COXIENT 90mg comprimate filmate prospect medicament

Coxient 30 mg comprimate filmate

Coxient 60 mg comprimate filmate

Coxient 90 mg comprimate filmate

Coxient 120 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 30 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 60 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 90 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 120 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 0,560 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 1,120 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 1,680 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 2,240 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat <Coxient 30 mg>

Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare verde-albăstrui, cu diametrul de 5,0 mm.

<Coxient 60 mg>

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare verde închis, cu diametrul de 6,5 mm.

<Coxient 90 mg>

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 7,5 mm.

<Coxient 120 mg>

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare verde deschis, cu diametrul de 8,5 mm.

Coxient este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 16 ani și peste, pentru tratamentul simptomatic al artrozei (A), poliartritei reumatoide (PR), spondilitei anchilozante şi al durerii şi semnelor de inflamaţie asociate cu artrita gutoasă acută.

Coxient este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 16 ani și peste, pentru tratamentul de scurtă durată al durerii de intensitate moderată asociată intervenţiilor chirurgicale dentare.

Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al COX-2 trebuie să se bazeze pe o evaluare a riscurilor globale ale fiecărui pacient (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4).

Deoarece riscurile cardiovasculare ale etoricoxibului pot creşte cu doza şi cu durata expunerii, trebuie utilizate cea mai scurtă durată posibilă şi cea mai mică doză zilnică eficace. Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu artroză (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Artroză (A)

Doza recomandată este de 30 mg o dată pe zi. La unii pacienţi cu o ameliorare insuficientă a simptomelor, creşterea dozei la 60 mg o dată pe zi poate creşte eficacitatea medicamentului. În absenţa unei creşteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice.

Poliartrită reumatoidă (PR)

Doza recomandată este de 60 mg o dată pe zi. La unii pacienţi cu ameliorare simptomatică insuficientă, o creştere a dozei la 90 mg o dată pe zi poate creşte eficacitatea. Odată ce pacientul este stabilizat clinic, poate fi potrivită reducerea dozei la 60 mg o dată pe zi. În absenţa unui beneficiu terapeutic crescut, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice.

Doza recomandată este de 60 mg o dată pe zi.

La unii pacienţi cu ameliorare simptomatică insuficientă, o creştere a dozei la 90 mg o dată pe zi poate creşte eficacitatea. Odată ce pacientul este stabilizat clinic, poate fi potrivită reducerea dozei la 60 mg o dată pe zi. În absenţa unui beneficiu terapeutic crescut, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice.

În afecţiunile dureroase acute, etoricoxib trebuie utilizat doar pentru perioada simptomatică acută.

Doza recomandată este de 120 mg o dată pe zi. În studiile clinice privind artrita gutoasă acută, etoricoxib a fost administrat timp de 8 zile.

Doza recomandată este de 90 mg o dată pe zi, limitată la o perioadă maximă de 3 zile. Unii pacienţi pot necesita alte tipuri de analgezie post-operatorie, suplimentară administrării de Coxient, pe durata celor trei zile de tratament.

Doze mai mari decât cele recomandate pentru fiecare indicaţie în parte, fie nu au demonstrat eficacitate suplimentară, fie nu au fost studiate. Prin urmare:

Doza pentru A nu trebuie să depăşească 60 mg pe zi.

Doza pentru PR şi spondilita anchilozantă nu trebuie să depăşească 90 mg pe zi.

Doza pentru artrită gutoasă acută nu trebuie să depăşească 120 mg pe zi şi durata tratamentului trebuie limitată la maxim 8 zile.

Doza pentru durerile apărute după intervenţii chirurgicale dentare nu trebuie să depăşească 90 mg pe zi şi trebuie limitată la o perioadă maximă de 3 zile de tratament.

La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor. Similar altor medicamente, este necesară prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu disfuncţie hepatică

Indiferent de indicaţie, la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) nu trebuie administrată o doză mai mare de 60 mg, o dată pe zi. Indiferent de indicaţie, la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), nu trebuie depăşită doza de 30 mg o dată pe zi.

Experienţa clinică este limitată mai ales la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată, de aceea se recomandă prudenţă. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (scor

Child-Pugh ≥ 10); de aceea, este contraindicată administrarea medicamentului la acest grup de pacienţi (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţi cu disfuncţie renală

La pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Administrarea etoricoxibului la pacienţii cu clearance al creatininei <30 ml/min este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Etoricoxib este contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani (vezi pct. 4.3).

Coxient se administrează pe cale orală şi poate fi luat cu sau fără alimente. Debutul efectului medicamentului poate fi mai rapid atunci când Coxient este administrat fără alimente. Acest lucru trebuie avut în vedere când este necesară ameliorarea rapidă a simptomelor.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Ulcer gastro-duodenal activ sau hemoragie gastro-intestinală (GI) activă.

- Pacienţi care, în urma administrării acidului acetilsalicilic sau a altor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2 (ciclooxigenază 2), prezintă bronhospasm, rinită acută, polipi nazali, angioedem, urticarie sau reacţii de tip alergic.

- Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3).

- Disfuncţie hepatică severă (albuminemie < 25 g/l sau scor Child-Pugh ≥ 10).

- Clearance renal al creatininei estimat < 30 ml/min.

- Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani.

- Boală intestinală inflamatorie.

- Insuficienţă cardiacă congestivă (clasa II-IV NYHA).

- Pacienţi cu hipertensiune arterială, la care tensiunea arterială este persistent crescută peste valoarea de 140/90 mmHg şi nu este controlată adecvat.

- Diagnostic de boală cardiacă ischemică, boală arterială periferică şi/sau boală cerebrovasculară.

La pacienţii trataţi cu etoricoxib au apărut complicaţii la nivelul tractului gastro-intestinal superior [perforaţii, ulcere sau hemoragii (PUH)], unele letale.

Se recomandă prudenţă în tratamentul pacienţilor cu risc de a dezvolta complicaţii gastro-intestinale la

AINS: în tratamentul vârstnicilor, al pacienţilor care utilizează concomitent orice alt AINS sau acid acetilsalicilic sau la pacienţii cu antecedente de boală gastro-intestinală, precum ulceraţii şi hemoragii gastro-intestinale.

Atunci când etoricoxibul este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici), există o creştere suplimentară a riscului de apariţie a reacţiilor adverse gastro-intestinale (ulceraţii gastro-intestinale sau alte complicaţii gastro-intestinale). În studiile clinice pe termen lung nu s-a demonstrat o diferenţă semnificativă în profilul de siguranţă la nivel gastro-intestinal în cazul administrării de inhibitori selectivi ai COX-2 în asociere cu acid acetilsalicilic, comparativ cu utilizarea de AINS în asociere cu acid acetilsalicilic (vezi pct. 5.1).

Studiile clinice sugerează că, în comparaţie cu placebo şi unele AINS, clasa de medicamente inhibitori selectivi ai COX-2 poate fi asociată cu risc de evenimente trombotice (în special infarct miocardic (IM) şi accident vascular cerebral). Deoarece riscurile cardiovasculare ale etoricoxibului pot creşte cu doza şi cu durata expunerii, trebuie utilizate durata cea mai scurtă posibilă şi cea mai mică doză zilnică eficace. Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu artroză (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu etoricoxib numai după o evaluare atentă (vezi pct. 5.1).

Inhibitorii selectivi de COX-2 nu sunt substituenţi ai acidului acetilsalicilic în profilaxia bolilor tromboembolice cardiovasculare, din cauza lipsei de efect antiagregant plachetar. De aceea, terapia antiagregant plachetară nu trebuie întreruptă (vezi mai sus pct. 4.5 și pct. 5.1).

Prostaglandinele renale pot juca un rol compensator în menţinerea perfuziei renale. De aceea, în cazul în care perfuzia renală este alterată, administrarea de etoricoxib poate determina scăderea formării de prostaglandine şi, secundar, reducerea fluxului sanguin renal, astfel putând influenţa negativ funcţia renală. Riscul cel mai mare pentru un asemenea răspuns clinic îl prezintă pacienţii care anterior tratamentului au insuficienţă renală semnificativă, insuficienţă cardiacă decompensată sau ciroză hepatică. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale.

Similar altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, la pacienţii trataţi cu etoricoxib au fost observate retenţie de lichide, edeme şi hipertensiune arterială.

Toate medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv etoricoxib, se pot asocia cu insuficienţă cardiacă congestivă nou apărută sau recurentă. Pentru informaţii privind răspunsul la etoricoxib în funcţie de doză, vezi pct. 5.1. Este necesară precauţie la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă sau hipertensiune arterială, precum şi la cei care prezintă edeme anterior începerii tratamentului, indiferent din ce cauză. Dacă la aceşti pacienţi apar semne evidente de deteriorare a stării clinice, trebuie luate în considerare măsuri adecvate, inclusiv întreruperea tratamentului cu etoricoxib.

Administrarea de etoricoxib, în special în doze mari, se poate asocia mai frecvent cu hipertensiune arterială mai severă, comparativ cu alte AINS şi inhibitori selectivi ai COX-2. De aceea, hipertensiunea arterială trebuie controlată înaintea tratamentului cu etoricoxib (vezi pct. 4.3), iar în timpul tratamentului cu etoricoxib trebuie acordată o atenţie specială monitorizării tensiunii arteriale.

Este necesară monitorizarea tensiunii arteriale pe parcursul a două săptămâni după iniţierea tratamentului şi în mod periodic după aceea. Dacă tensiunea arterială creşte semnificativ, trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

În studiile clinice, la aproximativ 1% dintre pacienţii trataţi cu etoricoxib 30 mg, 60 mg şi 90 mg zilnic, timp de până la un an, s-au raportat creşteri ale valorilor alaninaminotransferazei (ALAT) şi/sau aspartataminotransferazei (ASAT) (de aproximativ trei ori sau mai mult faţă de limita superioară a valorilor normale).

Se recomandă monitorizarea oricărui pacient care prezintă simptome şi/sau semne sugestive de disfuncţie hepatică sau la care testele hepatice indică o funcţie modificată. Dacă apar semne de insuficienţă hepatică, sau dacă testele funcţionale hepatice au valori persistent crescute (de trei ori peste limita superioară a valorilor normale), tratamentul cu etoricoxib trebuie întrerupt.

Dacă în timpul tratamentului apare o disfuncţie a oricărui organ sau aparat descris mai sus, se vor lua măsuri adecvate şi se va lua în considerare întreruperea tratamentului cu etoricoxib. Pacienţii vârstnici, cei cu tulburări ale funcţiei renale, hepatice sau cardiace trebuie ţinuţi sub observaţie medicală în timpul tratamentului cu etoricoxib.

Iniţierea tratamentului cu etoricoxib la pacienţii cu deshidratare trebuie făcută cu prudenţă. Se recomandă rehidratarea pacienţilor înainte de începerea tratamentului cu etoricoxib.

În timpul urmăririi de după punerea pe piaţă au fost raportate foarte rar reacţii adverse cutanate grave, unele dintre ele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică determinate de utilizarea AINS şi a unor inhibitori selectivi COX-2 (vezi pct. 4.8). Se pare că pacienţii prezintă cel mai mare risc pentru aceste reacţii la începutul perioadei de tratament, în majoritatea cazurilor debutul reacţiei fiind în cursul primei luni de tratament. La pacienţii trataţi cu etoricoxib au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave (cum sunt anafilaxie şi angioedem) (vezi pct. 4.8). Unii inhibitori selectivi ai COX-2 au fost asociaţi cu un risc crescut de reacţii adverse cutanate la pacienţi cu antecedente de alergie medicamentoasă de orice tip. Administrarea de etoricoxib trebuie întreruptă la prima apariţie a erupţiilor cutanate tranzitorii, a leziunilor mucoase sau a oricărui alt semn de hipersensibilitate.

Etoricoxibul poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.

Se recomandă prudenţă în administrarea etoricoxibului concomitent cu warfarină sau cu alte anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea de etoricoxib, ca de altfel a oricărui medicament care inhibă ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor, la femei care încearcă să devină gravide (vezi pct. 4.6, 5.1 și pct. 5.3).

Comprimatele de Coxient conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

La subiecţii cu stare clinică stabilizată în tratament cronic cu warfarină, administrarea de etoricoxib 120 mg zilnic a fost asociată cu creşterea cu aproximativ 13% a timpului de protrombină 'International Normalised Ratio” (INR). De aceea, la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale trebuie monitorizat cu atenţie timpul de protrombină INR, mai ales în primele zile de la începerea tratamentului cu etoricoxib sau atunci când doza de etoricoxib este modificată (vezipct. 4.4).

Diuretice, inhibitori ai ECA şi antagonoşti ai receptorilor angiotensinei II

AINS pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. La unii pacienţi care prezintă disfuncţie renală (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţie renală compromisă) administrarea concomitentă a unui inhibitor ECA sau a unui antagonist al receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza poate duce la deteriorarea suplimentară a funcţiei renale, inclusiv este posibilă apariţia insuficienţei renale acute, care este de obice ireversibilă.

Aceste interacţiuni trebuie luate în considerare la pacienţii trataţi cu etoricoxib concomitent cu inhibitori ai ECA sau cu antagonoşti ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, această administrare concomitentă trebuie efectuată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării funcţiei renale după iniţierea terapiei concomitente şi apoi în mod periodic.

Într-un studiu efectuat la subiecţi sănătoşi, la starea de echilibru, etoricoxib 120 mg administrat o dată pe zi, nu a prezentat efect asupra acţiunii antiagregante plachetare a acidului acetilsalicilic (81 mg o dată pe zi). Etoricoxib poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic la doze ale acestuia folosite în profilaxia cardiovasculară (doze mici de acid acetilsalicilic). În orice caz, administrarea concomitentă de doze mici de acid acetilsalicilic cu etoricoxib poate duce la creşterea incidenţei ulceraţiilor gastro-intestinale sau a altor complicaţii, comparativ cu administrarea de etoricoxib în monoterapie. Nu este recomandată administrarea concomitentă a etoricoxibului cu doze de acid acetilsalicilic mai mari decât cele folosite în profilaxia cardiovasculară sau cu alte AINS (vezi pct. 5.1 și pct. 4.4).

Cu toate că această interacţiune nu a fost studiată cu etoricoxib, administrarea concomitentă de ciclosporină sau de tacrolimus cu orice AINS poate amplifica efectul nefrotoxic al ciclosporinei sau al tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când etoricoxibul se administrează concomitent cu oricare dintre aceste medicamente.

Litiu: AINS reduc excreţia renală de litiu, crescând astfel litemia. La nevoie, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozei de litiu pe durata tratamentului asociat şi la întreruperea administrării de AINS.

Metotrexat: două studii au investigat efectele etoricoxibului 60 mg, 90 mg sau 120 mg administrat o dată pe zi, timp de şapte zile, la pacienţi trataţi o dată pe săptămână cu metotrexat în doze de 7,5 mg până la 20 mg pentru poliartrită reumatoidă. Etoricoxib în doze de 60 mg şi 90 mg nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice sau asupra clearance-ului renal al metotrexatului. Într-unul dintre studii, etoricoxib 120 mg nu a prezentat niciun efect, dar în celălalt studiu, etoricoxib 120 mg a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice ale metotrexatului cu 28% şi a redus clearance-ul renal al metotrexatului cu 13%. Atunci când etoricoxibul se administrează concomitent cu metotrexat se recomandă monitorizarea corespunzătoare a toxicităţii legate de administrarea metotrexatului.

Contraceptive orale: administrarea concomitentă de etoricoxib 60 mg cu un contraceptiv oral care conţine 35 micrograme etinilestradiol (EE) şi 0,5 până la 1 mg noretindronă timp de 21 zile a dus la creşterea a ASC0-24ore a EE, la starea de echilibru, cu 37%. Etoricoxib 120 mg administrat concomitent cu acelaşi contraceptiv oral, fie în acelaşi moment, fie la interval de 12 ore unul faţă de celălalt, a dus la creşterea a ASC0-24ore a EE, la starea de echilibru, cu 50-60%. Această creştere a concentraţiilor plasmatice ale EE trebuie luată în considerare atunci când se alege un contraceptiv oral în cazul administrării concomitente cu etoricoxib. O creştere a expunerii la EE poate determina creşterea incidenţei reacţiilor adverse asociate cu contraceptive orale (de exemplu, evenimente trombo-embolice venoase la femei cu risc).

Terapie de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de etoricoxib 120 mg cu terapie de substituţie hormonală care constă în estrogeni conjugaţi (0,625 mg PREMARIN) timp de 28 zile, a dus la creşterea ASC0-24ore medie la starea de echilibru a estronei neconjugate (41%), a estrogenilor equini neconjugaţi (76%) şi a 17-β-estradiolului neconjugat (22%). Nu s-a studiat efectul dozelor de etoricoxib recomandate pentru tratament cronic (30 mg, 60 mg şi 90 mg). Efectele etoricoxibului 120 mg asupra expunerii (ASC0-24ore ) la aceste componente estrogenice ale PREMARIN au fost mai mici decât jumătatea celor observate atunci când PREMARIN a fost administrat în monoterapie şi doza a fost crescută de la 0,625 la 1,25 mg. Semnificaţia clinică a acestor creşteri nu este cunoscută şi nu au fost studiate efectele administrării concomitente cu etoricoxib a unor doze mai mari de PREMARIN.

Aceste creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale estrogenului trebuie luate în considerare atunci când se alege terapia hormonală în perioada de după menopauză, în cazul utilizării concomitente cu etoricoxib, deoarece creşterea expunerii la estrogen poate determina creşterea riscului reacţiilor adverse asociate cu terapia de substituţie hormonală.

Prednison/prednisolon: în studii privind interacţiunile medicamentoase, etoricoxibul nu a prezentat efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii prednisonului/prednisolonului.

Digoxină: etoricoxib 120 mg administrat o dată pe zi timp de 10 zile la voluntari sănătoşi nu a modificat ASC0-24ore la starea de echilibru sau eliminarea renală a digoxinei. S-a constatat creşterea

Cmax a digoxinei (cu aproximativ 33%). În general, la majoritatea pacienţilor această creştere nu este importantă. Cu toate acestea, pacienţii cu risc crescut de toxicitate digitalică trebuie monitorizaţi din acest punct de vedere atunci când se administrează concomitent etoricoxib şi digoxină.

Etoricoxibul este un inhibitor al activităţii sulfotransferazelor umane, în mod special al SULT1E1 şi s-a demonstrat că duce la creşterea concentraţiilor serice ale etinilestradiolului. Deşi cunoştinţele referitoare la efectele numeroaselor sulfotransferaze sunt în prezent limitate, iar consecinţele clinice pentru numeroase medicamente sunt încă în studiu, se recomandă prudenţă atunci când etoricoxibul se administrează concomitent cu alte medicamente metabolizate în principal de sulfotransferaze (de exemplu, salbutamol administrat oral şi minoxidil).

Pe baza studiilor in vitro, nu este de aşteptat ca etoricoxibul să inhibe izoenzimele citocromului P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4. Într-un studiu efectuat la subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică de etoricoxib 120 mg nu a influenţat activitatea CYP3A4 la nivel hepatic, aşa cum a fost confirmat de testul respirator cu eritromicină.

Calea principală de metabolizare a etoricoxibului este dependentă de izoenzimele CYP. CYP3A4 pare să contribuie la metabolizarea etoricoxibului in vivo. Studiile in vitro au arătat că CYP2D6, CYP2C9,

CYP1A2 şi CYP2C19 pot de asemenea, cataliza calea metabolică principală, însă rolul lor cantitativ nu a fost studiat in vivo.

Ketoconazol: ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4, administrat în doză de 400 mg o dată pe zi timp de 11 zile la voluntari sănătoşi nu a prezentat niciun efect clinic important asupra farmacocineticii etoricoxibului administrat în doză unică de 60 mg (creştere cu 43% a ASC).

Voriconazol şi miconazol: administrarea concomitentă de etoricoxib fie cu voriconazol administrat pe cale orală, fie cu miconazol gel oral administrat local, inhibitori puternici ai CYP3A4, poate determina o uşoară creştere a expunerii la etoricoxib, dar pe baza datelor publicate aceasta nu este considerată a fi clinic semnificativă.

Rifampicină: administrarea concomitentă de etoricoxib cu rifampicină, un inductor puternic al enzimelor CYP, a dus la scăderea cu 65% a concentraţiilor plasmatice de etoricoxib. Această interacţiune poate duce la recurenţa simptomelor atunci când etoricoxib se administrează concomitent cu rifampicină. Cu toate că această informaţie ar putea sugera creşterea dozei, utilizarea unor doze de etoricoxib mai mari decât cele stabilite pentru fiecare dintre indicaţii nu a fost studiată în cazul administrării concomitente cu rifampicină şi de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 4.2).

Antiacide: antiacidele nu influenţează farmacocinetica etoricoxibului în mod relevant clinic.

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu etoricoxib în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om în ceea ce priveşte sarcina nu este cunoscut. Etoricoxib, similar altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, poate determina atonie uterină şi închidere prematură a canalului arterial în timpul ultimului trimestru de sarcină. Etoricoxibul este contraindicat pe tot parcursul sarcinii (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie devine gravidă în timpul tratamentului cu etoricoxib, acesta trebuie întrerupt.

La om, nu se cunoaşte dacă etoricoxibul se excretă în laptele matern. Etoricoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan. Femeile tratate cu etoricoxib nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Administrarea etoricoxibului, la fel ca a altor medicamente cunoscute ca inhibitori ai COX-2, nu este recomandată la femeile care încearcă să devină gravide.

Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu etoricoxib nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

În studiile clinice, a fost evaluată siguranţa pentru etoricoxib, la 9295 subiecţi, incluzând 6757 pacienţi cu A, PR, dureri lombare cronice sau spondilită anchilozantă (aproximativ 600 pacienţi cu A sau PR au fost trataţi timp de un an sau mai mult).

În studiile clinice, profilul reacţiilor adverse a fost similar la pacienţii cu A sau PR trataţi cu etoricoxib timp de un an sau mai mult.

Într-un studiu clinic pentru artrită gutoasă acută, pacienţii au fost trataţi cu etoricoxib 120 mg o dată pe zi timp de opt zile. În acest studiu, profilul reacţiilor adverse a fost în general similar celui raportat în studiile comune pentru A, PR şi dureri lombare cronice.

Într-un program de urmărire a profilului de siguranţă cardiovasculară, cu date colectate din trei studii clinice controlate cu comparator activ, 17412 pacienţi cu A sau PR au fost trataţi cu etoricoxib (60 mg sau 90 mg) pe o durată medie de aproximativ 18 luni. Datele privind siguranţa şi detaliile acestui program sunt prezentate la pct. 5.1.

În studiile clinice efectuate la 614 pacienţi trataţi cu etoricoxib (90 mg sau 120 mg) pentru durerile acute apărute după intervenţii chirurgicale dentare, profilul reacţiilor adverse apărute a fost similar, în general, celui raportat în studiile clinice combinate efectuate pentru A, PR şi durerile lombare cronice.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât la placebo, la pacienţi cu A, PR, dureri lombare cronice sau spondilită anchilozantă, trataţi cu etoricoxib 30 mg, 60 mg sau 90 mg până la doza recomandată, timp de până la 12 săptămâni, în studiile

Programului MEDAL timp de până la 3½ ani, în studiile clinice de scurtă durată efectuate pentru durerea acută timp de până la 7 zile sau în experienţa de după punerea pe piaţă (vezi tabelul 1).

Tabelul 1

Aparate, sisteme și Reacții adverse Frecvență* organe

Infecţii şi infestări osteită alveolară Frecvente gastroenterită, infecţii ale căilor respiratorii Mai puţin frecvente superioare, infecţii ale tractului urinar

Tulburări hematologice şi anemie (asociată în primul rând cu sângerare gastro- Mai puţin frecvente limfatice intestinală), leucopenie, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului hipersensibilitate‡ ß Mai puţin frecvente imunitar angioedem/reacţii anafilactice/anafilactoide inclusiv Rare şoc‡

Tulburări metabolice şi de edeme/retenţie lichidiană Frecvente nutriţie creştere sau scădere a apetitului alimentar, creştere în Mai puţin frecvente greutate

Tulburări psihice anxietate, depresie, scădere a performanţelor Mai puţin frecvente intelectuale, halucinaţii‡confuzie‡, agitație‡ Rare

Tulburări ale sistemului ameţeli, cefalee Frecvente nervos disgeuzie, insomnie, parestezie/hiperestezie, Mai puţin frecvente somnolenţă

Tulburări oculare vedere neclară, conjunctivită Mai puţin frecvente

Tulburări acustice şi tinitus, vertij Mai puţin frecvente vestibulare

Tulburări cardiace palpitaţii, aritmii‡ Frecvente fibrilaţie atrială, tahicardie‡, insuficienţă cardiacă Mai puţin frecvente congestivă, modificări nespecifice ale ECG, angină pectorală‡, infarct miocardic§

Tulburări vasculare hipertensiune arterială Frecvente hiperemie cutanată tranzitorie, accident vascular Mai puţin frecvente cerebral§, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu, crize hipertensive‡, vasculită‡

Tulburări respiratorii, bronhospasm ‡ Frecvente toracice şi mediastinale tuse, dispnee, epistaxis Mai puţin frecvente

Tulburări gastro- dureri abdominale Foarte frecvente intestinale constipaţie, flatulență, gastrită, pirozis/reflux acid, Frecvente diaree, dispepsie/disconfort epigastric, greață, vărsături, esofagită, ulcere bucale distensie abdominală, tulburări ale peristaltismului Mai puţin frecvente intestinal, xerostomie, ulcer gastro-duodenal, ulcere peptice, inclusiv perforaţie şi sângerare gastro-intestinală, sindrom de colon iritabil, pancreatită‡

Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale ALAT, creşteri ale Frecvente valorilor serice ale ASAThepatit㇠Rare insuficienţă hepatică‡, icter‡ Rare†

Afecţiuni cutanate şi ale echimoze Frecvente ţesutului subcutanat edem facial, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, Mai puţin frecvente eritem‡, urticarie‡sindrom Stevens-Johnson‡, necroliză epidermică Rare† toxică‡, erupţie cutanată medicamentoasă‡

Tulburări musculo- crampe/spasme musculare, durere/rigiditate musculo- Mai puţin frecvente scheletice şi ale ţesutului scheletică conjunctiv

Tulburări renale şi ale proteinurie, creşterea valorilor creatininei serice, Mai puţin frecvente căilorurinare disfuncţie renală, inclusiv insuficienţă renal㇠(vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la astenie/fatigabilitate, stare de curbatură Frecvente nivelul locului de administrare dureri toracice Mai puţin frecvente

Investigaţii diagnostice creşterea ureei sangvine, creşterea concentraţiilor Mai puţin frecvente plasmatice ale creatinfosfokinazei, hiperkaliemie, creşterea concentraţiilor plasmatice ale acidului uric scăderea natremiei Rare

*Categoria de frecvență: definită pentru orice termen de reacție adversă în funcție de incidența raportată în baza de date de studii clinice: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). ‡ Această reacție adversă a fost identificată după punerea pe piață. Frecvența raportată a fost estimată pe baza celei mai mari frecvențe observate în datele extrase din studiile clinice, în funcție de indicația și doza aprobată. †Categoria de frecvență “Rare” a fost definită conform ghidului Rezumatului Caracteristicilor Produsului (RCP) (rev. 2, Sept 2009) pe baza limitei superioare estimate pentru intervalului de încredere 95% pentru 0 evenimente atribuite numărului de subiecți tratați cu etoricoxib, din analiza datelor extrase din studiul clinic de fază III pentru doză și indicație (n=15470). ß Hipersensibilitatea include termenii 'alergie', 'alergie medicamentoasă', 'hipersensibilitate la medicament', 'hipersensibilitate', 'alte tipuri de hipersensibilitate nespecificate anterior', 'reacție de hipersensibilitate' și 'alergie nespecifică'. §Pe baza analizelor studiilor clinice de lungă durată, controlate cu placebo și comparator activ, inhibitorii selectivi ai COX-2 au fost asociați cu un risc crescut de evenimente trombotice arteriale grave, inclusiv infarct miocardic și accident vascular cerebral ischemic. Creșterea riscului total pentru astfel de evenimente este puțin probabil să depășească 1% per an (mai puțin frecvente), pe baza datelor existente.

Următoarele reacţii adverse grave au fost raportate în legătură cu administrarea de AINS şi nu pot fi excluse pentru etoricoxib: nefrotoxicitate, inclusiv nefrită interstiţială şi sindrom nefrotic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:

Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

În studiile clinice, administrarea de doze unice de etoricoxib de până la 500 mg şi de doze repetate de până la 150 mg pe zi timp de 21 zile, nu a determinat efecte toxice semnificative. Au fost raportate cazuri de supradozaj acut cu etoricoxib, cu toate că în majoritatea cazurilor nu au fost raportate reacţii adverse. Cele mai frecvente observate reacţii adverse au fost concordante cu profilul de siguranţă pentru etoricoxib (de exemplu, evenimente gastro-intestinale, evenimente cardio-renale).

În caz de supradozaj se vor aplica măsuri obişnuite de susţinere, de exemplu, îndepărtarea conţinutului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice şi, dacă este necesar, tratament de susţinere a funcţiilor vitale.

Etoricoxib nu se elimină prin hemodializă; nu se cunoaşte dacă etoricoxib se elimină prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, coxibi, codul

ATC: M01AH05

La dozele terapeutice folosite în practica clinică, etoricoxib este un inhibitor selectiv alciclooxigenazei 2 (COX-2), administrat pe cale orală.

Pe parcursul studiilor de farmacologie clinică, la doze de până la 150 mg zilnic, etricoxibul a determinat inhibarea dependentă de doză a COX-2, fără inhibarea COX-1. Etoricoxibul nu a inhibat sinteza gastrică a prostaglandinelor şi nu a avut efect asupra funcţiei plachetare.

Ciclooxigenaza este responsabilă de producerea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme,

COX-1 şi COX-2. COX-2 este izoforma enzimei care s-a dovedit a fi indusă de stimuli proinflamatori şi este considerată ca fiind în primul rând responsabilă de sinteza de mediatori prostanoizi ai durerii, inflamaţiei şi febrei. De asemenea, COX-2 este implicată în ovulaţie, implantare şi închidere a canalului arterial, în reglarea funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducţia febrei, percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea, aceasta ar putea să joace un rol în vindecarea ulcerului. COX-2 a fost pusă în evidenţă în ţesutul din jurul ulceraţiilor gastrice la om, dar nu a fost dovedită relevanţa în ceea ce priveşte vindecarea acestora.

La pacienţii cu artroză (A), administrarea de etoricoxib 60 mg o dată pe zi a dus la ameliorarea semnificativă a durerii şi a aprecierii de către pacient a evoluţiei bolii. Aceste efecte favorabile au fost observate deja din a doua zi de tratament şi s-au menţinut o perioadă de până la 52 săptămâni. Studiile efectuate cu etoricoxib 30 mg administrat o dată pe zi au demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo, pe durata a 12 săptămâni de tratament (utilizând evaluări similare cu cele ale studiilor de mai sus). Într-un studiu cu doze variabile, administrarea de etoricoxib 60 mg, comparativ cu utilizarea dozei de 30 mg, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativ mai mare a tuturor celor 3 criterii de evaluare finale principale, pe durata a 6 săptămâni de tratament. Doza de 30 mg nu a fost studiată pentru indicaţia de artroză a mâinilor.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă (PR), administrarea de etoricoxib 60 mg sau 90 mg o dată pe zi a dus la ameliorarea semnificativă a durerii, a inflamaţiei şi a mobilităţii. În studiile care au evaluat dozele de 60 mg şi de 90 mg, aceste efecte favorabile s-au menţinut pe durata a 12 săptămâni de tratament. Într-un studiu care a evaluat doza de 60 mg comparativ cu cea de 90 mg, ambele doze de etoricoxib, cea de 60 mg şi cea de 90 mg, au fost mai eficace decât placebo. Doza de 90 mg a fost superioară celei de 60 mg în ceea ce priveşte Evaluarea Durerii la nivel Global la Pacienţi (scală vizuală analoagă de 0-100 mm), cu o îmbunătăţire medie de -2,71mm (95% IÎ: -4,98mm, -0,45mm).

La pacienţii care au prezentat pusee acute de artrită gutoasă, administrarea de etoricoxib 120 mg o dată pe zi pe o perioadă de opt zile, a dus la ameliorarea durerilor articulare cu intensitate moderată până la extremă şi a inflamaţiei, comparativ cu administrarea de indometacin 50 mg de trei ori pe zi.

Ameliorarea durerii a fost observată la doar patru ore de la iniţierea tratamentului.

La pacienţi cu spondilită anchilozantă, administrarea de etoricoxib 90 mg o dată pe zi a determinat ameliorări semnificative ale durerii de la nivelul coloanei vertebrale, inflamaţiei, rigidităţii şi funcţionalităţii. Beneficiul clinic al administrării de etoricoxib a fost observat deja din a doua zi de tratament şi s-a menţinut pe întreaga perioadă de tratament de 52 săptămâni. Într-un al doilea studiu care a evaluat doza de 60 mg comparativ cu cea de 90 mg, etoricoxib 60 mg şi 90 mg administrat zilnic, a demonstrat eficacitate similară în comparaţie cu naproxen 1000 mg administrat zilnic. La cei care nu au avut un răspuns adecvat la doza de 60 mg administrată zilnic timp de 6 săptămâni, creşterea dozei la 90 mg zilnic a îmbunătăţit scorul intensităţii durerii spinale (scală vizuală analoagă de 0-100 mm) comparativ cu doza de 60 mg zilnic, cu o îmbunătăţire medie de -2,70mm (95% IÎ: -4,88 mm, -0,52 mm).

Într-un studiu clinic care a evaluat durerile dentare apărute după intervenţii chirurgicale, etoricoxib 90 mg a fost administrat o dată pe zi timp de până la 3 zile. Într-un subgrup al pacienţilor cu durere iniţială moderată, etoricoxib 90 mg a demonstrat un efect analgezic, măsurat ca ameliorarea totală a durerii după primele 6 ore (TOPAR6), similar cu cel al ibuprofenului 600 mg (16,11 comparativ cu 16,39; p=0,722) şi mai mare decât cel al combinaţiei paracetamol 600 mg/codeină 60 mg (11,00; p<0,001) şi placebo (6,84; p<0,001). Procentul pacienţilor care au raportat utilizarea medicaţiei ajutătoare în primele 24 de ore de la administrarea dozei, a fost de 40,8% în grupul de tratament cu etoricoxib 90 mg, de 25,5% în grupul de tratament cu ibuprofen 600 mg administrat o dată la 6 ore şi de 46,7% în grupul de tratament cu combinaţia paracetamol 600 mg/codeină 60 mg administrată o dată la 6 ore, comparativ cu 76,2% în grupul la care s-a administrat placebo. În acest studiu, timpul mediu de debut al acţiunii (perceput ca ameliorare a durerii) pentru etoricoxib 90 mg a fost de 28 minute de la administrarea dozei.

Programul MEDAL a fost un program cu protocol prospectiv, de urmărire a profilului de siguranţă cardiovasculară (CV), cu date colectate din trei studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu comparator activ, studiile clinice MEDAL, EDGE II şi EDGE.

Studiul clinic MEDAL a fost un studiu cu criteriul final de evaluare bazat pe evenimentele CV, efectuat la 17804 pacienţi cu A şi 5700 pacienţi cu PR trataţi cu etoricoxib 60 mg (A) sau 90 mg (A sau PR) sau cu diclofenac 150 mg zilnic, pe o perioadă medie de 20,3 luni (maximum 42,3 luni, mediana 21,3 luni). În acest studiu clinic au fost înregistrate doar reacţiile adverse grave şi întreruperile tratamentului determinate de oricare reacţie adversă.

Studiile clinice EDGE şi EDGE II au comparat tolerabilitatea gastro-intestinală a etoricoxibului cu cea a diclofenacului. Studiul clinic EDGE a inclus 7111 pacienţi cu A, trataţi cu odoză de 90 mg etoricoxib zilnic (de 1,5 ori doza recomandată în A) sau cu diclofenac 150 mg zilnic pe o perioadă medie de 9,1 luni (maximum 16,6 luni, mediana 11,4 luni). Studiul clinic EDGE II a inclus 4086 pacienţi cu PR trataţi cu etoricoxib 90 mg zilnic sau cu diclofenac 150 mg zilnic pe o perioadă medie de 19,2 luni (maximum 33,1 luni, mediana 24 luni).

În Programul MEDAL de colectare a datelor au fost trataţi 34701 pacienţi cu A sau PR, pe o durată medie de 17,9 luni (maximum 42,3 luni, mediana 16,3 luni), aproximativ 12800 pacienţi urmând tratament mai mult de 24 luni. Pacienţii înrolaţi în program au avut la momentul includerii o gamă largă de factori de risc cardiovasculari şi gastro-intestinali. Au fost excluşi pacienţii cu un istoric recent de infarct miocardic, grefare by-pass de arteră coronariană sau intervenţie coronariană percutanată în timpul celor 6 luni precedând înrolarea. În studii a fost permisă utilizarea medicamentelor gastro-protectoare şi a dozelor mici de acid acetilsalicilic.

Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte frecvenţa evenimentelor cardiovasculare de tip trombotic. Evenimentele adverse cardio-renale au fost observate mai frecvent cu etoricoxib decât cu diclofenac, iar acest efect a fost dependent de doză (vezi mai jos rezultate specifice). Evenimentele adverse gastro-intestinale şi hepatice au fost observate semnificativ mai frecvent cu diclofenac decât cu etoricoxib. Incidenţa reacţiilor adverse în EDGE şi

EDGE II şi a reacţiilor adverse considerate grave sau având ca rezultat întreruperea tratamentului în studiul clinic MEDAL a fost mai mare cu etoricoxib decât cu diclofenac.

Frecvenţa reacţiilor adverse cardiovasculare grave, de tip trombotic, confirmate (constând în evenimente cardiace, cerebrovasculare şi vasculare periferice) a fost comparabilă între etoricoxib şi diclofenac, iar datele sunt sumarizate în tabelul de mai jos. În toate subgrupurile analizate, incluzând categoriile de pacienţi din diversitatea de riscuri cardiovasculare iniţiale, nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă statistic între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte frecvenţa evenimentelor de tip trombotic. Analizate separat, riscurile relative pentru reacţiile adverse cardiovasculare de tip trombotic grave, confirmate, au fost similare cu etoricoxib 60 mg sau etoricoxib 90 mg, comparativ cu diclofenac 150 mg.

Tabelul 2

Ratele evenimentelor CV de tip trombotic confirmate (Programul MEDAL de colectare a datelor) Etoricoxib Diclofenac Comparaţie între (N=16819) (N=16483) tratamente 25836 pacienţi-ani 24766 pacienţi-ani Incidenţㆠ(IÎ 95%) Incidenţㆠ(IÎ 95%) Risc relativ (IÎ 95%)

Evenimente adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate

Per-protocol 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11)

Intenţie detratament 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,93; 1,19)

Evenimente cardiace confirmate

Per-protocol 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10)

Intenţie detratament 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17)

Evenimente cerebrovasculare confirmate

Per-protocol 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46)

Intenţie detratament 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44)

Evenimente vasculare periferice confirmate

Per-protocol 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35)

Intenţie detratament 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44) †Evenimente la 100 pacienţi-an; IÎ=interval de încredere

N=număr total de pacienţi incluşi în populaţia per-protocol

Per-protocol: toate evenimentele apărute la medicaţia din studiu sau timp de 14 zile de la întreruperea tratamentului (au fost excluşi: pacienţii care au utilizat <75% din medicaţia din studiu sau care au utilizat AINS din afara studiului >10% din timp)

Intenţie de tratament: toate evenimentele confirmate până la terminarea studiului clinic (au fost incluşi pacienţii potenţial expuşi la intervenţii din afara studiului, după întreruperea medicaţiei din studiu). Numărul total de pacienţi randomizaţi, n=17412 cu etoricoxib şi 17289 cu diclofenac.

Mortalitatea CV, ca şi mortalitatea generală, a fost similară între grupurile de tratament cu etoricoxib şi diclofenac.

Aproximativ 50% dintre pacienţii înrolaţi în studiul clinic MEDAL au avut un istoric de hipertensiune arterială la includerea în studiu. În studiul clinic, incidenţa întreruperilor de tratament din cauza reacţiilor adverse legate de hipertensiunea arterială a fost statistic semnificativ mai mare pentru etoricoxib decât pentru diclofenac. Incidenţa reacţiilor adverse de tip insuficienţă cardiacă congestivă (întreruperi ale tratamentului şi reacţii grave) a avut valori similare pentru etoricoxib 60 mg, comparativ cu diclofenac 150 mg, dar a fost mai mare pentru etoricoxib 90 mg, comparativ cu diclofenac 150 mg (semnificativ statistic pentru etoricoxib 90 mg, comparativ cu diclofenac 150 mg în grupul A al studiului clinic MEDAL). Incidenţa reacţiilor adverse de tip insuficienţă cardiacă congestivă confirmată (reacţii care au fost grave şi au determinat spitalizare sau o vizită la un departament de urgenţă) a fost nesemnificativ mai mare pentru etoricoxib, comparativ cu diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de doză. Incidenţa întreruperilor de tratament din cauza reacţiilor adverse legate de apariţia edemelor a fost mai mare pentru etoricoxib decât pentru diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de doză (semnificativ statistic pentru etoricoxib 90 mg, dar nu pentru etoricoxib 60 mg).

Rezultatele la nivel cardio-renal pentru EDGE şi EDGE II au fost concordante cu cele descrise pentru studiul clinic MEDAL.

În cadrul studiilor clinice individuale ale Programului MEDAL, pentru etoricoxib (60 mg sau 90 mg), incidenţa absolută a întreruperilor tratamentului în oricare grup de tratament a fost de până la 2,6% pentru hipertensiune arterială, până la 1,9% pentru edeme şi până la 1,1% pentru insuficienţă cardiacă congestivă, cu incidenţe mai mari ale întreruperilor de tratament observate în grupul de tratament cu etoricoxib 90 mg, comparativ cu grupul de tratament cu etoricoxib 60 mg.

O incidenţă semnificativ mai mică a întreruperilor de tratament din cauza oricărei reacţii adverse GI (de exemplu dispepsie, durere abdominală, ulcer) a fost observată în grupul de tratament cu etoricoxib, comparativ cu grupul de tratament cu diclofenac, în cadrul fiecăruia dintre cele trei studii clinice componente ale Programului MEDAL. Incidenţele întreruperilor tratamentului din cauza evenimentelor adverse clinice GI, la o sută pacienţi-an, pe întreaga perioadă a studiului clinic, au fost următoarele: 3,23 pentru etoricoxib şi 4,96 pentru diclofenac în studiul clinic MEDAL; 9,12 pentru etoricoxib şi 12,28 pentru diclofenac în studiul clinic EDGE; şi 3,71 pentru etoricoxib şi 4,81 pentru diclofenac în studiul clinic EDGE II.

Evenimentele totale la nivelul tractului GI superior au fost definite ca perforaţii, ulceraţii şi sângerări.

Subgrupul evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior considerate complicate a inclus perforaţii, obstrucţii şi sângerări complicate; subgrupul evenimentelor la nivelul tractului GI superior considerate necomplicate a inclus sângerări necomplicate şi ulceraţii necomplicate. O incidenţă semnificativ mai mică a evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior a fost observată în grupul de tratament cu etoricoxib, comparativ cu grupul de tratament cu diclofenac. Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte incidenţa evenimentelor complicate. Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac pentru subgrupul evenimentelor hemoragice la nivelul tractului GI superior (combinat, complicate şi necomplicate). Beneficiul la nivelul tractului GI superior pentru etoricoxib, comparativ cu diclofenac, nu a fost semnificativ statistic la pacienţii ce utilizau concomitent acid acetilsalicilic în doză mică (aproximativ 33% dintre pacienţi).

Incidenţele la o sută pacienţi-ani pentru evenimentele clinice la nivelul tractului GI superior confirmate, complicate şi necomplicate (perforaţii, ulceraţii şi sângerări) au fost de 0,67 (IÎ 95% 0,57, 0,77) în grupul de tratament cu etoricoxib şi de 0,97 (IÎ 95% 0,85, 1,10) în grupul de tratament diclofenac, cu un risc relativ de 0,69 (IÎ 95% 0,57, 0,83).

A fost evaluată incidenţa pentru evenimentele la nivelul tractului GI superior confirmate la pacienţi vârstnici, iar cea mai mare reducere a fost observată la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani (1,35 [IÎ 95% 0,94,1,87] comparativ cu 2,78 [IÎ 95% 2,14, 3,56] evenimente la o sută pacienţi-an pentru etoricoxib şi respectiv, diclofenac).

Incidenţele evenimentelor clinice la nivelul tractului GI inferior confirmate (perforaţie intestinală minoră sau majoră, obstrucţie sau hemoragie) nu au fost semnificativ diferite între etoricoxib şi diclofenac.

Comparativ cu diclofenacul, etoricoxibul s-a asociat cu o incidenţă semnificativ statistic mai mică a întreruperilor tratamentului din cauza reacţiilor adverse la nivel hepatic. În Programul MEDAL de colectare a datelor, 0,3% dintre pacienţii trataţi cu etoricoxib şi 2,7 % dintre pacienţii trataţi cu diclofenac au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse la nivel hepatic. Incidenţala o sută pacienţi-ani a fost de 0,22 pentru etoricoxib şi de 1,84 pentru diclofenac (valoarea p a fost <0,001 pentru etoricoxib, comparativ cu diclofenac). Totuşi, cele mai multe reacţii adverse hepatice din cadrul

Programului MEDAL nu au fost grave.

În studii clinice, excluzând studiile clinice ale Programului MEDAL, aproximativ 3100 pacienţi au fost trataţi cu etoricoxib ≥ 60 mg zilnic, timp de 12 săptămâni sau mai mult. Nu s-a observat nicio diferenţă sesizabilă în ceea ce priveşte incidenţa evenimentelor grave cardiovasculare de tip trombotic confirmate între pacienţii la care s-a administrat etoricoxib ≥ 60 mg, placebo, sau AINS exclusiv naproxen. Cu toate acestea, incidenţa acestor evenimente a fost mai mare la pacienţii trataţi cu etoricoxib, comparativ cu cei trataţi cu naproxen 500 mg de două ori pe zi. Diferenţa de activitate antiplachetară între unii AINS inhibitori ai COX-1 şi inhibitorii selectivi ai COX-2 poate fi semnificativă clinic la pacienţii cu risc de evenimente tromboembolice. Inhibitorii selectivi de COX-2 reduc formarea sistemică de prostaciclină (ca urmare, posibil şi cea endotelială), fără influenţarea tromboxanului plachetar. Nu a fost stabilită relevanţa clinică a acestor observaţii.

În două studii de evaluare endoscopică, dublu orb, cu durata de 12 săptămâni, incidenţa cumulată a ulceraţiilor gastroduodenale a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu etoricoxib 120 mg o dată pe zi decât la pacienţii trataţi fie cu naproxen 500 mg de două ori pe zi, fie cu ibuprofen 800 mg de trei ori pe zi. În comparaţie cu placebo, etoricoxib a prezentat o incidenţă mai mare a ulceraţiilor.

Un studiu randomizat, dublu orb, cu control placebo, cu grupuri paralele a urmărit efectele a 15 zile de tratament cu etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg de două ori pe zi), naproxen (500 mg de două ori pe zi) şi administrare de placebo în ceea ce priveşte excreţia urinară de sodiu, tensiunea arterială şi alţi parametri ai funcţiei renale la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 60 şi 85 ani, urmând o dietă cu 200 mEq sodiu pe zi. Etoricoxib, celecoxib şi naproxen au avut efecte similare privind excreţia urinară de sodiu pe durata celor 2 săptămâni de tratament. Toate substanţele active comparate au arătat o creştere relativă faţă de placebo în ceea ce priveşte tensiunea arterială sistolică; cu toate acestea, la compararea cu celecoxib şi naproxen, etoricoxibul s-a asociat cu o creştere semnificativă statistic a acesteia la ziua a 14-a (modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale tensiunii arteriale sistolice: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).

După administrarea orală, etoricoxibul este bine absorbit. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 100%. După administrarea unei doze de 120 mg o dată pe zi, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă (media geometrică a Cmax =3,6 µg/ml) a fost realizată după aproximativ 1 oră (Tmax), după administrarea la adulţi, în condiţii de repaus alimentar. Media geometrică a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-24ore) a fost de 37,8 µg*ore/ml. Farmacocinetica etoricoxibului este liniară pentru tot intervalul dozelor clinice.

Administrarea împreună cu alimente (un prânz bogat în lipide) a unei doze de 120 mg nu a avut efect asupra mărimii absorbţiei etoricoxibului. Viteza absorbţiei a fost modificată, ducând la scăderea cu 36% a Cmax şi la creşterea cu 2 ore a Tmax . Aceste date nu sunt considerate semnificative clinic. În studiile clinice, etoricoxibul a fost administrat indiferent de momentul alimentaţiei.

La om, etoricoxibul în concentraţii plasmatice de la 0,05 la 5 µg/ml, se leagă în proporţie de aproximativ 92% de proteinele plasmatice. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie la om (Vdse) a fost de aproximativ 1,20 l. La şobolan şi iepure etoricoxibul traversează bariera feto-placentară, iar la şobolan traversează şi bariera hematoencefalică.

Etoricoxibul se metabolizează în proporţie mare, <1% dintr-o doză regăsindu-se în urină sub formă netransformată. Calea metabolică principală pentru formarea 6’-hidroximetil derivatului este catalizată de enzimele CYP. In vivo, la metabolizarea etoricoxibului pare să participe CYP3A4. Studiile in vitro demonstrează că CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 şi CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea metabolică principală, dar rolul lor cantitativ nu a fost studiat in vivo.

La om au fost identificaţi cinci metaboliţi. Metabolitul principal este derivatul acid 6’-carboxilic al etoricoxibului, format din oxidarea ulterioară a derivatului 6’-hidroximetilic. Aceşti metaboliţi principali fie nu prezintă activitate cuantificabilă, fie sunt inhibitori slabi ai COX-2. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu inhibă COX-1.

Consecutiv administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi a unei doze unice de etoricoxib de 25 mg marcată radioactiv, 70% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 20% în materiile fecale, preponderent sub formă de metaboliţi. Mai puţin de 2% a fost regăsită sub formă de medicament nemodificat.

Eliminarea etoricoxibului se face aproape exclusiv prin metabolizare, urmată de excreţie renală.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale etoricoxibului sunt atinse în şapte zile de administrare o dată pe zi a dozei de 120 mg, cu o rată de acumulare de aproximativ 2, corespunzător unui timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 22 ore. Clearance-ul plasmatic după o doză de 25 mg administrată intravenos este de aproximativ 50 ml/min.

Farmacocinetica la vârstnici (65 ani sau peste) este similară celei observate la tineri.

Farmacocinetica etoricoxibului este similară la femei şi bărbaţi.

Pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) la care s-a administrat etoricoxib 60 mg o dată pe zi au prezentat o ASC medie cu aproximativ 16% mai mare în comparaţie cu subiecţii sănătoşi la care s-a administrat acelaşi tratament. Pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor

Child-Pugh 7-9) la care s-a administrat etoricoxib 60 mg, la interval de 2 zile, au prezentat o ASC medie similară cu subiecţii sănătoşi la care s-a administrat etoricoxib 60 mg o dată pe zi; administrarea etoricoxibului 30 mg o dată pe zi nu a fost studiată la acest grup de pacienţi. Nu sunt disponibile date clinice sau farmacocinetice referitoare la pacienţi cu disfuncţie hepatică severă (scor Child-Pugh ≥ 10) (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Farmacocinetica unei doze unice de etoricoxib de 120 mg la pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă şi la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal care efectuează şedinţe de hemodializă nu a fost semnificativ diferită faţă de cea a subiecţilor sănătoşi. Hemodializa are o contribuţie neglijabilă la eliminare (clearance-ul în cazul dializei de aproximativ 50 ml/min) (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

La copii (<12 ani) nu a fost studiată farmacocinetica etoricoxibului.

Într-un studiu de farmacocinetică (n=16) efectuat la adolescenţi (cu vârsta între 12 şi 17 ani), farmacocinetica la cei cu greutatea între 40 şi 60 kg la care s-a administrat doza de etoricoxib 60 mg o dată pe zi şi la cei cu greutatea > 60 kg la care s-a administrat doza de etoricoxib 90 mg o dată pe zi a fost similară cu cea observată la adulţii cărora li s-a administrat doze de etoricoxib 90 mg o dată pe zi.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării etoricoxibului la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2).

În studiile preclinice etoricoxibul nu a dovedit potenţial genotoxic. La şoarece, etoricoxibul nu a fost carcinogen. La şobolan au apărut adenoame foliculare hepatocelulare şi tiroidiene la doze de peste 2 ori mai mari decât doza zilnică recomandată la om [90 mg], pe baza expunerii sistemice la doza zilnică timp de aproximativ doi ani. Adenoamele foliculare hepatocelulare şi tiroidiene observate la şobolan sunt considerate a fi consecinţa unui mecanism specific şobolanului, legat de efectul inductor asupra izoenzimelor hepatice CYP. La om, nu s-a demonstrat că etoricoxibul ar avea efect inductor asupra izoenzimei hepatice CYP3A.

La şobolan, toxicitatea gastro-intestinală a etoricoxibului a crescut cu doza şi timpul de expunere. În studiul de toxicitate cu durata de 14 săptămâni, etoricoxibul a determinat ulcere gastro-intestinale la expuneri mai mari decât cele observate la om la doze terapeutice. În săptămânile 53 şi 106 ale studiului de toxicitate, ulcerele gastro-intestinale au fost observate şi la expuneri comparabile cu cele observate la om la doze terapeutice. La câine s-a observat apariţia unor modificări renale şi gastro-intestinale la expuneri mari.

Etoricoxibul nu a fost teratogen în studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, efectuate la şobolan, la care s-a administrat o doză de 15 mg/kg pe zi (aceasta reprezentând aproximativ de 1,5 ori doza zilnică la om [90 mg] pe baza expunerii sistemice). La iepure a fost observată o creştere dependentă de tratament a incidenţei malformaţiilor cardiovasculare, la valori ale expunerii sub cele atinse în clinică, la doza zilnică recomandată la om (90 mg). Cu toate acestea, nu a fost observată nicio malformaţie fetală externă sau a scheletului legată de tratament. La şobolan şi iepure s-a observat o creştere dependentă de doză a pierderilor post-nidare, la expuneri mai mari sau egale cu 1,5 ori expunerea la om (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Etoricoxibul se excretă în laptele femelelor de şobolan în concentraţii de aproximativ două ori mai mari decât cele plasmatice. S-a observat o scădere a greutăţii puilor consecutiv expunerii acestora la lapte de la femele la care s-a administrat etoricoxib în timpul alăptării.

Hidrogenfosfat de calciu anhidru

Celuloză microcristalină

Povidonă K29/32

Stearat de magneziu

Croscarmeloză sodică (E 468)

Hipromeloză 15 cp

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E171)

Triacetină <pentru comprimatele de 30 mg, 60 mg şi 120 mg:>

Indigo carmin (E 132)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

4 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din OPA-Al-PVC/Al, presate la rece

Mărimi de ambalaj: cutii cu blistere cu 7, 14, 28, 30 sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Alvogen Malta Operations (ROW) Ltd.

Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4

Sir Temi Zammit Buildings, San Gwann, SGN 3000,

Malta

9282/2016/01-05 9283/2016/01-05 9284/2016/01-05 9285/2016/01-05

Data primei autorizări: Septembrie 2016

Martie 2019