COREYRA 5mg / 5mg capsule prospect medicament

Coreyra 5 mg/5 mg capsule

Coreyra 10 mg/5 mg capsule

Coreyra 5 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg și besilat de amlodipină echivalent la amlodipină 5 mg.

Coreyra 10 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10 mg și besilat de amlodipină echivalent la amlodipină 5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Coreyra 5 mg/5 mg capsule

Capsule gelatinoase, de mărime 1, cu cap de culoare roz opac şi corp de culoare alb opac. Conținutul capsulelor: pulbere de culoare albă până la aproape albă.

Coreyra 10 mg/5 mg capsule

Capsule gelatinoase, de mărime 1, cu cap de culoare roz închis opac şi corp de culoare alb opac .

Conținutul capsulelor: pulbere de culoare albă până la aproape albă.

Combinaţia cu doză fixă este indicată în tratamentul hipertensiunii arteriale la adulți, ca terapie de substituţie la pacienţii a căror tensiune arterială este controlată în mod adecvat de ramipril și amlodipină administrate concomitent, la aceeași doză, dar ca medicamente separate.

Coreyra nu trebuie utilizat pentru inițierea tratamentului pentru hipertensiune arterială. Doza fiecărui component trebuie stabilită în mod individual în funcție de profilul pacientului și de controlul tensiunii arteriale.

În cazul în care este necesară ajustarea dozelor, aceasta trebuie făcută prin administrarea comprimatelor separat, pentru fiecare componentă şi dacă este posibil, după stabilirea dozelor optime, se poate trece la administrarea Coreyra.

Doza recomandată este o capsulă pe zi. Doza zilnică maximă este o capsulă de 10 mg/10 mg.

Acest medicament nu este disponibil în concentrația de 10 mg/10 mg, dar această concentrație poate fi obţinută de la alți deţinători de autorizații de punere pe piață .

Pentru stabilirea dozei inițiale optime și dozei de menținere la pacienții cu insuficiență renală, doza trebuie stabilită treptat în mod individual, utilizând separat componentele amlodipină și ramipril.

Ramipril este eliminat prin dializă în proporţie mică, prin urmare medicamentul trebuie administrat la câteva ore după efectuarea hemodializei.

Amlodipina nu este hemodializabilă. Amlodipina trebuie administrată cu deosebită precauție la pacienții care efectuează şedinţe de dializă.

În timpul tratamentului cu Coreyra, funcția renală și potasiemia trebuie monitorizate. În cazul deteriorării funcției renale, utilizarea Coreyra trebuie întreruptă și înlocuită cu componentele individuale la o doză ajustată în mod adecvat.

Doza zilnică maximă este ramipril 2,5 mg.

Acest medicament nu este disponibil în concentrația de 10 mg/10 mg, dar această concentrație poate fi obţinută de la alți deţinători de autorizații de punere pe piață .

La vârstnici se recomandă o doză inițială mai mică și precauție la creșterea dozei.

Siguranța și eficacitatea utilizării Coreyra la copii nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 4,8; 5,1; 5,2 și 5,3 însă nu pot fi făcute recomandări cu privire la doze.

Deoarece alimentele nu afectează absorbția ramiprilului și amlodipinei, Coreyra poate fi administrat indiferent de orarul meselor. Se recomandă administrarea Coreyra la aceeași oră în fiecare zi.

Hipersensibilitate la ramipril, amlodipina, alt inhibitor al ECA (enzima de conversie a angiotensinei) inhibitori, blocante ale canalelor de calciu sau la oricare dintre excipienți este listat în secțiunea 6.1.

Referitoare la ramipril:

- Utilizarea concomitentă a Coreyra cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienţi cu diabet zaharat sau moderată până la insuficiență renală severa (RFG <60 ml/min/1,73 m²) (vezi pct. 4.4 și 4.5).

- Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau indus de administrarea anterioară de alţi inhibitori ECA sau de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II).

- Tratamente extracorporale care implică contactul sângelui cu suprafeţe încărcate electronegativ (vezi pct. 4.5).

- Stenoză bilaterală severă de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

- Pacienţii hipotensivi sau instabili hemodinamic.

- Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Ramiprilul nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

Referitoare la amlodipină:

- Hipotensiune arterială severă

- Șoc (inclusiv şoc cardiogen)

- Obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică severă)

- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut

Se recomandă precauție la pacienții tratați concomitent cu diuretice deoarece acești pacienți pot avea depleție volemică sau salină. Funcţia renală şi potasiemia trebuie monitorizată.

Referitoare la ramipril

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenulu (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Sarcină: Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Pacienţi cu risc de hipotensiune arterială

- Pacienţi cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat prezintă un risc pronunţat de scădere marcantă a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale din cauza inhibării ECA, mai ales în cazul în care este administrat pentru prima dată un IECA, este administrat concomitent cu un diuretic sau la prima creştere a dozei.

Activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate fi anticipată şi este necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, dacă este necesar, de exemplu la:

- pacienţi cu hipertensiune arterială severă,

- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată,

- pacienţi cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie sau de încărcare al ventriculului stâng, relevantă din punct de vedere hemodinamic (de exemplu stenoză aortică sau de valvă mitrală),

- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, celălalt rinichi fiind funcţional

- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită,

- pacienţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care pot determina hipotensiune arterială,

În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de electroliţi înainte de iniţierea tratamentului (cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă aceste măsuri corective trebuie aplicate cu precauţie, din cauza riscului de încărcare volemică).

- Insuficienţă cardiacă tranzitorie sau persistentă post infarct miocardic,

- Pacienţii cu risc de ischemie miocardică sau cerebrală din cauza unei hipotensiuni arteriale acute.

Faza de iniţiere a tratamentului necesită supraveghere medicală deosebită.

Vezi pct. 4.2

Se recomandă întreruperea tratamentului cu IECA, cum este şi ramiprilul, când este posibil, cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale.

Monitorizarea funcţiei renale

Trebuie evaluată funcţia renală înainte şi în timpul tratamentului şi la ajustarea dozelor, mai ales în primele săptămâni de tratament. Pacienţii cu insuficienţă renală necesită o monitorizare deosebit de atentă (vezi pct. 4.2). Există riscul de deteriorare a funcţiei renale, mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după un transplant renal.

Angioedemul a fost raportat la pacienţii trataţi cu IECA, inclusiv cu ramipril (vezi pct. 4.8). În caz de angioedem tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt.

Trebuie instituit tratamentul de urgenţă. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie cel puţin 12-24 ore şi externaţi după dispariția completă a simptomelor. La pacienţii trataţi cu IECA, inclusiv ramipril, a fost raportat angioedemul intestinal (vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de ramipril. Tratamentul cu ramipril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, tumefierea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin la un pacient care deja ia un inhibitor ECA.

Reacţii anafilactice în timpul tratamentului de desensibilizare

Probabilitatea de apariţie şi severitatea reacţiilor anafilactice sau anafilactoide la veninul insectelor sau la alţi alergeni pot creşte în cazul administrării de IECA. Înainte de începerea tratamentului de desensibilizare trebuie întreruptă temporar administrarea de ramipril.

La unii pacienţi trataţi cu IECA, inclusiv ramipril, s-a observat hiperkaliemie. Pacienţii cu risc de a prezenta hiperkaliemie includ pacienţi cu insuficienţă renală, vârstnici (cu vârsta >70 ani), pacienţi cu diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care fixează potasiul sau alte substanţe active care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului sau pacienţi aflaţi în unele situaţii cum sunt deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică.

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală și/sau la pacienții tratați cu suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiul, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină-ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA, iar monitorizarea nivelului de potasiu și funcția renală serică (vezi pct. 4.5).

Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu dacă este necesară administrarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus (vezi pct. 4.5).

Neutropenie/agranulocitoza

Neutropenia/agranulocitoza ca şi trombocitopenia şi anemia au fost rareori observate şi a fost raportată, de asemenea, supresie a măduvei osoase. Se recomandă monitorizarea numărului de leucocite pentru a detecta o posibilă leucopenie. Se recomandă o monitorizare mai frecventă, mai ales în faza de iniţiere a tratamentului, la pacienţii cu insuficienţă renală, la cei cu boli de colagen (ca de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale hemoleucogramei (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

IECA determină apariţia angioedemului cu frecvenţă mai mare la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase. Similar altor IECA, ramiprilul poate avea o eficacitate redusă în ceea ce priveşte scăderea hipertensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari în ceea ce priveşte hipertensiunea arterială cu valori plasmatice mici ale reninei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.

Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ECA trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.

Referitoare la amlodipină

Siguranţa şi eficacitatea utilizării amlodipinei în tratamentul crizelor hipertensive nu a fost stabilită.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu clinic pe termen lung controlat cu placebo efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III-IV), a fost raportată o incidenţă a edemului pulmonar mai mare la grupul de pacienţi trataţi cu amlodipină comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări privind dozele. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului de dozare şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă.

La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Referitoare la ramipril

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Medicamente care conţin aliskiren: administrarea concomitentă este strict contraindicat la pacienții cu diabet zaharat sau cu insuficiență renală moderată sau severă (RFG ) < 60 ml/min/1,73 m² ) ( vezi pct 4.3 ).

Tratamentele extracorporale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate electronegativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu, membrane din poliacrilonitril) şi afereza LDL cu dextransulfat, din cauza riscului crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este absolut necesar se poate lua în considerare utilizarea unei membrane de dializă de alt tip sau administrarea unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Precauţii la utilizare

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu

Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu ramipril poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când ramiprilul este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea ramiprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului seric.

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

În cazul medicamentelor antihipertensive (de exemplu diuretice) şi altor substanţe care pot scădea tensiunea arterială (de exemplu nitraţii, antidepresivele triciclice, anestezicele, administrarea de alcool etilic, baclofenul, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipat potenţialul risc de agravare a hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.2 pentru diuretice).

În cazul simpatomimeticelor vasopresoare şi altor substanţe (de exemplu isoproterenolul, dobutamina, dopamina, adrenalina) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.

În cazul alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi altor substanţe care pot modifica formula leucocitară: probabilitate crescută de reacţii adverse hematologice (vezi pct. 4.4 vezi pct 4.4 pentru diuretice).

În cazul sărurilor de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi în consecinţă creşte şi toxicitatea litiului. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de litiu.

În cazul medicamentelor antidiabetice, inclusiv insulina: poate să apară hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea glicemiei.

În cazul medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene şi acidului acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea efectului antihipertensiv al ramiprilului. În plus, tratamentul concomitent cu IECA şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi de creştere a kaliemiei.

Trimetoprim și combinația în doză fixă cu sulfametoxazol (cotrimoxazol):

S-a observat o incidență crescută a hiperkaliemiei la pacienții care iau inhibitori ECA și trimetoprim și combinația în doză fixă cu sufametoxazol (cotrimoxazol).

Inhibitori mTOR sau DPP - IV inhibitori : Este posibil un risc crescut de angioedem la pacienții care iau concomitent medicații, cum sunt inhibitorii mTOR (de ex., temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau vildagliptină. Trebuie luate măsuri de precauție la începerea terapiei.

Referitoare la amlodipină

Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei

Inhibitori ai CYP3A4: Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai

CYP3A4 (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții cărora li se administrează claritromicină cu amlodipină. Se recomandă ținerea îndeaproape sub observație a pacienților în cazul administrării amlodipinei concomitent cu claritromicină.

Inductori ai CYP3A4: Nu există informaţii disponibile referitoare la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicină, hypericum perforatum) poate determina concentraţii plasmatice scăzute ale amlodipinei. Amlodipina trebuie administrată cu precauţie atunci când se utilizează concomitent inductori ai CYP3A4.

Dantrolen (perfuzie): la animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţii cu predispoziţie pentru hipertermia malignă şi în abordarea terapeutică a hipertermiei maligne, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.

Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienţi biodisponibilitatea poate fi crescută, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.

Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.

În studiile clinice referitoare la interacţiuni, amlodipina nu a modificat acțiunea farmaceutică a atorvastatinei, digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.

Simvastatină: Administrarea concomitentă a unor doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a determinat creșterea cu 77% a expunerii la simvastatină în comparație cu simvastatina administrată individual. La pacienții tratați cu amlodipină se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg pe zi.

Tacrolimus: Există un risc crescut de creștere a concentrațiilor sanguine de tacrolimus la administrarea concomitentă cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor sanguine de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus atunci când este necesar.

Risc referitor la ramipril

Utilizarea inhibitorilor IECA este contraindicată în al doilea si al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA nu este indicată in primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Cu toate că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu

IECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că tratamentul cu IECA în trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). În cazul în care expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale, oliguriei și hiperkaliemiei (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Risc referitor la amlodipină

Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3).

Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată numai atunci când nu există nici o alternativă mai sigură și când boala în sine prezintă un risc mai mare pentru mamă și făt.

Risc referitor la ramipril

În timpul alăptării nu se recomandă utilizarea de ramipril, deoarece sunt disponibile date insuficiente cu privire la utilizarea acestuia (vezi pct. 5.2) şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Risc referitor la amlodipina

Nu se cunoaşte dacă amlodipina este excretată în laptele matern. Decizia de continuare/întrerupere a alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu amlodipină trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu amlodipină pentru mamă.

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani, s-au înregistrat reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul. (vezi pct. 5.3).

Coreyra are o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Unele reacții adverse (de exemplu simptome ale unei tensiuni arteriale mici, cum sunt amețeli, cefalee, fatigabilitate) pot afecta capacitatea pacientului de concentrare și de reacție și prin urmare constituie un risc în situații în care aceste abilități au o importanță deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor). Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.

Profilul de siguranță al ramiprilului include tuse uscată persistentă și reacții adverse determinate de hipotensiune arterială. Reacțiile adverse grave includ accident vascular cerebral, infarct miocardic, angioedem, hiperkaliemie, insuficiență renală sau hepatică, pancreatită, reacții cutanate severe și neutropenie/agranulocitoză.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse în timpul tratamentului cu amlodipină sunt somnolență, amețeli, cefalee, palpitații, hiperemie cutanată tranzitorie, dureri abdominale, greață, umflare a gleznelor, edem și oboseală.

Frevcența reacțiilor adverse este definită prin următoarea convenție:

Foarte frecvente ≥1/10

Frecvente ≥1/100 şi <1/10

Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi ≤1/100

Rare ≥1/10000 şi ≤1/1000

Foarte rare ≤1/10000

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Următoarele reacții adverse au fost raportate în timpul tratamentului individual cu ramipril, respectiv amlodipină:

Aparate, sisteme și organe Frecvență Ramipril Amlodipină

Tulburări hematologice Mai puţin Eozinofilie şi limfatice frecvente

Rare Scăderea numărului de leucocite (inclusiv neutropenie sau agranulocitoză), scăderea numărului de hematii, scăderea hemoglobinei, scăderea numărului de trombocite

Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie

Cu frecvenţă Insuficienţă a măduvei necunoscută osoase, pancitopenie, anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului Foarte rare Reacţii alergice imunitar Cu frecvenţă Reacţii anafilactice sau necunoscută anafilactoide, creşterea titrurilor anticorpilor nucleari

Tulburări endocrine Cu frecvenţă Sindromul de secreție necunoscută inadecvată de hormon antidiuretic ( SIADH )

Tulburări metabolice şi Frecvente Creşterea concentraţiei de nutriţie plasmatice de potasiu

Mai puţin Anorexie, scăderea poftei frecvente de mâncare

Foarte rare Hiperglicemie

Cu frecvenţă Scăderea concentraţiei necunoscută plasmatice de sodiu

Tulburări psihice Mai puţin Stare depresivă, anxietate, Modificări ale frecvente nervozitate, stare de dispoziţiei (inclusiv nelinişte, tulburări de somn anxietate), depresie inclusive insomnie

Rare Stare confuzională Confuzie

Cu frecvenţă Tulburări de atenţie necunoscută

Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee, ameţeli Cefalee, ameţeli, durere de nervos cap (mai ales la începutul tratamentului) Mai puţin Vertij, parestezie, Tremor, disgeuzie,sincopă, frecvente ageuzie, disgeuzie hipoestezie, parestezie

Rare Tremor, tulburări de echilibru

Foarte rare Hipertonie, neuropatie periferică

Cu frecvenţă Ischemie cerebrală Tulburare extrapiramidală necunoscută incluzând accident vascular cerebral ischemic şi accident ischemic tranzitoriu, perturbări ale funcţiilor psihomotorii, senzaţie de arsură, parosmie

Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere (inclusiv diplopie)

Mai puţin Tulburări de vedere frecvente inclusiv vedere înceţoşată

Rare Conjunctivită

Tulburări acustice şi Mai puţin Tinitus vestibulare frecvente

Rare Scăderea acuităţii auditive, tinitus

Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii

Mai puţin Ischemie miocardică, Aritmie frecvente incluzând angină pectorală (inclusiv bradicardie, sau infarct miocardic, tahicardie ventriculară şi tahicardie, aritmie, fibrilaţie atrială) palpitaţii, edem periferic

Foarte rare Infarct miocardic

Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială, Hiperemie facială scăderea tensiunii arteriale tranzitorie ortostatice, sincopă

Mai puţin Hiperemie facială Hipotensiune arterială frecvente tranzitorie

Rare Stenoză vasculară, hipoperfuzie, vasculită

Foarte rare Vasculită

Cu frecvenţă Sindrom Raynaud necunoscută

Tulburări respiratorii, Frecvente Tuse seacă iritativă, Dispnee toracice şi mediastinale bronşită, sinuzită, dispnee Mai puţin Bronhospasm inclusiv Tuse, rinită frecvente agravarea astmului, congestie nazală

Tulburări gastro- Frecvente Inflamaţie gastro- Greaţă, dureri abdominale, intestinale intestinală, tulburări dispepsie, digestive, disconfort tulburări intestinale abdominal, dispepsie, (incluzând diaree şi diaree, greaţă, vărsături constipaţie)

Mai puţin Pancreatită (au fost Vărsături, xerostomie frecvente raportate cazuri foarte rare cu rezultat letal determinate de administrarea inhibitorilor ECA), creşterea concentraţiilor plasmatice ale enzimelor pancreatice, angioedem intestinal, durere în partea superioară a abdomenului inclusiv gastrită, constipaţie, xerostomie

Rare Glosită

Foarte rare Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală

Cu frecvenţă Stomatită aftoasă necunoscută

Tulburări hepatobiliare Mai puţin Creşterea valorilor serice frecvente ale enzimelor hepatice şi/sau a concentraţiilor plasmatice ale bilirubinei conjugate

Rare Icter colestatic, deteriorare hepatocelulară

Foarte rare Icter*, hepatită*, creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice*

Cu frecvenţă Insuficienţă hepatică necunoscută acută, hepatită colestatică sau citolitică (foarte rar cu final letal)

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie ţesutului subcutanat cu aspect maculo-papular

Mai puţin Angioedem; în cazuri Alopecie, purpură, frecvente excepţionale obstrucţia modificare de culoare a căilor respiratorii pielii, hiperhidroză, prurit, determinată de angioedem erupţii cutanate tranzitorii, poate avea rezultat letal; exantem prurit, hiperhidroză Rare Dermatită exfoliativă, urticarie, onicoliză Foarte rare Reacţie de fotosensibilitate Angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate

Cu frecvenţă Necroliză epidermică necunoscută toxică, sindrom Stevens-

Johnson, eritem polimorf, pemfigus, agravarea psoriazisului, dermatită psoriaziformă, exantem sau enantem pemfigoid sau lichenoid, alopecie

Tulburări musculo- Frecvente Spasme musculare, Edem la nivelul scheletice şi ale ţesutului mialgie articulaţiilor, crampe conjunctiv musculare

Mai puţin Artralgie Artralgie, mialgie, dorsalgiefrecvente

Tulburări renale şi ale Mai puţin Insuficienţă renală inclusiv Tulburări de micţiune, căilor urinare frecvente insuficienţă renală acută, nicturie, polakiurie diureză crescută, agravarea unei proteinurie preexistente, creşterea uremiei, crescut creatininemiei

Tulburări ale aparatului Mai puţin Impotenţă tranzitorie, Impotenţă, ginecomastie genital şi sânului frecvente scăderea libidoului

Cu frecvenţă Ginecomastie necunoscută

Tulburări generale şi la Foarte frecvente Edeme nivelul locului de administrare Frecvente Dureri toracice, Astenie, fatigabilitate fatigabilitate

Mai puţin Febră Dureri toracice, durere, frecvente stare generală de rău

Rare Astenie

Investigaţii diagnostice Mai puţin Creştere sau scădere în frecvente greutate

*cel mai frecvent cu colestază

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Referitor la ramipril

Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu hipotensiune arterială marcantă, şoc), bradicardie, tulburări electrolitice şi insuficienţă renală. Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Măsurile care pot fi luate includ detoxifiere primară (lavaj gastric, administrare de substanţe adsorbante) şi măsuri care să refacă stabilitatea hemodinamică, incluzând administrarea de agonişti alfa-1 adrenergici sau agonişti ai angiotensinei II (angiotensinamide). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului este eliminat în cantitate redusă din circulaţia generală prin hemodializă.

Referitor la amlodipină

La om, experienţa privind supradozajul intenţionat este limitată.

Datele disponibile sugerează că supradozajul marcat poate determina vasodilataţie periferică excesivă cu posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială marcată şi prelungită, până la stare de şoc, inclusiv cu rezultat letal.

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată desupradozajul cu amlodipină necesită măsuri de susţinere cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiacă şi respiratorie, menţinerea membrelor inferioare în poziţie ridicată, monitorizarea volumului circulator şi a debitului urinar.

Pentru restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale poate fi utilă administrarea unui vasoconstrictor, cu condiţia să nu existe nicio contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi benefic în inversarea efectelor blocării canalelor de calciu.

Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntarii sănătoşi, utilizarea cărbunelui activat în decurs de până la 2 ore după administrarea unei doze de amlodipină 10 mg a redus viteza de absorbţie a amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB07

Ramipril

Ramiprilatul, metabolitul activ al substanţei active ramipril inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I (numită şi enzima de conversie a angiotensinei I, kininaza II). În plasmă şi la nivelul țesuturilor această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în angiotensină II, un vasoconstrictor activ, precum şi inhibarea degradării bradikininei, cu efect vasodilatator. Inhibarea formării angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie. Angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul determinând reducerea eliberării aldosteronului. Răspunsul terapeutic la monoterapia cu inhibitorii ECA este mai redus la pacienţii hipertensivi aparţinând rasei negre (populaţia

Afro-Caraibiană) (populaţie hipertensivă cu valori scăzute ale reninemiei) faţă de pacienţii de alte rase.

Proprietăți antihipertensive:

Administrarea de ramipril determină o reducere semnificativă a rezistenţei arteriale periferice. În mod normal, nu sunt modificări majore la nivelul debitului plasmatic renal şi ratei de filtrare glomerulară.

Administrarea comprimatelor de ramipril la pacienţii hipertensivi determină o reducere a tensiunii arteriale, atât în poziţie ortostatică cât şi în clinostatism, fără o creştere compensatorie a frecvenţei cardiace. Pentru majoritatea pacienţilor efectul antihipertensiv este evident în decurs de 1-2 ore de la administrarea orală a unei doze unice. Efectul maxim este atins după 3-6 ore de la administrarea orală.

Efectul antihipertensiv se menţine, în general, 24 ore de la administrarea unei doze unice.

Efectul antihipertensiv maxim este atins în 3-4 săptămâni de administrare continuă. S-a demonstrat că efectul antihipertensiv se menţine în timpul unui tratament de lungă durată de 2 ani. Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină un fenomen de rebound marcat al tensiunii arteriale.

Prevenţie cardiovasculară:

A fost efectuat un studiu clinic preventiv, placebo-controlat (studiul HOPE), în care tratamentul cu ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu, au fost incluşi pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmată, hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a colesterolului total, concentraţie plasmatică scăzută a HDL-colesterolului sau fumători).

Studiul a arătat că ramiprilul scade semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, decesului de cauză cardiovasculară şi din cauza accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi pentru evenimente combinate (evenimente principale combinate).

Tabel 1. Studiul HOPE: principalele rezultate Ramipril Placebo Risc relativ valoare p % % (interval de încredere 95%) %

Toţi pacienţii n=4645 N=4652

Evenimente principale 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001 combinate

Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001

Deces de cauză 6,1 8,,74 (0,64-0,87) <0,001 cardiovasculară

Accident vascular 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001 cerebral

Criterii de evaluare finale secundare

Deces de orice cauză 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005

Necesitate de 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002 revascularizare

Spitalizare pentru angină 12,2,3 0,98 (0,87-1,10) NS instabilă

Spitalizare pentru 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25 insuficienţă cardiacă

Complicaţii ale 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03 diabetului zaharat

Studiul MICRO-HOPE a investigat efectul asocierii a ramipril 10 mg la schema de tratament uzuală versus placebo la 3577 pacienţi cu vârsta de cel puţin ≥ 55 ani (fără limită superioară de vârstă), majoritatea cu diabet zaharat de tip 2 (şi cel puţin un alt factor de risc CV), normotensivi sau hipertensivi.

Analiza principală a arătat ca 117 (6,5%) dintre subiecţii trataţi cu ramipril şi 149 (8,4%) dintre cei cărora li s-a administrat placebo au dezvoltat nefropatie manifestă, ceea ce corespunde unui RRR de 24%; 95% [3-40], p = 0,027.

Blocarea dublă a sistemului renină - angiotensină - aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de

Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării organelor țintă. VA

NEPHRON- D a fost un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) a fost un studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Într-un studiu clinic randomizat, care a implicat 244 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială (cu 73% hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse între 6-16 ani, pacienţii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge concentraţiile plasmatice de ramiprilat corespunzătoare dozelor de la adult, de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg, în funcţie de greutatea corporală. La sfârşitul celor 4 săptămâni, ramipril a fost ineficient în ceea ce priveşte criteriul final de scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar a fost efecient în ceea ce priveşte scăderea tensiunii arteriale diastolice la cea mai mare doză. Dozele medii şi mari de ramipril au prezentat o scădere semnificativă atât a tensiunii arteriale sistolice şi cât şi a tensiunii arteriale diastolice la copiii cu hipertensiune arterială confirmată.

Acest efect nu a fost observat într-un studiu clinic de 4 săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu doze progresiv scăzute până la întrerupere, la 218 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6-16 ani (dintre care 75% hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi sistolică au prezentat o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la valorile iniţiale pentru toate cele trei valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 mg - 2,5 mg), doză medie de ramipril (2,5 mg - 10 mg) sau doză înaltă de ramipril (5 mg - 20 mg), în funcţie de greutate). Ramipril nu a avut o relaţie lineară doză-răspuns la copiii şi adolescenţii testaţi.

Amlodipina este un antagonist al canalelor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu mai ales în musculatura netedă.

Mecanismul acţiunii antihipertensive se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii vasculare netede. Mecanismul exact prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar amlodipina reduce durerea de etiologie ischemică prin următoarele două acţiuni:

Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, prin urmare, reduce rezistenţa periferică totală (post sarcină).

Deoarece alura ventriculară rămâne constantă, scăderea post-sarcinii determină scăderea consumului de energie şi necesarului de oxigen la nivelul miocardului.

Mecanismul de acţiune implică probabil şi dilatarea arterelor şi arteriolelor coronare atât în zonele miocardice indemne, cât şi în zonele cu ischemie. Această dilatare creşte aportul de oxigen în muşchiul cardiac la pacienţii cu spasm al arterelor coronare (angină pectorală Prinzmetal sau angina pectorală vasospastică).

La pacienţii cu hipertensiune arterială, o singură doză pe zi determină reduceri semnificative clinic ale tensiunii arteriale atât în clinostatism, cât şi în ortostatism timp de 24 ore. Deoarece efectul farmacologic al amlodipinei este lent, nu determină hipotensiune arterială bruscă.

Amlodipina nu a fost asociată cu reacții adverse de natură metabolică sau cu modificări ale lipidelor plasmatice și este adecvată pentru utilizare la pacienți cu astm, diabet zaharat sau gută.

Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă cardiacă

Într-un studiu de lungă durată, controlat cu placebo (PRAISE-2) care a evaluat utilizarea amlodipinei la pacienți cu insuficiență cardiacă stadiu III și IV NYHA, fără simptome clinice sau dovezi sugestive sau boală ischemică cronică, tratați cu doze stabile de IECA, glicozide digitalice și diuretice, amlodipina nu a avut niciun efect asupra mortalității generale de cauză cardiovasculară. La aceeași grupă de pacienți, utilizarea amlodipinei a fost asociată cu edem pulmonar.

Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind

Prevenția Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.

A fost ales aleatoriu un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în studiu (21,9%).

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare,cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu 95% [1,25-1,52], p<0,001). Cu toate acestea, nu au fost înregistrate diferenţe privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă: RR 0,96 cu 95% [0,89-1,02], p=0,20.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani sau peste)

În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost semnificativă statistic.

Nu au fost studiate efectele de lungă durată ale administrării amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu amlodipină în perioada copilărie, asupra scăderii morbidităţii şi mortalităţii de cauză cardiovasculară la vârsta adultă.

Agenția Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligața de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Coreyra la toate subgrupele de pacienți copii și adolescenți, pentru această indicație terapeutică (vezi pct. 4.2 pentru informații cu privire la utilizarea la copii și adolescenți).

Ramipril

După administrarea orală, ramiprilul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal; concentraţia plasmatică maximă este atinsă în mai puţin de o oră. Cel puţin 56% din doza de ramipril administrată este absorbită, aşa cum rezultă din determinările prin recuperarea activităţii din urină, iar consumul concomitent al alimentelor nu influenţează absorbţia. Biodisponibilitatea metabolitului activ -ramiprilatul- este de 45% după administrarea orală a unor doze de ramipril de 2,5 mg şi 5 mg.

Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, unicul metabolit activ al ramiprilului este atinsă în 2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după administrarea unei doze zilnice unice uzuale de ramipril este atinsă după 4 zile de tratament.

Legarea de proteinele plasmatice a ramiprilului este de 73% şi a ramiprilatului de 56%.

Ramiprilul este metabolizat aproape complet la ramiprilat şi la esterul diketopiperazină, acid diketopiperazinic precum şi la glucuronoconjugaţii de ramipril şi ramiprilat.

Excreţia metaboliţilor este în cea mai mare parte renală. Concentraţia plasmatică a ramiprilatului scade într-o manieră polifazică. Datorită potenţei sale, situsurilor de legare saturate de la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul prezintă o fază terminală prelungită de eliminare, la valori foarte mici ale concentraţiei plasmatice.

După administrarea mai multor doze zilnice, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al ramiprilatului a fost de 13-17 ore la doze de 5 mg-10 mg şi mai lung pentru dozele mai mici de 1,25 mg- 2,5 mg. Această diferenţă este în relaţie cu capacitatea saturabilă de legare a enzimei de ramiprilat.

Administrarea unei doze unice de ramipril determină concentraţii ale ramiprilului şi metaboliţilor acestuia nedetectabile în laptele matern. Cu toate acestea, efectul administrării unor doze repetate nu este cunoscut.

Excreţia renală a ramiprilatului este redusă la pacienţii cu insuficienţă renală, iar clearance-ul ramiprilatului este proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceste rezultate determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale ramiprilatului, deoarece acestea scad mai lent faţă de pacienţii cu funcţie renală normală.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică metabolizarea ramiprilului la ramiprilat este întârziată din cauza diminuării activităţii esterazelor hepatice iar concentraţiile plasmatice de ramipril sunt crescute la aceşti pacienţi. Cu toate acestea, concentraţia plasmatică maximă la aceşti pacienţi nu este diferită de cea a pacienţilor cu funcţie hepatică normală.

Administrarea unei doze orale unice de 10 mg ramipril a determinat o concentraţie nedetectabilă în laptele matern. Cu toate acestea, efectul mai multor doze nu este cunoscut.

Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 2-16 ani, cu greutatea corporală > 10 kg. După administrarea de doze între 0,05 la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Vârful concentraţiilor plasmatice de ramiprilat a apărut în decurs de 2-3 ore.

Clearance-ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu greutatea corporală (p<0,01), precum şi cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie au crescut cu creşterea vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză.

Doza de 0,05 mg/kg la copii şi adolescenţi a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi trataţi cu 5 mg ramipril. Doza de 0,2 mg/kg la copii şi adolescenţi a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza maximă recomandată de 10 mg pe zi la adulţi.

Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%.

Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 6-12 ore după administrare. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipină se leagă de proteinele plasmatice.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de consumul de alimente.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, rezultând metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub formă de metaboliţi.

Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%.

Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este similar la vârstnici şi la pacienţii mai tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşteri ale ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.

A fost efectuat un studiu populaţional farmacochinetic la 74 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s-a administrat amlodipină în doze de 1,25 mg până la 20 mg, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance-ul caracteristic după administrarea orală (Cl/F) a fost de 22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv 21,3 l/oră la pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce priveşte expunerea. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate

Referitoare la ramipril

Administrarea orală de ramipril nu a determinat o toxicitate acută la rozătoare şi câini. Studiile privind administrarea de doze repetate au fost efectuate la şobolan, câine şi maimuţă. La toate cele 3 specii au fost puse în evidenţă modificări electrolitice la nivel plasmatic şi modificarea hemoleucogramei. La câine şi maimuţă a fost observată dilatarea pronunţată a aparatului juxtaglomerular - în special la doze zilnice de 250 mg/kg sau mai mari, ca expresie a activităţii farmacodinamice a ramiprilului. Şobolanii, câinii şi maimuţele au tolerat doze zilnice de 2mg/kg, 2,5 mg/kg respectiv 8 mg/kg, fără efecte nocive.

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în evidenţă proprietăţi teratogene. La şobolan, fertilitatea nu a fost afectată nici la masculi, nici la femele. Administrarea de ramipril la femelele de şobolan, în timpul gestaţiei şi alăptării, a determinat leziuni renale ireversibile la pui (dilatare a pelvisului renal), la doze de 50 mg/kg sau mai mari.

Teste extensive de mutagenitate, care au utilizat diferite sisteme de testare, au evidenţiat faptul că ramiprilul nu prezintă proprietăţi mutagene sau genotoxice. La puii foarte tineri de șobolan au fost observate leziuni renale ireversibile, după administrarea unei doze unice de ramipril.

Referitoare la amlodipină

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii.

Într-un alt studiu efectuat la şobolan, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină, timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.

La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrate (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani. Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.

*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.

Conţinutul capsule

Celuloză microcristalină

Hidrogenofosfat de calciu anhidru

Amidon de porumb pregelatinizat

Amidon pregelatinizat de joasă umiditate

Amidonglicolat de sodiu tip A

Stearilfumarat de sodiu

Capsula (5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg)

Oxid roșu de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Blistere din PA-Aluminiu-PVC/Aluminiu.

Mărimi de ambalaj : 14, 28 sau 30 capsule

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Swyssi AG 14 Lyoner Strasse, 60528 Frankfurt am Main,

Germany

Tel. +49 69 66554 162

Email: info@swyssi.com

13951/2021/01-02-03 13952/2021/01-02-03

Data primei autorizări - Septembrie 2016

Iunie 2021