COMBIGAN 2mg / 5mg / ml picături oftalmice soluție prospect medicament

Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluţie

Un ml soluţie conţine:

- tartrat de brimonidină 2,0 mg, echivalent cu brimonidină 1,3 mg

- timolol 5,0 mg, sub formă de maleat de timolol 6,8 mg

Conţine clorură de benzalconiu 0,05 mg/ml.

Conține fosfați 10,58 mg/ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Picături oftalmice, soluţie.

Soluţie limpede, de culoare galben-verzuie.

Reducerea tensiunii intraoculare (TIO) la pacienţii cu glaucom cronic cu unghi deschis sau cu hipertensiune oculară care nu răspund suficient la beta-blocante cu administrare topică.

Recomandări de scheme terapeutice la adulţi (inclusiv la vârstnici)

Doza recomandată este de o picătură de Combigan în ochiul afectat (ochii afectaţi) de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore.

Utilizarea la copii şi adolescenţi

Combigan este contraindicat la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta sub 2 ani) (vezi pct. 4.3

Contraindicaţii, pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, pct. 4.8 Reacţii adverse şi pct. 4.9 Supradozaj).

Siguranţa şi eficacitatea Combigan la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani) nu au fost stabilite şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la copii sau adolescenţi (vezi şi pct. 4.4, pct. 4.8 şi pct 4.9).

Utilizarea în caz de insuficienţă renală şi insuficiență hepatică

Nu s-a studiat utilizarea Combigan la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. De aceea, trebuie luate măsuri de precauție în cazul administrării tratamentului la acești pacienţi.

Similar altor picături oftalmice, pentru a reduce posibila absorbţie sistemică, se recomandă ca sacul lacrimal să fie comprimat la nivelul unghiului palpebral (ocluzia canalului nazo-lacrimal) sau ca pleoapele să fie închise timp de două minute. Această manevră trebuie efectuată imediat după administrarea fiecărei picături. Acest lucru poate conduce la o scădere a reacţiilor adverse sistemice şi la o creştere a activităţii locale.

Pentru a preveni contaminarea ochiului sau a picăturilor oftalmice, nu atingeţi nicio suprafaţă cu vârful picurător.

Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare oftalmică topică, diferitele medicamente trebuie instilate la intervale de cel puţin 5 minute.

- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Hiperreactivitate bronşică, inclusiv astm bronşic sau antecedente de astm bronşic, afecţiuni pulmonare obstructive cronice severe.

- Bradicardie sinusală, sindrom de sinus bolnav, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de gradul doi sau trei, în absenţa unui stimulator cardiac, insuficienţă cardiacă simptomatică, şoc cardiogen.

- Utilizarea la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta sub 2 ani) (vezi pct. 4.8)

- Pacienţi cărora li se administrează tratament antidepresiv cu inhibitori de monoaminooxidază (MAO).

- Pacienţi cu tratament antidepresiv care afectează transmisia noradrenergică (de exemplu, antidepresive triciclice şi mianserină)

Copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, în special cei cu vârsta cuprinsă între 2 şi 7 ani şi/sau cu greutate corporală ≤20 kg, trebuie trataţi cu precauţie şi trebuie monitorizaţi cu atenţie din cauza incidenţei mari şi a severităţii somnolenţei. Siguranţa şi eficacitatea Combigan la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani) nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8).

În studiile clinice, unii pacienţi au prezentat o reacţie oculară de tip alergic (conjunctivită alergică şi blefarită alergică) la Combigan. Conjunctivita alergică a fost constatată la 5,2% din pacienţi. Debutul a avut loc, de obicei, într-un interval de timp între 3 şi 9 luni, conducând la o rată globală a întreruperii participării de 3,1%. Blefarita alergică a fost raportată mai puţin frecvent (<1%). Dacă sunt observate reacţii alergice, tratamentul cu Combigan trebuie întrerupt.

În cazul tartratului de brimonidină 0,2% soluţie oftalmică, au fost raportate reacţii întârziate de hipersensibilitate oculară, în privinţa unora considerându-se că sunt asociate cu o creştere a TIO.

Nu s-a studiat utilizarea Combigan la pacienţii cu glaucom cu unghi închis.

Similar altor medicamente oftalmice administrate topic, Combigan se poate absorbi sistemic. Nu s-a observat nicio intensificare a absorbţiei sistemice a substanţelor active individuale. Din cauza componentei cu activitate beta-adrenergică, timololul, pot să apară aceleaşi tipuri de reacţii adverse cardiovasculare, pulmonare, precum şi alte reacţii adverse observate în cazul beta-blocantelor adrenergice administrate sistemic. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării topice oftalmice este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

Au fost raportate reacţii adverse de natură cardiacă asociate tratamentului cu timolol, inclusiv rare rapoarte de deces datorate insuficienţei cardiace. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (de exemplu, coronaropatii, angină Prinzmetal şi insuficienţă cardiacă) şi tratament hipotensor cu beta-blocante trebuie evaluaţi atent şi trebuie luat în considerare tratamentul cu alte substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare trebuie monitorizaţi pentru evidenţierea semnelor de agravare a acestor afecţiuni şi de apariţie a reacţiilor adverse.

Din cauza efectului dromotrop negativ, beta-blocantele trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu bloc cardiac de gradul întâi.

Similar beta-blocantelor, în cazul în care se impune întreruperea tratamentului la pacienţii cu coronaropatii, medicamentaţia trebuie retrasă treptat pentru a evita tulburări ale ritmului cardiac, infarctul miocardic sau decesul subit.

Pacienţii cu dereglare/tulburări severe ale circulaţiei periferice (şi anume forme severe ale bolii

Raynaud sau ale sindromului Raynaud) trebuie trataţi cu precauţie.

În urma administrării anumitor beta-blocante de uz oftalmic s-au raportat reacţii adverse respiratorii, inclusiv reacţii adverse letale, provocate de bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic.

Combigan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni pulmonare obstructive cronice (APOC) uşoare/moderate şi numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.

Hipoglicemie/diabet zaharat

Beta-blocantele trebuie administrate cu precauţie la pacienţii predispuşi la episoade spontane de hipoglicemie sau la pacienţii cu diabet zaharat instabil, deoarece beta-blocantele pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei acute.

Hipertiroidism

Beta-blocantele pot masca şi semnele hipertiroidismului.

Combigan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu acidoză metabolică şi feocromocitom netratat.

Beta-blocantele de uz oftalmic pot determina xeroftalmie. Pacienţii cu afecţiuni ale corneei trebuie trataţi cu precauţie.

Alţi agenţi beta-blocanţi

Efectul asupra tensiunii intraoculare sau reacţiile cunoscute de blocare sistemică a receptorilor beta-adrenergici pot fi accentuate când timololul este administrat pacienţilor care primesc deja un agent beta-blocant administrat sistemic. Răspunsul acestor pacienţi trebuie urmărit cu atenţie. Nu este recomandată administrarea topică a două blocante ale receptorilor beta-adrenergici (vezi pct. 4.5).

Este posibil ca în timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienţii cu antecedente de atopie sau de reacţii anafilactice severe la o varietate de alergeni să reacţioneze mai rapid la contactul repetat cu aceşti alergeni şi să nu răspundă la doza uzuală de adrenalină utilizată în tratamentul reacţiilor anafilactice.

Dezlipirea coroidei a fost raportată odată cu administrarea tratamentului de diminuare a umorii apoase (de exemplu, timolol, acetazolamidă) în urma procedurilor de filtrare.

Anestezie în cadrul intervenţiilor chirurgicale

Preparatele oftalmologice beta-blocante pot bloca efectele sistemice ale beta-agoniştilor, de exemplu ale adrenalinei. Medicul anestezist trebuie să fie informat în cazul în care pacientului i se administrează timolol.

Clorură de benzalconiu

Conservantul din compoziția Combigan, clorură de benzalconiu, poate provoca iritaţie oculară, simptome de xeroftalmie, iar utilizarea îndelungată poate afecta filmul lacrimal și suprafața corneei.

Lentilele de contact trebuie îndepărtate înainte de administrare şi pot fi reaplicate după minim 15 minute. Se cunoaşte despre clorura de benzalconiu că modifică culoarea lentilelor de contact moi.

Contactul cu lentilele de contact moi trebuie evitat.

Combigan trebuie utilizat cu precauție în cazul pacienților cu simptome de xeroftalmie sau la pacienții cu afecțiuni ale corneei. Pacienții trebuie monitorizați în cazul unei utilizări îndelungate.

Conținut de fosfati

Combigan conține fosfați care, în cazuri rare, pot să determine opacifieri la nivelul corneei, din cauza formării de depozite de calciu în timpul tratamentului.

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile folosind o combinaţie fixă brimonidină/timolol.

Deşi nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu Combigan, trebuie luată în considerare posibilitatea unui efect aditiv sau de potenţare în cazul utilizării concomitente cu deprimantele SNC (alcool, barbiturice, opiacee, sedative sau anestezice).

Când se administrează soluţii oftalmice beta-blocante concomitent cu blocante ale canalelor de calciu, blocante ale receptorilor beta-adrenergici, antiaritmice (inclusiv amiodaronă), glicozide digitalice, parasimpatomimetice sau guanetidină, administrate oral, există posibilitatea apariţiei de efecte adverse aditive având ca rezultat hipotensiune arterială şi/sau bradicardie accentuată. De asemenea, după administrarea de brimonidină, s-au raportat cazuri foarte rare (<1 din 10000) de hipotensiune arterială.

Prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente cu Combigan a antihipertensivelor sistemice.

În urma utilizării concomitente a beta-blocantelor oftalmice şi a adrenalinei (epinefrină), ocazional, a fost raportată midriază. Beta-blocantele pot creşte efectul hipoglicemic al agenţilor antidiabetici. Beta-blocantele pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

Efectul hipertensiv rezultat în urma întreruperii bruşte a tratamentului cu clonidină poate fi potenţat în cazul administrării de beta-blocante.

În timpul tratamentului combinat cu inhibitori CYP2D6 (de exemplu, chinidină, fluoxetină, paroxetină) şi timolol, a fost raportată blocarea sistemică accentuată a receptorilor beta-adrenergici (de exemplu, scăderea frecvenţei cardiace, depresie).

Utilizarea concomitentă a unui beta-blocant şi a anestezicelor poate atenua tahicardia compensatorie şi creşte riscul de hipotensiune (vezi pct. 4.4) şi, de aceea, medicul anestezist trebuie să fie informat în cazul în care pacientului i se administrează Combigan.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente cu Combigan a substanţelor de contrast ce conţin iod sau a lidocainei administrată intravenos.

Cimetidina, hidralazina şi alcoolul etilic pot creşte concentraţiile plasmatice de timolol.

Nu există date cu privire la concentraţia plasmatică a catecolaminelor circulante după administrarea de

Combigan. Totuşi, se recomandă precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente care pot influenţa metabolizarea şi recaptarea aminelor circulante, de exemplu, clorpromazină, metilfenidat, rezerpină.

Se recomandă prudenţă atunci când se începe tratamentul (sau se modifică doza) medicamentelor sistemice (indiferent de forma farmaceutică) care pot interacţiona cu agoniştii ɑ-adrenergici sau care interferă cu activitatea lor, de exemplu, agoniştii sau antagoniştii receptorilor adrenergici, de exemplu, (izoprenalină, prazosin).

Deşi nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu Combigan, trebuie luată în considerare posibilitatea unui efect aditiv sau de potenţare a TIO în cazul utilizării concomitente cu prostamide, prostaglandine, inhibitori ai anihidrazei carbonice şi pilocarpină.

Brimonidina este contraindicată la pacienţii cărora li se administrează tratament cu inhibitori de monoaminooxidază (MAO) şi la pacienţii cu tratament antidepresiv care afectează transmisia noradrenergică (de exemplu, antidepresive triciclice şi mianserină), (vezi pct. 4.3).Pacienţii care au urmat tratament cu Inhibitori de MAO trebuie să aştepte 14 zile după întreruperea acestui tratament înainte de a începe administrarea tratamentului cu Combigan.

Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea combinaţiei fixe brimonidină/timolol la gravide.

Combigan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

Tartratul de brimonidină

Nu sunt disponibile date clinice adecvate privind expunerea la tartratul de brimonidină în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze materno-toxice mari (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). Riscul potenţial la oameni nu este cunoscut.

Studiile cu timolol la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze semnificativ mai mari decât cele care se folosesc în practica clinică (vezi pct. 5.3).

Studiile epidemiologice nu au evidenţiat niciun efect teratogen, dar au pus în evidenţă un risc de întârziere a creşterii intrauterine când beta-blocantele se administrează pe cale orală. În plus, atunci când beta-blocantele s-au administrat până în momentul naşterii, la nou-născuţi s-au observat semne şi simptome de blocare a receptorilor beta-adrenergici (de exemplu bradicardie, hipotensiune arterială, detresă respiratorie şi hipoglicemie). În cazul administrării de Combigan până în momentul naşterii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi atent în primele zile de viaţă.

Tartratul de brimonidină

Nu se cunoaşte dacă brimonidina se excretă în laptele uman, dar se excretă în laptele femelelor de şobolan.

Beta-blocantele se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de timolol din picăturile oftalmice este puţin probabilă prezenţa în laptele uman a unei cantităţi suficiente care să producă simptome clinice de blocare a receptorilor beta-adrenergici la sugari. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2

Combigan nu trebuie utilizat de femeile care alăptează.

Combigan are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Combigan poate provoca înceţoşarea tranzitorie a vederii, tulburări de vedere, oboseală şi/sau stare de somnolenţă, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientul trebuie să aştepte până când aceste simptome dispar înainte de a conduce sau de a folosi utilaje.

Pe baza datelor clinice colectate timp de 12 luni, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost hiperemia conjunctivală (la aproximativ 15% dintre pacienţi) şi senzaţia de arsură în interiorul ochiului (la aproximativ 11% dintre pacienţi). Majoritatea acestor reacţii au fost uşoare şi au condus la rate ale întreruperii tratamentului de doar 3,4% şi, respectiv, 0,5%.

Următoarele reacţii adverse s-au raportat în timpul studiilor clinice cu Combigan:

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Au fost utilizați următorii termeni pentru a clasifica apariția reacțiilor adverse:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 și <1/10)

Mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100)

Rare (≥1/10000 și <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile):

Foarte frecvente : hiperemie conjunctivală, senzaţie de arsură

Frecvente : senzaţie de înţepătură la nivelul ochiului, conjunctivită alergică, eroziune corneeană, cheratită punctiformă superficială, prurit ocular , foliculi conjunctivali, tulburări de vedere, blefarită, epiforă, xeroftalmie, secreţii oculare, dureri oculare, iritaţie la nivel ocular, senzaţie de corp străin

Mai puţin frecvente : scăderea acuităţii vizuale, edem conjunctival, conjunctivită foliculară, blefarită alergică, conjunctivită, flocoane vitroase, astenopie, fotofobie, hipertrofie papilară, durere la nivelul pleoapei, albirea conjunctivei, edem cornean, infiltrări ale corneei, dezlipire vitroasă

Frecvente : depresie

Frecvente : somnolenţă, cefalee

Mai puţin frecvente : ameţeli, sincopă

Mai puţin frecvente : insuficienţă cardiacă congestivă, palpitaţii

Frecvente : hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente : rinită, uscăciune nazală

Frecvente : xerostomie

Mai puţin frecvente : tulburări ale gustului, greaţă, diaree.

Frecvente : edem palpebral, prurit palpebral, eritem palpebral

Mai puţin frecvente : dermatită alergică de contact

Frecvente : astenie

De la punerea pe piaţă a Combigan s-au raportat următoarele reacţii adverse la medicament:

Cu frecvenţă necunoscută: vedere înceţoşată

Cu frecvenţă necunoscută: artimie, bradicardie, tahicardie

Cu frecvenţă necunoscută: hipotensiune arterială

Cu frecvenţă necunoscută: eritem facial

Reacţiile adverse suplimentare care s-au observat după administrarea uneia dintre componente şi care pot să apară şi după administrarea de Combigan:

Brimonidină

Tulburări oculare: irită, iridociclită (uveită anterioară), mioză

Tulburări psihice: insomnie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: simptome respiratorii la nivelul tractului respirator superior, dispnee

Tulburări gastro-intestinale: simptome gastro-intestinale

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: reacţii alergice sistemice

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: reacţii la nivelul pielii, inclusiv eritem, edem facial, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi vasodilataţie

În cazurile în care brimonidina a fost utilizată ca parte a tratamentului medical al glaucomului congenital, simptome de supradozaj, cum ar fi pierderea conştienţei, letargie, somnolenţă, hipotensiune arterială, hipotonie, bradicardie, hipotermie, cianoză, paloare, detresă respiratorie şi apnee au fost raportate la nou-născuţii şi sugarii (cu vârsta sub 2 ani) cărora li s-a administrat brimonidină (vezi pct. 4.3).

La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, în mod special la aceia cu vârsta între 2 şi 7 ani şi/sau cu greutatea ≤ 20 kg, a fost raportată o severitate şi incidenţă mare a somnolenţei (vezi pct. 4.4).

Similar altor medicamente oftalmice administrate topic Combigan (tartrat de brimonidină/ timolol) se absoarbe în circulaţia sistemică. Absorbţia timololului poate provoca reacţii adverse similare observate în cazul agenţilor beta-blocanţi administraţi sistemic.

Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării topice oftalmice este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

Mai jos sunt prezentate reacţii adverse suplimentare care au fost observate în cazul beta-blocanţilor oftalmici şi care pot apărea şi în cazul Combigan:

Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii alergice sistemice, inclusiv angioedem, urticarie, erupţii cutanate localizate şi generalizate, prurit, reacţii anafilactice

Tulburări metabolice: hipoglicemie

Tulburări psihice: insomnie, coşmaruri, amnezie, halucinații

Tulburări ale sistemului nervos: accident vascular cerebral, ischemie cerebrală, accentuarea semnelor şi simptomelor de miastenia gravis, parestezii

Tulburări oculare: cheratită, dezlipirea coroidei în urma unei intervenţii chirurgicale de filtrare (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare), sensibilitate scăzută a corneei, eroziune corneeană, ptoză, diplopie

Tulburări cardiace: dureri toracice, edeme, bloc atrio-ventricular, stop cardiac, insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare: sindrom Raynaud, mâini şi picioare reci.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: bronhospasm (predominant la pacienţii cu afecţiuni bronhospastice preexistente), dispnee, tuse.

Tulburări gastro-intestinale: dispepsie, dureri abdominale, vărsături

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: alopecie, erupţii cutanate psoriaziforme sau exacerbarea psoriazisului, erupţii cutanate tranzitorii.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: mialgie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului: disfuncţii sexuale, scăderea libidoului

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate

Cazurile de calcifiere a corneei au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea picăturilor oftalmice care conţin fosfat, la unii pacienţi cu cornee deteriorată semnificativ.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Raportările rare privind supradozajul cu COMBIGAN la oameni nu au prezentat reacţii adverse. În caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere; trebuie să se acorde atenţie căilor respiratorii ale pacientului.

Brimonidină

Supradozajul oftalmic (adulţi)

În cazurile comunicate, evenimentele raportate au fost, în general, cele deja enumerate drept reacţii adverse.

Supradozajul sistemic ca rezultat al ingestiei accidentale (adulţi)

Există foarte puţine informaţii privind ingestia accidentală de brimonidină la adulţi. Singura reacţie adversă raportată până în prezent a fost hipotensiunea. S-a raportat faptul că episodul hipotensiv a fost urmat de hipertensiune de rebound. S-a raportat că supradozajul pe cale orală al altor alfa2-agonişti provoacă simptome, cum sunt hipotensiune arterială, astenie, vărsături, letargie, sedare, bradicardie, aritmii, mioză, apnee, hipotonie, hipotermie, detresă respiratorie şi convulsii.

Raportările privind reacţiile adverse grave în urma ingestiei accidentale de brimonidină sub formă de soluție oftalmică de către copii şi adolescenţi au fost publicate sau raportate către Allergan. Pacienţii au prezentat simptome de deprimare a sistemului nervos central, de obicei comă temporară sau nivel scăzut de conştienţă, letargie, somnolenţă, hipotonie, bradicardie, hipotermie, paloare, detresă respiratorie şi apnee şi au necesitat tratament în secţia de terapie intensivă, cu intubare, dacă a fost cazul. Toate cazurile raportate au avut o recuperare completă, de obicei, în decurs de 6-24 ore.

Simptomele supradozajului sistemic cu timolol includ: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm, cefalee, ameţeală şi stop cardiac. Un studiu efectuat la pacienţi a demonstrat că timololul nu dializează rapid.

Grupa farmacoterapeutică: Oftalmologice - preparate pentru terapia glaucomului şi miotice - agenţi beta-blocanţi - timolol, combinaţii, codul ATC: S01ED51

Combigan conţine două substanţe active: tartrat de brimonidină şi maleat de timolol. Aceste două componente scad tensiunea intraoculară crescută (TIO) prin mecanisme de acţiune complementare şi efectele asociate determină reducerea suplimentară a TIO, în comparaţie cu cele ale oricărei substanțe administrate individual. Combigan are debut rapid de acţiune.

Brimonidina este un agonist al receptorilor alfa2 adrenergici, de 1000 de ori mai selectiv pentru receptorii alfa2-adrenergici comparativ cu receptorii alfa1-adrenergici. În xenogrefele retiniene umane, această selectivitate determină lipsa midriazei şi absenţa vasoconstricţiei în teritoriul microvascular.

Se crede că tartratul de brimonidină poate reduce TIO prin creşterea fluxului uveoscleral şi prin reducerea formării umorii apoase.

Timololul este un agent blocant neselectiv al receptorilor adrenergici de tip beta1 şi beta2 care nu are activitate simpatomimetică intrinsecă semnificativă, de deprimare miocardică directă sau anestezică locală (stabilizare a membranei). Timololul scade TIO prin reducerea formării umorii apoase.

Mecanismul de acţiune exact nu este stabilit în mod clar, dar intervine probabil inhibarea sintezei intense de AMP ciclic provocată de stimularea beta-adrenergică endogenă.

Efecte clinice

În trei studii clinice controlate, dublu-orb, Combigan (administrat de două ori pe zi) în monoterapie a produs o scădere suplimentară semnificativă din punct de vedere clinic a TIO medie diurnă comparativ cu timolol (administrat de două ori pe zi) şi brimonidină (administrată de două sau trei ori pe zi).

Într-un studiu la pacienţi a căror TIO era insuficient controlată în urma unei perioade de introducere de 3 săptămâni, pe parcursul căreia s-a urmat oricare monoterapie, s-au observat scăderi suplimentare a

TIO medie diurnă de 4,5, 3,3 şi 3,5 mmHg pe durata a 3 luni de tratament cu Combigan (administrat de două ori pe zi), timolol (administrat de două ori pe zi) şi, respectiv, brimonidină (administrat de două ori pe zi). În acest studiu, în punctul minim, scăderea semnificativă suplimentară a TIO a putut fi demonstrată doar în cazul comparaţiei cu brimonidină, însă nu şi cu timolol; cu toate acestea, s-a observat o tendinţă pozitivă, indicând superioritate, la toate celelalte momente din timp. Datele cumulate ale celorlalte două studii clinice demonstrează obţinerea unei superiorităţi statistice comparativ cu timolol pe tot parcursul studiilor.

În plus, scăderea TIO obţinută cu Combigan a fost constant non-inferioară celei obţinute în urma tratamentului adjuvant cu brimonidină (administrat de două ori pe zi) şi timolol (administrat de două ori pe zi).

În cadrul studiilor dublu-orb s-a demonstrat faptul că scăderea TIO obţinută cu Combigan este menţinută până la 12 luni.

Combigan

Concentraţiile plasmatice de brimonidină şi timolol au fost determinate într-un studiu încrucişat la subiecţi sănătoşi care a comparat administrarea acestora în monoterapie cu tratamentul cu Combigan.

Nu au existat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte ASC obţinută în cazul brimonidinei sau timololului atunci când s-a comparat tratamentul cu Combigan şi respectivele monoterapii.

Valorile medii ale Cmax plasmatice în cazul brimonidinei şi timololului, în urma administrării dozelor de Combigan, au fost de 0,0327 şi, respectiv, 0,406 ng/ml.

Brimonidină

După administrarea oftalmică a soluţiei de 0,2% la oameni, concentraţiile plasmatice de brimonidină au fost mici. La om, brimonidina nu este metabolizată în proporţie mare la nivelul ochiului şi brimonidina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 29%. La om, după administrare topică, timpul mediu aparent de înjumătăţire plasmatică în circulaţia sistemică a fost de aproximativ 3 ore.

La om, după administrarea orală, brimonidina este absorbită bine şi eliminată rapid. Cea mai mare parte din doză (aproximativ 74% din doză) a fost excretată în urină, sub formă de metaboliţi, în decurs de cinci zile; în urină, nu a fost detectat medicament nemodificat. Studiile in vitro, în cadrul cărora s-a utilizat ţesut hepatic uman şi animal, au indicat faptul că metabolizarea este efectuată în proporţie mare prin intermediul aldehidoxidazei şi citocromului P450. Aşadar, eliminarea sistemică pare să fie realizată în principal prin metabolizare hepatică.

Brimonidina se leagă în proporţie mare şi în mod reversibil de melanină în ţesuturile oculare, fără evenimente adverse. Acumularea nu se produce în absenţa melaninei.

La om, brimonidina nu este metabolizată în proporţie mare la nivelul ochiului.

După administrarea oftalmică de timolol sub formă de picături oftalmice, soluţie 0,5% la persoanele supuse unei intervenţii chirurgicale pentru cataractă, concentraţia maximă de timolol a fost de 898 ng/ml în umoarea apoasă după o oră de la administrarea dozei. O parte din doză se absoarbe sistemic fiind metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Timpul de înjumătăţire plasmatică al timololului este de aproximativ 7 ore. Timololul este parţial metabolizat la nivel hepatic, fiind excretat renal împreună cu metaboliţii săi. Timololul nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Profilul de siguranţă oculară şi sistemică a componentelor sale individuale este bine stabilit. Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale ale componentelor individuale privind evaluarea siguranţei farmacologice, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul cancerigen. Studiile privind toxicitatea după administrare oftalmică de doze repetate de Combigan nu au evidenţiat niciun risc special pentru om.

Brimonidină

Tartratul de brimonidină nu a avut efecte teratogene la animale, dar a provocat avorturi la iepuri şi întârzierea creşterii postnatale la şobolani la expuneri sistemice care au fost de aproximativ 37 de ori şi, respectiv, de 134 ori mai mari decât doza la om.

În studiile la animale, s-a demonstrat că beta-blocantele produc scăderea fluxului sanguin prin artera ombilicală, limitarea creşterii fătului, întârzierea osificării şi înmulţirea numărului de morţi intrauterine şi postnatale, însă nu are efecte teratogene. La doze mari de timolol administrate mamei, au fost observate embriotoxicitate (resorbţie) la iepuri şi fetotoxicitate (întârzierea osificării) la şobolani. Studiile privind efectele teratogene la şoareci, şobolani şi iepuri, cu administrarea pe cale orală a unor doze de timolol de până la 4200 de ori mai mari decât doza zilnică de Combigan la om, nu au evidenţiat producerea de malformaţii la făt.

Clorură de benzalconiu

Fosfat monosodic monohidrat

Fosfat disodic heptahidrat

Acid clorhidric sau hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

Apă purificată

Nu este cazul.

21 luni.

După prima deschidere: A se utiliza în decurs de 28 de zile.

A se păstra flaconul în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină.

Flacoane din polietilenă de joasă densitate, de culoare albă, cu capac cu filet din polistiren. Fiecare flacon are un volum de umplere de 5 ml.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii care conţin 1 sau 3 flacoane a câte 5 ml. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Allergan Pharmaceuticals Ireland

Castlebar Road,

Westport,

Co. Mayo

Irlanda

11340/2019/01-02

Reînnoirea autorizaţiei - Ianuarie 2019

Iulie 2021