârstă și de indicație sunt prezentate mai jos.

Indicație

Categoria cSSTI fără SAB cSSTI asociată cu SAB de vârstă Schema terapeutică Schema terapeutică

Durata Duratade administrare a de administrare atratamentului tratamentuluidozelor dozelor5 mg/kg o dată la 7 mg/kg o dată la12 la 17 ani fiecare 24 ore, fiecare 24 ore,perfuzate pe durata a perfuzate pe durata a30 minute 30 minute7 mg/kg o dată la 9 mg/kg o dată la7 la 11 ani fiecare 24 ore, fiecare 24 ore,perfuzate pe durata a perfuzate pe durata a30 minute 30 minute

Până la 14 zile (1)9 mg/kg o dată la 12 mg/kg o dată lafiecare 24 ore, fiecare 24 ore,2 la 6 aniperfuzate pe durata a perfuzate pe durata a60 minute 60 minute10 mg/kg o dată la 12 mg/kg o dată la1 la < 2 ani fiecare 24 ore, fiecare 24 ore,perfuzate pe durata a perfuzate pe durata a60 minute 60 minutecSSTI = infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi; SAB = S. aureus bacteriemie;(1) Durata minimă a tratamentului cu Cubicin pentru SAB la copii și adolescenți trebuie să fie înconcordanță cu riscul observat de apariție a complicațiilor la pacient. Este posibil ca duratatratamentului cu Cubicin să fie mai mare de 14 zile în concordanță cu riscul observat de apariție acomplicațiilor la pacient. În studiul de evaluare a SAB la copii și adolescenți, durata medie atratamentului cu Cubicin i.v. a fost de 12 zile, cu un intervalul cuprins între 1 până la 44 zile. Duratatratamentului trebuie să fie în concordanță cu recomandările oficiale disponibile.

Cubicin este administrat intravenos în soluție salină 0,9 % (vezi pct. 6.6). Cubicin nu trebuie utilizatmai frecvent decât o dată pe zi.

Concentrațiile de creatin fosfokinază (CPK) trebuie măsurate la momentul inițial și la intervaleregulate de timp (cel puțin săptămânal) în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub un an nu trebuie să li se administreze Cubicin din cauzariscului apariției unor posibile efecte asupra sistemului muscular, neuromuscular și/sau nervos(periferic și/sau central) care au fost observate la câini nou-născuți (vezi pct. 5.3).

La adulți, Cubicin se utilizează sub formă de perfuzie intravenoasă (vezi pct. 6.6) şi se administreazăpe o perioadă de 30 minute sau prin injecţie intravenoasă (vezi pct. 6.6) şi se administrează pe operioadă de 2 minute.

La pacienții copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 7 și 17 ani, Cubicin este administrat prinperfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute (vezi pct. 6.6). La pacienții copii și adolescenți cuvârste cuprinse între 1 și 6 ani, Cubicin este administrat prin perfuzie intravenoasă într-un interval de60 minute (vezi pct. 6.6).

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezipct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Dacă, după începerea tratamentului cu Cubicin, este identificată o infecţie localizată, alta decât cSSTIsau RIE, trebuie avută în vedere instituirea unui tratament antibacterian alternativ, care s-a dovedit a fieficient în tratamentul tipului(tipurilor) specific(e) de infecţie(infecţii) prezent(e).

Anafilaxie/reacţii de hipersensibilitate

Au fost raportate anafilaxie/reacţii de hipersensibilitate la administrarea de Cubicin. Dacă apare oreacţie alergică la administrarea de Cubicin, întrerupeţi administrarea şi instituiţi un tratament adecvat.

Pneumonie

S-a demonstrat în cadrul studiilor clinice că medicamentul Cubicin nu este eficace în tratareapneumoniei. Ca urmare, Cubicin nu este indicat pentru tratamentul pneumoniei.

RIE cauzată de Staphylococcus aureus

Datele clinice privind utilizarea Cubicin pentru a trata RIE cauzată de Staphylococcus aureus suntlimitate la 19 pacienţi adulți (vezi 'Eficacitate clinică la adulți” la pct. 5.1). Siguranţa şi eficacitatea

Cubicin la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu endocardită infecţioasă dreaptă (RIE) datorată

Staphylococcus aureus sau cu bacteriemie cauzată de Staphylococcus aureus (SAB) atunci când esteasociată cu RIE sau cSSTI nu au fost stabilite.

Nu a fost demonstrată eficacitatea Cubicin la pacienţii cu infecţii ale protezelor valvelor sau cuendocardită infecţioasă stângă datorată Staphylococcus aureus.

Infecţii cu localizare profundă

Pacienţii cu infecţii cu localizare profundă trebuie supuşi oricăror intervenţii chirurgicale necesare (deexemplu, debridări, îndepărtarea dispozitivelor proteză, intervenţie chirurgicală de înlocuire valvulară)fără întârziere.

Infecţii datorate enterococilor

Nu există dovezi suficiente pentru a putea trage concluzii cu privire la posibila eficacitate clinică a

Cubicin împotriva infecţiilor datorate enterococilor, inclusiv Enterococcus faecalis şi Enterococcusfaecium. În plus, nu au fost identificate dozele de daptomicină care ar putea fi adecvate pentrutratamentul infecţiilor enterococice, cu sau fără bacteriemie. Au fost raportate eşecuri ale tratamentuluicu daptomicină în cazul infecţiilor enterococice care au fost, majoritatea, însoţite de bacteriemie. Înunele cazuri, eşecul terapeutic a fost asociat cu selecţia unor organisme cu sensibilitate redusă sau curezistenţă francă la daptomicină (vezi pct. 5.1).

Microorganisme nesusceptibile

Utilizarea medicamentelor antibacteriene poate provoca dezvoltarea excesivă a microorganismelornesusceptibile. Dacă apare o suprainfecţie în timpul tratamentului, trebuie luate măsurile adecvate.

Diaree asociată cu Clostridioides difficile

Nu s-a raportat diaree asociată cu Clostridioides difficile (DACD) la administrarea de Cubicin (vezipct. 4.8). Dacă se suspectează sau se confirmă DACD, poate fi necesară întreruperea administrării de

Cubicin şi trebuie instituit un tratament adecvat aşa cum este clinic indicat.

Interacţiuni medicamentoase/analize de laborator

Au fost observate prelungirea aparentă a timpului de protrombină (TP) şi creşterea raportuluinormalizat internaţional (INR) când sunt utilizaţi anumiţi reactivi recombinanţi de tromboplastinăpentru studiu (vezi pct. 4.5).

Creatin fosfokinază şi miopatie

În timpul tratamentului cu Cubicin s-au semnalat creşteri ale valorilor creatin fosfokinazei plasmatice(CPK; izoenzima MM), asociate cu dureri şi/sau slăbiciune musculară şi cazuri de miozită,mioglobinemie şi rabdomioliză (vezi pct. 4.5, pct. 4.8 și pct. 5.3). În cadrul studiilor clinice, au avut loc maifrecvent creşteri pronunţate ale CPK plasmatice la >5x decât Limita Superioară a Valorilor Normale(LSVN), fără simptome musculare, la pacienţii trataţi cu Cubicin (1,9 %) decât la cei cărora li s-auadministrat comparatori (0,5 %). Astfel, se recomandă:

* Valorile CPK plasmatice trebuie determinate iniţial şi la intervale regulate (cel puţin o dată pesăptămână) în timpul tratamentului tuturor pacienţilor.

* Valorile CPK trebuie determinate mai des (de exemplu la fiecare 2-3 zile, cel puţin în primeledouă săptămâni de tratament) la pacienţii cu risc crescut de miopatie. De exemplu, pacienţii cuorice grad de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/min; vezi pct. 4.2), inclusivcei supuşi hemodializei sau DPAC şi pacienţii care utilizează alte medicamente cunoscute a fiasociate cu miopatia (de exemplu inhibitorii reductazei HMG-CoA, fibraţi şi ciclosporină).

* Nu se poate exclude faptul că pacienţii cu valori iniţiale ale CPK de peste 5 ori mai mari decâtlimita superioară a valorilor normale prezintă risc sporit de creşteri şi mai mari în timpultratamentului cu daptomicină. Acest lucru trebuie avut în vedere la începerea tratamentului cudaptomicină şi, dacă se administrează daptomicină, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi maifrecvent de o dată pe săptămână.

* Cubicin nu trebuie administrat pacienţilor care utilizează alte medicamente asociate cu miopatiedecât dacă se consideră că beneficiile pentru pacient sunt mai mari decât riscurile.

* Pacienţii trebuie examinaţi periodic în timpul tratamentului pentru a se detecta orice semne sausimptome care pot reprezenta miopatia.

* Oricărui pacient care dezvoltă dureri musculare, sensibilitate, slăbiciune sau crampeinexplicabile trebuie să i se monitorizeze valorile CPK la fiecare 2 zile. Administrarea de

Cubicin trebuie întreruptă la apariţia unor simptome musculare inexplicabile în cazul în carevalorile CPK devin mai mari de 5 ori decât limita superioară a valorilor normale.

Pacienţii care manifestă semne sau simptome care pot reprezenta o neuropatie periferică în timpultratamentului cu Cubicin trebuie investigaţi şi trebuie avută în vedere întreruperea administrăriidaptomicinei (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3).

Pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub un an nu trebuie să li se administreze Cubicin din cauzariscului apariției unor posibile efecte asupra sistemului muscular, neuromuscular și/sau nervos(periferice și/sau centrale) care au fost observate la puii nou-născuți de câine (vezi pct. 5.3).

Pneumonie eozinofilică

Pneumonia eozinofilică a fost raportată la pacienţi cărora li se administrează Cubicin (vezi pct. 4.8). Înmajoritatea cazurilor raportate asociate cu Cubicin, pacienţii au prezentat febră, dispnee cu insuficienţărespiratorie hipoxică şi infiltrate pulmonare difuze sau pneumonie focală. Majoritatea cazurilor au avutloc la mai mult de 2 săptămâni de tratament cu Cubicin, iar starea lor s-a ameliorat când tratamentul cu

Cubicin a fost întrerupt şi terapia cu steroizi iniţiată. A fost raportată recidiva pneumoniei eozinofilicela o nouă expunere la medicament. Pacienţii care dezvoltă aceste semne şi simptome în timpultratamentului cu Cubicin trebuie să se supună unei evaluări medicale prompte, inclusiv, dacă estecazul, unui lavaj bronhoalveolar, pentru a exclude alte cauze (de exemplu, infecţie bacteriană, infecţiefungică, paraziţi, alte produse medicamentoase). Tratamentul cu Cubicin trebuie întrerupt imediat, iartratamentul cu steroizi sistemici trebuie iniţiat când este cazul.

Reacţii adverse cutanate severe (RACS) inclusiv reacţii adverse induse de medicament cu eozinofilieşi simptome sistemice (DRESS - Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) și erupțiecutanată tranzitorie vesiculobuloasă cu sau fără implicarea mucoasei (sindrom Stevens-Johnson (SSJ)sau necroliză epidermică toxică (NET)), care ar putea pune viața în pericol sau ar putea fi letale, aufost raportate pentru daptomicină (vezi pct. 4.8). În momentul prescrierii, pacienții trebuie informați înlegătură cu semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizaţi cu atenţie. Dacăapar semne și simptome care sugerează aceste reacții, tratamentul cu Cubicin trebuie întrerupt imediatși trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție adversăcutanată severă la utilizarea daptomicinei, tratamentul cu daptomicină nu trebuie reluat niciodată laacest pacient.

Nefrită tubulointerstițială

Nefrita tubulointerstițială (TIN - tubulointerstitial nephritis) a fost raportată pentru daptomicină dinexperiența după punerea pe piață. Pacienții care prezintă febră, erupție cutanată tranzitorie, eozinofilieperiferică și/sau apariția sau agravarea insuficienței renale în timp ce li se administrează Cubicintrebuie să fie supuși unei evaluări medicale. Dacă se suspectează TIN, tratamentul cu Cubicin trebuieîntrerupt imediat și instituit un tratament adecvat.

S-au semnalat cazuri de insuficienţă renală în timpul tratamentului cu Cubicin. Insuficienţa renalăseveră poate să predispună ea însăşi, de asemenea, la creşteri ale concentraţiilor de daptomicină carepot mări riscul de dezvoltare a miopatiei (vezi mai sus).

O ajustare a intervalului de dozare a Cubicin este necesară la pacienţii adulți al căror clearance alcreatininei este < 30 ml/min (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Siguranţa şi eficacitatea intervalului de modificare adozei nu au fost evaluate în studii clinice controlate, iar recomandarea, în principal, se bazează pedatele modelelor farmacocinetice. Cubicin trebuie utilizat la aceşti pacienţi numai dacă se consideră căbeneficiul clinic estimat este mai mare decât riscul potenţial.

Se recomandă prudenţă la administrarea Cubicin pacienţilor care au deja un anumit grad deinsuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min.) înaintea începerii tratamentului cu Cubicin.

Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 5.2).

De asemenea, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale în timpul administrăriiconcomitente a unor medicamente cu potenţial nefrotoxic, indiferent de starea preexistentă a funcţieirenale a pacientului (vezi pct. 4.5).

Schema terapeutică de administrare a dozelor de Cubicin la pacienții copii și adolescenți nu a foststabilită.

Obezitate

La subiecţii obezi cu un indice al masei corporale (IMC) > 40 kg/m2, dar cu clearance al creatininei> 70 ml/min., ASC0-∞ a daptomicinei a crescut semnificativ (în medie cu 42% mai mare) în comparaţiecu determinările corespondente la pacienţii care nu sunt obezi. Există informaţii limitate privindsiguranţa şi eficacitatea daptomicinei la pacienţii foarte obezi, prin urmare recomandându-se prudenţă.

Cu toate acestea, în prezent nu există dovezi că ar fi necesară o reducere a dozei (vezi pct. 5.2).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conținesodiu”.

Daptomicina este puţin sau chiar deloc metabolizată pe calea Citocromului P450 (CYP450). Esteimprobabil ca daptomicina să inhibe sau să inducă metabolismul medicamentelor metabolizate desistemul P450.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile Cubicin cu aztreonam, tobramicină, warfarină şiprobenecid. Daptomicina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii warfarinei sau probenecidului,şi nici aceste medicamente nu au modificat farmacocinetica daptomicinei. Farmacocineticadaptomicinei nu a fost modificată semnificativ de aztreonam.

Deşi au fost observate mici modificări ale farmacocineticii daptomicinei şi tobramicinei în timpuladministrării concomitente prin perfuzie intravenoasă într-o perioadă de 30 de minute, utilizând o dozăde Cubicin de 2 mg/kg, modificările nu au fost statistic semnificative. Nu se cunoaşte interacţiuneadintre daptomicină şi tobramicină administrate cu o doză aprobată de Cubicin. Administrareaconcomitentă de Cubicin cu tobramicină necesită precauţie.

Experienţa privind administrarea concomitentă de Cubicin şi warfarină este limitată. Nu au fostefectuate studii privind administrarea Cubicin cu anticoagulante, altele decât warfarina. Activitateaanticoagulantelor la pacienţi cărora li se administrează Cubicin şi warfarină trebuie monitorizată înprimele câteva zile după începerea tratamentului cu Cubicin.

Există experienţă limitată privind administrarea concomitentă a daptomicinei cu alte medicamentecare pot declanşa miopatia (de exemplu inhibitori ai HMG-CoA reductazei). Cu toate acestea, s-auprodus unele cazuri de creşteri pronunţate ale valorilor CPK şi cazuri de rabdomioliză la pacienţiiadulți care au utilizat unul din aceste medicamente în acelaşi timp cu Cubicin. Se recomandă ca altemedicamente asociate cu miopatia să fie, dacă este posibil, întrerupte temporar în timpul tratamentuluicu Cubicin, cu excepţia cazului în care beneficiile administrării concomitente sunt mai mari decâtriscurile. Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă, valorile CPK trebuie determinate mai desde o dată pe săptămână, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se detecta orice semne sausimptome care pot reprezenta miopatia. Vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.3.

Daptomicina se elimină, în principal, prin filtrare renală şi astfel concentraţiile plasmatice pot ficrescute în timpul administrării concomitente a altor medicamente care scad filtrarea renală (deexemplu AINS şi inhibitorii de COX-2). De asemenea, există un potenţial de apariţie a uneiinteracţiuni farmacodinamice în timpul administrării concomitente datorită efectelor renale aditive.

Astfel, se recomandă prudenţă atunci când daptomicina este administrată concomitent cu orice altmedicament despre care se ştie că reduce filtrarea renală.

În timpul supravegherii post-autorizare, s-au semnalat cazuri de interferenţă între daptomicină şianumiţi reactivi utilizaţi în anumite teste ale timpului de protrombină/raportului normalizatinternaţional (TP/INR). Această interferenţă a condus la o falsă prelungire a TP şi o aparentă creştere a

INR. În cazul în care se observă anomalii inexplicabile ale TP/INR la pacienţii care utilizeazădaptomicină, trebuie avută în vedere o eventuală interacţiune in vitro cu analiza de laborator.

Posibilitatea unor rezultate greşite poate fi minimizată prin prelevarea de probe pentru analize pentru

TP sau INR în apropierea momentului în care concentraţiile plasmatice ale daptomicinei sunt minime(vezi pct. 4.4).

Pentru daptomicină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile laanimale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltăriiembrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Cubicin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, cuexcepţia cazului în care beneficiile anticipate sunt mai mari decât eventualele riscuri.

Într-un singur studiu de caz la om, Cubicin a fost administrat zilnic, intravenos, timp de 28 de zile,unei mame care alăpta, la o doză de 500 mg/zi, fiind prelevate mostre din laptele pacientei într-uninterval de timp de 24 de ore în ziua 27. Concentraţia cea mai mare măsurată de daptomicină dinlaptele matern a fost de 0,045 µg/ml, fiind un nivel scăzut al concentraţiei. Ca urmare, până ladobândirea unei experienţe mai vaste, alăptarea trebuie întreruptă când se administrează Cubicinfemeilor care alăptează.

Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea pentru daptomicină. Studiile la animale nu auevidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pe baza reacţiilor adverse raportate, se presupune că este puţin probabil ca administrarea de Cubicin săproducă efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În cadrul studiilor clinice, 2011 subiecţi adulți au primit Cubicin. În cadrul acestor studii 1221 subiecţiau primit o doză zilnică de 4 mg/kg, din care 1108 au fost pacienţi şi 113 voluntari sănătoşi;460 subiecţi au primit o doză zilnică de 6 mg/kg, din care 304 au fost pacienţi şi 156 voluntarisănătoşi. În cadrul studiilor efectuate la copii și adolescenți, 372 pacienți au primit Cubicin, dintre care61 au primit o doză unică și 311 au urmat o schemă terapeutică pentru cSSTI sau SAB (doze zilnicecuprinse între 4 mg/kg și 12 mg/kg). Reacţiile adverse (respectiv cele considerate de investigator a fiposibil, probabil sau în mod clar asociate medicamentului) au fost raportate la frecvenţe similarepentru Cubicin şi schemele de tratament comparatoare.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (reacţii frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)) sunt:

Infecţii fungice, infecţie a căilor urinare, infecţie cu candida, anemie, anxietate, insomnie, ameţeli,cefalee, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, durere gastrointestinală şi abdominală, greaţă,vărsături, constipaţie, diaree, flatulenţă, balonare şi distensie abdominală, rezultate anormale aletestelor funcţiei hepatice (valori crescute ale alaninaminotransferazei (ALT), aleaspartataminotransferazei (AST) sau ale fosfatazei alcaline (FAL)), erupţie cutanată tranzitorie, prurit,durere la nivelul membrelor, valori crescute ale creatin fosfokinazei serice (CPK), reacţii la locul deperfuzare, pirexie, astenie.

Reacţii adverse raportate mai puţin frecvent, dar mai grave, includ reacţii de hipersensibilitate,pneumonie eozinofilică (ocazional prezentându-se sub formă de pneumonie focală), reacții adverseinduse de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), angioedem şi rabdomioliză.

Următoarele reacţii adverse s-au raportat în timpul tratamentului şi în timpul urmăririi, cu frecvenţecare corespund la foarte frecvente ( 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nupoate fi estimată din datele disponibile):

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare agravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse provenite din studii clinice şi din raportări de după punerea pe piaţă

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse

Infecţii şi infestări Frecvente: Infecţii micotice, infecţia tractului urinar, infecţiecu candida

Mai puţin Fungemiefrecvente:

Cu frecvenţă Diaree asociată cu Clostridioides difficile**necunoscută*:

Tulburări hematologice şi Frecvente: Anemielimfatice Mai puţin Trombocitemie, eozinofilie, raport internaţionalfrecvente: normalizat (INR) crescut, leucocitoză

Rare: Timp de protrombină prelungit (TP)

Cu frecvenţă Trombocitopenienecunoscută*:

Tulburări ale sistemului Cu frecvenţă Hipersensibilitate**, manifestată prin raportăriimunitar necunoscută*: spontane izolate, care cuprind și nu se limitează laangioedem, eozinofilie pulmonară, senzaţie deumflare orofaringiană, anafilaxie**, reacţii la loculde perfuzare care cuprind următoarele simptome:tahicardie, respiraţie şuierătoare, pirexie, rigiditate,eritem sistemic, vertij, sincopă și gust metalic

Tulburări metabolice şi de Mai puţin Apetit alimentar scăzut, hiperglicemie, dezechilibrunutriţie frecvente: electrolitic

Tulburări psihice Frecvente: Anxietate, insomnie

Tulburări ale sistemului Frecvente: Ameţeală, cefaleenervos Mai puţin Parestezie, tulburări de gust, tremor, iritație ocularăfrecvente:

Cu frecvenţă Neuropatie periferică**necunoscută*:

Tulburări acustice şi Mai puţin Vertijvestibulare frecvente:

Tulburări cardiace Mai puţin Tahicardie supraventriculară, extrasistolefrecvente:

Tulburări vasculare Frecvente: Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială

Mai puţin Bufeurifrecvente:

Tulburări respiratorii, Cu frecvenţă Pneumonie eozinofilică1**, tusetoracice şi mediastinale necunoscută*:

Tulburări gastrointestinale Frecvente: Durere gastrointestinală şi abdominală, greaţă,vărsături, constipaţie, diaree, flatulenţă, umflare şidistensie

Mai puţin Dispepsie, glosităfrecvente:

Tulburări hepatobiliare Frecvente: Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice2(alanin aminotransferază (ALT), aspartataminotransferază (AST) sau fosfatază alcalină(ALP) crescute)

Rare: Icter

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, pruritţesutului subcutanat Mai puţin Urticariefrecvente:

Cu frecvenţă Pustuloză exantematică acută generalizatănecunoscută*: (AGEP - Acute generalised exanthematouspustulosis), reacții adverse induse de medicamentcu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)**,erupţie cutanată tranzitorie veziculobuloasă cu saufără implicarea mucoasei (SSJ sau NET)**

Tulburări musculo-scheletice Frecvente: Durere la nivelul membrelor, valoare crescută aşi ale ţesutului conjunctiv creatin fosfokinazei serice (CPK)2

Mai puţin Miozită, valori mari de mioglobină, slăbiciunefrecvente: musculară, durere musculară, artralgie, valoarecrescută a lactatdehidrogenazei serice (LDH),crampe musculare

Cu frecvenţă Rabdomioliză3**necunoscută*:

Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin Insuficienţă renală, inclusiv afectare renală şi blocajurinare frecvente: renal, valoare crescută a creatininei serice

Cu frecvenţă necunoscută*: Nefrită tubulointerstițială (TIN)**

Tulburări ale aparatului Mai puţin Vaginităgenital şi sânului frecvente:

Tulburări generale şi la Frecvente: Reacţii la locul de administrare a perfuziei, pirexie,nivelul locului de astenieadministrare Mai puţin Fatigabilitate, durerefrecvente:

* Pe baza raportărilor de după punerea pe piaţă. Deoarece aceste reacţii sunt raportate în modvoluntar de la o populaţie de dimensiuni incerte, nu este posibilă estimarea certă a frecvenţeiacestora care este, prin urmare, clasificată ca fiind necunoscută.

** Vezi pct. 4.4.1 În timp ce incidenţa exactă a pneumoniei eozinofilice asociată cu daptomicina este necunoscută,în prezent, rata raportărilor spontane este foarte redusă (< 1/10000).2 În unele cazuri de miopatie, care implică valori crescute ale CPK şi simptome musculare,pacienţii au prezentat şi valori crescute ale transaminazelor. Este posibil ca aceste valoricrescute ale transaminazelor să fie legate de efectele musculo-scheletice. Majoritatea valorilorcrescute ale transaminazelor au fost asociate cu toxicitate de grad 1-3 şi au dispărut laîntreruperea tratamentului.

3 Când au fost disponibile informaţii clinice privind pacienţii pentru a se putea exprima o opinie,aproximativ 50 % dintre cazuri au apărut la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă sau lapacienţi cărora li s-au administrat medicaţii concomitente despre care se cunoaşte că potdetermina rabdomioliză.

Datele privind siguranţa de administrare a daptomicinei prin injecţie intravenoasă pe parcursul a2 minute sunt derivate din două studii farmacocinetice la voluntari adulți sănătoşi. Pe baza rezultateloracestor studii, ambele metode de administrare a daptomicinei, injecţia intravenoasă de 2 minute şiperfuzia intravenoasă cu durata de 30 minute, au avut un profil de siguranţă şi tolerabilitate similar. Nuau existat diferenţe relevante de tolerabilitate locală sau cu privire la natura şi frecvenţa reacţiiloradverse.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel este menţionat în Anexa V.

În eventualitatea unui supradozaj, se recomandă tratament de susţinere. Daptomicina se elimină lentdin organism prin hemodializă (aproximativ 15 % din doza administrată este eliminată în 4 ore) sauprin dializă peritoneală (aproximativ 11 % din doza administrată este eliminată în 48 de ore).

Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene pentru uz sistemic, Alte antibacteriene, codul

ATC: J01XX09

Daptomicina este un lipopeptid ciclic natural activ exclusiv pe bacteriile Gram pozitiv.

Mecanismul de acţiune presupune legarea (în prezenţa ionilor de calciu) de membranele bacteriene alecelulelor atât în fază de creştere, cât şi staţionară, producând depolarizarea şi ducând la o inhibarerapidă a sintezei proteinelor, ADN-ului şi ARN-ului. Acest lucru duce la moartea celulelor bacterienecu o liză neglijabilă a celulelor.

Relaţia FC/FD

Daptomicina prezintă in vitro şi la modele animale in vivo o activitate bactericidă rapidă, dependentăde concentraţie, împotriva organismelor Gram pozitiv. La modelele animale, ASC/CIM şi Cmax/CIM secorelează cu eficacitatea şi distrugerea anticipată a bacteriilor in vivo la doze unice echivalente dozelorla adult de 4 mg/kg şi 6 mg/kg o dată pe zi.

Tulpinile cu sensibilitate scăzută la daptomicină au fost raportate îndeosebi în timpul tratamentuluipacienţilor cu infecţii greu tratabile şi/sau după administrarea pe perioade îndelungate de timp. Înspecial la pacienţi infectaţi cu Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis sau Enterococcusfaecium, inclusiv pacienţi cu bacteriemie, au fost raportate eşecuri terapeutice, care au fost asociate cuselecţia unor organisme cu sensibilitate redusă sau rezistenţă francă la daptomicină.

Mecanismul(ele) de rezistenţă la daptomicină nu este (sunt) complet înţeles(e).

Valorile critice

Valorile critice ale concentraţiei inhibitorii minime (CIM) stabilite de Comisia Europeană privind

Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST) pentru stafilococi şi streptococi (cu excepţia S.

pneumoniae) sunt: sensibilitate ≤ 1 mg/l şi rezistenţă > 1 mg/l.

Prevalenţa rezistenţei poate varia în spaţiu şi timp la speciile selectate şi sunt necesare informaţiilocale referitoare la rezistenţă, în special când se tratează infecţii severe. În funcţie de caz, trebuiesolicitată consultanţă de specialitate atunci când prevalenţa locală a rezistenţei are o valoare care faceca utilizarea medicamentului pentru cel puţin unele tipuri de infecţii să fie discutabilă.

Specii sensibile în mod frecvent

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Stafilococi coagulazo-negativ

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subspecia equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Streptococi de grupa G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Organisme inerent rezistente

Organisme Gram negative

* denotă specia împotriva căreia se consideră că activitatea a fost demonstrată în mod satisfăcător încadrul studiilor clinice.

În două studii clinice la adulți pentru infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate, 36 % dinpacienţi trataţi cu Cubicin au îndeplinit criteriile privind sindromul de răspuns inflamator sistemic(SRIS). Cel mai frecvent tip de infecţie tratată a fost infecţia plăgilor (38 % din pacienţi), în timp ce21 % au avut abcese majore. Aceste limitări ale populaţiei de pacienţi tratate trebuie avute în vedereatunci când se va decide utilizarea Cubicin.

Într-un studiu controlat, randomizat, cu design deschis care a inclus 235 pacienţi adulți cu bacteriemiecauzată de Staphylococcus aureus (adică cel puţin o cultură pozitivă din sânge cu Staphylococcusaureus înainte de a primi prima doză), 19 din cei 120 pacienţi trataţi cu Cubicin au întrunit criteriilepentru RIE. Dintre aceşti 19 pacienţi, 11 au fost infectaţi cu Staphylococcus aureus meticilin-sensibilşi 8 cu Staphylococcus aureus meticilin-rezistent. Procentele de succes la pacienţii cu RIE suntprezentate în tabelul de mai jos.

Diferenţe ale

Populaţie Daptomicină Comparator succesuluin/N (%) n/N (%) Procente (IÎ 95 %)

Populaţie ITT (intenţie de tratament)

RIE 8/19 (42,1 %) 7/16 (43,8 %) -1,6 % (-34,6, 31,3)

Populaţie PP (per protocol)

RIE 6/12 (50,0 %) 4/8 (50,0 %) 0,0 % (-44,7, 44,7)

Eşecul tratamentului datorită infecţiilor persistente sau recurente cu Staphylococcus aureus a fostobservat la 19/120 (15,8 %) pacienţi trataţi cu Cubicin, 9/53 (16,7 %) pacienţi trataţi cu vancomicinăşi 2/62(3,2 %) pacienţi trataţi cu o penicilină de semi-sinteză anti-stafilococică. Dintre aceste eşecuri,şase pacienţi trataţi cu Cubicin şi un pacient tratat cu vancomicină au fost infectaţi cu Staphylococcusaureus care a determinat o creştere a CIM a daptomicinei în timpul sau după tratament (vezi mai sus'Mecanisme de rezistenţă”). Majoritatea pacienţilor la care tratamentul a eşuat datorită infecţieipersistente sau recurente cu Staphylococcus aureus au avut infecţii profunde şi nu li s-a efectuatintervenţia chirurgicală necesară.

Eficacitate clinică la copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea daptomicinei a fost evaluată la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsăîntre 1 și 17 ani (Studiul DAP-PEDS-07-03) cu cSSTI cauzat de agenți patogeni Gram p ozitivi.

Pacienții au fost înrolați treptat în grupe bine definite de vârstă și li s-au administrat doze în funcție devârstă, o dată pe zi, timp de până la 14 zile, după cum urmează:

* Grupa de vârstă 1 (n=113): 12 până la 17 ani, tratați cu daptomicină în doze de 5 mg/kg saucomparatorul reprezentat de îngrijire medicală standard (standard-of-care comparator (SOC));

* Grupa de vârstă 2 (n=113): 7 până la 11 ani, tratați cu daptomicină în doze de 7 mg/kg sau SOC;

* Grupa de vârstă 3 (n=125): 2 până la 6 ani, tratați cu daptomicină în doze de 9 mg/kg sau SOC;

* Grupa de vârstă 4 (n=45): 1 până la < 2 ani, tratați cu daptomicină în doze de 10 mg/kg sau

SOC.

Criteriul principal al Studiului DAP-PEDS-07-03 a fost evaluarea siguranței tratamentului. Criteriilesecundare au inclus o evaluare a eficacității dozelor de daptomicină administratră intravenos în funcțiede vârstă în comparație cu tratamentul standard de îngrijire. Criteriul principal final de evaluare aeficacității a fost rezultatul clinic definit de sponsor la testarea tratamentului (test-of-cure (TOC)), carea fost definit de un director medical în sistem 'orb”. Un total de 389 subiecți au fost tratați în studiu,incluzând 256 subiecți cărora li s-a administrat daptomicină și 133 subiecți care au primit îngrijiremedicală standard. La toate grupele de pacienți, ratele succesului clinic au fost comparabile întrebrațele de tratament în care s-a administrat daptomicină și SOC, susținând analiza primară a eficacitățiila populația ITT.

Rezumatul rezultatului clinic definit de sponsor la TOC:

Succes clinic pentru cSSTI la copii și adolescenți

Daptomicină Comparator n/N (%) n/N (%) % diferență

Intenție de tratare 227/257 (88,3 %) 114/132 (86,4 %) 2,0

Intenție de tratare modificată 186/210 (88,6 %) 92/105 (87,6 %) 0,9

Evaluabil clinic 204/207 (98,6 %) 99/99 (100 %) -1,5

Evaluabil microbiologic (EM) 164/167 (98,2 %) 78/78 (100 %) -1,8

Rata de răspuns terapeutic global a fost, de asemenea, similară pentru brațele de tratament în care s-aadministrat daptomicină și SOC pentru infecțiile cauzate de MRSA, MSSA și Streptococcus pyogenes(vezi tabelul de mai jos; populație EM); în rândul acestor agenți patogeni frecvent întâlniți, ratele derăspuns au fost > 94% pentru ambele brațe de tratament.

Rezumatul răspunsului terapeutic global după tipul de agent patogen la momentul inițial (populație

EM):

Rata succesului global pentru cSSTI lacopii și adolescenți a

Agent patogen n/N (%)

Daptomicină Comparator

Staphylococcus aureus sensibil la meticilină68/69 (99 %) 28/29 (97 %)(MSSA)

Staphylococcus aureus rezistent la meticilină63/66 (96 %) 34/34 (100 %)(MRSA)

Streptococcus pyogenes 17/18 (94 %) 5/5 (100 %)a Subiecții care au obținut succes clinic (Răspuns clinic 'Vindecare” sau 'Ameliorare”) și succesmicrobiologic (răspuns la nivelul agentului patogen de 'Eradicat” sau 'Presupus eradicat”) suntclasificați ca succes terapeutic general.

Siguranța și eficacitatea daptomicinei a fost evaluată la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsăîntre 1 și 17 ani (Studiul DAP-PEDBAC-11-02) cu bacteriemie cauzată de Staphylococcus aureus.

Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 în următoarele grupe de vârstă și li s-au administrat dozeîn funcție de vârstă, o dată pe zi, timp de până la 42 zile, după cum urmează:

* Grupa de vârstă 1 (n=21): 12 până la 17 ani, tratați cu daptomicină în doze de 7 mg/kg sau SOC;

* Grupa de vârstă 2 (n=28): 7 până la 11 ani, tratați cu daptomicină în doze de 9 mg/kg sau SOC;

* Grupa de vârstă 3 (n=32): 1 până la 6 ani, tratați cu daptomicină în doze de 12 mg/kg sau SOC;

Criteriul principal al Studiului DAP-PEDBAC-11-02 a fost evaluarea siguranței administrăriiintravenoase cu daptomicină versus antibiotice SOC. Criteriile secundare au inclus: rezultatul clinicbazat pe evaluarea răspunsului clinic, realizată de evaluator în 'orb” (succes [tratament, ameliorat],eșec, sau care nu poate fi evaluat) la vizita TOC; și răspuns microbiologic (succes, eșec; sau care nupoate fi evaluat) bazat pe evaluarea agentului patogen la momentul inițial la TOC.

Un total de 81 subiecți au fost tratați în studiu, incluzând 55 subiecți cărora li s-a administratdaptomicină și 26 subiecți care au primit îngrijire medicală standard. Niciun pacient cu vârsta cuprinsăîntre 1 până la <2 ani nu a fost înrolat în studiu. La toate grupele de pacienți, ratele succesului clinic aufost comparabile între brațele de tratament la care s-a administrat daptomicină și SOC.

Rezumatul rezultatului clinic definit de evaluator în 'orb” la TOC Succes clinic pentru SAB la copii și adolescenți

Daptomicină Comparator n/N (%) n/N (%) % diferență

Intenție de tratare modificată (ITM) 46/52 (88,5 %) 19/24 (79,2 %) 9,3 %

Intenție de tratare modificată microbiologic (ITMm) 45/51 (88,2 %) 17/22 (77,3 %) 11,0 %

Evaluabil clinic 36/40 (90,0 %) 9/12 (75,0 %) 15,0 %

Rezumatul microbiologic laTOC pentru brațele de tratament în care s-a administrat daptomicină sau

SOC pentru infecții cauzate de MRSA și MSSA s unt prezentate în tabelul de mai jos (populația

ITMm):

Rata succesului microbiologic pentru

SAB la copii și adolescenți a

Agent patogen n/N (%)

Daptomicină Comparator

Staphylococcus aureus sensibil la meticilină43/44 (97,7 %) 19/19 (100,0 %)(MSSA)

Staphylococcus aureus rezistent la meticilină6/7 (85,7 %) 3/3 (100,0 %)(MRSA)

Farmacocinetica daptomicinei este, în general, liniară şi independentă de timp la doze de 4 până la12 mg/kg administrate ca doză zilnică unică prin perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 minute timpde maxim 14 zile la voluntari adulți sănătoşi. Concentraţiile în starea de echilibru sunt obţinute la atreia doză zilnică.

Daptomicina administrată sub formă de injecţie intravenoasă timp de 2 minute a prezentat, deasemenea, o farmacocinetică proporţională cu doza în intervalul de doză terapeutic aprobat de 4 pânăla 6 mg/kg. O expunere comparabilă (ASC şi Cmax) a fost demonstrată la subiecţi adulți sănătoşi înurma administrării de daptomicină sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 30 minute sau subformă de injecţie intravenoasă timp de 2 minute.

Studiile la animale au arătat că daptomicina nu este absorbită într-o măsură semnificativă în urmaadministrării orale.

Volumul de distribuţie al daptomicinei în starea de echilibru la subiecţi adulţi sănătoşi a fost deaproximativ 0,1 l/kg şi independent de doză. Studiile privind distribuţia în ţesuturi la şobolan au arătatcă daptomicina pare să traverseze într-o proporție minimă bariera hemato-encefalică şi barieraplacentară în urma unor doze unice şi multiple.

Daptomicina se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane într-un mod independent deconcentraţie. La voluntarii adulți sănătoşi şi la pacienţii adulți trataţi cu daptomicină, legarea proteică afost, în medie, de aproximativ 90 % incluzând subiecţii cu insuficienţă renală.

În studiile in vitro, daptomicina nu a fost metabolizată de microzomii hepatici umani. Studiile in vitrocu hepatocite umane indică faptul că daptomicina nu inhibă sau nu induce activitatea următoarelorizoforme ale citocromului uman P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4. Este improbabil cadaptomicina să inhibe sau să inducă metabolismul medicamentelor metabolizate de sistemul P450.

După perfuzarea 14C-daptomicinei la adulţi sănătoşi, radioactivitatea plasmatică a fost similarăconcentraţiei determinate prin evaluare microbiologică. Metaboliţi inactivi au fost detectaţi în urină,aşa cum s-a determinat prin diferenţa dintre concentraţiile radioactive totale şi concentraţiilemicrobiologic active. Într-un studiu separat, nu au fost observaţi metaboliţi în plasmă şi au fostdetectate în urină cantităţi minore din trei metaboliţi obţinuţi prin oxidare şi un compus neidentificat.

Nu a fost identificat locul metabolizării.

Daptomicina este excretată, în principal, pe cale renală. Administrarea concomitentă de probenecid şidaptomicină nu are nici un efect asupra farmacocineticii daptomicinei la om, sugerând o secreţietubulară a daptomicinei minimă spre inactivă.

În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic al daptomicinei este de aproximativ 7 pânăla 9 ml/hr/kg, iar clearance-ul renal este de 4 până la 7 ml/hr/kg.

Într-un studiu de echilibru al maselor utilizând substanţe marcate radioactiv, 78 % din dozaadministrată a fost regăsită în urină pe baza radioactivităţii totale, în timp ce recuperarea urinară adaptomicinei nemodificate a fost de aproximativ 50 % din doză. Aproximativ 5 % din substanţelemarcate radioactiv administrate s-au excretat în fecale.

În urma administrării intravenoase a unei doze unice de 4 mg/kg de Cubicin într-o perioadă de 30 deminute, clearance-ul mediu total al daptomicinei a fost mai mic cu aproximativ 35 %, iar media ASC0-∞ a fost mai mare cu aproximativ 58% la pacienţi vârstnici (≥ 75 de ani) în comparaţie cu subiecțiitineri, sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 30 de ani). Nu există diferenţe privind Cmax. Diferenţeleobservate sunt, cel mai probabil, determinate de scăderea normală a funcţiei renale observate lapopulaţia geriatrică.

Nu este necesară ajustarea dozei doar pe baza vârstei. Cu toate acestea, funcţia renală trebuie evaluată,iar doza trebuie redusă dacă există semne de insuficienţă renală severă.

Copii şi adolescenţi (vârstă cuprinsă între 1 până la 17 a ni)

Farmacocinetica daptomicinei a fost evaluată la subiecți copii și adolescenți în 3 studiifarmacocinetice cu doze unice. După administrarea unei doze unice de 4 mg/kg de Cubicin, clearance-ul total normalizat al daptomicinei în funcție de greutate și timpul de înjumătățire, la adolescenți(vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani) cu infecție cu germeni Gram pozitivi a fost similar cu cel de laadulți. După o doză unică de 4 mg/kg de Cubicin, clearance-ul total al daptomicinei la copii cu vârstacuprinsă între 7 și 11 ani cu infecție cu germeni Gram pozitivi a fost mai mare decât cel de laadolescenți, în timp ce timpul de înjumătațire a fost mai scurt. După o doză unică de 4, 8 sau 10 mg/kgde Cubicin, clearance-ul total și timpul de înjumătățire ale daptomicinei la copii cu vârsta cuprinsăîntre 2 și 6 ani a fost similar la doze diferite; clearance-ul total a fost mai mare iar timpul deînjumătățire a fost mai scurt decât la adolescenți. După administrarea unei doze unice de 6 mg/kg de

Cubicin, clearance-ul și timpul de înjumătățire ale daptomicinei la copii cu vârsta cuprinsă între 13 și24 luni au fost similare cu cele de la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 6 ani cărora li s-a administrat odoză unică de 4-10 mg/kg. Rezultatele acestor studii arată că expunerea (ASC) la pacienții copii șiadolescenți pe tot intervalul de doze sunt în general mai mici decât cele de la adulți la dozecomparabile.

Pacienți copii și adolescenți cu CSSTI

Un studiu clinic de fază 4 (DAP-PEDS-07-03) a fost efectuat pentru a evalua siguranța, eficacitatea șiproprietățile farmacocientice ale daptomicinei la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între1 și 17 ani) cu cSSTI produs de germeni Gram pozitivi. Proprietățile farmacocinetice ale daptomicineila pacienții din acest studiu sunt sumarizate în Tabelul 2. După administrarea unor doze multiple,expunerea la daptomicină a fost similară în rândul diferitelor grupe de vârste după ajustarea dozei înfuncție de greutatea corporală și vârstă. Expunerile plasmatice obținute cu aceste doze au fost conformcelor obținute în studiul la adulți cu cSSTI (după administrarea a 4 mg/kg o dată pe zi, la adulți).

Tabelul 2 Proprietăți farmacocinetice medii ale daptomicinei la pacienți copii și adolescenți cucSSTI (vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) din studiul DAP-PEDS-07-03a 1 până la <2 ani

Interval de vârstă 12-17 ani (N=6) 7-11 ani (N=2) 2-6 ani (N=7)(N=30)b

Doză 5 mg/kg 7 mg/kg 9 mg/kg 10 mg/kg

Durata perfuziei 30 minute 30 minute 60 minute 60 minute

ASC0-24hr 387 (81) 438 439 (102) 466(g×hr/ml)

Cmax (g/ml) 62,4 (10,4) 64,9, 74,4 81,9 (21,6) 79,2t1/2 aparent (hr) 5,3 (1,6) 4,6 3,8 (0,3) 5,04

Cl/G (ml/hr/kg) 13,3 (2,9) 16,0 21,4 (5) 21,5

Valorile parametrilor farmacocinetici estimate printr-o analiză noncompartimentalăaValori individuale raportate întrucât doar doi pacienți din acest grup de vârste au furnizat probe pentru a permite analizafarmacocinetică; ASC, t1/2 aparent și Cl/G au fost determinate doar pentru unul din cei doi paciențibAnaliza farmacocinetică efectuată ținând cont de profilul farmacocinetic obținut cu rezultate cumulate pe bazaconcentrațiilor medii din rândul subiecților, la fiecare perioadă de timp stabilită

Pacienți cu SAB

Un studiu de fază 4 (DAP-PEDBAC-11-02) a fost efectuat pentru a evalua siguranța, eficacitatea șiproprietățile farmacocinetice ale daptomicinei la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între1 și 17 ani, inclusiv) cu SAB. Proprietățile farmacocinetice ale daptomicinei ale pacienților din aceststudiu sunt sumarizate în Tabelul 3. După administrarea unor doze multiple, expunerea la daptomicinăa fost similară în rândul diferitelor grupe de vârstă după ajustarea dozei în funcție de greutatecorporală și vârstă. Expunerile plasmatice obținute cu aceste doze au fost conform celor obținute înstudiul la adulți cu SAB (după administrarea a 6 mg/kg o dată pe zi la adulți).

Table 3 Proprietăți farmacocinetice medii ale daptomicinei la pacienți copii și adolescenți cucSSTI (vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) din studiul DAP-PEDBAC-11-02

Interval de vârstă 12-17 ani (N=13) 7-11 ani (N=19) 1 până la 6 ani (N=19)*

Doză 7 mg/kg 9 mg/kg 12 mg/kg

Durata perfuziei 30 minute 30 minute 60 minute

ASC0-24hr 656 (334) 579 (116) 620 (109)(g×hr/ml)

Cmax (g/ml) 104 (35,5) 104 (14,5) 106 (12,8)t1/2 aparent (hr) 7,5 (2,3) 6,0 (0,8) 5,1 (0,6)

Cl/G (ml/hr/kg) 12,4 (3,9) 15,9 (2,8) 19,9 (3,4)

Valorile estimate ale parametrilor farmacocinetici folosind abordarea modelelor farmacocinetice cu probe rar colectate de lapacienții din studiu.

*Valoarea medie (deviația standard) calculată pentru pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 până la 6 ani, deoarece niciun pacientcu vârsta cuprinsă între 1 până la <2 ani nu a fost înrolat în studiu. Simularea efectuată utilizând un model de studiufarmacocinetic populațional a demonstrat faptul că valorile ASC (aria de sub curba concentrație-timp la starea de echilibru)pentru daptomicina administrată în doză de 12 mg/kg o dată pe zi, la pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 până la <2 ani, suntcomparabile cu cele obținute la pacienți adulți cărora li s-a administrat 6 mg/kg o dată pe zi.

Obezitate

Comparativ cu subiecţii ne-obezi, expunerea sistemică la daptomicină măsurată prin determinarea

ASC a fost mai mare cu aproximativ 28% la subiecţii moderat obezi (Indice al masei corporale de25-40 kg/m2) şi cu 42 % mai mare la subiecţii extrem de obezi (Indice al masei corporale de> 40 kg/m2). Cu toate acestea, nu se consideră necesară o ajustare a dozei doar pe baza obezităţii.

Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic legate de sex în farmacocinetica daptomicinei.

Nu s-au observat diferențe semnificative clinic în farmacocinetica daptomicinei la subiecții de rasăneagră sau subiecții japonezi comparativ cu subiecții de rasă caucaziană.

După administrarea unei doze unice de 4 mg/kg sau de 6 mg/kg daptomicină, administrată intravenos,pe o perioadă de 30 minute subiecţilor adulți cu diverse grade de insuficienţă renală, clearance-ul (CL)total al daptomicinei a scăzut şi expunerea sistemică (ASC) a crescut pe măsură ce funcţia renală(clearance-ul creatinienei) a scăzut.

Pe baza datelor şi modelului farmacocinetice, ASC a daptomicinei, pe durata primei zile deadministrare a unei doze de 6 mg/kg la pacienţi adulți cu HD sau DPAC, a fost de 2 ori mai mare decâtcea observată la pacienţi adulți cu funcţie renală normală cărora li s-a administrat aceeaşi doză. În adoua zi de la administrarea unei doze de 6 mg/kg pacienţilor adulți cu HD şi DPAC, ASC adaptomcinei a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare decât cea observată după a doua doză de 6 mg/kgla pacienţi adulți cu funcţie renală normală. În acest context, se recomandă ca pacienţilor adulți cu HDsau DPAC să li se administreze daptomicină o dată la 48 ore, la doza recomandată pentru tipul deinfecţie tratat (vezi pct. 4.2).

La pacienți copii și adolescenți, schema terapeutică de administrare a dozelor de Cubicin nu a foststabilită.

Farmacocinetica daptomicinei nu se modifică la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată(clasificarea insuficienţei hepatice Child-Pugh B) în comparaţie cu voluntarii sănătoşi de sex, vârstă şigreutate corespunzătoare în urma administrării unei doze unice de 4 mg/kg. Nu este necesară ajustareadozei la administrarea daptomicinei pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. Farmacocineticadaptomicinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child-Pugh C) nu a fost evaluată.

Administrarea daptomicinei a fost asociată cu modificări degenerative/regenerative minime până lauşoare ale musculaturii scheletice la şobolan şi câine. Modificările microscopice la nivelul muşchiuluischeletic au fost minime (aproximativ 0,05 % miofibre afectate) şi dozele mari au fost însoţite decreşteri ale CPK. Nu s-a observat fibroză sau rabdomioliză. În funcţie de durata studiului, toateefectele musculare, incluzând modificările microscopice, au fost complet reversibile în 1-3 luni dupăîntreruperea administrării. Nu s-au observat modificări funcţionale sau patologice ale musculaturiinetede sau cardiace.

Concentraţia cea mai mică cu efecte observabile (lowest observable effect level = LOEL) de miopatiela şobolani şi câini a apărut la niveluri de expunere de 0,8 până la 2,3 ori concentraţiile terapeutice laom, la pacienţii cu funcţie renală normală cărora li s-a administrat 6 mg/kg (perfuzie intravenoasă cudurata de 30 minute). Deoarece farmacocinetica (vezi pct. 5.2) este comparabilă, marjele de siguranţăpentru ambele moduri de administrare sunt foarte asemănătoare.

Un studiu efectuat la câini a demonstrat că miopatia scheletică a fost redusă prin administrarea o datăpe zi comparativ cu administrarea fracţionată a aceleiaşi doze totale zilnice, sugerând că efectelemiopatice la animale au fost, în primul rând, asociate cu timpul dintre administrări.

S-au observat efecte asupra nervilor periferici la doze mai mari decât cele asociate cu efectele asupramusculaturii scheletice la şobolani şi câini adulţi şi acestea au fost dependente, în primul rând, de Cmaxplasmatică. Modificările nervilor periferici s-au caracterizat printr-o degenerare axonală minimă pânăla uşoară şi au fost însoţite frecvent de modificări funcţionale. Reversibilitatea efectelor microscopiceşi a celor funcţionale a fost completă în 6 luni de la ultima doză. Marjele de siguranţă pentru reacţiileasupra nervilor periferici la şobolani şi la câini sunt de 8 ori şi, respectiv 6 ori mai mari pe bazacomparaţiei valorilor Cmax la concentraţia fără efecte observate (NOEL) cu Cmax obţinută prinadministrarea a 6 mg/kg prin perfuzie intravenoasă de 30 minute o dată pe zi la pacienţii cu funcţierenală normală.

Datele obţinute din studiile in vitro şi din unele studii in vivo destinate investigării mecanismuluimiotoxicităţii daptomicinei indică faptul că ţinta toxicităţii daptomicinei este membrana plasmatică acelulelor musculare scheletice diferenţiate, cu contracţie spontană. Componenta celulară specifică desuprafaţă direct afectată nu a fost identificată. S-a observat, de asemenea, pierderea/deteriorareamitocondrială; totuşi, sunt necunoscute rolul şi însemnătatea acestei concluzii în patologia generală.

Aceasta concluzie nu a fost asociată cu niciun efect asupra contracţiei musculare.

Spre deosebire de câinii adulţi, câinii tineri au părut să fie mai sensibili la leziunile nervilor perifericicomparativ cu miopatia scheletică. Câinii tineri au dezvoltat leziuni ale nervilor periferici şi alenervilor spinali la doze mai mici decât cele asociate cu toxicitatea musculară scheletică.

La puii nou-născuți de câine, daptomicina a determinat semne clinice accentuate de spasme musculare,rigiditate musculară la nivelul membrelor și afectarea capacității funcționale a membrelor, ceea ce adus la scădere în greutate și scăderea condiției generale a organismului, la administrarea de doze de≥ 50 mg/kg și zi, și a necesitat o întrerupere prematură a tratamentului la aceste grupe de dozare. Laadministrarea de doze mai mici (25 mg/kg și zi), au fost observate semne clinice ușoare și reversibilede spasme musculare și un incident de rigiditate musculară, fără efecte asupra greutății corporale. Nu aexistat nicio corelare histopatologică la nivelul sistemului nervos periferic și central sau la nivelulmușchilor scheletici, indiferent de doză, și, prin urmare, mecanismul și relevanța clinică a semnelorclinice adverse sunt necunoscute.

Analize ale toxicităţii asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii,dezvoltării embriofetale sau postnatale. Cu toate acestea, daptomicina poate traversa placenta lafemelele de şobolan gestante (vezi pct. 5.2). Nu a fost studiată excreţia daptomicinei în lapteleanimalelor care alăptează.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate pe termen lung la rozătoare. Daptomicina nu a avut efectemutagene sau clastogene într-o serie de teste de genotoxicitate in vivo şi in vitro.

Hidroxid de sodiu

Cubicin nu este compatibil din punct de vedere fizic sau chimic cu soluţiile care conţin glucoză. Acestmedicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

3 ani

După reconstituire: Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite din flacon a fost demonstratăpână la 12 ore la 25°C şi până la 48 de ore la 2 °C - 8 °C. Stabilitatea chimică şi fizică a soluţieidiluate în pungile de perfuzie este stabilită la 12 ore la 25°C sau 24 de ore la 2°C - 8°C.

Pentru perfuzia intravenoasă cu durata de 30 minute, timpul de păstrare combinat (soluţia reconstituitădin flacon şi soluţia diluată din punga de perfuzie; vezi pct. 6.6) la 25°C nu trebuie să depăşească12 ore (sau 24 ore la 2 °C - 8 °C).

Pentru injecţia intravenoasă cu durata de 2 minute, timpul de păstrare al soluţiei reconstituite dinflacon (vezi pct. 6.6) la 25°C nu trebuie să depăşească 12 ore (sau 48 la 2 °C - 8 °C).

Totuşi, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Acest medicamentnu conţine agenţi conservanţi sau bacteriostatici. Dacă nu este utilizat imediat, timpul de păstrareînainte de utilizare constituie responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie sădepăşească 24 ore la 2 °C - 8 °C decât dacă reconstituirea/diluarea a avut loc în condiţii asepticecontrolate şi validate.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi după reconstituire şi diluare,vezi pct. 6.3.

Cubicin 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Flacoane pentru o singură utilizare din sticlă transparentă de tip I, de 10 ml, cu dopuri din cauciuc detip I şi sisteme de închidere din aluminiu cu capace 'flip-off” din plastic de culoare galbenă.

Cubicin 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Flacoane pentru o singură utilizare din sticlă transparentă de tip I, de 10 ml, cu dopuri din cauciuc detip I şi sisteme de închidere din aluminiu cu capace 'flip-off” din plastic de culoare albastră.

Disponibil în ambalaje cu câte 1 flacon sau 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj săfie comercializate.

La adulți, daptomicina poate fi administrată intravenos sub formă de perfuzie în decurs de 30 sau60 minute sau sub formă de injecţie în decurs de 2 minute. Daptomicina nu trebuie administrată subformă de injecție în decurs de 2 minute la pacienții copii și adolescenți. Pacienților copii și adolescențicu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani trebuie să li se administreze daptomicina sub formă de perfuzie îndecurs de 30 minute. La pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 7 ani, cărora li se administrează odoză de daptomicină de 9-12 mg/kg, aceasta trebuie administrată în decurs de 60 minute (vezi pct. 4.2și pct. 5.2). Pentru prepararea soluţiei perfuzabile este necesar un pas de diluare suplimentar detaliat maijos.

Cubicin administrat sub formă de perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 sau 60 minute

O concentraţie de 50 mg/ml de Cubicin 350 mg pulbere pentru perfuzie se obţine prin reconstituireamedicamentului liofilizat cu 7 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

O concentrație de 50 mg/ml de Cubicin 500 mg pulbere pentru perfuzie se obține prin reconstituireamedicamentului liofilizat cu 10 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Dizolvarea medicamentului liofilizat durează aproximativ 15 minute. Medicamentul completreconstituit va avea un aspect limpede şi poate avea unele mici bule sau spumă în jurul marginiiflaconului.

Cubicin 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Pentru a prepara Cubicin pentru perfuzie intravenoasă, vă rugăm să respectaţi următoarele instrucţiuni:

Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea sau diluarealiofilizatului Cubicin.

Pentru reconstituire:1. Capacul 'flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a dopului decauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau altă soluțieantiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau nu permiteți caacesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 7 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu9 mg/ml (0,9%) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu diametrul de 21 sau mai micsau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin centrul dopului de cauciuc,îndreptând acul spre peretele flaconului.

2. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi apoitrebuie lăsat în repaus timp de 10 minute.

3. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar pentru aobţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu putere amedicamentului pentru a evita spumarea.

4. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul concentrata fost reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelorînaintea utilizării. Soluţiile reconstituite de Cubicin variază în colorit de la galben deschis lamaron deschis.

5. Soluţia reconstituită trebuie apoi diluată cu clorură de sodiu sau 9 mg/ml (0,9%) (volumobişnuit 50 ml).

Pentru diluare:1. Extrageți lent lichidul reconstituit corespunzător (50 mg daptomicină/ml) din flacon utilizând unac steril, cu diametrul de 21 sau mai mic și răsturnaţi flaconul pentru a permite soluţiei să sescurgă spre dop. Folosind o seringă, introduceţi acul în flaconul răsturnat. Ţinând flaconulrăsturnat, poziţionaţi vârful acului chiar la baza soluţiei din flacon la extragerea soluţiei înseringă. Înainte de a scoate acul din flacon, retrageţi pistonul la maxim până la capătulcilindrului seringii pentru a extrage în totalitate soluţia corespunzătoare din flaconul răsturnat.

2. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită.3. Transferați doza reconstituită corespunzătoare în 50 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml(0,9%).4. Soluţia reconstituită şi diluată trebuie apoi perfuzată intravenos timp de 30 sau 60 minuteconform indicaţiilor de la pct. 4.2.

Cubicin 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Pentru a prepara Cubicin pentru perfuzie intravenoasă, vă rugăm să respectaţi următoarele instrucţiuni:

Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea sau diluarealiofilizatului Cubicin.

Pentru reconstituire:1. Capacul 'flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a dopului decauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau altă soluțieantiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau nu permiteți caacesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 7 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu9 mg/ml (0,9%) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu diametrul de 21 sau mai micsau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin centrul dopului de cauciuc,îndreptând acul spre peretele flaconului.

2. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi apoitrebuie lăsat în repaus timp de 10 minute.

3. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar pentru aobţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu putere amedicamentului pentru a evita spumarea.

4. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul concentrata fost reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelorînaintea utilizării. Soluţiile reconstituite de Cubicin variază în colorit de la galben deschis lamaron deschis.

5. Soluţia reconstituită trebuie apoi diluată cu clorură de sodiu sau 9 mg/ml (0,9%) (volumobişnuit 50 ml).

Pentru diluare:1. Extrageți lent lichidul reconstituit corespunzător (50 mg daptomicină/ml) din flacon utilizând unac steril, cu diametrul de 21 sau mai mic și răsturnaţi flaconul pentru a permite soluţiei să sescurgă spre dop. Folosind o seringă, introduceţi acul în flaconul răsturnat. Ţinând flaconulrăsturnat, poziţionaţi vârful acului chiar la baza soluţiei din flacon la extragerea soluţiei înseringă. Înainte de a scoate acul din flacon, retrageţi pistonul la maxim până la capătulcilindrului seringii pentru a extrage în totalitate soluţia corespunzătoare din flaconul răsturnat.

2. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită.3. Transferați doza reconstituită corespunzătoare în 50 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml(0,9%).4. Soluţia reconstituită şi diluată trebuie apoi perfuzată intravenos timp de 30 sau 60 minuteconform indicaţiilor de la pct. 4.2.

Următoarele medicamente au fost demonstrate ca fiind compatibile atunci când sunt adăugate lasoluţiile perfuzabile care conţin Cubicin: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicină, fluconazol,levofloxacin, dopamină, heparină şi lidocaină.

Cubicin administrat sub formă de injecţie intravenoasă pe parcursul a 2 minute (numai la paciențiadulți)

Nu trebuie să se utilizeze apă pentru reconstituirea Cubicin pentru injecţie intravenoasă. Cubicintrebuie reconstituit doar cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

O concentraţie de 50 mg/ml de Cubicin 350 mg pulbere pentru injecţie se obţine prin reconstituireamedicamentului liofilizat cu 7 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

O concentraţie de 50 mg/ml de Cubicin 350 mg pulbere pentru injecţie se obţine prin reconstituireamedicamentului liofilizat cu 10 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Dizolvarea medicamentului liofilizat durează aproximativ 15 minute. Medicamentul completreconstituit va avea un aspect limpede şi poate avea unele mici bule sau spumă în jurul marginiiflaconului.

Cubicin 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Pentru a prepara Cubicin pentru injecţie intravenoasă, vă rugăm să respectaţi următoarele instrucţiuni:

Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea liofilizatului

Cubicin.1. Capacul fără filet 'flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală adopului de cauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau altăsoluție antiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau nupermiteți ca acesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 7 ml soluţie injectabilă de clorură desodiu 9 mg/ml (0,9 %) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu diametrul de 21 saumai mic sau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin centrul dopului de cauciuc,îndreptând acul spre peretele flaconului.

2. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi apoitrebuie lăsat în repaus timp de 10 minute.

3. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar pentru aobţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu putere amedicamentului pentru a evita spumarea.

4. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul concentrata fost reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelorînaintea utilizării. Soluţiile reconstituite de Cubicin variază în colorit de la galben deschis lamaron deschis.

5. Extrageți lent lichidul reconstituit (50 mg daptomicină/ml) din flacon, utilizând un ac steril, cudiametrul de 21 sau mai mic.

6. Răsturnaţi flaconul pentru a permite soluţiei să se scurgă spre dop. Folosind o seringă nouă,introduceţi acul în flaconul răsturnat. Ţinând flaconul răsturnat, poziţionaţi vârful acului chiar labaza soluţiei din flacon la extragerea soluţiei în seringă. Înainte de a scoate acul din flacon,retrageţi pistonul la maxim până la capătul cilindrului seringii pentru a extrage în totalitatesoluţia din flaconul răsturnat.

7. Înlocuiţi acul cu unul nou pentru administrarea injecţiei intravenoase.8. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită.9. Soluţia reconstituită trebuie apoi injectată intravenos lent timp de 2 minute conform indicaţiilorde la pct. 4.2.

Cubicin 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

Pentru a prepara Cubicin pentru injecţie intravenoasă, vă rugăm să respectaţi următoarele instrucţiuni:

Pe tot parcursul procesului, trebuie utilizată o tehnică aseptică pentru reconstituirea liofilizatului

Cubicin.1. Capacul 'flip-off” din polipropilenă trebuie scos pentru a expune suprafaţa centrală a dopului decauciuc. Ștergeți partea de sus a dopului de cauciuc cu un tampon cu alcool sau altă soluțieantiseptică și lăsați să se usuce. După curățare, nu atingeți dopul de cauciuc sau nu permiteți caacesta să atingă orice altă suprafață. Extrageţi 7 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu9 mg/ml (0,9 %) într-o seringă, utilizând un ac steril de transfer cu diametrul de 21 sau mai micsau un dispozitiv fără ac, apoi injectaţi încet în flacon, prin centrul dopului de cauciuc,îndreptând acul spre peretele flaconului.

2. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura o umectare completă a medicamentului şi apoitrebuie lăsat în repaus timp de 10 minute.

3. În final, flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute atât cât este necesar pentru aobţine o soluţie reconstituită limpede. Trebuie să se evite scuturarea/agitarea cu putere amedicamentului pentru a evita spumarea.

4. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura că medicamentul concentrata fost reconstituit în soluţie şi trebuie inspectată vizual pentru a asigura absenţa particulelorînaintea utilizării. Soluţiile reconstituite de Cubicin variază în colorit de la galben deschis lamaron deschis.

5. Extrageți lent lichidul reconstituit (50 mg daptomicină/ml) din flacon, utilizând un ac steril, cudiametrul de 21 sau mai mic.

6. Răsturnaţi flaconul pentru a permite soluţiei să se scurgă spre dop. Folosind o seringă nouă,introduceţi acul în flaconul răsturnat. Ţinând flaconul răsturnat, poziţionaţi vârful acului chiar labaza soluţiei din flacon la extragerea soluţiei în seringă. Înainte de a scoate acul din flacon,retrageţi pistonul la maxim până la capătul cilindrului seringii pentru a extrage în totalitatesoluţia din flaconul răsturnat.

7. Înlocuiţi acul cu unul nou pentru administrarea injecţiei intravenoase.8. Eliminaţi aerul, bulele mari şi orice soluţie în exces pentru a obţine doza dorită.9. Soluţia reconstituită trebuie apoi injectată intravenos lent timp de 2 minute conform indicaţiilorde la pct. 4.2.

Flacoanele de Cubicin sunt destinate exclusiv pentru o singură utilizare.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire (vezipct. 6.3).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

Cubicin 350 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

EU/1/05/328/001

EU/1/05/328/003

Cubicin 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă

EU/1/05/328/002

EU/1/05/328/004

Data primei autorizări: 19 Ianuarie 2006

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 29 noiembrie 2010

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.