CO-VALSACOR 320mg / 12.5mg comprimate filmate prospect medicament

Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg comprimate filmate

Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Co-Valsacor 160 mg/25 mg comprimate filmate

Co-Valsacor 320 mg/12,5 mg comprimate filmate

Co-Valsacor 320 mg/25 mg comprimate filmate

Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Co-Valsacor 160 mg/25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Co-Valsacor 320 mg/12,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 320 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Co-Valsacor 320 mg/25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 320 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: 80 mg/12,5 mg

Fiecare comprimat conţine lactoză 16,27 mg.

160 mg/12,5 mg

Fiecare comprimat conţine lactoză 44,41 mg.

160 mg/25 mg

Fiecare comprimat conţine lactoză 32,54 mg.

320 mg/12,5 mg

Fiecare comprimat conţine lactoză 100,70 mg.

320 mg/25 mg

Fiecare comprimat conţine lactoză 88,83 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

80 mg/12,5 mg: comprimate filmate de culoare roz, ovale, biconvexe. 160 mg/12,5 mg: comprimate filmate de culoare roşu-brun, ovale, biconvexe. 160 mg/25 mg: comprimate filmate de culoare brun deschis , ovale, biconvexe. 320 mg/12,5 mg: comprimate filmate de culoare roz, ovale, biconvexe. 320 mg/25 mg: comprimate filmate de culoare galben deschis, ovale, biconvexe, marcate pe una dintre feţe. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.

Asocierea în doze fixe de valsartan şi hidroclorotiazidă este indicată la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu valsartan sau hidroclorotiazidă.

Doza recomandată de Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg este de un comprimat filmat o dată pe zi.

Doza recomandată de Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg este de un comprimat filmat o dată pe zi.

Doza recomandată de Co-Valsacor 160 mg/25 mg este de un comprimat filmat o dată pe zi.

Doza recomandată de Co-Valsacor 320 mg/12,5 mg este de un comprimat filmat o dată pe zi.

Doza recomandată de Co-Valsacor 320 mg/25 mg este de un comprimat filmat o dată pe zi.

Este recomandată ajustarea dozelor componentelor individuale. În fiecare caz, trebuie efectuată creşterea dozelor fiecărui component individual, pentru reducerea riscului de hipotensiune arterială şi al altor reacţii adverse.

Dacă apare necesitatea clinică, poate fi luată în considerare trecerea de la monoterapie la tratamentul cu asociere în doze fixe la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu valsartan sau hidroclorotiazidă, cu condiţia respectării dozei recomandate ca urmare a ajustării componentelor individuale.

După iniţierea tratamentului, este necesară evaluarea răspunsului clinic şi, dacă tensiunea arterială nu este în continuare controlată, doza poate fi crescută prin creşterea dozei fiecărei componente până la doza maximă de 320 mg/25 mg valsartan/hidroclorotiazidă.

Efectul antihipertensiv devine evident în cursul primelor 2 săptămâni de tratament.

La cei mai mulţi dintre pacienţi, efectele maxime se observă după 4 săptămâni de tratament. Cu toate acestea, la unii pacienţi poate fi nevoie de o perioadă de 4-8 săptămâni de tratament. Acest fapt trebuie luat în considerare în timpul ajustării dozelor.

Dacă după 8 săptămâni de tratament cu Co-Valsacor 320 mg/25 mg nu apare niciun efect adiţional relevant, trebuie luată în considerare asocierea cu un alt antihipertensiv sau un tratament alternativ cu un alt antihipertensiv (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și 5.1).

Co-Valsacor poate fi administrat cu sau fără alimente şi trebuie administrat cu apă.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (rata filtrării glomerulare (RFG) ≥30 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei de medicament. Datorită prezenţei hidroclorotiazidei, Co-

Valsacor este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) şi anurie (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). Utilizarea concomitentă de valsartan şi aliskiren este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală (FG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3).

Utilizarea concomitentă de valsartan şi aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat (vezi pct. 4.3).

La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg (vezi pct. 4.4). La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei de hidroclorotiazidă. Din cauza prezenţei valsartanului în combinaţia în doză fixă, Co-Valsacor este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, sau la cei cu ciroză hepatică şi colestază (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei de medicament.

Co-Valsacor nu este recomandat să fie utilizat la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

- Hipersensibilitate la substanţele active, alte derivate de sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (pct 4.4 şi 4.6).

- Insuficienţă hepatică severă, ciroză, obstrucţie biliară.

- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), anurie.

- Hipokaliemie refractară la tratament, hiponatremie, hipercalcemie şi hiperuricemie simptomatică.

- Administrarea concomitentă a Co-Valsacor cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Tulburări hidroelectrolitice

Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, înlocuitori de sare ce conţin potasiu sau alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de potasiu (heparină, etc.). Dacă este necesar, se recomandă monitorizarea potasemiei.

Hidroclorotiazidă

În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, a fost raportată hipokaliemie.

Se recomandă monitorizarea frecventă a potasemiei.

Tratamentul cu diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă a fost asociat cu hiponatremie şi alcaloză hipocloremică. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, cresc excreţia urinară de magneziu, ceea ce poate determina hipomagnezemie. Excreţia calciului este scăzută de diureticele tiazidice. Aceasta poate determina hipercalcemie.

Similar tuturor pacienţilor care fac tratament diuretic, trebuie determinată electrolitemia, la intervale adecvate.

Pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau depleţie volemică

Pacienţi în tratament cu diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, trebuie monitorizaţi pentru semne clinice de depleţie hidro-electrolitică.

În cazuri rare, după iniţierea tratamentului cu valsartan şi hidroclorotiazidă la pacienţii cu depleţie severă de sodiu şi/sau volemică, cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică. Înainte de iniţierea tratamentului cu valsartan şi hidroclorotiazidă, trebuie corectate depleţia de sodiu şi/sau depleţia volemică.

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică severă sau alte boli cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienţi la care funcţia renală depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestive severă), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă sau status post-IM trebuie să includă întotdeauna şi evaluarea funcţiei renale. Nu a fost stabilită eficacitatea utilizării asocierii valsartan şi hidroclorotiazidă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică severă.

Întrucât determină inhibiţia sistemului renină-angiotensină-aldosteron, asocierea valsartan şi hidroclorotiazidă poate fi asociată cu afectarea funcţiei renale. Co-Valsacor nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

Stenoza arterei renale

Co-Valsacor nu trebuie utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic, deoarece poate creşte uremia şi creatininemia.

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu Co-Valsacor deoarece sistemul lor renină-angiotensină nu este activat.

Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă

La fel ca în cazul tuturor vasodilatoarelor, la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatia hipertrofică obstructivă (CHO), se recomandă precauţie specială.

La pacienţii cu clearance-ul creatininei ≥30 ml/min nu este necesară ajustarea dozajului (vezi pct. 4.2).

În cazul utilizării Co-Valsacor la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei, creatininemiei si a nivelelor acidului uric.

Utilizarea concomitentă de ARAII - inclusiv valsartan - sau de inhibitori ECA împreună cu aliskiren la pacienţii cu insuficienţă renală (FG <60/min/1,73 m2) este contraindicată (vezi pct. 4.3. și pct. 4.5.)

În prezent nu există date asupra siguranţei utilizării Co-Valsacor la pacienţii cu transplant renal recent.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, Co-Valsacor trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Tiazidele trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică sau boală hepatică progresivă, întrucât modificări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot precipita coma hepatică.

Istoric de angioedem

La pacienții tratați cu valsartan a fost raportat angioedem, inclusiv cu edem laringian şi glotic, care a determinat obstrucție a căilor respiratorii și/sau edem al feței, buzelor, faringelui și/sau limbii; unii dintre acești pacienți au prezentat anterior angioedem la utilizarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ECA. Co-Valsacor trebuie întrerupt imediat la pacienții care dezvoltă angioedem şi nu mai trebuie reutilizat (vezi pct. 4.8).

Lupus eritematos sistemic

Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot exacerba sau activa lupusul eritematos sistemic.

Alte tulburări metabolice

Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot modifica toleranţa la glucoză şi creşte nivelul seric de colesterol, trigliceride şi acid uric. La pacienţii cu diabet zaharat, pot fi necesare ajustări ale tratamentului cu insulină sau antidiabetice orale.

Tiazidele pot scădea excreţia urinară a calciului şi o creştere intermitentă şi uşoară a calcemiei, în absenţa unei tulburări cunoscute a metabolismului calciului. O hipercalcemie marcată poate fi dovada unei hiperparatiroidii preexistente. Înaintea efectuării testelor funcţiei paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt.

În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apare o reacţie de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă este necesară reluarea tratamentului diuretic, se recomandă protejarea zonelor cutanate expuse razelor solare sau UV.

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu

ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor care au prezentat anterior hipersensibilitate la alţi antagonişti ai receptorilor de angiotensină II. Apariţia reacţiilor de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă este mai probabilă la pacienţii cu alergii şi astm bronşic.

Glaucom acut cu unghi închis

Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, a fost asociată cu apariţia unei reacţii de hipersensibilitate, cu miopie tranzitorie acută și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut, cu scăderea acuității vizuale sau durere oculară, care apar de obicei la interval de ore până la o săptămână de la iniţierea tratamentului. Netratat, glaucom acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii.

Prima măsură terapeutică este întreruperea cât mai rapidă posibil a hidroclorotiazidei. Dacă tensiunea oculară nu poate fi controlată, poate fi luat în considerare un tratament medical sau chirurgical prompt.

Factorii de risc pentru apariţia glaucom acut cu unghi închis pot include un istoric al utilizării sulfonamidelor sau alergie la penicilină.

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Co-Valsacor conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Interacţiuni legate de valsartan şi hidroclorotiazidă

În timpul utilizării concomitente de litiu şi inhibitori ECA şi tiazide, inclusiv hidroclorotiazidă, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi creşteri ale toxicităţii acestuia.

Din cauza lipsei datelor asupra utilizării concomitente de valsartan şi litiu, această asociere nu este recomandată. În cazul în care asocierea se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a nivelelor concentraţiilor plasmatice ale litiului.

Utilizare concomitentă ce necesită precauţie

Asocierea valsartan şi hidroclorotiazidă poate determina creşterea efectelor altor antihipertensive, de exemplu, guanetidină, metildopa, vasodilatatoare, inhibitori ai ECA, blocante ale receptorului angiotensinei (BRA), beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu şi inhibitori direcţi ai reninei (IDR).

Amine presoare (de exemplu, noradrenalină, adrenalină)

Posibil răspuns scăzut la amine presoare. Semnificația clinică a acestui efect este incert, dar nu exclude utilizarea acestora.

Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective.

Administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate duce la atenuarea efectului antihipertensiv al asocierii antagoniştilor receptorilor de angiotensină II şi hidroclorotiazidă.

Mai mult, utilizarea concomitentă de Co-Valsacor şi AINS poate duce la creşterea riscului de agravare a funcţiei renale şi la creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.

Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.

Interacţiuni legate de valsartan

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu, care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu.

Dacă este necesară utilizarea concomitentă de valsartan şi medicamente care afectează concentraţiile plasmatice ale potasiului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului.

Datele in vitro indică faptul că valsartanul este un substrat al transportorului de captare hepatică

OATP1B1/OATP1B3 și transportorului de eflux hepatic MRP2. Relevanța clinică a acestui fapt nu este cunoscut. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de captare hepatică (de exemplu rifampicină, ciclosporină) sau transportorului de eflux hepatic (de exemplu, ritonavir) poate crește expunerea sistemică la valsartan. La inițierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu astfel de medicamente este necesară precauţie adecvată.

Nicio interacţiune

În studiile de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic cu următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol, indometacină, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.

Digoxina şi indometacina ar putea interacţiona cu hidroclorotiazida din componenţa Co-Valsacor (vezi

Interacţiuni legate de hidroclorotiazidă).

Interacţiuni legate de hidroclorotiazidă.

Utilizare concomitentă care necesită precauţie

Medicamente care afectează kaliemia

Efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei poate creşte la utilizarea concomitentă de diuretice kaliuretice, corticosteroizi, laxative, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G, acid salicilic şi derivate ale acestuia.

Dacă aceste medicamente trebuie prescrise în timpul tratamentului cu asocierea hidroclorotiazidă-valsartan, se recomandă monitorizarea potasemiei (vezi pct. 4.4).

Datorită riscului de hipokaliemie, hidroclorotiazida trebuie administrată cu precauţie în asociere cu medicamente care pot determina torsada vârfurilor, in special antiaritmice de clasă Ia şi antiaritmice de clasă III, precum şi unele antipsihotice.

Medicamente care afectează natremia

Efectul hiponatremic al diureticelor poate creşte prin administrarea concomitentă a unor medicamente, cum sunt antidepresive, antipsihotice, antiepileptice, etc... Se recomandă precauţie la administrarea de lungă durată a acestor medicamente

Glicozide digitalice

Hipokaliemia sau hipomagnezemia induse de tiazide pot apărea ca reacţii adverse care favorizează debutul aritmiilor induse de digitalice (vezi pct. 4.4).

Săruri de calciu şi vitamină D

Administrarea diureticelor tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, cu vitamină D sau săruri de calciu poate creşte riscul hipercalcemiei. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice şi sărurilor de calciu poate determina hipercalcemie la pacienții cu risc hipercalcemic (de exemplu, în caz de hiperparatiroidism, tumori maligne sau stări clinice mediate de vitamina D) prin creșterea reabsorbției tubulare de calciu.

Medicamente antidiabetice orale şi insulină

Tiazidele pot modifica toleranţa la glucoză. Prin urmare, poate fi necesară ajustarea dozelor de medicament antidiabetic.

Metformina trebuie utilizată cu precauţie, din cauza riscului acidozei lactice prin insuficienţa renală determinată de hidroclorotiazidă.

Beta-blocante şi diazoxid

Utilizarea concomitentă a diureticelelor tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, cu betablocante poate creşte riscul hiperglicemiei. Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, pot creşte efectul hiperglicemic al diazoxidului.

Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)

Poate fi necesară ajustarea dozelor de medicamente uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate creşte nivelele concentraţiei plasmatice ale acidului uric. Astfel, poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Medicamente anticolinergice şi alte medicamente care afectează motilitatea gastrică

Biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic poate fi crescută de medicamentele anticolinergice (de exemplu, atropină, biperiden), aparent prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de golire gastrică.

În schimb, se anticipează că medicamente prokinetice, cum este cisaprida, poate reduce biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic.

Amantadină

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazidă, pot creşte riscul reacţiilor adverse determinate de amantadină.

Rezine schimbătoare de ioni

Absorbţia diureticelor tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, este scăzută de colestiramină şi colestipol.

Acest lucru ar putea duce la efecte sub-terapeutice ale diureticelor tiazidice. Cu toate acestea, spaţierea dozelor de hidroclorotiazidă și rezină, astfel încât hidroclorotiazida să fie administrată cu cel puțin 4 ore înainte sau 4-6 ore după administrarea de rezină, ar putea reduce interactiunea.

Citotoxice

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazidă, pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat) şi potenţează efectele lor mielodepresive.

Relaxante musculare nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină)

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazidă, potenţează acţiunea relaxantelor musculaturii striate, cum sunt derivaţii de curara.

Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi al complicaţiilor de tip gutos.

Alcool etilic, barbiturice sau narcotice

Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice şi substanțe care prezintă şi efect de reducere a tensiunii arteriale (de exemplu, prin reducerea activității sistemului nervos central simpatic sau prin vasodilatație directa) poate potența hipotensiunea ortostatică.

Metildopa

La pacienţii în tratament concomitent cu metildopa şi hidroclorotiazidă au existat rapoarte izolate de anemie hemolitică.

Substanţe iodate de contrast

În cazul deshidratării induse de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special la administrare de doze mari de substanţe iodate de contrast. Înaintea administrării acestora, pacienţii trebuie rehidrataţi.

Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Hidroclorotiazidă

Există date limitate asupra utilizării hidroclorotiazidei în sarcină, în special în primul trimestru. Datele obţinute din studiile cu animale sunt insuficiente.

Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Datorită mecanismului de acţiune farmacologică al hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate afecta circulaţia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic şi trombocitopenia.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării. Hidroclorotiazida este excretată în laptele matern. De aceea, nu se recomandă utilizarea Co-Valsacor în timpul alăptării. Este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Nu au fost efectuate studii despre efectele asocierii valsartan-hidroclorotiazidă asupra capacităţii de a conduce vehicule. În cazul conducerii vehiculelor şi a folosirii utilajelor, trebuie să se ţină cont de posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau fatigabilităţii.

Reacţiile adverse raportate în studiile clinice şi prin investigaţiile de laborator au fost mai frecvente în cazul asocierii valsartan şi hidroclorotiazidă decât în cazul placebo iar rapoartele din perioada de după punere pe piaţă sunt prezentate mai jos în funcţie de sistemul de clase de organe. Reacţiile adverse cunoscute pentru componentele individuale ale asocierii, care nu au apărut în timpul studiilor clinice, pot apărea în timpul tratamentului cu valsartan/hidroclorotiazidă.

Reacţiile adverse se clasifică în urmatoarele grupe, în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 la <1/10); ai puţin frecvente (1/1000 la <1/100); rare (1/10000 la <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (pentru care nu există date disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.

Tabelul 1. Frecvenţa reacţiilor adverse cu valsartan/hidroclorotiazidă

Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente Deshidratare

Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare Ameţeli Mai puţin frecvente Parestezii Frecvenţă necunoscută Sincopă

Tulburări oculare Mai puţin frecvente Vedere înceţoşată

Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Tinitus

Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Tuse Frecvenţă necunoscută Edem pulmonar necardiogen

Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Diaree

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Mialgie Foarte rare Artralgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvenţă necunoscută Alterarea funcţiei renale

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente Fatigabilitate

Investigaţii diagnostice Frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiilor plasmatice de acid uric, bilirubină şi creatinină, hipokaliemie, hiponatremie, uremie, neutropenie

Informaţii adiţionale referitoare la componentele individuale

Reacţiile adverse ale componentelor individuale pot fi potenţial şi efecte adverse ale asocierii valsartan şi hidroclorotiazidă, chiar dacă nu au fost raportate în studiile clinice sau în perioada de după punere pe piaţă a medicamentului.

Tabel 2. Frecvenţa reacţiilor adverse la valsartan

Frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinemiei, scăderea hematocritului,

Frecvenţă necunoscută Reacţii de hipersensibilitate, incluzând boala serului

Frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie

Mai puţin frecvente Vertij

Frecvenţă necunoscută Vasculită

Mai puţin frecvente Durere abdominală

Frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice

Frecvenţă necunoscută Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală

Tabel 3. Frecvenţa reacţiilor adverse la hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida este prescrisă de mulţi ani, frecvent în doze mai mari decât în asocierea Co-

Valsacor. La pacienţii trataţi în monoterapie cu diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă au fost raportate următoarele reacţii adverse:

Tulburări hematologice şi limfatice Rare Trombocitopenie, uneori însoţită de purpură Foarte rare Agranulocitoză, leucopenie, anemie hemolitică, insuficienţă medulară osoasă

Frecvenţă necunoscută Anemie aplastică

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare Reacţii de hipersensibilitate

Foarte frecvente Hipokaliemie, hiperlipidemie (în special la doze mai mari)

Frecvente Hiponatremie, hipomagnezemie, hiperuricemie

Rare Hipercalcemie, hiperglicemie, glicozurie şi agravarea stării metabolice indusă de diabetul zaharat

Foarte rare Alcaloză hipocloremică

Tulburări psihice Rare Depresie, tulburări ale somnului

Tulburări ale sistemului nervos Rare Cefalee

Rare Tulburări ale vederii

Frecvenţă necunoscută Glaucom acut cu unghi închis

Tulburări cardiace Rare Aritmii cardiace

Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte rare Detresă respiratorie, incluzând pneumonie şi edem pulmonar

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Pierderea apetitului alimentar, forme uşoare de greaţă şi vărsături Rare Constipaţie, disconfort gastrointestinal, diaree Foarte rare Pancreatită

Tulburări hepatobiliare Rare Colestază intrahepatică şi icter

Frecvenţă necunoscută Disfuncţie renală, insuficienţă renală acută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Urticarie şi alte forme de erupţie cutanată tranzitorie Rare Fotosensibilitate Foarte rare Vasculită necrozantă şi epidermoliză toxică necrotică, reacţii asemănătoare lupusului cutanat eritematos, reactivarea unui lupus cutanat eritematos

Frecvenţă necunoscută Eritem polimorf

Frecvenţă necunoscută Pirexie, astenie

Frecvenţă necunoscută Spasm muscular

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente Impotenţă

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate induce scăderea nivelului conştienţei, colaps circulator şi/sau şoc. Adiţional, din cauza supradozării hidroclorotiazidei, pot apărea următoarele semne şi simptome: greaţă, somnolenţă, hipovolemie şi tulburări electrolitice asociate cu aritmii cardiace şi spasme musculare.

Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingestie şi tipul şi severitatea simptomelor, stabilizarea circulatorie fiind de importanţă majoră.

În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia rapidă a volumului circulator.

Valsartanul nu este eliminat prin hemodializă, din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, în timp ce hidroclorotiazida este eliminată prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente cu acțiune asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti ai angiotensinei II şi diuretice, codul ATC: C09DA03.

Valsartan/hidroclorotiazidă

Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială insuficient controlată cu hidroclorotiazidă 12,5 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg), comparativ cu hidroclorotiazidă 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) şi hidroclorotiazidă 25 mg (6,8/5,7 mmHg). În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau reducere ≥10 mmHg) la grupa de tratament cu valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (60%), comparativ cu pacienţii trataţi cu hidroclorotiazidă 12,5 mg (25%) şi hidroclorotiazidă 25 mg (27%).

Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială insuficient controlată cu valsartan 80 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) comparativ cu valsartan 80 mg (3,9/5,1 mmHg) şi valsartan 160 mg (6,5/6,2 mmHg).

În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau reducere ≥10 mmHg) la grupa de tratament cu valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (51%) comparativ cu valsartan 80 mg (36%) şi valsartan 160 mg (37%).

Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, cu design factorial, care a comparat diverse doze în asociere de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale ale asocierii administrate în monoterapie, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) comparativ cu grupul placebo (1,9/4,1 mmHg) şi hidroclorotiazidă 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) şi valsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau reducere ≥10 mmHg) la grupa de tratament cu valsartan/hidroclorotiazidă 80/12,5 mg (64%) comparativ cu grupa placebo (29%) şi grupa pacienţilor trataţi cu hidroclorotiazidă (41%).

Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială insuficient controlată cu hidroclorotiazidă 12,5 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/ hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) comparativ cu hidroclorotiazidă 25 mg (5,6/2,1 mmHg). În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA <140/90 mmHg sau scădere a TA sistolice ≥20 mmHg sau scădere a TA diastolice ≥10 mmHg) la grupa de tratament cu valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (50%) comparativ cu grupa pacienţilor trataţi cu hidroclorotiazidă 25 mg (25%).

Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială insuficient controlată cu valsartan 160 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) şi valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) comparativ cu valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Diferenţa în scăderea TA corespunzătoare asocierilor 160/25 mg şi 160/12,5 mg a fost, de asemenea, semnificativă statistic. În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la grupele de tratament cu valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (68%) şi 160/12,5 mg (62%), comparativ cu pacienţii trataţi cu valsartan 160 mg (49%).

Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, cu design factorial, care a comparat diverse doze în asociere de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale ale asocierii administrate în monoterapie, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocieriivalsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) şi 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) comparativ cu grupa pacienţilor trataţi cu placebo (1,9/4,1 mmHg) şi substanţele administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hidroclorotiazidă 25 mg (12,7/9,3 mmHg) şi valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la grupele de tratament cu valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (81%) şi valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (76%), comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (29%) şi substanţele administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg (41%), hidroclorotiazidă 25 mg (54%) şi valsartan 160 mg (59%).

Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială insuficient controlată cu hidroclorotiazidă 12,5 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/ hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) comparativ cu hidroclorotiazidă 25 mg (5,6/2,1 mmHg). În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA <140/90 mmHg sau scădere a TA sistolice ≥20 mmHg sau scădere a TA diastolice ≥10 mmHg) la pacienţii trataţi cu valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (50%), comparativ cu grupa pacienţilor trataţi cu hidroclorotiazidă 25 mg (25%).

Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială insuficient controlată cu valsartan 160 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) şi valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) comparativ cu valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Diferenţa în scăderea TA corespunzătoare dozelor 160/25 mg şi 160/12,5 mg a fost, de asemenea, semnificativă statistic. În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la grupa pacienţilor trataţi cu valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (68%) şi 160/12,5 mg (62%), comparativ cu pacienţii trataţi cu valsartan 160 mg (49%).

Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, cu design factorial, care a comparat diverse doze în asociere de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale ale asocierii administrate în monoterapie, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) şi 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (1,9/4,1 mmHg) şi substanţele administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hidroclorotiazidă 25 mg (12,7/9,3 mmHg) şi valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la grupa pacienţilor trataţi cu valsartan/hidroclorotiazidă 160/25 mg (81%) şi valsartan/hidroclorotiazidă 160/12,5 mg (76%), comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (29%) şi pacienţii trataţi cu substanţele administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg (41%), hidroclorotiazidă 25 mg (54%) şi valsartan 160 mg (59%).

Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială insuficient controlată cu valsartan 320 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) şi valsartan/hidroclorotiazidă 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg), comparativ cu pacienţii trataţi cu valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg).

Diferenţa în scăderea TA corespunzătoare dozelor de 320/25 mg şi 320/12,5 mg a fost, de asemenea, semnificativă statistic. În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la pacienţii trataţi cu valsartan/hidroclorotiazidă 320/25 mg (75%) şi 320/12,5 mg (69%), comparativ cu grupa pacienţilor trataţi cu valsartan 320 mg (53%).

Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, cu design factorial, care a comparat diverse doze în asociere de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale ale asocierii administrate în monoterapie, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) şi 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg), comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (7,0/5,9 mmHg) şi pacienţii trataţi cu substanţele administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hidroclorotiazidă 25 mg (14,5/10,8 mmHg) şi valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg). În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la pacienţii trataţi cu valsartan/hidroclorotiazidă 320/25 mg (85%) şi 320/12,5 mg (83%), comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (45%) şi pacienţii trataţi cu substanţele administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg (60%), hidroclorotiazidă 25 mg (66%) şi valsartan 320 mg (69%).

Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat activ cu pacienţi cu hipertensiune arterială insuficient controlată cu valsartan 320 mg, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) şi valsartan/hidroclorotiazidă 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg), comparativ cu pacienţii trataţi cu valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg).

Diferenţa dintre valorile TA sistolice corespunzătoare dozelor de 320/25 mg şi 320/12,5 mg a fost, de asemenea, semnificativă statistic. În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) la pacienţii trataţi cu valsartan/hidroclorotiazidă 320/25 mg (75%) şi 320/12,5 mg (69%), comparativ cu pacienţii trataţi cu valsartan 320 mg (53%).

Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, cu design factorial, care a comparat diverse doze în asociere de valsartan/hidroclorotiazidă cu componentele individuale ale asocierii administrate în monoterapie, a fost observată o reducere medie semnificativ mai mare a tensiunii arteriale sistolice/diastolice în cazul utilizării asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) şi 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg), comparativ cu grupa pacienţilor trataţi cu placebo (7,0/5,9 mmHg) şi substanţele individuale, administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hidroclorotiazidă 25 mg (14,5/10,8 mmHg) şi valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg). În plus, s-a înregistrat o proporţie mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament (TA diastolică <90 mmHg sau scădere ≥10 mmHg) în cazul asocierii valsartan/hidroclorotiazidă 320/25 mg (85%) şi 320/12,5 mg (83%), comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (45%) şi substanţele individuale, administrate în monoterapie, respectiv hidroclorotiazidă 12,5 mg (60%), hidroclorotiazidă 25 mg (66%) şi valsartan 320 mg (69%).

În studiile clinice controlate cu valsartan şi hidroclorotiazidă a apărut hipokaliemia dependentă de doză. Hipokaliemia a apărut mai frecvent la pacienţii cărora li s-au administrat 25 mg hidroclorotiazidă decât la cei cărora li s-au administrat 12,5 mg hidroclorotiazidă. În studiile clinice controlate cu asocierea valsartan/hidroclorotiazidă, efectul hidroclorotiazidei de scădere al potasemiei a fost atenuat de efectul valsartanului de economisire al potasiului.

În prezent nu există date asupra efectului benefic al asocierii valsartan şi hidroclorotiazidă asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

Datele epidemiologice au arătat că tratamentul pentru perioadă îndelungată cu hidroclorotiazidă reduce riscul mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

Valsartanul este un antagonist specific, activ şi potent al receptorului angiotensinei II (Ang II) cu administrare orală. Acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT1 care este responsabil de acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea receptorului AT1 prin valsartan, pot stimula receptorii liberi AT2, care prezintă funcţii antagoniste efectelor receptorilor AT1 asupra vaselor sanguine. Valsartanul nu are nicio activitate parţial agonistă asupra receptorilor AT1 şi prezintă o afinitate mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul

AT1, decât pentru receptorul AT2. Valsartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară.

Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub numele de kininaza II, care transformă Ang I în Ang II şi degradează bradikinina. Deoarece nu prezintă efect asupra ECA şi nu potenţează bradikinina sau substanţa P, antagoniştii angiotensinei II sunt puţin probabil asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică (p< 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu 7,9%). Într-un studiu clinic la pacienţi cu istoric de tuse uscată în timpul tratamentului cu un inhibitor

ECA, 19,5% dintre subiecţii în tratament cu valsartan şi 19,0% dintre cei în tratament cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p< 0,05.

Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină reducerea presiunii sanguine, fără modificarea frecvenţei pulsului.

La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei singure doze orale, efectul antihipertensiv apare în decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul antihipertensiv este substanţial după două săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 2-4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de rebound sau alte evenimente adverse clinice.

La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a observat că valsartanul a redus excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a evaluat reducerea excreţiei urinare a albuminei (EUA) cu valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) şi amlodipină (5-10 mg/o dată pe zi), la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârstă medie de 58 ani; 265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipine: 55,4 μg/min), cu tensiune arterială normală sau crescută şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24 săptămâni de tratament, EUA a fost scăzută (p<0.001) cu 42% (-24,2 μg/min; 95% IÎ: -40,4 până la -19.1) în grupul valsartan şi cu aproximativ 3% (-1,7 μg/min; 95% IÎ: -5,6 până la 14,9) în grupul amlodipină, cu toate că viteza de reducere a tensiunii arteriale a fost asemănătoare în ambele grupuri.

Studiul Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) a continuat evaluarea eficacităţii valsartanului în reducerea EUA la 391 pacienţi hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip 2, albuminurie (valoare medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală păstrată (creatininemie medie = 80 μmol/l). Pacienţii au fost distribuiţi randomizat în trei grupuri de tratament cu 3 doze diferite de valsartan (160, 320 şi 640 mg/o dată pe zi), iar durata tratamentului a fost de 30 săptămâni. Obiectivul studiului a fost determinarea dozei optime de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2. După 30 săptămâni, valorile procentuale ale EUA au fost reduse semnificativ cu 36% faţă de valorile de bază cu valsartan 160 mg (95%IÎ: 22 până la 47%), şi cu 44% cu valsartan 320 mg (95%IÎ: 31 până la 54%). Concluzia a fost că valsartanul, în doze de 160-320 mg, a determinat reduceri clinic semnificative ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Hidroclorotiazidă

Locul de acţiune al diureticelor tiazidice este predominant la nivelul tubului contort distal. S-a demonstrat că există o mare afinitate a receptorilor din cortexul renal, ca loc de legare predominant pentru acţiunea diuretică tiazidică, şi inhibarea transportului de NaCl în tubul contort distal. Modul de acţiune al tiazidelor este prin inhibarea mecanismului simport pentru Na+Cl-, probabil prin competiţia pentru situsul ionului Cl-, afectând mecanismele de reabsorbţie ale electroliţilor: direct, crescând excreţia de sodiu şi clorură în cantităţi aproximativ echivalente şi indirect prin această acţiune diuretică reducând volumul plasmatic, cu o creştere consecutivă a activităţii reninei plasmatice, secreţiei aldosteronului şi pierderii urinare a potasiului şi o scădere a concentraţiei plasmatice a potasiului.

Relaţia renină-aldosteron este mediată de angiotensina II, astfel încât prin administrarea concomitentă de valsartan pierderea de potasiu este mai puţin pronunţată decât a fost observată în monoterapie cu hidroclorotiazidă..

Valsartan/hidroclorotiazidă

Biodisponibilitatea sistemică a hidroclorotiazidei este redusă cu aproximativ 30% când se administrează concomitent cu valsartanul. Cinetica valsartanului nu este modificată semnificativ de administrarea concomitentă cu hidroclorotiazidă. Această interacţiune observată nu are nici un impact asupra utilizării în asociere a valsartanului şi hidroclorotiazidei, deoarece studiile clinice controlate au demonstrat un efect antihipertensiv cert, mai mare decât cel obţinut administrând oricare medicament individual sau placebo.

După administrarea orală a valsartanului, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2-4 ore.

Biodisponibilitatea medie absolută este de 23%. Alimentele scad expunerea (măsurată prin ASC) la valsartan cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cu aproximativ 50%, cu toate că după 8 ore, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare în cazul administrării cu sau fără alimente. Scăderea ASC nu influenţează semnificativ efectul terapeutic, prin urmare valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.

La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului administrat intravenos este de aproximativ 17 l, ceea ce arată că distribuţia în ţesuturi nu este importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albuminele serice.

Valsartanul nu este intens metabolizat, lucru dovedit prin procentul de metaboliţi de aproximativ 20%.

În plasmă a fost identificat un hidroximetabolit, la concentraţii scăzute (sub 10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv farmacologic.

Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t1/2α <1 oră şi t1/2β de aproximativ 9 ore).

Valsartanul este eliminat în principal prin excreţie în materiile fecale (aproximativ 83% din doză) şi pe cale renală, în urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemodificată. După administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul renal este de 0,62l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.

Hidroclorotiazidă

Absorbţia hidroclorotiazidei după administrare orală este rapidă (tmax aproximativ 2 ore) Creșterea

ASC medie este liniară și proporțională cu doza în intervalul terapeutic.

Efectul alimentelor asupra absorbției hidroclorotiazidei, dacă există, are slabă semnificație clinică.

Biodisponibilitatea absolută a hidroclorotiazidei este de 70% după administrare orală.

Volumul aparent de distribuţie este de 4-8 l/kg.

Hidroclorotiazida circulantă se leagă de proteinele plasmatice (40-70%), în general albumine plasmatice. Hidroclorotiazida se acumulează în eritrocite de aproximativ 3 ori concentraţia din plasmă.

Hidroclorotiazida este eliminată predominant sub formă nemodificată. Hidroclorotiazida este eliminată din plasmă într-un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 6 până la 15 ore. După administrarea de doze repetate nu există nici o modificare a cineticii hidroclorotiazidei, iar acumularea este minimă când se administrează o dată pe zi.

Pentru hidroclorotiazidă, mai mult de 95% din doza absorbită este eliminată sub formă nemodificată în urină. Clearance-ul renal se obţine prin filtrare pasivă şi secreţie activă la nivelul tubulului renal.

S-au observat concentraţii plasmatice ale valsartanului uşor mai mari la persoanele în vârstă comparativ cu subiecţii tineri, cu toate acestea, nu s-a observat că acest lucru prezintă vreo semnificaţie clinică.

Date limitate sugerează reducerea clearance-ului sistemic al hidroclorotiazidei, atât la vârstnicii sănătoşi cât şi la cei cu hipertensiune arterială, comparativ cu voluntarii tineri sănătoşi.

La dozele recomandate de asociere în doză fixă de valsartan şi hidroclorotiazidă, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu o rată a filtrării glomerulare (RFG) între 30-70 ml/min.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) şi la cei care efectuează şedinţe de dializă nu sunt date disponibile pentru utilizarea Co-Valsacor. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu poate fi eliminat prin dializă în timp ce eliminarea hidroclorotiazidei va fi realizată prin dializă.

În prezența insuficienței renale, media concentrațiilor plasmatice maxime și valorile ASC pentru hidroclorotiazidă sunt crescute, iar rata de excretie urinară este redusă. La pacienţii cu insuficienta renala uşoara până la moderată, a fost observată o creștere de 3 ori a ASC pentru hidroclorotiazidă. La pacienții cu insuficiență renală severă a fost observată o creștere de 8 ori a ASC. Hidroclorotiazida este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.3).

Într-un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu disfuncţie hepatică uşoară (n=6) până la moderată (n=5), expunerea la valsartan a fost aproximativ de 2 ori mai mare comparativ cu voluntarii sănătoşi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Nu există date disponibile privind utilizarea valsartanului la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 4.3). Afecţiunea hepatică nu afectează semnificativ farmacocinetica hidroclorotiazidei.

Toxicitatea potenţială a combinaţiei în doză fixă valsartan şi hidroclorotiazidă administrată oral, a fost studiată la şobolan şi marmotă în studii cu durata de până la şase luni. Nu s-au identificat dovezi care să excludă utilizarea dozelor terapeutice la om.

Modificările produse de combinaţia în doză fixă în studiile de toxicitate cronică sunt cel mai probabil determinate de valsartan.

Organul ţintă din punct de vedere toxicologic a fost rinichiul, acţiunea fiind mai evidentă la marmote decât la şoareci. Combinaţia în doză fixă a determinat leziuni renale (nefropatie cu bazofilie tubulară, creşterea concentraţiilor plasmatice de uree, creatinină şi potasiu, creşteri ale volumului urinar şi a electroliţilor, de la 30 mg/kg şi zi valsartan + 9 mg/kg şi zi hidroclorotiazidă la şobolani şi 10 + 3 mg/kg şi zi la marmote), probabil prin afectarea hemodinamicii renale. Aceste doze administrate la şobolani, reprezintă de 0,9, respectiv 3,5 ori doza zilnică maximă recomandată la om (DZR) de valsartan şi hidroclorotiazidă, exprimată în mg/m2. Aceste doze administrate la marmote, reprezintă de 0,3, respectiv 1,2 ori doza zilnică maximă recomandată la om (DZR) de valsartan şi hidroclorotiazidă, exprimată în mg/m2. (Se ia în calcul administrarea unei doze orale de 320 mg/zi valsartan în asociere cu 25 mg/zi hidroclorotiazidă la un pacient de 60 kg).

Doze mari ale combinaţiei în doză fixă de valsartan + hidroclorotiazidă au determinat o reducere a parametrilor seriei roşii (număr eritrocite, hemoglobină, hematocrit, de la 100 + 31 mg/kg şi zi la şobolani şi 30 + 9 mg/kg şi zi la marmote). Aceste doze reprezintă la şobolan de 3,0, respectiv 12 ori doza zilnică maximă recomandată la om (DZR) de valsartan şi hidroclorotiazidă, exprimată în mg/m2.

Aceste doze administrate la marmote, reprezintă de 0,9, respectiv 3,5 ori doza zilnică maximă recomandată la om (DZR) de valsartan şi hidroclorotiazidă, exprimată în mg/m2. (Se ia în calcul administrarea unei doze orale de 320 mg/zi valsartan în asociere cu 25 mg/zi hidroclorotiazidă la un pacient de 60 kg).

La marmote, s-a observat afectarea mucoasei gastrice (de la 30 + 9 mg/kg şi zi). Combinaţia în doză fixă a determinat de asemenea hiperplazia arteriolelor aferente ale rinichiului (la 600 + 188 mg/kg şi zi la şobolan şi 30 + 9 mg/kg şi zi la la marmotă). Aceste doze administrate la marmote, reprezintă de 0,9, respectiv 3,5 ori doza zilnică maximă recomandată la om (DZR) de valsartan şi hidroclorotiazidă, exprimată în mg/m2. Aceste doze reprezintă la şobolan de 18, respectiv 73 ori doza zilnică maximă recomandată la om (DZR) de valsartan şi hidroclorotiazidă, exprimată în mg/m2. (Se ia în calcul administrarea unei doze orale de 320 mg/zi valsartan în asociere cu 25 mg/zi hidroclorotiazidă la un pacient de 60 kg).

Efectele menţionate anterior par a fi datorate efectelor farmacologice ale dozelor mari de valsartan (blocarea inhibării eliberării de renină indusă de angiotensina II, cu stimularea celulelor producătoare de renină) şi apar de asemenea la administrarea inhibitorilor ECA. Aceste observaţii nu par a avea relevanţă în cazul utilizării dozelor terapeutice de valsartan la om.

Combinaţia în doză fixă valsartan + hidroclorotiazidă nu a fost testată din punct de vedere al mutagenităţii, clastogenităţii sau carcinogenităţii, neexistând dovezi pentru orice interacţiune între cele două componente. Cu toate acestea, aceste teste au fost efectuate separat pentru valsartan şi hidroclorotiazidă şi nu au adus dovezi pentru mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.

La şobolan, dozele toxice materne de valsartan (600 mg/kg/zi) administrate în ultimele zile ale gestaţiei şi în lactaţie au dus la scăderea supravieţuirii, a greutăţii corporale şi dezvoltare întârziată a descendenţilor (detaşare auriculară şi deschiderea canalului auricular) (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg/zi) sunt de aproximativ 18 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (se ia în calcul administrarea unei doze orale de 320 mg/zi valsartan la un pacient de 60 kg). Efecte similare au fost observate la administrarea la şobolani şi iepuri a asocierii valsartan/hidroclorotiazidă. În studiile de dezvoltare embrio-fetală (Segment II) cu administrare de valsartan/hidroclorotiazidă la şobolani şi iepuri, nu s-a observat teratogenitate; cu toate acestea, a fost observată fetotoxicitate, asociată cu toxicitate maternă.

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Croscarmeloză sodică

Povidonă K-25

Dioxid de siliciu coloidal anhidru <80 mg/12,5 mg>

Hipromeloză 2910

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172) <160 mg/12,5 mg>

Hipromeloză 2910

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400

Oxid roşu de fer (E172) <160 mg/25 mg>

Hipromeloză 2910

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172) <320 mg/12,5 mg>

Hipromeloză 2910

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400

Oxid roşu de fer (E172) <320 mg/25 mg>

Hipromeloză 2910

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400

Oxid roşu de fer (E172)

Nu este cazul.

5 ani.

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

Co-Valsacor 80 mg/12,5 mg comprimate filmate

Blistere din PVC-PE-PVDC/Al: cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56x1, 98x1, 280x1 comprimate filmate.

Co-Valsacor 160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Blistere din PVC-PE-PVDC/Al: cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56x1, 98x1, 280x1 comprimate filmate.

Co-Valsacor 160 mg/25 mg comprimate filmate

Blistere din PVC-PE-PVDC/Al: cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56x1, 98x1, 280x1 comprimate filmate.

Co-Valsacor 320 mg/12,5 mg comprimate filmate

Blistere din PVC-PE-PVDC/Al: cutie cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280, 56x1, 98x1 şi 280x1 comprimate filmate.

Co-Valsacor 320 mg/25 mg comprimate filmate

Blistere de PVC-PE-PVDC/Al: cutie cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280, 56x1, 98x1 şi 280x1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,

Slovenia

9145/2016/01-12 9146/2016/01-12 9147/2016/01-12 9148/2016/01-14 9149/2016/01-14

Data primei autorizări - Martie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Iulie 2016

Ianuarie 2018