CO-ROSWERA 10mg / 10mg comprimate filmate prospect medicament

Co-Roswera 5 mg/10 mg comprimate filmate

Co-Roswera 10 mg/10 mg comprimate filmate

Co-Roswera 15 mg/10 mg comprimate filmate

Co-Roswera 20 mg/10 mg comprimate filmate

Co-Roswera 40 mg/10 mg comprimate filmate

5 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) și ezetimib 10 mg. 10 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) și ezetimib 10 mg. 15 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 15 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) și ezetimib 10 mg. 20 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) și ezetimib 10 mg. 40 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 40 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) și ezetimib 10 mg.

5 mg/10 mg 10 mg/10 mg 15 mg/10 mg 20 mg/10 mg 40 mg/10 mg comprimate comprimate comprimate comprimate comprimate filmate filmate filmate filmate filmate lactoză 62,86 mg 62,85 mg 62,84 mg 62,85 mg 62,84 mg

Medicamentul conține urme de sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

5 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu 'R1” pe una dintre feţe. Diametrul: aproximativ 10 mm. 10 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare galben-brun pal, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu 'R2” pe una dintre feţe. Diametrul: 10 mm. 15 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare roz-portocaliu pal, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu 'R3” pe una dintre feţe. Diametrul: 10 mm.

20 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare roz pal, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu 'R4” pe una dintre feţe. Diametrul: 10 mm. 40 mg/10 mg: comprimate filmate de culoare gri-violet pal, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu 'R5” pe una dintre feţe. Diametrul: 10 mm.

Tratamentul hipercolesterolemiei primare/hipercolesterolemiei familiale homozigote

Co-Roswera este indicat ca tratament adjuvant al regimului alimentar şi a altor metode de tratament non-farmacologic (cum sunt exerciţiile fizice, scăderea în greutate) la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (formă heterozigotă familială și non-familială), sau hipercolesterolemie familială - forma homozigotă, care răspund adecvat la tratamentul cu substanțele active administrate în monoterapie, în aceleași doze ca și în combinația în doză fixă.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Co-Roswera este indicat ca terapie de substituție la pacienții adulți care răspund adecvat la tratamentul cu rosuvstatină și ezetimib administrate concomitent în monoterapie, în aceleași doze ca și în combinația în doză fixă, pentru a reduce riscul de evenimente cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană (BAC) și un istoric de sindrom coronarian acut (SCA).

Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant standard care trebuie continuat şi în timpul tratamentului.

Doza recomandată de Co-Roswera este de un comprimat pe zi. Co-Roswera poate fi administrat în oricare perioadă a zilei, cu sau fără alimente.

Înainte de a trece la administrarea Co-Roswera, pacienții trebuie controlați cu doze stabile de monocomponente administrate concomitent. Doza de Co-Roswera trebuie să corespundă dozelor componentelor individuale ale combinației la momentul comutării.

Co-Roswera nu este adecvat pentru terapie inițială. Tratamentul inițial sau ajustarea dozei, dacă este necesară, se va face numai cu monocomponente și, după stabilirea dozelor adecvate, este posibilă trecerea la o combinație în doză fixă, la concentrațiile corespunzătoare.

Administrarea concomitentă cu chelatori ai acizilor biliari

Doza de Co-Roswera trebuie administrată fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie nu mai puțin de 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor biliari (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu vârsta >70 ani se recomandă o doză iniţială de rosuvastatină de 5 mg (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară nicio altă ajustare a dozei în relație cu vârsta pacientului.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

Doza iniţială de rosuvastatină recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min) este de 5 mg. Utilizarea dozei de 40 mg/10 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea Co-Roswera la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată la orice doză (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (scoruri Child-Pugh de 5-6). Tratamentul cu Co-Roswera nu este recomandat la pacienții cu insuficienţă hepatică moderată (scoruri Child-Pugh de 7-9) sau insuficienţă hepatică severă (scoruri Child-Pugh peste 9) (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Co-Roswera este contraindicat la pacienţii cu afecțiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină a fost observată la pacienții de origine asiatică (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.2). Doza inițială recomandată de rosuvastatină pentru pacienții de origine asiatică este de 5 mg. Doza de 40 mg/10 mg este contraindicată la acești pacienți.

Polimorfism genetic

Se ştie că prezenţa anumitor tipuri de polimorfism genetic poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism, se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină.

Doze la pacienţi cu factori de risc de miopatie

La pacienţi cu factori de risc de miopatie doza inţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4).

Doza de Co-Roswera de 40 mg/10 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Rosuvastatina reprezintă substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).

Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Atunci când este posibil, se recomandă luarea în consideraţie a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, terapia cu rosuvastatină poate fi întreruptă. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Siguranța și eficacitatea Co-Roswera la copii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Co-Roswera nu este recomandat la pacienții cu vârsta sub 18 ani.

Co-Roswera este contraindicat:

- la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- la pacienţi cu o afecţiune hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a transaminazelor plasmatice şi orice creştere a transaminazelor plasmatice care depăşeşte de 3 ori limita superioară a normalului (LSN)

- la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min)

- la pacienţi cu miopatie

- la pacienți cărora li se administrează în asociere o combinație de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct 4.5)

- la pacienţi care primesc tratament concomitent cu ciclosporină

- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate în perioada fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive corespunzătoare.

Co-Roswera 40 mg/10 mg este contraindicat la pacienţi cu factori de risc de miopatie/rabdomioliză.

Astfel de factori de risc sunt:

- insuficienţa renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min)

- hipotiroidie

- antecedente personale sau familiale de afecţiuni ereditare musculare

- antecedente personale de toxicitate musculară la un alt inhibitor al HMG-CoA reductază sau fibraţi

- consum de alcool etilic în cantitate mare

- situaţii în care poate să apară o creştere a concentraţiei plasmatice a medicamentului

- pacienți cu origine asiatică

- utilizare concomitentă de fibraţi.

(Vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2).

Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip 'dipstick” şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în particular 40 mg, şi în cele mai multe cazuri a fost tranzitorie sau intermitentă. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi un factor predictiv al unei boli renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Incidenţa raportărilor de reacţii adverse severe renale la utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, este mai mare. În cazul pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg, la efectuarea controlului de rutină, trebuie avută în vedere şi evaluarea funcţiei renale.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra muşchilor scheletici, de exemplu, mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză la toate dozele şi în special la doze de peste 20 mg.

În cadrul experienţei acumulate după punerea pe piaţă a ezetimibului, au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză. Majoritatea pacienților care au dezvoltat rabdomioliză, au luat o statină concomitent cu ezetimib. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar în monoterapia cu ezetimib și foarte rar după adăugarea ezetimibului la terapia cu alte substanțe cunoscute a fi asociate cu un risc ridicat de rabdomioliză.

În cazul în care miopatia este suspectată, pe baza simptomelor musculare sau este confirmată de un nivel al creatin-fosfokinazei (CPK)> de 10 ori LSN, ezetimibul, orice statină și oricare dintre aceste medicamente pe care pacientul le administrează concomitent, trebuie întrerupte imediat. Toți pacienții care încep terapia cu Co-Roswera trebuie avertizați cu privire la riscul de miopatie și li se recomandă să raporteze prompt orice durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabile (vezi pct. 4.8).

Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ (>5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială de >5 x LSN, atunci tratamentul nu trebuie început.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Co-Roswera trebuie recomandat cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Acești factori includ:

- insuficienţă renală

- hipotiroidie

- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare

- antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a fibraţilor

- consum exagerat de alcool etilic

- vârstă >70 ani

- situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 și pct. 5.2)

- utilizarea concomitentă a fibraţilor.

La acești pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă nivelele CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale (>5 x LSN) tratamentul nu trebuie iniţiat.

Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti pacienţi trebuie măsurate concentrațiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă: concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (>5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤5 ori limita superioară a normalului). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu Co-Roswera sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată.

Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă prin mecanism imunitar (IMNM) în timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. IMNM este caracterizat clinic prin astenie musculară proximală şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale CK, care persistă, chiar dacă tratamentul cu statine este întrerupt.

În studiile clinice, la numărul mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent, nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, concomitent cu fibraţi cum este gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolidice s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Prin urmare, asocierea Co-Roswera şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a lipidemiei prin administrarea concomitentă de Co-Roswera şi fibraţi trebuie atent evaluat, comparativ cu potenţialele riscuri ale acestei asocieri. Doza de rosuvastatină de 40 mg este contraindicată la utilizare concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Co-Roswera nu trebuie utilizat la niciun pacient cu afecțiune acută severă, sugestivă pentru miopatie sau care predispune la evoluție spre insuficiență renală secundară rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenții chirurgicale majore, traume, tulburări metabolice, endocrine și electrolitice severe; convulsii necontrolate).

Acid fusidic

Co-Roswera nu trebuie administrat concomitent cu formulări sistemice ale acidului fusidic sau în decurs de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții care au primit o combinație de acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să se adreseze imediat medicului dacă prezintă vreun simptom de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate musculară.

Terapia cu statine poate fi reintrodusă la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În situații excepționale, în cazul în care este nevoie de administrare sistemică prelungită de acid fusidic, de exemplu pentru tratamentul infecțiilor severe, oportunitatea administrării concomitente de

Co-Roswera și acid fusidic trebuie luată în considerare numai în cazuri individuale și sub supraveghere medicală atentă.

Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Co-Roswera trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau au antecedente de boală hepatică.

Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după începerea tratamentului. În cazul în care concentrația plasmatică a transaminazelor este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului, tratamentul cu Co-Roswera trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă. Incidenţa reacţiilor hepatice severe (în principal constând în creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, pentru doza de 40 mg.

La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, afecţiunea de bază trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu Co-Roswera.

În studiile controlate de administrare concomitentă, la pacienții tratați cu ezetimib și o statină, s-au observat creșteri consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (≥3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN). La inițierea tratamentului cu Co-Roswera se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice (vezi pct. 4.8).

Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică, comparativ cu cei de rasă albă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).

La pacienţii la care s-au administrat concomitent rosuvastatină şi diverşi inhibitori ai proteazelor în asociere cu ritonavir, a fost observată creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de rosuvastatină este ajustată. (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

La utilizarea unor statine, în special la utilizare îndelungată, au fost raportate cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi hipertermie). Dacă se suspectează că un pacient dezvoltă o pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar între 5,6 - 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale.

În studiul clinic JUPITER, frecvenţa totală raportată a apariţiei diabetului zaharat a fost de 2,8% în grupul tratat cu rosuvastatină şi de 2,3% pentru grupul tratat cu placebo, mai ales în cazul pacienţilor cu glicemia à jeun de 5,6 - 6,9 mmol /l.

Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu fibrați nu au fost stabilite.

Dacă se suspectează o colelitiază la un pacient care primește Co-Roswera și fenofibrat, se recomandă investigarea vezicii biliare și tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Dacă Co-Roswera este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie monitorizat corespunzător raportul internaţional standardizat (INR) (vezi pct. 4.5).

La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom

Stevens-Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Co-Roswera trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Co-Roswera, cum sunt SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Co-Roswera nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv.

Co-Roswera conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Co-Roswera conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Co-Roswera este contraindicat la pacienții cărora li se administrează concomitent ciclosporină (vezi pct.4.3). În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi tabelul 1). Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.

Într-un studiu efectuat la opt pacienți la care s-a efectuat un transplant renal, cu clearance al creatininei de >50 ml/min, tratați cu o doză fixă de ciclosporină, administrarea unei doze unice de 10 mg de ezetimib a dus la o creștere de 3,4 ori (interval cuprins între 2,3 și 7,9) a mediei ASC pentru ezetimibul total, comparativ cu lotul de control compus din subiecți sănătoși, dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat doar ezetimib. Într-un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficiență renală severă, tratat cu ciclosporină și multe alte medicamente, a prezentat o creștere de 12 ori a expunerii la ezetimibul total, comparativ cu pacienții din grupul de control la care s-a administrat doar ezetimib.

Într-un studiu clinic încrucişat, efectuat pe două perioade de timp, la 12 subiecți sănătoși, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib timp de 8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg ciclosporină în ziua 7 a dus la o creștere medie de 15% a ASC pentru ciclosporină (interval minus 10% până la plus 51%), comparativ cu monoterapia cu o doză unică de 100 mg de ciclosporină. Un studiu controlat cu privire la efectul administrării concomitente a ezetimibului asupra expunerii la ciclosporină la pacienții cu transplant renal nu a fost realizat.

Inhibitori ai proteazelor

Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de protează poate determina o creştere puternică a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la voluntari tineri de rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg), a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi, respectiv, Cmax a rosuvastatinei la starea de echilibru. Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi unele combinaţii de inhibitori ai proteazelor poate fi luată în considerare numai după ajustarea atentă a dozelor de rosuvastatină, în funcţie de creşterea aşteptată a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 4.5 Tabelul 1).

Inhibitori ai proteinelor de transport

Rosuvastatina este substrat al anumitor proteine de transport, incluzând transportorul hepatic de captare OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, și pct. 4.5, Tabelul 1).

Administrarea concomitentă de rosuvastatină și gemfibrozil a determinat o creștere de 2 ori a Cmax și

ASC pentru rosuvastatină (vezi pct.4.4).

Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de fenofibrat, cu toate acestea poate apărea o interacţiune farmacodinamică.

Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, probabil din cauza faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie. Doza de 40 mg/10 mg este contraindicată la utilizarea concomitentă a fibraţilor (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să utilizeze doza iniţială de 5 mg.

La pacienții la care se administrează fenofibrat și ezetimib, medicii trebuie să fie conștienți de posibilele riscuri de colelitiază și de afecțiuni ale veziculei biliare (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Dacă se suspectează o colelitiază la un pacient care primește ezetimib și fenofibrat, se recomandă investigarea vezicii biliare și tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.8).

Administrarea concomitentă de fenofibrat sau gemfibrozil a crescut moderat concentrațiile totale ale ezetimibului (de aproximativ 1,5 și, respectiv, 1,7 ori). Administrarea concomitentă de ezetimib cu alți fibrați nu a fost studiată.

Fibrații pot crește excreția de colesterol în bilă, ceea ce poate duce la colelitiază. În studiile la animale, ezetimibul a crescut uneori concentrația de colesterolul din bila prezentă în vezicula biliară, dar nu la toate speciile (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc litogen asociat cu utilizarea terapeutică a ezetimibului.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză poate fi crescut la administrarea concomitentă de acid fusidic în formă farmacetică cu utilizare sistemică și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic, farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li se administrează concomitent aceste medicamente.

Dacă este necesar tratamentul sistemic cu acid fusidic, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului de acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.

Alte interacțiuni

Administrarea concomitentă a antiacidelor scade viteza de absorbție a ezetimibului, dar fără efecte asupra biodisponibilității ezetimibului. Această scădere a ratei de absorbție nu este considerată semnificativă clinic.

Administrarea simultană de rosuvastatină şi o suspensie conţinând un antiacid cu hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ 50%.

Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni.

Într-un studiu clinic efectuat la 12 adulți sănătoși de sex masculin, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilității warfarinei și a timpului de protrombină. Cu toate acestea, după punerea pe piață au existat raportări de creștere a raportului internaţional standardizat (INR) la pacienții cărora li s-a administrat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă. În cazul în care ezetimib este administrat concomitent cu warfarină, un alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, INR-ul trebuie monitorizat adecvat (vezi pct.4.4).

Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) pot duce la creşterea International Normalised Ratio (INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate duce la scăderea INR-ului. În astfel de situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR.

Eritromicină

Administrarea simultană de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale de către eritromicină.

Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu s-au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau rosuvastatină şi ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi

CYP3A4).

În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu induce activitatea enzimelor citocromului P450 care metabolizează medicamente. Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic între ezetimib și medicamente cunoscute a fi metabolizate de izoenzimele citocromului P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4 sau N-acetiltransferază.

Administrarea concomitentă a colestiraminei scade media ariei de sub curba concentrației plasmatice (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Scăderea progresivă a colesterolului de tip lipoproteină cu densitate mică (LDL-colesterol) determinate de administrarea concomitentă de ezetimib cu colestiramină poate fi diminuată de către această interacțiune (vezi pct. 4.2).

Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de digoxină.

Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (HRT-hormone replacement therapy)

Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentrațiilor plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi HRT şi, prin urmare, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine tolerată.

Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1)

Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care determină creşterea cunoscută a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei, dozele de rosuvastatină trebuie scăzute. În cazul în care creşterea aşteptată a ASC este de aproximativ 2 ori sau mai mare, tratamentul trebuie iniţiat cu doza zilnică unică de 5 mg rosuvastatină. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât concentraţiile plasmatice de rosuvastatină aşteptate să nu depăşească pe cele care apar după administrarea de rosuvastatină 40 mg pe zi, în monoterapie; de exemplu, la administrarea concomitentă cu gemfibrozil, trebuie administrată o doză zilnică de 20 mg rosuvastatină (creştere de 1,9 ori a ASC) şi de 10 mg rosuvastatină, în cazul administrării concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori a ASC).

Ticagrelor: Ticagrelor poate afecta excreția renală a rosuvastatinei, crescând riscul acumulării de rosuvastatină. Deși mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor și rosuvastatină a dus la scăderea funcției renale, creșterea nivelului plasmatic al CPK și rabdomioliză.

Dacă medicamentul crește ASC pentru rosuvastatină de mai puțin de 2 ori, nu este necesară scăderea dozei de inițiere, însă este necesară precauție dacă se crește doza de rosuvastatină la peste 20 mg.

Tabelul 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate

Creștere de 2 ori sau mai mare a ASC pentru rosuvastatină

Dozele medicamentelor care determină Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC interacţiuni pentru rosuvastatină *

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 10 mg, doză unică de 7,4 ori  mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi, timp de 15 zile

Ciclosporină 75 mg până la 200 mg de 10 mg o dată pe zi, timp de 10 de 7,1 ori  două ori pe zi, timp de 6 luni zile

Darolutamidă 600 mg, de două ori pe zi, 5 mg, doză unică de 5,2 ori ↑ timp de 5 zile

Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, timp 5 mg, doză unică de 3,8 ori ↑ de 14 zile

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o 10 mg, doză unică de 3,1ori  dată pe zi, timp de 8 zile

Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică 2,7 ori ↑

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ 5 mg, doză unică 2,6 ori ↑

Ritonavir 100 mg o dată pe zi/ dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o 10 mg, doză unică 2,3 ori ↑ dată pe zi, timp de 11 zile

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg 5 mg o dată pe zi, timp de 7 zile 2,2 ori ↑ o dată pe zi, timp de 7 zile

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de 20 mg o dată pe zi, timp de 7 de 2,1 ori  două ori pe zi, timp de 17 zile zile

Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, 20 mg, doză unică 2 ori ↑ urmată de 75 mg la interval de 24 ore

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 80 mg, doză unică de 1,9 ori  timp de 7 zile

Creștere mai mică de 2 ori a ASC pentru rosuvastatină

Dozele medicamentelor care determină Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC interacţiuni pentru rosuvastatină *

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de 10 mg, doză unică de 1,6 ori  5 zile

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de 10 mg o dată pe zi, timp de 7 de 1,5 ori  două ori pe zi, timp de 7 zile zile

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de 10 mg, doză unică de 1,4 ori  două ori pe zi, timp de 11 zile

Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă de 1,4 ori 

Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 10 mg, doză unică de 1,4 ori ** 5 zile

Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14 10 mg, o dată pe zi, timp de 14 de 1,2 ori ** zile zile

Scădere a ASC pentru rosuvastatină

Dozele medicamentelor care determină Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC interacţiuni pentru rosuvastatină *

Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 80 mg, doză unică 28%  timp de 7 zile

Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de 20 mg, doză unică 47%  14 zile

*Datele prezentate prin 'de x ori” reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi monoterapia cu rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual %, reprezintă diferenţa procentuală % relativă la monoterapia cu rosuvastatină.

Creşterea este indicată prin '”, iar scăderea, prin '”.

**În cazul unor studii clinice cu doze diferite de rosuvastatină, tabelul indică valoarea semnificativă.

ASC = aria de sub curbă

Următoarele substanțe/combinații nu au avut un efect semnificativ clinic asupra ASC pentru rosuvastatină, la administrarea concomitentă: Aleglitazar 0,3 mg, timp de 7 zile; Fenofibrat 67 mg, de trei ori pe zi, timp de 7 zile; Fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 11 zile; Fosamprenavir 700 mg/Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile; Ketoconazol 200 mg, de două ori pe zi, timp de 7 zile; Rifampicină 450 mg, o dată pe zi, timp de 7 zile; Silimarină 140 mg, de trei ori pe zi, timp de 5 zile.

În studiile de interacțiune clinică, ezetimibul nu a avut efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol și levonorgestrel), glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, în timpul administrării concomitente. Cimetidina, administrată concomitent cu ezetimib, nu a avut niciun efect asupra biodisponibilității ezetimibului.

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. Nu se cunoaște gradul de interacțiune la copii și adolescenți.

Co-Roswera este contraindicat în sarcină şi alăptare (vezi pct.4.3).

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare.

Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul administrării acestui medicament, tratamentului trebuie întrerupt imediat.

Nu sunt disponibile date clinice asupra utilizării ezetimibului în timpul sarcinii. Studiile la animale privind utilizarea ezetimibului în monoterapie nu au evidențiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embriofetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct.5.3).

Co-Roswera nu trebuie utilizată în timpul alăptării. Rosuvastatina se excretă în laptele de şobolan. Nu există date privind excreţia în laptele uman (vezi pct. 4.3).

Studiile la șobolan au arătat că ezetimibul se excretă în laptele matern. Nu se cunoaște dacă ezetimibul se excretă în laptele matern uman.

Nu sunt disponibile date din studii clinice privind efectele ezetimibului asupra fertilității la om.

Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilității la șobolani masculi sau femele, iar rosuvastatina în doze mai mari a prezentat toxicitate testiculară la maimuțe și câini (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei sau ezetimibului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, la conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.

- Foarte frecvente (1/10)

- Frecvente (1/100 la <1/10)

- Mai puţin frecvente (1/1000 la <1/100)

- Rare (1/10000 la <1/1000)

- Foarte rare (<1/10000)

- Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Reacţiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din cauza reacţiilor adverse.

Profilul reacțiilor adverse la rosuvastatină se bazează pe datele din studiile clinice şi experienţa vastă după punerea pe piaţă. Reacțiile adverse pentru ezetimib au fost observate la pacienții tratați cu ezetimib (N = 2396) și la o incidență mai mare decât placebo (N = 1159) sau la pacienții tratați concomitent cu ezetimib și o statină (N = 11308) și cu o incidență mai mare decât statina, atunci când ezetimibul este administrat în monoterapie (N = 9361). Reacțiile adverse pentru ezetimib după punerea pe piață provin din rapoarte ale tratamentelor cu ezetimib, administrat fie în monoterapie, fie concomitent cu o statină.

Tabelul 2. Reacţiile adverse pe baza datelor din studiile clinice şi după punerea pe piaţă

Aparate, sisteme și Reacții adverse Frecvență organe Rosuvastatină Ezetimib

Tulburări hematologice Cu frecvenţă

Trombocitopenie Rare şi limfatice necunoscută

Tulburări ale sistemului Reacții de hipersensibilitate, inclusiv

Rare imunitar angioedem

Reacții de hipersensibilitate, inclusiv

Cu frecvenţă erupție cutanată tranzitorie, urticarie și - necunoscută anafilaxie

Tulburări endocrine Diabet zaharat1 Frecvente -

Tulburări metabolice şi Mai puțin

Scăderea apetitului alimentar - de nutriţie frecvente

Tulburări psihice Cu frecvenţă Cu frecvenţă

Depresie necunoscută necunoscută

Tulburări ale sistemului Cefalee Frecvente Frecvente nervos Cu frecvenţă

Amețeli Frecvente necunoscută

Polineuropatie Foarte rare -

Tulburări ale memoriei Foarte rare -

Cu frecvenţă

Neuropatie periferică - necunoscută

Tulburări ale somnului (inclusiv insomnie Cu frecvenţă - și coșmaruri) necunoscută

Mai puțin

Parestezie - frecvente

Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu, hipertensiune Mai puțin - arterială frecvente

Tuse Cu frecvenţă Mai puțin

Tulburări respiratorii, necunoscută frecvente toracice şi mediastinale Cu frecvenţă Cu frecvenţă

Dispnee necunoscută necunoscută

Tulburări gastro- Cu frecvenţă

Constipație Frecvente intestinale necunoscută

Mai puțin

Greață Frecvente frecvente

Durere abdominală Frecvente Frecvente

Cu frecvenţă

Pancreatită Rare necunoscută

Cu frecvenţă

Diaree Frecvente necunoscută

Mai puțin

Xerostomie - frecvente

Mai puțin

Gastrită - frecvente

Flatulență - Frecvente

Dispepsie, boală de reflux Mai puțin - gastroesofagian frecvente

Tulburări hepatobiliare Creșterea concentrațiilor plasmatice ale

Rare - transaminazelor hepatice

Icter Foarte rare -

Cu frecvenţă

Hepatită Foarte rare necunoscută

Cu frecvenţă

Colelitiază - necunoscută

Cu frecvenţă

Colecistită - necunoscută

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puțin Mai puțin

Prurit ţesutului subcutanat frecvente frecvente

Mai puțin Mai puțin

Erupție cutanată tranzitorie frecvente frecvente

Mai puțin Mai puțin

Urticarie frecvente frecvente

Cu frecvenţă

Sindrom Stevens-Johnson - necunoscută

Cu frecvenţă

Eritem polimorf - necunoscută

Reacție la medicament cu eozinofilie și Cu frecvenţă simptome sistemice (DRESS) necunoscută

Tulburări musculo- Mialgie Frecvente Frecventescheletice şi ale Cu frecvenţă ţesutului conjunctiv Miopatie (inclusiv miozită) Rare necunoscută

Cu frecvenţă

Rabdomioliză Rare necunoscută

Mai puțin

Artralgie Foarte rare frecvente

Cu frecvenţă

Miopatie necrozantă mediată imun - necunoscută

Afecțiuni ale tendoanelor, uneori Cu frecvenţă - complicate de ruptură de tendon necunoscută

Mai puțin

Durere dorsală - frecvente

Mai puțin

Slăbiciune musculară - frecvente

Mai puțin

Durere în extremități - frecvente

Mai puțin

Spasme musculare, durere cervicală - frecvente

Sindrom asemănător lupusului Rare

Ruptură musculară Rare

Tulburări renale şi ale

Hematurie Foarte rare - căilor urinare

Tulburări ale aparatului genital şi Ginecomastie Foarte rare - sânului

Tulburări generale şi la Mai puțin

Astenie Frecvente nivelul locului de frecvente administrare Cu frecvenţă

Edeme - necunoscută

Mai puțin

Edem periferic - frecvente

Fatigabilitate - Frecvente

Mai puțin

Durere toracică, durere - frecvente

Investigaţii diagnostice Creșterea concentrațiilor plasmatice ale - Frecvente

ALT și/sau AST

Creșterea concentrațiilor plasmatice ale

CPK, Creșterea concentrațiilor plasmatice Mai puțin - ale gama-glutamiltransferazei, teste frecvente anormale ale funcției hepatice 1 Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≥5,6 - 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială ).

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.

Efecte renale: proteinuria, evidenţiată prin teste de tip 'dipstick' şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la “absente” sau “urme”, la “++” sau mai mult, au fost observate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o perioadă de tratament cu 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră a modificărilor de la “absente” sau “urme” la “+” s-a observat la doze de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv de afecţiune renală acută sau progresivă.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată hematurie, însă studiile clinice au arătat că apariţia este rară.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice: la pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, dar mai frecvent la doze >20 mg, au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia necomplicată, miopatia (inclusiv miozită), şi, rareori, rabdomioliza cu sau fără insuficiență renală acută.

La un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentrațiilor plasmatice de CK proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (>5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.4).

Efecte la nivel hepatic: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea transaminazelor proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse:

- Disfuncţii sexuale

- Cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, mai ales în cazul unui tratament îndelungat (vezi pct. 4.4).

Incidenţa cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale severe şi reacţii adverse hepatice (reprezentate mai ales de creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.

Rezultatele testelor de laborator

În studiile clinice controlate cu ezetimib, incidența creșterilor semnificative clinic ale valorilor transaminazelor serice (ALT și/sau AST ≥3 X LSVN, consecutive) a fost similară între ezetimib (0,5%) și placebo (0,3%). În studiile de administrare concomitentă, incidența a fost de 1,3% pentru pacienții tratați cu ezetimib administrat concomitent cu o statină și 0,4% pentru pacienții tratați numai cu o statină. Aceste creșteri au fost în general asimptomatice, nu s-au asociat cu colestază și au revenit la valorile inițiale spontan sau după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice cu ezetimib, CPK> 10 X LSN a fost raportat la 4 din 1674 (0,2%) pacienți cărora li s-a administrat ezetimib în monoterapie față de 1 din 786 (0,1%) pacienți cărora li s-a administrat placebo și la 1 din 917 (0,1% ezetimib plus o statină față de 4 din 929 (0,4%) pacienți li s-a administrat numai o statină. Nu a existat cazuri suplimentare de miopatie sau de rabdomioliză asociate cu utilizarea ezetimib în comparație cu brațul de control relevant (placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct.4.4).

Creşterea creatinkinazei de peste 10 x LSN şi simptomele musculare după efort fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic de 52 săptămâni, în care s-au facut comparaţii între copii şi adulţi (vezi pct. 4.4). Din alt punct de vedere, profilul siguranţei rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Într-un studiu cu ezetimib care a inclus pacienți copii cu vârste cuprinse între 6 și 10 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă sau hipercolesterolemie non- familială (n = 138), s-au observat creșteri ale ALT și/sau AST (≥ 3X LSN consecutive) la 1,1% (1 pacient) dintre pacienții tratați cu ezetimib, comparativ cu 0% în grupul placebo. Nu au existat creșteri ale CPK (≥ 10X LSN).

Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

În caz de supradozaj, trebuie efectuat tratament simptomatic și măsuri de susținere a funcțiilor organismului.

Rosuvastatină

Funcțiile hepatice și nivelurile CK trebuie monitorizate. Hemodializa este puțin probabil să fie benefică.

În studiile clinice, administrarea de ezetimib 50 mg/zi, la 15 subiecți sănătoși timp de până la 14 zile sau 40 mg/zi la 18 pacienți cu hipercolesterolemie primară, timp de până la 56 de zile, a fost în general bine tolerată.

La animale, nu s-a observat toxicitate după doze orale unice de ezetimib de 5000 mg/kg la șobolani și șoareci și de 3000 mg/kg la câini.

Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib. Majoritatea acestora nu au fost asociate cu reacții adverse. Reacțiile adverse raportate nu au fost severe.

Grupa farmacoterapeutică: agenți hipolipemianți, inhibitori ai HMG-CoA reductazei în combinație cu alți agenți hipolipemianți, codul ATC: C10BA06.

Rosuvastatină

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima cheie în procesul de transformare a 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.

Rosuvastatina creşte numărul receptorilor LDL de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând în acest mod numărul total al particulelor de VLDL şi LDL.

Rosuvastatina scade concentraţiile crescute de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi creşte

HDL-colesterolul. De asemenea, rosuvastatina scade Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, Apo-B/ApoA-I.

Tabelul 3. Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză (modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată)

Doză N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de obicei după 4 săptămâni şi se menţine ulterior.

Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă şi la anumite grupe speciale de pacienți cum sunt diabeticii, sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială.

Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă recomandate de către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10 mg au atins nivelele ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l).

Într-un studiu mare care a inclus 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială - forma heterozigotă au fost trataţi cu rosuvastatină în doze între 20 mg şi 80 mg cu proiect de tatonare a dozelor. Toate dozele s-au demonstrat a avea efecte favorabile asupra parametrilor lipidici şi asupra valorilor ţintă terapeutice. După creşterea treptată până la o doză zilnică de 40 mg (la 12 săptămâni de tratament), concentraţia LDL-C s-a redus cu 53%. 33% din pacienţi au atins valorile recomandate pentru LDL-C de către EAS (<3 mmol/l).

Într-un studiu deschis, cu proiect de tatonare a dozelor, 42 pacienţi cu hipercolesterolemie familială - forma homozigotă au fost evaluaţi privind răspunsul lor la tratamentul cu doze de 20-40 mg rosuvastatină. În toată populaţia, scăderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%.

Ezetimib inhibă absorbția intestinală a colesterolului. Ezetimibul este activ după administrare orală și are un mecanism de acțiune care diferă de cel al altor clase de substanțe active cu efect hipolipemiant (de exemplu statine, chelatori ai acizilor biliari [rășini], derivați de acid fibric și stanoli din plante).

Ținta moleculară a ezetimibului este transportorul sterolic, Niemann-PiCPK C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de captarea intestinală a colesterolului și fitosterolilor.

Ezetimib se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului subțire și inhibă absorbția colesterolului, ducând la scăderea aportului de colesterol intestinal către ficat; statinele reduc sinteza hepatică de colesterol și, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o scădere suplimentară a colesterolului. Într-un studiu clinic cu durată de 2 săptămâni efectuat la 18 pacienți cu hipercolesterolemie, ezetimibul a inhibat absorbția intestinală a colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo.

Numeroase studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbției colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbția colesterolului marcat cu [14C] fără a avea un efect asupra absorbției trigliceridelor, acizilor grași, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau a vitaminelor liposolubile A și D.

Administrarea ezetimibului concomitent cu o statină este eficientă în reducerea riscului evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană și antecedente de sindrom coronarian acut.

În studiile clinice controlate, ezetimib administrat fie în mototerapie sau în combinație cu o statină a redus semnificativ valorile de colesterol total (CT), LDL-colesterol (LDL-C), apolipoproteină B (Apo

B) și trigliceride (TG) a crescut HDL-colesterolul (HDL-C) la pacienții cu hipercolesterolemie.

Într-un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, 240 de pacienți cu hipercolesterolemie, tratați anterior cu statină în monoterapie, la care nu s-a atins criteriul de evaluare a eficacității tratamentului pentru LDL-C, conform National Cholesterol Education Program (NCEP) (2,6 până la 4,1 mmol/l [100 până la 160 mg/dl], în funcție de valorile de bază inițiale) au fost distribuiți randomizat pentru tratament cu ezetimib 10 mg sau administrare de placebo, suplimentar față de tratamentul lor în curs cu statină.

Dintre pacienții tratați cu statină și care nu își atinseseră criteriul de evaluare a eficacității tratamentului de aducere a valorilor LDL-C la cele inițiale (~ 82%), semnificativ mai mulți pacienți din grupul de tratament cu ezetimib și statină au atins valorile LDL-C la finalul studiului, comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo, 72% și respectiv 19%.

Reducerea valorilor LDL-C pentru ezetimib sau placebo a fost, de asemenea, semnificativ diferită pentru cele două grupuri (25% și, respectiv 4%). În plus, ezetimibul, administrat concomitent cu statina, a scăzut semnificativ CT, Apo B, și TG și a crescut HDL-C, comparativ cu placebo.

În plus, ezetimibul, adăugat la terapia cu statine în curs de desfășurare, a scăzut semnificativ CT, Apo

B, TG și a crescut HDL-C, comparativ cu placebo. Ezetimibul sau placebo adăugat la terapia cu statină a redus valorile medii ale proteinei C reactive cu 10% sau 0% față de valoarea inițială.

În două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, de 12 săptămâni, la 1719 pacienți cu hipercolesterolemie primară, ezetimibul 10 mg a redus semnificativ CT (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) , și TG (8%) și a crescut HDL-C (3%), comparativ cu placebo. În plus, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra concentrațiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A, D și E, niciun efect asupra timpului de protrombină și, ca și alți agenți hipolipemianți, nu a afectat producția de hormoni steroizi adrenocorticali.

Rosuvastatină/Ezetimib

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, cu durata de 6 săptămâni, s-a evaluat siguranța și eficacitatea ezetimibului (10 mg), adăugat tratamentului de bază cu rosuvastatină, în comparație cu creșterea dozei de rosuvastatină de la 5 mg la 10 mg sau de la 10 mg la 20 mg (n=440).

Datele cumulate au demonstrat ca ezetimibul adăugat tratamentului stabil cu rosuvastatină 5 mg sau 10 mg, a redus LDL colesterolul cu 21%. În contrast, dublarea dozei de rosuvastatină la 10 mg sau 20 mg a redus LDL colesterolul cu 5,7% (diferență între grupuri de 15,2%, p <0,001). Separat, ezetimib asociat cu rosuvastatină 5 mg, a redus LDL colesterolul mai mult decât l-a redus rosuvastatina 10 mg (diferență 12,3%, p <0,001) și ezetimib asociat cu rosuvastatină 10 mg a redus LDL colesterolul mai mult decât l-a redus rosuvastatina 20 mg (diferență 17,5%, p <0,001).

Un studiu clinic randomizat, cu durata de 6 săptămâni, a fost conceput pentru a investiga eficacitatea și siguranța rosuvastatinei 40 mg în monoterapie sau în asociere cu ezetimib 10 mg la pacienții cu risc crescut de boală coronariană (n=469). Criteriul de evaluare principal final

ATP III LDL colesterol a fost atins în mod semnificativ de mai mulți pacienți care au primit rosuvastatină/ezetimib decât rosuvastatină în monoterapie (<100 mg/dl, 94,0% față de 79,1%, p <0,001) și criteriul de evaluare opțional LDL colesterol (<70 mg/dl) la pacienții cu risc foarte înalt (79,6% față de 35,0%, p <0,001).

Combinația în doză fixă de rosuvastatină/ezetimib a redus LDL colesterolul semnificativ mai mult decât rosuvastatina (-69,8% vs -57,1%, p <0,001). Alte componente ale profilului lipidic/lipoproteinic au fost, de asemenea, semnificativ (p <0,001) îmbunătățite cu rosuvastatină/ezetimib.

Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Co-Roswera la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul hipercolesterolemiei (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Rosuvastatină

Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină se ating după 5 ore de la administrarea orală.

Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Rosuvastatina este captată extensiv de ficat, care este principalul loc de sinteză a colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.

Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Rosuvastatina este metabolizată limitat (de aproximativ 10%). Studiile in vitro asupra metabolismului, în care s-au folosit hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea dependentă de citocromul P450. Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9 iar izoenzimele 2C19, 3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt N-desmetil- şi lacton-metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce metabolitul lactonă este considerat inactiv clinic.

Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza circulantă.

Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă nemodificată în materiile fecale (constând în substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este excretată prin urină. Aproximativ 5% este excretată nemodificat prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 20 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.

Liniaritate/nonliniaritate

Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici.

Vârstă şi sex

Nu s-a constatat nicio modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica rosuvastatinei la adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară celei a voluntarilor tineri (vezi “Copii şi adolescenţi”, de mai jos).

Studii de farmacocinetică au aratat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax la pacienţii asiatici (Japonia, China, Filipine, Vietnam şi Coreea) comparativ cu pacienţii de rasă albă; populaţiile asiatice-indiene prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax.

O analiză populaţională de farmacocinetică la pacienţii de rasă albă şi neagră nu a arătat diferenţe clinic relevante ale parametrilor farmacocinetici.

Într-un studiu efectuat la pacienţi în diferite grade ale insuficienţei renale, insuficienţa renală uşoară până la moderată nu influenţează concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N-desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul la creatinină < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului

N-desmetil de 9 ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de echilibru, la pacienţii care efectuează hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu voluntarii sănătoşi.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, 2 pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină de cel puţin de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.

Polimorfism genetic

Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC.

Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică mai mică.

Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate), la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, în vârstă de 10 ani până la 17 ani sau 6 ani până la 17 ani (în total, 214 pacienți), au demonstrat că nivelul concentraţiei plasmatice la copii și adolescenți este comparabil sau mai mic decât la pacienții adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce privește doza și timpul, pentru o perioadă de 2 ani.

După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă la un glucuronoconjugat fenolic (ezetimib-glucuronoconjugat) activ din punct de vedere farmacologic.

Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge în interval de 1-2 ore pentru ezetimib- glucuronoconjugat şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată, deoarece substanţa este practic insolubilă în mediul apos adecvat formei injectabile.

Administrarea concomitentă cu alimente (mese cu conţinut bogat în grăsimi sau mese fără grăsimi) nu a avut efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului. Ezetimib poate fi administrat cu sau fără alimente.

La om, ezetimibul şi ezetimib- glucuronoconjugat sunt legate în proporţie de 99,7% şi respectiv între 88-92% de proteinele plasmatice.

Ezetimibul este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a observat o metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat, constituind aproximativ 10-20% şi respectiv 80-90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul, cât şi ezetimib- glucuronoconjugatul sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui circuit entero-hepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat este de aproximativ 22 de ore.

După administrarea orală de ezetimib-14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în materiile fecale şi 11% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în urină, de-a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori de radioactivitate detectabile în plasmă.

Farmacocinetica ezetimibului este similară la copii și adolescenţi (≥6 ani) şi adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru copii cu vârsta <6 ani. Experienţa clinică în ceea ce priveşte pacienţii copii şi adolescenţi se limitează doar la pacienţii cu HHoF, HHef, sau sitosterolemie.

La vârstnici (≥65 ani), concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât la tineri (18-45 ani). Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile între vârstnicii şi tinerii trataţi cu ezetimib. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

După administrarea unei doze unice de ezetimib 10 mg, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Într-un studiu de 14 zile în cadrul căruia s-au administrat doze repetate (10 mg zilnic) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Din cauza efectelor necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh >9), ezetimibul nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

După o singură doză de 10 mg ezetimib administrată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (n=8; clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m2), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 1,5 ori, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei.

În acest studiu, un pacient inclus suplimentar (pacient post-transplant renal tratat cu mai multe medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la doza de ezetimib.

La femei, concentrațiile plasmatice de ezetimib total sunt ușor mai ridicate (aproximativ 20%) față de bărbați. Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL- colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile între bărbații şi femeile tratate cu ezetimib. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex.

Rosuvastatină

Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate, de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au arătat nici un risc deosebit pentru om.

Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile clinice, însă au fost prezente la animale la administrarea unor doze similare celor recomandate au fost următoarele: în studiile de toxicitate la doze repetate, s-au produs modificări histopatologice hepatice probabil datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la nivelul veziculei biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze crescute, a fost observată toxicitate testiculară. Într-un studiu efectuat la şobolan, pre- şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, ţinând cont de dimensiunile, greutatea feţilor şi supravieţuirea puilor reduse. Aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mame la o expunere sistemică de câteva ori mai mare decât nivelul terapeutic de expunere sistemică.

Studiile cu privire la toxicitatea cronică a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat organe ţintă pentru efecte toxice. La câinii trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg pe zi) concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5-3,5. Cu toate acestea, într-un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg pe zi nu a fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepatobiliare.

Semnificaţia acestor date pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a ezetimibului.

În studiile în care s-a administrat asocierea de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai intense decât cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie. Acest fapt este atribuit interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după expunerea la doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om (de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru statine şi de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi).

Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimibul, administrat în monoterapie sau asociat cu statine, nu a prezentat potenţial genotoxic.Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimibului au fost negative.

Ezetimibul nu a avut efect asupra fertilității la masculii sau femelele de șobolan și nici nu s-a demonstrat că prezintă efect teratogen la șobolan sau iepure; de asemenea nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală. Ezetimib a traversat bariera feto-placentară la femelele gestante de șobolan și iepure cărora li s-au administrat doze repetate de 1000 mg/kg pe zi.

Administrarea concomitentă de ezetimib și statine nu a fost teratogenă la șobolani. La iepuroaicele gestante au fost observate un număr mic de deformări scheletice (vertebre toracice și caudale fuzionate, număr redus de vertebre caudale). Administrarea concomitentă de ezetimib cu lovastatină a determinat efecte embrioletale.

Celuloză microcristalină (E460)

Manitol (E421)

Crospovidonă tip A

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu (E470b)

Povidonă K30

Laurilsulfat de sodiu (E487)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Lactoză monohidrat

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Triacetină

Oxid galben de fier (E172) - numai pentru 10 mg/10 mg și 15 mg/10 mg

Oxid roșu de fier (E172) - numai pentru 15 mg/10 mg, 20 mg/10 mg și 40 mg/10 mg

Oxid negru de fier (E172) - numai pentru 40 mg/10 mg.

Nu este cazul.

Co-Roswera 5 mg/10 mg și Co-Roswera 15 mg/10 mg 2 ani

Co-Roswera 10 mg/10 mg, Co-Roswera 20 mg/10 mg și Co-Roswera 40 mg/10 mg 3 ani

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură la păstrare.

Blistere (din OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 și 98 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto

Slovenia

11331/2019/01-09 11332/2019/01-09 11333/2019/01-09 11334/2019/01-09 11335/2019/01-09

Data primei autorizări: Ianuarie 2019

Aprilie 2022