COLSELAX 2mg comprimate filmate prospect medicament

Colselax 2 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine prucaloprid 2 mg (sub formă de succinat).

Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 158,7 mg (anhidră).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate roz, rotunde, biconvexe, cu diametrul de 8,4 - 8,9 mm, marcate cu 'P2” pe o parte și netede pe cealaltă față.

Colselax este indicat în tratamentul simptomatic al constipaţiei cronice la adulţii la care laxativele nu au determinat o ameliorare corespunzătoare.

Adulți: 2 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente, în orice moment al zilei.

Datorită modului specific de acţiune al prucalopridului (stimularea motilităţii propulsive), nu este de aşteptat ca depăşirea dozei zilnice de 2 mg să determine creşterea eficacităţii.

Dacă administrarea de prucaloprid o dată pe zi nu este eficace după patru săptămâni de tratament, pacientul trebuie reexaminat, iar beneficiul continuării tratamentului trebuie reconsiderat.

Eficacitatea prucalopridului a fost stabilită prin studii dublu orb, controlate cu placebo, pentru o perioadă de până la 3 luni. Eficacitatea pe o perioadă mai mare de 3 luni nu a fost demonstrată în cadrul studiilor controlate cu placebo (vezi pct.5.1). În caz de tratament prelungit, beneficiul terapeutic trebuie reevaluat la intervale regulate.

Vârstnici (>65 ani): doza iniţială recomandată este de 1 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2); dacă este necesar, doza poate fi crescută la 2 mg o dată pe zi.

Pacienţi cu insuficienţă renală: doza recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m2) este de 1 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2). Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C clasificarea Child-

Pugh), tratamentul se începe cu o doză de 1 mg administrată o dată pe zi, care poate fi crescută la 2 mg, dacă acest lucru este necesar pentru îmbunătăţirea eficacităţii şi dacă doza de 1 mg este bine tolerată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Copii şi adolescenţi: Colselax nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 5.1).

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Insuficienţă renală care necesită dializă.

- Perforaţie sau obstrucţie intestinală determinate de tulburări structurale sau funcţionale ale peretelui intestinal, ileus obstructiv, boli inflamatorii severe ale tractului intestinal, cum sunt boala

Crohn, colita ulcerativă şi megacolonul/megarectul toxic.

Excreţia renală este calea principală de eliminare a prucalopridului (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală severă se recomandă o doză de 1 mg (vezi pct. 4.2).

Se impune prudenţă când se prescrie prucaloprid la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa C clasificarea Child-Pugh), din cauza datelor limitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Există informații limitate privind siguranţa şi eficacitatea utilizării prucalopridului la pacienţii cu boli concomitente severe sau nestabilizate din punct de vedere clinic (de exemplu boli cardiovasculare sau pulmonare, tulburări neurologice sau psihice, neoplasm sau SIDA şi alte tulburări endocrine). Sunt necesare măsuri de precauţie în cazul recomandării prucalopridului pacienţilor cu astfel de afecţiuni, în special când este administrat la pacienţii cu antecedente de aritmii sau boală ischemică cardiovasculară.

În caz de diaree severă, eficacitatea contraceptivelor orale poate fi redusă şi se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare, pentru a preveni posibilitatea de eşec al contracepţiei orale (vezi recomandările pentru contraceptivele orale).

Comprimatele conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Prucalopridul are un potenţial redus de interacţiune farmacocinetică. Se excretă extensiv sub formă nemodificată în urină (aproximativ 60% din doză) şi metabolizarea in vitro este foarte lentă.

În studiile in vitro, prucalopridul nu a inhibat în mod specific activitatea sistemului enzimatic CYP450 la nivelul microzomilor hepatici umani, la concentraţii semnificative terapeutic.

Deşi prucalopridul poate fi un substrat slab pentru glicoproteina P (gp-P), acesta nu este un inhibitor al gp-P la concentraţiile relevante clinic.

Efectele prucalopridului asupra farmacocineticii altor medicamente

S-a observat o creştere cu 30% a concentraţiilor plasmatice ale eritromicinei în timpul administrării concomitente a prucalopridului. Nu se cunoaşte mecanismul acestei interacţiuni.

Nu au existat efecte relevante clinic ale administrării de prucaloprid asupra farmacocineticii warfarinei, digoxinului, alcoolului etilic, paroxetinei sau contraceptivelor orale.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii prucalopridului

Ketoconazolul (200 mg de două ori pe zi), un inhibitor puternic al CYP3A4 şi al P-gp, a determinat creşterea expunerii sistemice la prucaloprid cu aproximativ 40%. Acest efect este prea mic pentru a fi semnificativ clinic.

Interacţiuni de amploare asemănătoare pot fi anticipate cu alţi inhibitori puternici ai gp-P, cum sunt verapamilul, ciclosporina A şi chinidina.

Dozele terapeutice de probenecid, cimetidină, eritromicină şi paroxetină nu au influenţat farmacocinetica prucalopridului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu prucaloprid.

Există o cantitate limitată de date în urma utilizării de prucaloprid la femeile gravide. În timpul studiilor clinice s-au observat cazuri de avort spontan, deşi, în prezenţa altor factori de risc, legătura cu administrarea de prucaloprid nu este cunoscută. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte asupra toxicității reproductive (inclusiv a sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale) (vezi pct. 5.3.). Colselax nu se recomandă în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Un studiu la om a demonstrat că prucaloprid se excretă în laptele matern. Nu se anticipează ca Colselax administrat la doze terapeutice să aibă efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor. În absenţa datelor din studii la femeile care au alăptat în mod activ în timpul tratamentului cu Colselax, trebuie luată decizia dacă să fie oprită alăptarea sau să fie oprit tratamentul cu Colselax, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie.

Studiile la animale indică faptul că nu există efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine.

Colselax poate avea o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, deoarece în studiile clinice s-au observat ameţeli şi oboseală, în special în prima zi de tratament (vezi pct. 4.8.).

Într-o analiză integrată a 17 studii în dublu orb controlate cu placebo, prucaloprid a fost administrat oral la aproximativ 3300 de pacienţi cu constipaţie cronică. Dintre aceşti pacienţi, peste 1500 au fost trataţi cu prucaloprid în doza recomandată de 2 mg pe zi, iar aproximativ 1360 au fost trataţi cu 4 mg prucaloprid zilnic. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate asociate cu terapia cu prucaloprid de 2 mg sunt cefalea (17,8%) şi simptomele gastro-intestinale (dureri abdominale (13,7%), greaţă (13,7%) şi diaree (12,0%)). Reacţiile adverse apar predominant la începutul terapiei şi, de regulă, dispar în decurs de câteva zile în timpul continuării tratamentului. Alte reacţii adverse au fost raportate ocazional. Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice controlate, la doza recomandată de 2 mg, cu frecvenţe corespunzătoare valorilor: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt calculate pe baza analizei integrate a 17 studii în dublu orb controlate cu placebo.

Tabelul 1: Reacţii adverse la medicament (ADR) asociate cu prucaloprid

Sisteme, aparate şi organe Categoria de incidenţă Reacţie adversă la medicament

Tulburări metabolice şi de Frecvente Apetit alimentar scăzut nutriţie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee

Frecvente Ameţeală

Mai puţin frecvente Tremor, migrene

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitații

Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă, diaree, durere abdominală

Frecvente Vărsături, dispepsie, flatulenţă, zgomote intestinale neobişnuite

Mai puţin frecvente Rectoragie

Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin frecvente Polakiurie urinare

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Oboseală locului de administrare

Mai puţin frecvente Febră, stare generală de rău

După prima zi de tratament, în timpul terapiei cu prucaloprid comparativ cu administrarea de placebo, cele mai frecvente reacţii adverse sunt raportate cu frecvenţe similare (diferenţă de cel mult 1% a incidenţei între prucaloprid şi placebo), cu excepţia senzației de greaţă şi diareei, care au apărut totuşi mai frecvent în timpul tratamentului cu prucaloprid, însă mai puţin pronunţat (diferenţa incidenţei dintre prucaloprid şi placebo fiind de 1,3% şi respectiv 3,4%).

S-au raportat palpitaţii la 0,7% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo, la 0,9% dintre pacienţii trataţi cu prucaloprid 1 mg, la 0,9% dintre pacienţii trataţi cu prucaloprid 2 mg şi la 1,9% dintre pacienţii trataţi cu prucaloprid 4 mg. Majoritatea pacienţilor a continuat să utilizeze prucaloprid. Ca şi în cazul oricăror simptome noi, pacienţii trebuie să discute cu medicul lor despre apariţia palpitaţiilor.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, tratamentul cu prucaloprid a fost bine tolerat când a fost administrat conform schemei terapeutice de creştere a dozelor până la 20 mg o dată pe zi (de 10 ori mai mare decât doza terapeutică recomandată). Supradozajul poate determina simptome rezultate dintr-o augmentare a efectelor farmacodinamice cunoscute ale prucalopridului, care includ cefalee, greaţă şi diaree. Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu prucaloprid. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi se vor institui măsurile de susţinere a funcţiilor vitale, dacă este necesar. Pierderea marcată de lichide determinată de diaree sau vărsături poate necesita corectarea tulburărilor electrolitice.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tratamentul constipaţiei, codul ATC:A06AX05.

Prucalopridul este o dihidrobenzofurancarboxamidă cu activităţi procinetice gastro-intestinale.

Prucalopridul este un agonist selectiv, cu afinitate mare, al receptorilor serotoninergici (5-HT4), fapt care poate explica efectele sale procinetice. In vitro, numai la concentraţii care depăşesc valoarea de afinitate a receptorului 5-HT4 de cel puţin 150 ori, s-a observat o afinitate pentru alţi receptori. In vivo, administrarea de prucaloprid la doze peste 5 mg/kg (şi de 30-70 de ori expunerea clinică) la şobolani a indus hiperprolactinemie cauzată de o acţiune antagonistă la nivelul receptorului D2.

La câini, prucalopridul modifică motilitatea colonului prin stimularea receptorului serotoninergic 5-

HT4: acesta stimulează motilitatea colonului proximal, intensifică motilitatea gastroduodenală şi accelerează golirea gastrică întârziată. Mai mult, prucalopridul induce contracţii propulsive masive. La om, acestea determină deplasarea conţinutului colonului şi asigură principala forţa propulsivă pentru defecaţie. La câini, efectele observate la nivelul tractului gastrointestinal sunt influenţate de blocarea receptorului 5-HT4 prin administrarea de antagonişti selectivi ai acestuia, ilustrând faptul că efectele observate sunt exercitate prin acţiune selectivă asupra receptorilor 5-HT4.

Aceste efecte farmacodinamice ale prucalopridului au fost confirmate la pacienţi cu constipație cronică, folosind manometria în cadrul unui studiu deschis, randomizat, încrucișat, cu investigator 'orb”, care a investigat efectul prucalopridului 2 mg și al unui laxativ osmotic asupra motilității colonului, determinată prin numărul de contracții propulsive de mare amploare ale colonului (HAPC, cunoscute și sub denumirea de contracții propulsive masive). Prin comparație cu un tratament împotriva constipației care lucrează prin acțiune osmotică, stimularea prokinetică cu prucaloprid a crescut motilitatea colonului, măsurată prin numărul de HAPC în 12 ore după administrarea medicamentului investigat. Semnificaţia clinică sau beneficiul acestui mecanism de acţiune comparativ cu alte laxative nu au fost investigate.

Eficacitatea prucalopridului a fost stabilită în trei studii multicentrice, randomizate, dublu orb, controlate cu placebo, cu o durată de 12 săptămâni, efectuate la pacienţi cu constipaţie cronică (n=1279 în grupul de tratament cu prucaloprid, dintre care 1124 de femei şi 155 de bărbaţi). Dozele de prucaloprid studiate în fiecare dintre aceste trei studii au inclus doze de 2 mg şi 4 mg administrate o dată pe zi. Criteriul principal final de evaluare a eficacităţii a fost proporţia (%) de pacienţi care au ajuns la normalizarea defecărilor, definită ca o medie de trei sau mai multe defecări spontane, complete (DSC) pe săptămână, pe o perioadă de 12 săptămâni de tratament.

Proporţia pacientelor la care tratamentul cu laxative nu a provocat o îmbunătăţire adecvată, tratate cu doza recomandată de prucaloprid de 2 mg (n=458), care a atins o medie de ≥ 3 DSC pe săptămână a fost de 31,0% (săptămâna 4) şi de 24,7% (săptămâna 12), comparativ cu 8,6% (săptămâna 4) şi 9,2% (săptămâna 12) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. O îmbunătăţire semnificativă clinic de ≥ 1 DSC pe săptămână, cel mai important criteriu secundar de evaluare a eficacităţii, a fost atinsă la 51,0% (săptămâna 4) şi 44,2% (săptămâna 12) dintre pacienţii trataţi cu prucaloprid 2 mg, comparativ cu 21,7% (săptămâna 4) şi 22,6% (săptămâna 12) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

Efectul prucalopridului asupra defecărilor spontane complete (DSC) s-a dovedit, de asemenea, superior statistic faţă de placebo pentru procentul de pacienţi cu o creştere de ≥ 1 DSC/săptămână, pe parcursul perioadei de tratament de 12 săptămâni. În săptămâna 12, 68,3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu prucalopride 2 mg au prezentat o creştere medie de ≥ 1 DSC/săptămână faţă de 37% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (p<0,001 faţă de placebo).

În toate cele trei studii, tratamentul cu Prucaloprid a determinat şi îmbunătăţiri semnificative ale unui set de simptome specifice şi validate ale bolii (PAC-SYM), incluzând simptome abdominale (flatulenţă, discomfort, durere şi crampe), ale scaunului (defecări incomplete, alarme false, efort la defecare, scaune prea dure, prea mici) şi rectale (defecări dureroase, senzaţie de arsură, rectoragii/scurgeri rectale), determinate în săptămâna 4 şi în săptămâna 12. În săptămâna 4, procentul pacienţilor cu o ameliorare ≥ 1 faţă de momentul iniţial în ceea ce priveşte subscalele PAC-SYM de simptome abdominale, ale scaunului şi rectale a fost de 41,3%, 41,6%, şi, respectiv, de 31,3% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu Prucaloprid 2 mg, comparativ cu 26,9%, 24,4% şi 22,9% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În săptămâna 12 au fost observate rezultate similare:

43,4%, 42,9%, şi, respectiv, 31,7% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu Prucaloprid 2 mg faţă de 26,9%, 27,2%, şi 23,4% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (p<0,001 faţă de placebo).

De asemenea, un beneficiu semnificativ asupra unui număr de criterii privind calitatea vieţii, cum sunt gradul de satisfacţie în ceea ce priveşte tratamentul şi obiceiurile intestinale, disconfortul fizic şi psihosocial precum şi grijile şi preocupările, a fost observat în ambele momente de evaluare din săptămâna 4 şi din săptămâna 12. În săptămâna 4, procentul pacienţilor cu o ameliorare ≥ 1 faţă de momentul iniţial pe subscala chestionarului de satisfacţie Patient Assessment of Constipation-Quality of Life (PAC-QOL) (calitatea vieţii în ceea ce priveşte evaluarea constipaţiei de către pacient) a fost de 47,7% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu prucaloprid 2 mg, comparativ cu 20,2% la pacienţii trataţi cu placebo. În săptămâna 12 au fost observate rezultate similare: 46,9% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu prucaloprid 2 mg, faţă de 19,0% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (p<0,001 faţă de placebo).

În plus, eficacitatea, siguranța și gradul de tolerare al Prucaloprid la pacienți de sex masculin cu constipație cronică au fost evaluate în cadrul unui studiu cu durata de 12 săptămâni, multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo (N=370). Criteriul principal final de evaluare a studiului a fost atins: un procent semnificativ mai mare din punct de vedere statistic de subiecți din grupul care a primit prucaloprid (37,9%) a avut o medie de ≥ 3 DSC/săptămână în comparație cu subiecții din grupul de tratament cu placebo (17,7%) (p<0,0001) pe parcursul celor 12 săptămâni de tratament dublu orb.

Profilul de siguranță al Prucaloprid a fost conform cu cel observat la pacienții de sex feminin.

Studiu de lungă durată

Eficacitatea şi siguranţa Prucaloprid la pacienţi (cu vârsta ≥ 18 ani) cu constipaţie cronică au fost evaluate în cadrul unui studiu de 24 de săptămâni, multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo (N=361). Proporţia pacienţilor cu o frecvenţă săptămânală medie de ≥3 defecări spontane complete (DSC) (adică cei care au răspuns favorabil la tratament) pe durata fazei de tratament dublu orb de 24 de săptămâni nu a fost diferită din punct de vedere statistic între grupurile cărora li s-a administrat Prucaloprid (25,1%) şi placebo (20,7%). Diferenţa dintre grupurile de tratament în ceea ce priveşte frecvenţa săptămânală medie de ≥3 DSC nu a fost semnificativă statistic pe durata săptămânilor 1-12, ceea ce nu este în concordanţă cu celelalte 5 studii multicentrice, randomizate, dublu orb, controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, care au demonstrat eficacitatea în acest moment al tratamentului la pacienţii adulţi. De aceea, studiul a fost considerat ca fiind neconcludent în ceea ce priveşte eficacitatea prucalopridului. Totuşi, toate datele, inclusiv cele provenite din celelalte studii dublu orb, controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, sprijină eficacitatea Prucaloprid.

Profilul de siguranţă al Prucaloprid în acest studiu de 24 de săptămâni a fost în concordanţă cu cel observat în studiile anterioare cu durata de 12 săptămâni.

S-a demonstrat că Prucaloprid nu determină fenomene de recurenţă şi nici nu induce dependenţă.

Studiu aprofundat QT

S-a realizat un studiu aprofundat QT, pentru a evalua efectele Prucaloprid asupra intervalului QT, la doze terapeutice (2 mg) şi la doze mai mari decât cele terapeutice (10 mg) şi s-au comparat cu efectele la grupul la care s-a administrat placebo şi la grupul de control. Acest studiu nu a demonstrat diferenţe semnificative între Prucaloprid şi placebo, la niciuna dintre doze, pe baza valorilor medii ale QT şi a analizei valorilor aberante. Aceasta a confirmat rezultatele a două studii QT controlate cu placebo. În studii clinice dublu orb, incidenţa reacţiilor adverse legate de QT şi aritmii ventriculare a fost mică şi comparabilă cu placebo.

Eficacitatea şi siguranţa prucaloprid la copii şi adolescenţi (cu vârste între 6 luni şi 18 ani) cu constipaţie funcţională au fost evaluate într-un studiu clinic de 8 săptăpmâni, dublu orb, controlat cu placebo (N=213), urmat de un studiu deschis de 16 săptămâni, controlat cu grup martor (polietilen glicol 4000), cu durata maximă de 24 de săptămâni (N=197). Doza iniţială a fost de 0,04 mg/kg/zi, titrată între 0,02 şi 0,06 mg/kg/zi (până la maximum 2 mg pe zi) la copii cu greutatea corporală ≤ 50 kg, administrată sub formă de soluţie orală de prucaloprid sau placebo corespunzător. Copiii şi adolescenţii cu greutatea corporală > 50 kg au primit 2 mg/zi procaloprid sub formă de comprimate sau placebo corespunzător.

Răspunsul la tratament a fost definit ca având o medie de ≥ 3 defecări spontane (DSC) pe săptămână şi o medie a episoadelor de incontinenţă fecală de ≤ 1 la două săptămâni. Rezultatele studiului nu au indicat nicio diferenţă de eficacitate între prucaloprid şi placebo, cu rate de răspuns la tratament de 17% şi respectiv 17,8% (P= 0,9002). Prucaloprid a fost în general bine tolerat. Incidenţa subiecţilor care au prezentat cel puţin 1 eveniment advers ca urmare a administrării tratamentului a fost similară între grupul tratat cu prucaloprid (69,8%) şi grupul tratat cu placebo (60,7%). În general, profilul de siguranţă al prucaloprid la copii şi adolescenţii a fost acelaşi ca şi la adulţi.

Prucalopridul se absoarbe rapid; după administrarea orală a unei doze unice de 2 mg la pacienții sănătoși,

Cmax a fost atinsă în 2-3 ore. Biodisponibilitatea orală absolută este >90%. Aportul concomitent de alimente nu influenţează biodisponibilitatea orală a prucalopridului.

Prucalopridul se distribuie extensiv şi are un volum de distribuţie (Vdss) la starea de echilibru de 567 de litri. Legarea de proteinele plasmatice a prucalopridului este de aproximativ 30%.

Metabolizarea nu reprezintă principala cale de eliminare a prucalopridului. In vitro, metabolizarea hepatică umană este foarte lentă şi se regăsesc cantităţi mici de metaboliţi. La om, într-un studiu de administrare orală de prucaloprid marcat radioactiv s-au regăsit în urină şi fecale cantităţi mici din șapte metaboliţi. Metabolitul cel mai important din punct de vedere cantitativ din excreții, R107504,a reprezentat 3,2% şi respectiv 3,1% din doza din urină şi materii fecale. Alţi metaboliţi identificaţi şi cuantificaţi în urină şi materii fecale au fost R084536 (format prin N-dealkilare), reprezentând 3% din doză şi produşi rezultaţi în urma proceselor de hidroxilare (3% din doză) şi N-oxidare (2% din doză).

Substanţa activă nemodificată a reprezentat aproximativ 92-94% din radioactivitatea totală din plasmă.

R107504, R084536 şi R104065 (formaţi prin O-demetilare) au fost identificaţi ca fiind metaboliți minori din plasmă.

O mare parte din substanţa activă se excretă nemodificată (60-65% din doza administrată în urină şi aproximativ 5% în fecale). Excreţia renală a prucalopridului nemodificat implică atât filtrarea pasivă cât şi secreţia activă. Clearance-ul plasmatic al prucalopridului este în medie de 317 ml/min.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ o zi. Starea de echilibru este atinsă în decurs de trei până la patru zile. În cazul tratamentului cu o doză de 2 mg prucaloprid administrată odată pe zi, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru oscilează între valori minime şi maxime de 2,5 şi respectiv 7 ng/ml. Raportul de acumulare după schema de tratament cu administrare o dată pe zi a variat între 1,9 şi 2,3. Farmacocinetica prucalopridului este proporţională cu doza în interiorul şi în afara intervalului terapeutic (testat până la 20 mg).

Prucalopridul administrat o dată pe zi prezintă o cinetică independentă de timp, în cursul unui tratament de lungă durată.

Farmacocinetică populaţională

O analiză a farmacocineticii populaţionale a arătat faptul că clearance-ul total aparent al prucalopridului a fost corelat cu clearance-ul creatininei, iar vârsta, greutatea, sexul sau rasa nu au avut nicio influenţă.

După administrarea unei doze de 1 mg o dată pe zi, concentraţiile plasmatice maxime şi ASC ale prucalopridului la pacienţii vârstnici au fost cu 26% până la 28% mai mari decât la adulţii tineri. Acest efect poate fi atribuit unei funcţii renale reduse la vârstnici.

Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, concentraţiile plasmatice ale prucalopridului după administrarea unei doze unice de 2 mg au fost în medie cu 25% mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr 50-79 ml/min), respectiv cu 51% mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Clcr 25-49 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr ≤ 24 ml/min), concentraţiile plasmatice au fost de 2,3 ori mai mari comparativ cu cele ale subiecţilor sănătoşi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Eliminarea pe alte căi decât cea renală contribuie cu aproximativ 35% la eliminarea totală. În cadrul unui studiu farmacocinetic restrâns, valorile Cmax şi ASC ale prucalopridului au fost, în medie, cu 10 - 20% mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, comparativ cu subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltare.

O serie extinsă de studii farmacologice privind siguranţa, cu un accent special asupra parametrilor cardiovasculari, au arătat că nu există schimbări relevante în hemodinamică şi parametrii derivaţi ECG (QTc) cu excepţia unei creşteri minore a ritmului cardiac şi tensiunii arteriale observate la porcii anesteziaţi, după administrarea intravenoasă şi o creştere a tensiunii arteriale la câinii conştienţi după administrarea intravenoasă în bolus, care nu s-a observat nici la câinii anesteziaţi sau după administrarea orală la câini, în doze care determină atingerea unor concentraţii plasmatice similare. Un studiu privind toxicitatea subcutanată neonatală/juvenilă efectuat la şobolani cu vârsta între 7-55 zile a indicat o doză maximă fără efect toxic (NOAEL) de 10 mg/kg/zi. Rata de expunere ASC0-24h la

NOAEL comparativ cu copiii (la doze de aproximativ 0,04mg/kg pe zi) s-a situat între 21 şi 71, oferind o marjă de siguranţă adecvată pentru doza clinică.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Dioxid de siciliu coloidal

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Lactoză monohidrat

Macrogol 4000

Triacetină

Oxid roșu de fer (E172)

Indigotină (E132)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere OPA/Al/PVC-Al în cutii de carton care conțin 14, 28 sau 84 de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca

România

15638/2024/01-03

Data primei autorizări: Octombrie 2024

Aprilie 2025