CRESTOR 10mg comprimate filmate prospect medicament

Crestor 5 mg comprimate filmate

Crestor 10 mg comprimate filmate

Crestor 20 mg comprimate filmate

Crestor 40 mg comprimate filmate

Crestor 5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 5 mg sub formă de rosuvastatină calcică 5,20 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 94,88 mg

Crestor 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 10 mg sub formă de rosuvastatină calcică 10,40 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 91,30 mg

Crestor 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 20 mg sub formă de rosuvastatină calcică 20,80 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 182,60 mg

Crestor 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 40 mg sub formă de rosuvastatină calcică 41,60 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 168,32 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Crestor 5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de formă rotundă, biconvexe, aproximativ 7 mm (diametrul), de culoare galbenă, marcate cu 'ZD4522” şi “5” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.

Crestor 10 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de formă rotundă, biconvexe, aproximativ 7 mm (diametru), de culoare roz, marcate cu 'ZD4522” şi “10” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.

Crestor 20 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de formă rotundă, biconvexe, aproximativ 9 mm (diametru), de culoare roz, marcate cu 'ZD4522” şi “20” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.

Crestor 40 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de formă rotundă, biconvexe, aproximativ 11 mm (diametru), de culoare roz, marcate pe o faţă cu 'ZD4522” şi “40” pe cealaltă faţă.

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, incluzând hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu dieta, atunci când răspunsul la dietă şi la alte metode non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) este inadecvat.

Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu dieta şi alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.

Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă o dietă hipolipemiantă, care trebuie continuată în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul terapeutic şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.

Crestor poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare, pentru fiecare pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei, la următorul nivel de dozaj (vezi pct. 5.1). Datorită numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special cei cu hipercolesterolemie familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi la care se vor efectua controale regulate, de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu doza de 40 mg, se recomandă supravegherea de către un medic specialist.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).

Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V)

La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 5 mg pe zi.

* La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.

* La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-20 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.

Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul fiecărui pacient la tratament şi de tolerabilitate, conform ghidurilor terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să treacă la regimul standard de reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza recomandată este 20 mg o dată pe zi.

Se recomandă o doză inițială de 5 - 10 mg o dată pe zi, în funcție de vârstă, greutate și utilizarea prealabilă de statine. La copii și adolescenți, creșterea treptată a dozei până la doza maximă de 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în funcție de răspunsul fiecărui pacient la tratament și de tolerabilitate, conform recomandărilor de tratament la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4). Copiii şi adolescenţii trebuie trecuţi pe un regim alimentar standard de scădere a colesterolului înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină; acest regim alimentar trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

La această populație, experiența cu doze diferite de cea de 20 mg este limitată.

Comprimatul filmat de 40 mg nu este adecvat pentru administrare la copii şi adolescenţi.

Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se recomandă administrarea Crestor la copii cu vârsta sub 6 ani.

Utilizare la pacienţii vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară nici un alt fel de ajustare a dozei, în funcţie de vârstă.

Doze la pacienţii cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de 5 mg.

Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, este contraindicată administrarea Crestor, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2).

Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh de 8 şi respectiv, 9 a fost observată creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, cu scor Child-Pugh peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea Crestor.

Crestor este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 şi pct. 5.2).

La pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg .

Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză zilnică de Crestor mai mică.

Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie

La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4).

La unii dintre aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg (vezi pct. 4.3).

Terapie concomitentă

Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).

Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care Crestor este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Este recomandat ca medicii prescriptori să consulte informația referitoare la produs când se ia în considerare administrarea unor astfel de produse împreună cu Crestor. Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu Crestor. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Crestor este inevitabilă, trebuie să se analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de Crestor (vezi pct.

4.5).

Crestor este contraindicat:

- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor serice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);

- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min);

- la pacienţii cu miopatie;

- la pacienții tratați concomitent cu o combinație de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5);

- la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină;

- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepţie.

Administrarea dozei de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:

- insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min);

- hipotiroidie;

- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;

- antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat;

- consum de alcool etilic în cantitate mare;

- situaţii în care poate să apară creşterea volemiei;

- pacienţi asiatici;

- tratament concomitent cu fibraţi.

(vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2)

La pacienţii trataţi cu doze mari de Crestor, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, cu caracter tranzitoriu sau intermitent, în majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă pentru afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). După punerea pe piaţă, frecvenţa raportărilor de evenimente renale grave a fost mai mare la administrarea dozei de 40 mg. În timpul monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale.

Efecte asupra muşchilor striaţi

La pacienţii trataţi cu Crestor în orice doză şi în special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză. La utilizarea ezetimib în asociere cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză. Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între cele două substanţe (vezi pct. 4.5), iar în cazul utilizării combinate a acestora sunt necesare precauţii. Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, după punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a rabdomiolizei, asociate tratamentului cu Crestor, este mai mare la doza de 40 mg.

Determinarea creatin-kinazei

Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea rezultatului.

Dacă concentraţia plasmatică a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea normală (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN.

Crestor, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:

- afecţiuni renale;

- hipotiroidie;

- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;

- antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat;

- consum de alcool etilic în exces;

- vârsta > 70 ani;

- situaţii în care poate surveni creşterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 și pct. 5.2);

- administrarea concomitentă cu fibraţi.

La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute iniţial (> 5 x LSN).

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie determinată concentraţia plasmatică a CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN). Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, poate fi avută în vedere reînceperea tratamentului cu Crestor sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei, cu doza minimă şi cu o monitorizare strictă. Nu este necesară monitorizarea de rutină a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin slăbiciune musculară proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi pct. 4.8). Crestor trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportat recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită.

În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor scheletici, la un număr mic de pacienţi care erau trataţi cu Crestor concomitent cu alte medicamente.

Totuşi, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei.

Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-

CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea Crestor cu gemfibrozil.

Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea Crestor cu fibraţii sau niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri. Este contraindicată administrarea concomitentă a Crestor, în doză de 40 mg cu un fibrat (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Crestor nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic, administrat sistemic, sau în 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic, administrat sistemic, este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raporate cazuri (inclusiv unele fatale) de rabdomioliză la pacienții care au primit această combinație de acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală în cazul în care prezintă simptome cum sunt slăbiciune musculară, durere, sensibilitate. Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după șapte zile de la ultima doză de acid fusidic. În situații excepționale în care tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru tratarea infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a Crestor și a acidului fusidic poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicală atentă.

Crestor nu trebuie administrat nici unui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).

La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-

Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale (vezi pct. 4.8). Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Crestor trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Crestor, cum sunt SSJ sau sindromul

DRESS, tratamentul cu Crestor nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Crestor trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de boli hepatice.

Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului. În cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului, se recomandă întreruperea tratamentului cu Crestor sau reducerea dozei. După punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau, în principal, în creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.

La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea preexistentă trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Crestor.

Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea Crestor la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de Crestor la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de Crestor este ajustată. (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). În cazul în care se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Diabetul zaharat

Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6 - 6,9 mmol/l,

IMC> 30 kg/m2, valori serice crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale.

În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l.

La copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină, evaluarea creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor sexuale secundare prin stadiile Tanner, este limitată la o perioadă de doi ani. După doi ani de tratament, nu au fost observate efecte la nivelul creşterii în înălţime, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct 5.1).

Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.8).

Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei

Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare incluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de

Crestor şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.5).

Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu Crestor şi ciclosporină, valorile ASC pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi Tabelul 1).

Crestor este contraindicat la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiilor plasmatice de ciclosporină.

Inhibitori de protează: Deşi nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatină şi o combinație de doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de aproximativ trei ori a ASC și de 7 ori a Cmax. Utilizarea concomitentă a Crestor cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor de Crestor, pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (Tabelul 1 şi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.5).

Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de Crestor şi gemfibrozil a determinat o dublare a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni farmacocinetice relevante cu fenofibratul, totuşi este posibilă o interacţiune farmacodinamică.

Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. Este contraindicată administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.

Ezetimib: Utilizarea concomitentă a Crestor 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între Crestor şi ezetimib, în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Antiacide: Administrarea Crestor concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat o reducere cu aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Crestor. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.

Eritromicină: Administrarea concomitentă de Crestor şi eritromicină a determinat o reducere cu 20% a ASC şi cu 30% a Cmax de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea mobilităţii intestinale determinate de eritromicină.

Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezulte din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi

CYP3A4).

Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul în care este necesar să se administreze concomitent Crestor cu alte medicamente cu efect cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de Crestor trebuie să fie ajustate. Este recomandat ca medicii prescriptori să consulte informația referitoare la produs când se ia în considerare administrarea unor astfel de produse împreună cu Crestor. Începeţi cu o doză de 5 mg de Crestor o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de Crestor trebuie să fie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de Crestor de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de Crestor cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de Crestor cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori).

Dacă se observă că medicamentul crește cu mai puțin de două ori valoarea ASC, nu este necesară reducerea dozei dar trebuie avută în vedere precauție în cazul creșterii dozei de Crestor peste 20 mg.

Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate

Creșterea de două ori sau mai mult a valorii ASC a rosuvastatinei

Interacțiuni în diferite scheme de dozaj Doza de rosuvastatină Modificare a ASC-ului rosuvastatinei *

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 10 mg doză unică de 7,4 ori↑ mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi pentru 15 zile

Ciclosporină, de la 75 mg de două ori pe zi la 200 10 mg o dată pe zi, 10 zile de 7,1 ori↑ mg de două ori pe zi, 6 luni

Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi, 5 zile 5 mg, doză unică de 5,2 ori↑

Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, 14 zile 5 mg doză unică de 3,8 ori ↑

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, 10 mg, doză unică de 3,1 ori↑ 8 zile

Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică de 2,7 ori ↑

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/Ritonavir 5 mg, doză unică de 2,6 ori ↑ 100 mg o dată pe zi/dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, 14 zile

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o dată pe zi, 10 mg, doză unică de 2,3 ori ↑ 11 zile

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată 5 mg o dată pe zi, 7 zile de 2,2 ori ↑ pe zi, 7 zile

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori 20 mg o dată pe zi, 7 zile de 2,1 ori↑ pe zi, 17 zile

Clopidogrel 300 mg doza de încărcare, apoi 75 20 mg, doză unică de 2 ori↑ mg pe zi.

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică de 1,9 ori↑

Creșterea mai puțin de două ori a valorii ASC a rosuvastatinei

Interacțiuni în diferite scheme de dozaj Doza de rosuvastatină Modificare a ASC rosuvastatinei *

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică de 1,6 ori↑

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori 10 mg o dată pe zi, 7 zile de 1,5 ori↑ pe zi, 7 zile

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori 10 mg, doză unică de 1,4 ori↑ pe zi, 11 zile

Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibil de 1,4 ori↑

Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori↑**

Ezetimib 10 mg o dată pe zi, de 14 zile 10 mg o dată pe zi, 14 zile de 1,2 ori↑**

Scăderea valorii ASC a rosuvastatinei

Interacțiuni în diferite scheme de dozaj Doza de rosuvastatină Modificare a ASC rosuvastatinei *

Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică 20%↓

Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică 47%↓

*Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie. Datele exprimate ca modificare procentuală (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) relativă, comparativ cu administrarea de rosuvastatină în monoterapie.

Creşterea este indicată prin '↑', scăderea este indicată prin '↓'.

**Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de Crestor; tabelul prezintă raportul cel mai semnificativ

AUC = aria de sub curbă; OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Următoarele medicamente/combinații de medicamente nu au un efect cu semnificație clinică asupra raportului ASC al rosuvastatinei în cazul administrării concomitente:

Aleglitazar 0,3 mg administrat timp 7 zile; Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, administrat timp de 7 zile;

Fluconazol 200 mg o dată pe zi, administrat timp de 11 zile; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, administrat timp de 8 zile; Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, administrat timp de 7 zile;

Rifampin 450 mg o data pe zi, administrat timp de 7 zile; Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, administrat timp de 5 zile.

Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea gradată a dozei de Crestor, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de Crestor poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR.

Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de Crestor şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivelurilor plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu Crestor concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Totuşi, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.

Digoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune semnificativă clinic cu digoxina.

Acid fusidic: Nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic.

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă a acidului fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamică, farmacocinetică, sau ambele) nu este încă determinat. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele letale) de rabdomioliză la pacienți care au primit această combinație.

Dacă este necesar tratamentul sistemic cu acid fusidic, tratamentul cu Crestor trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4.

Copii şi adolescenţi: Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi adolescenţi nu este cunoscut.

Crestor este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.

Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.

Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele uman (vezi pct. 4.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Totuşi, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este improbabil ca acest medicament să influenţeze această capacitate. În cazul în care se ia decizia de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.

Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu Crestor sunt, în general, uşoare şi tranzitorii.

În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu Crestor s-au retras datorită reacţiilor adverse.

Pe baza datelor din studii clinice şi a experienţei extinse după punerea pe piaţă, tabelul următor prezintă profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi clasa de organe şi sisteme (ASO).

Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate astfel:

Frecvente (≥1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100)

Rare (≥1/10000 şi < 1/1000)

Foarte rare (< 1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile

Tabel 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă

Clasificare pe Foarte Frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență aparate, sisteme frecvente necunoscută şi organe

Tulburări Trombocitopenie hematologice şi limfatice

Tulburări ale Reacţii de sistemului hipersensibilitate imunitar incluzând

Clasificare pe Foarte Frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență aparate, sisteme frecvente necunoscută şi organe edem angioneurotic

Tulburări Diabet endocrine zaharat1

Tulburări Depresie psihice

Tulburări ale Cefalee Polineuropatie, Neuropatie sistemului Ameţeală Pierderea periferică nervos memoriei Tulburări ale somnului (incluzând insomnia şi coșmarurile)

Tulburări oculare Miastenie oculară

Tulburări Tuse respiratorii, Dispnee toracice şi mediastinale

Tulburări Constipaţie Pancreatită Diaree gastro-intestinale Greaţă

Durere abdominală

Tulburări Creşterea Icter hepatobiliare transaminazelor Hepatită hepatice

Afecţiuni cutanate Prurit Sindrom şi ale ţesutului Erupţie Stevens-subcutanat cutanată Johnson, tranzitorie Reacție la

Urticarie medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

Tulburări Mialgie Miopatie (incluzând Artralgie Afecţiuni ale musculo- miozită) tendoanelor, scheletice şi ale Rabdomioliză complicate ţesutului Sindrom asemănător uneori de conjunctiv celui din lupus ruptură Ruptură musculară Miopatie necrozată mediată imun

Tulburări renale Hematurie şi ale căilor urinare

Tulburări ale Ginecomastie aparatului genital şi sânului

Clasificare pe Foarte Frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență aparate, sisteme frecvente necunoscută şi organe

Tulburări Astenie Edem generale şi la nivelul locului de administrare 1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6 mmol/l,

BMI >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială)

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.

Acest tip de reacţii adverse sunt redate mai jos:

Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost observată la pacienţii trataţi cu Crestor. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi predictivă pentru afectarea renală acută sau progresivă. Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.

La pacienţii trataţi cu Crestor a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile clinice indică o incidenţă mică a acesteia.

La pacienţii trataţi cu Crestor au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor plasmatice ale

CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină, a fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:

- Disfuncţii sexuale

- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4).

Ratele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave (constând, în principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice) sunt mai mari la o doză de 40 mg.

Copii şi adolescenţi: într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.4). Pe de altă parte profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel al adulţilor.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu există un tratament specific în caz de supradozaj. Pacientul trebuie tratat simptomatic şi, în funcţie de necesităţi, trebuie iniţiate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate funcţia hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa să fie benefică.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10A A07

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de viteză, care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului.

Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.

Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafaţei celulare, crescând preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al particulelor de VLDL şi LDL.

Crestor reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total şi trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non HDL-C, VLDL-C,

VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). Crestor reduce, de asemenea, raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.

Tabelul 3 Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIA şi IIB) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)

Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni se obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se menţine ulterior.

Crestor este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă, precum şi în populaţii speciale, cum sunt pacienţii cu diabet zaharat sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială.

Datele cumulate, obţinute din studiile de fază III, au indicat eficacitatea Crestor în tratamentul majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIA şi IIB (LDL-C mediu iniţial de aproximativ 4,8 mmol/l), în scăderea valorilor până la cele ţintă, recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu o doză de 10 mg au atins valoarea ţintă pentru LDL-C, recunoscută de EAS (<3 mmol/l).

Într-un studiu mare, 435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu Crestor, în doze care au variat de la 20 mg la 80 mg, conform unui protocol de stabilire treptată a dozei. Toate dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi a atingerii valorilor ţintă. După stabilirea treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile ţintă pentru LDL-C recomandate de EAS (<3 mmol/l).

Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei, a fost evaluat răspunsul la Crestor, administrat în doze de 20-40 mg, la 42 de pacienţi (inclusiv 8 copii și adolescenți) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. În populaţia globală, reducerea medie a LDL-C a fost de 22%.

În studii clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, Crestor a demonstrat o eficacitate suplimentară în scăderea trigliceridemiei, atunci când a fost utilizat în asociere cu fenofibrat şi în creşterea HDL-C atunci când a fost utilizat în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu multicentric, dublu orb, placebo-controlat (METEOR), cu durata de doi ani, 984 de pacienţi cu risc mic de boală coronariană (definit ca risc Framingham <10% pe o perioadă de 10 ani), cu valori medii ale

LDL-Colesterol de 154,5 mg/dl, dar cu ateroscleroză subclinică, detectată prin măsurarea grosimii medii a intimei arterei carotide ), au fost randomizaţi în raport de 5:2 în două grupuri: un grup de pacienţi trataţi cu rosuvastatină 40 mg, o dată pe zi şi un grup de pacienţi la care s-a administrat placebo. Rosuvastatina a încetinit în mod semnificativ progresia aterosclerozei carotidiene, evidenţiată prin măsurarea grosimii medii a intimei arterei carotide în toate cele 12 localizări de la nivelul arterelor carotide, a fost de -0,0145 mm/an (IC 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001), comparativ cu placebo. Modificarea faţă de valoarea iniţială, în grupul tratat cu rosuvastatină a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an -nesemnificativă), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo-0,0131 mm/an (1,12%/an; p<0,0001). Până în prezent, nu s-a demonstrat o corelaţie directă între reducerea grosimii medii a intimei arterei carotide şi scăderea riscului de evenimente cardiovasculare. Populaţia înrolată în studiul METEOR a fost diagnosticată cu risc scăzut de boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă în ceea ce priveşte tratamentul cu Crestor 40 mg. Crestor 40 mg va fi recomandat doar la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (vezi pct. 4.2).

În studiul Jupiter (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial

Evaluating Rosuvastatin -justificare pentru utilizarea statinelor în prevenţia primară: un studiu intervenţional care evaluează efectul rosuvastatinei), a fost evaluat efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor majore de boală cardiovasculară aterosclerotică la 17802 subiecţi bărbaţi (≥50 de ani) şi femei (≥60 de ani).

Participanţii la studiu au fost randomizaţi cu placebo (n = 8901) sau cu rosuvastatină 20 mg, o dată pe zi (n = 8901) şi au fost monitorizaţi pentru o durată medie de 2 ani.

Concentraţiile de LDL-colesterol au scăzut cu 45% (p<0,001) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină, comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.

Într-o analiză post-hoc a unui subgrup de subiecţi cu risc crescut, cu scor de risc Framingham >20% (1558 subiecţi) la includere, criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.

Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost de 8,8. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui subgrup de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecţi în total) la includere (extrapolat pentru a include subiecţii cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic s-a redus semnificativ (p=0,0003) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost de 5,1. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).

În studiul JUPITER 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul placebo au întrerupt tratamentul cu medicamentul în studiu datorită unui eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), durere abdominală (0,03% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,02% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi erupţie cutanată (0,02% subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li s-a administrat placebo). Cele mai frecvente evenimente adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau egală cu placebo au fost infecţii ale tractului urinar (8,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 8,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), nazofaringită (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 7,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), dureri lombare (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi mialgii (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo).

Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo cu durata de 12 săptămâni (n=176, dintre care 97 bărbaţi şi 79 femei), urmat de o fază deschisă de creştere treptată a dozei, cu durata de 40 săptămâni (n=173, dintre care 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani (stadiu

Tanner II-IV, fete la cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cărora li s-au administrat 5, 10 sau 20 mg rosuvastatină sau placebo zilnic, timp de 12 săptămâni şi apoi rosuvastatină timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10-13 ani şi 17%, 18%, 40%, şi 25% erau în stadiu Tanner II, III, IV şi, respectiv, V.

Tratamentul cu rosuvastatină în concentraţie de 5, 10 şi 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%, respectiv 50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo.

La sfârşitul celor 40 de săptămâni de studiu deschis de creşterea a dozei până la un maxim de 20 mg o dată pe zi, 70 din 173 de pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă pentru LDL-C de mai puţin de 2,8 mmol/l.

După 52 săptămâni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea evenimentelor adverse rare.

Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au fost incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toți pacienții a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic.

După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea inițială:

236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii de LDL-colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares), au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dl, luna 24:124 mg/dl), -45% (valoarea inițială: 234 mg/dl, luna 24: 124 mg/dl) și -35% (valoarea inițială: 241mg/dl, luna 24:153 mg/dl) pentru grupele de vârstă 6 pâna la <10, 10 până la<14 și respectiv 14 până la <18 ani.

De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic față de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-colesterol(HDL-

C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB (ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.

Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau maturității sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).

Rosuvastatina a fost studiată într-un studiu încrucișat, dublu-orb, controlat cu placebo, multi-centric randomizat, în care au fost incluși 14 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo. Studiul a inclus o fază inițială cu dietă hipocalorică cu durata de 4 săptămâni în timpul căreia pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 10 mg, o fază încrucișată care a inclus un tratament cu rosuvastatină 20 mg cu durata de 6 săptămâni precedată sau urmată de o perioadă de tratament de 6 săptămâni cu placebo, și o fază de menținere în timpul căreia toți pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 20 mg. Pacienții care au intrat în studiu cu terapia cu ezetimib sau afereză au continuat aceste tratamente pe perioada întregului studiu.

O reducere semnificativă statistic (p=0,005) a LDL-colesterol [LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl sau 2,2 mmol/l) a fost observată după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Au fost observate reduceri semnificative statistic ale nivelurilor colesterolului total [CT (20,1%, p=0.003)], non-HDL-colesterol [non-HDL-C (22,9%, p=0,003)], și Apoproteina B [ApoB (17,1%, p=0,024)] după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Reducerile au fost de asemenea observate pentru trigliceride (TG), LDL-colesterol/HDL-colesterol (LDL-

C/HDL-C), Colesterol total/ HDL-colesterol (Total- C/HDL-C), non-HDL-colesterol /HDL-colesterol (nonHDL-C/HDL-C), și Apoproteina B/ Apoproteina A-1 (ApoB/ApoA-1) după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Reducerea în ceea ce privește LDL-colesterol după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg urmat de 6 săptămâni de tratament cu placebo a fost menținută după 12 săptămâni de tratament continuu la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Un pacient a prezentat o reducere suplimentară a LDL-colesterol (8,0%), colesterol total (6,7%) și non-HDL-colesterol (7,4%), după 6 săptămâni de tratament cu creșterea gradată a dozei de rosuvastatină la 40 mg.

În cadrul extinderii unui studiu deschis la 9 dintre acești pacienți aflați în tratament cu rosuvastatină 20 mg, timp de 90 de săptămâni, reducerea LDL-colesterol a fost menținută în intervalul de la 12,1% până la 21,3%.

Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei la 7 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă (vezi mai sus) reducerea procentuală de LDL-colesterol [LDL-C (21,0%)], Colesterol Total-C [CT(19,2%)], și non-HDL-colesterol [non-HDL-C (21,0%) față de valoarea inițială după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg a fost în concordanță cu cea observată în studiul menționat mai sus la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă.

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind utilizarea rosuvastatinei la toate grupele de copii și adolescenți, în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N-demetil şi lactonă.

Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de peste 90% din activitatea de inhibare a

HMG-CoA reductazei circulante.

Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale (incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină. Aproximativ 5% este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de doze mai mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-

CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.

Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate.

Grupuri speciale de populaţie

Vârstă şi sex

La adulţi, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii rosuvastatinei. Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă este similară sau mai mică decât cea la adulți cu dislipidemie (vezi Copii şi adolescenţi mai jos)

Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi Cmax medii la subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă caucaziană; asiaticii indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi Cmax. mediane. O analiză populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative între grupurile de rasă caucaziană şi neagră.

Într-un studiu care a inclus pacienţi cu stadii diferite de afectare renală, insuficienţa renală uşoară şi moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau metabolitului N-demetil.

Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de 9 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului N-demetil, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la pacienţii care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari, comparativ cu cele înregistrate la voluntarii sănătoşi.

Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare hepatică nu s-au înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică scor Child-Pugh ≤ 7. Totuşi, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh 8 şi respectiv, 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh peste 9.

Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare

OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi

ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile

SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de Crestor.

Două studii de farmacocinetică cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani sau 6-17 ani (un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și adolescenți este comparabilă sau mai mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe o perioadă de peste 2 ani.

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate.

Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul expunerii la doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze repetate, la şoareci, şobolani s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei şi într-o mai mică măsură efecte la nivelul vezicii biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la doze mai mari, s-a observat toxicitate la nivelul testiculului la maimuţe şi la câini.

La şobolani, într-un studiu prenatal şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii progeniturilor. Aceste efecte au fost observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.

Crestor 5 mg

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Fosfat de calciu

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Triacetat de glicerol

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Crestor 10 mg, 20 mg, 40 mg

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Fosfat de calciu

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Triacetat de glicerol

Dioxid de titan (E 171)

Oxid roşu de fer (E 172)

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Crestor 5 mg comprimate filmate

Cutie cu 2 blistere din Al/Al a câte 14 comprimate filmate.

Cutie cu 3 blistere din Al/Al a câte 10 comprimate filmate.

Cutie cu 6 blistere din Al/Al a câte 10 comprimate filmate.

Crestor 10 mg comprimate filmate

Cutie cu 2 blistere din Al/Al a câte 14 comprimate filmate.

Cutie cu 3 blistere din Al/Al a câte 10 comprimate filmate.

Cutie cu 6 blistere din Al/Al a câte 10 comprimate filmate.

Crestor 20 mg comprimate filmate

Cutie cu 2 blistere din Al/Al a câte 14 comprimate filmate.

Cutie cu 3 blistere din Al/Al a câte 10 comprimate filmate.

Cutie cu 6 blistere din Al/Al a câte 10 comprimate filmate.

Crestor 40 mg comprimate filmate

Cutie cu 2 blistere din Al/Al a câte 14 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

GRÜNENTHAL GmbH

Zieglerstraße 6, 52078 Aachen, Germania

5608/2013/01-02-03 5609/2013/01-02-03 5610/2013/01-02-03 5611/2013/01

Data reînnoirii autorizaţiei: Mai 2013

Martie, 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.