CO-PERINEVA 8mg / 2.5mg comprimate prospect medicament

Co-Perineva 8 mg/2,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg, echivalent cu perindopril 6,68 mg şi indapamidă 2,5 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: lactoză comprimat 8 mg/2,5 mglactoză 134,96 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Comprimate ovale, uşor biconvexe, de culoare albă, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului, pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

Co-Perineva 8 mg/2,5 mg comprimate este indicat ca terapie de substituţie pentru hipertensiunea arterială esenţială, la pacienţii a căror tensiune arterială este deja controlată terapeutic prin administrarea asocierii dintre perindopril şi indapamidă, utilizate individual, la doze echivalente.

Doza uzuală este de un comprimat Co-Perineva 8 mg/2,5 mg, administrat o dată pe zi, preferabil dimineaţa, înainte de micul dejun.

Persoane vârstnice (vezi pct. 4.4)

La vârstnici, valoarea concentraţiei plasmatice de creatinină trebuie evaluată în funcţie de vârstă, greutate şi sex. La vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat după evaluarea răspunsului tensiunii arteriale şi dacă funcţia renală este normală.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min), tratamentul este contraindicat.

La pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei.

Monitorizarea stării clinice a pacientului trebuie să includă determinări frecvente ale potasemiei şi creatininemiei.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4. și pct. 5.2)

În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor.

Utilizarea Co-Perineva 8 mg/2,5 mg la copii şi adolescenţi nu este recomandată, deoarece eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului la această grupă de vârstă, administrat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente, nu a fost stabilită.

- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor ECA;

- Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ECA;

- Angiodem ereditar sau idiopatic;

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6 );

- Administrarea concomitentă a Co-Perineva cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

- Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Co-Perineva nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

- Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5)

- Stenoza bilaterală a arterelor renale semnificativă clinic sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4).

- Hipersensibilitate la indapamidă sau la alte sulfonamide;

- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min);

- Encefalopatie hepatică;

- Insuficienţă hepatică severă;

- Hipokaliemie;

- Ca regulă generală, nu este recomandată asocierea acestui medicament cu medicamente non-antiaritmice care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5);

- Alăptare (vezi pct. 4.6).

Legate de Co-Perineva

- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min)

Din cauza experienţei clinice insuficiente, Co-Perineva comprimate nu trebuie utilizat la:

- pacienţii care efectuează şedinţe de dializă

- pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.

Legate de perindopril şi indapamidă

Tratamentul concomitent cu litiu şi combinaţia perindopril şi indapamidă nu este, de obicei, recomandat (vezi pct 4.5).

La pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală, fără alţi factori de risc, neutropenia apare rareori.

Perindoprilul trebuie utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu boli vasculare de colagen, pacienţii trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la cei care prezintă o asociere a acestor factori de risc, în special pe fondul unei insuficienţe renale preexistente. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie sfatuiţi să anunţe apariţia oricărui semn de infecţie (de exemplu, durere faringiană, creştere a temperaturii corpului) (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză arterială renală bilaterală sau stenoză a arterei renale pe rinichi funcțional unic sunt tratați cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Disfuncția renală poate aparea numai și la modificări minore ale creatininei serice chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale.

Hipersensibilitate/ Angioedem

Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, incluzând perindopril, au fost raportate: angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate apărea oricând în timpul tratamentului.

În aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat, iar pacientul trebuie ţinut sub observaţie medicală înainte de externare, până la dispariţia completă a simptomelor.

În acele cazuri în care edemul s-a localizat la nivelul feţei şi buzelor nu a fost necesar tratament, însă antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Atunci când edemul implică limba, glota sau laringele, evoluând spre obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituită rapid terapia adecvată, ce poate include administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 0,3-0,5 ml (1:1000) şi/sau măsuri de eliberare a căilor respiratorii.

Angioedemul determinat de inhibitorii ECA este mai frecvent la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase.

Pacienţii cu antecedente de angioedem nedeterminat de utilizarea de inhibitor al ECA pot prezenta risc crescut de angioedem în cazul tratamentului cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost rareori raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA. Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fară greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu au prezentat anterior angioedem la nivel facial, iar concentraţiile plasmatice ale C-l esterazei s-au situat în limitele valorilor normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie computerizată abdominală, investigaţii cu ultrasunete sau prin intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au remis după întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor în tratament cu inhibitori ECA care prezintă durere abdominală.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de ramipril/hidroclorotiazidă. Tratamentul cu ramipril/hidroclorotiazidă nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină la un pacient la care deja se administrează un inhibitor ECA.

La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care urmează procedura de desensibilizare cu venin de himenoptere (albine, viespe) au apărut cazuri izolate de reacţii de hipersensibilitate anafilactoide, care au pus viaţa în pericol. De aceea, inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care urmează tratament de desensibilizare şi sunt contraindicaţi în timpul imunoterapiei antiveninoase. Aceste reacţii anafilactoide pot fi prevenite prin întreruperea tratamentului cu inhibitor ECA cu cel puţin 24 ore înaintea iniţierii procedurilor de desensibilizare.

Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei

Rareori, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul procedurii de LDL-afereză cu sulfat de dextran, au apărut cazuri de reacţii anafilactoide, care pot să pună viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a terapei cu inhibitor ECA, înainte de iniţierea procedurii de afereză.

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă în cadrul căreia sunt utilizate membrane cu flux înalt (de exemplu, AN 69®) trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au apărut cazuri de reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă.

Pacienții cu hiperaldosteronism primar, în general, nu vor răspunde la medicamentele antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

Diuretice ce economisesc potasiul, săruri de potasiu

De regulă, nu se recomandă administrarea concomitentă de perindopril cu diuretice ce economisesc potasiul sau cu săruri de potasiu (vezi pct. 4.5)

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu IECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

La pacienţii cu disfuncţie hepatică, diureticele tiazidice sau de tip tiazidic pot precipita encefalopatia hepatică. In acest caz, tratamentul cu diuretic trebuie întrerupt imediat.

Fotosensibilitate în timpul tratamentului cu tiazide sau diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă re-administrarea diureticului este considerată necesară, se recomandă protejarea zonelor cutanate expuse la razele solare sau la radiaţiile UVA artificiale.

Comune pentru perindopril şi indapamidă

În caz de insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min), tratamentul este contraindicat.

La anumiţi pacienţi hipertensivi, fără leziuni renale preexistente diagnosticate şi la care testele funcţiei renale au arătat o insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt, cu posibilitatea reluării tratamentului fie cu o doză mai mică, fie prin administrarea unei singure componente active a medicamentului.

La aceşti pacienţii, se vor determina creatininemia şi potasemia după 2 săptămâni de tratament, ulterior pacienţii trebuind monitorizaţi regulat, la intervale de 2 luni.

Insuficienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală preexistentă, incluzând stenoza arterei renale.

De regulă, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală de arteră renală sau de stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.

Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic

Există un risc de hipotensiune arterială cu debut brusc la pacienţii cu dezechilibru hidro-electrolitic preexistent (în special, la pacienţii cu stenoză a arterei renale). In consecinţă, trebuie căutate semne şi simptome sugestive pentru depleţia electrolitică şi scăderea volumului circulant, care pot să apară după un episod intercurent de diaree sau vărsături. La aceşti pacienţi trebuie monitorizată regulat electrolitemia.

La apariţia unei hipotensiuni arteriale severe, trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină izotonă.

Hipotensiunea arterială tranzitorie nu contraindică continuarea tratamentului. După normalizarea tensiunii arteriale şi refacerea volumului circulant, tratamentul poate fi reluat fie cu o doză mai mică fie prin administrarea unei singure componente active a medicamentului.

Combinaţia de perindopril şi indapamidă nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală. Similar altor combinaţii antihipertensive care conţin diuretic, trebuie monitorizată regulat potasemia.

Co-Perineva conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu sub 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică poate fi considerat 'fără sodiu'.

Tuse în timpul administrării de inhibitori ECA a fost raportată apariţia tusei uscate, persistente, care se remite la întreruperea tratamentului. Când apare acest simptom, trebuie luată în considerare şi etiologia iatrogenă.

Dacă tratamentul cu inhibitor al ECA este indispensabil, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului.

Nu a fost stabilită eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, administrat în monoterapie sau în combinaţie, la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Risc de hipotensiune arterială şi/sau insuficienţă renală (în cazuri de insuficienţă cardiacă, dezechilibru hidro-electrolitic etc.)

La pacienţii cu tensiune arterială iniţială mică, stenoză a arterei renale, insuficienţă cardiacă congestivă precum şi la cei cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită s-a observat o stimulare pronunţată a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, în mod special în cursul unei depleţii hidroelectrolitice marcate (diete cu restricţii stricte de sodiu, terapie prelungită cu diuretice).

Blocarea acestui sistem cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate induce, în special după administrarea dozei iniţiale şi în primele 2 săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau creştere a valorilor creatininemiei, ca urmare a unei insuficienţe renale funcţionale. Insuficienţa renală poate apărea brusc (cu toate că este mai puţin frecventă) sau se poate dezvolta în cursul tratamentului. În aceste cazuri, se recomandă iniţierea tratamentului cu doze mici de perindopril, urmată de creşterea gradată a dozelor.

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale şi a potasemiei. Pentru evitarea debutului brusc al hipotensiunii arteriale, doza iniţială trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale la tratament, în special la pacienţii cu depleţie hidro-electrolitică.

Pacienţii cu ateroscleroză cunoscută

Cu toate că riscul hipotensiunii arteriale există la toţi pacienţii, se recomandă precauţie specială în cazul pacienţilor cu boală ischemică cardiacă sau cu tulburări cerebrovasculare; în aceste cazuri, iniţierea tratamentului se va face cu doză mică.

Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii ECA pot fi utili la pacienţii cu hipertensiune renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau la cei la care tratamentul chirugical nu este posibil.

Tratamentul cu Co-Perineva 8 mg/2,5 mg nu este recomandat pacienţilor cu stenoză arterială renală diagnosticată sau suspectată, deoarece tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu o doză mai mică decât cea conţinută de Co-Perineva 8 mg /2,5 mg.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV) sau cu diabet zaharat insulino-dependent (cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub supraveghere medicală atentă şi cu doze mici şi, ca urmare, administrarea Co-Perineva 8 mg/2,5 mg nu este recomandată pentru iniţierea tratamentului. La pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană (boală ischemică cardiacă) nu trebuie întrerupt tratamentul cu beta-blocante; inhibitorul ECA trebuie asociat la terapia cu beta-blocant.

La pacienții cu diabet zaharat dependent de insulină (tendință spontană de creștere a nivelului de potasiu), tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală, cu o doză inițială redusă.

Valorile glicemiei trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu antidiabetice orale sau insulină, mai ales în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.

Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul pare mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu cei aparţinând altor rase, posibil din cauza prevalenţei mai crescute a concentraţiilor plasmatice mici ale reninei la pacienţii hipertensivi aparţinând rasei negre.

Intervenţii chirurgicale/Anestezie

Inhibitorii ECA pot produce hipotensiune arterială în timpul anesteziei, în special dacă anestezicul administrat are potenţial hipotensiv. Ca urmare, se recomandă, dacă este posibil, întreruperea administrării de inhibitori ai ECA cu durată lungă de acţiune cum este perindoprilul, cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale.

Stenoză de valvă aortică sau de valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică

Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii care prezintă obstrucţie la nivelul căii de ejecţie din ventriculul stâng.

Utilizarea de inhibitori ECA a fost asociată rareori cu apariţia unui sindrom care are ca primă manifestare icterul colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care dezvoltă icter sau prezintă creştere marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie întrerupt tratamentul cu inhibitor al ECA şi trebuie să se administreze un tratament adecvat (vezi pct. 4.8).

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Pacienţii cu risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei, includ pacienţii cu insuficienţă renală, degradarea funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani), cu diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pe cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau acei pacienţi care iau alte medicamente asociate cu creşteri ale potasiului seric (de exemplu, heparină, cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol) și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, acid acetilsalicilic ≥3 g/zi, inhibitori ai COX-2 și AINS neselectivi, agenți imunosupresori, cum sunt ciclosporină sau tacrolimus. Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia monitorizată frecvent (vezi pct. 4.5).

Echilibrul hidro-electrolitic

Valoarea natremiei

Valoarea natremiei va fi determinată înaintea iniţierii tratamentului, apoi monitorizată la intervale regulate. Toate diureticele pot produce hiponatremie, uneori cu consecinţe grave. Iniţial, scăderea valorilor concentraţiei plasmatice a sodiului poate fi asimptomatică, de aceea, este esenţială monitorizarea regulată, care trebuie efectuată mai frecvent la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate duce la alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidența și gradul acestui efect sunt ușoare.

Valoarea potasemiei

Depleţia de potasiu până la hipokaliemie reprezintă un risc major al tratamentului cu diuretice tiazidice şi medicamente tiazidice înrudite. La unele grupe de pacienţi cu risc mare, cum sunt vârstnicii şi/sau persoanele cu malnutriţie indiferent dacă li se administrează sau nu medicaţie concomitentă, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu boli coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie prevenită apariţia hipokaliemiei (<3,4 mmol/1).

La aceşti pacienţi, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul de aritmii.

Pacienţii cu interval QT prelungit indiferent de etiologie (congenitală sau iatrogenă) prezintă, de asemenea, risc de aritmie. Hipokaliemia şi bradicardia reprezintă factori predispozanţi pentru apariţia unor aritmii severe, mai ales torsada vârfurilor, care poate avea potenţial letal.

În toate cazurile este necesară determinarea mai frecventă a potasemiei. Prima determinare a potasemiei trebuie efectuată în prima săptămână de la iniţierea tratamentului. La apariţia hipokaliemiei, aceasta va fi corectată terapeutic.

Tiazidele şi diureticele înrudite pot scădea excreţia urinară a calciului, şi pot determina creşterea uşoară şi tranzitorie a calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate indica prezenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste cazuri, înaintea evaluării funcţiei paratiroidiene, tratamentul trebuie întrerupt.

Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special în prezenţa hipokaliemiei.

La pacienţii cu hiperuricemie, frecvenţa atacurilor de gută poate creşte.

Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai dacă funcţia renală este normală sau uşor afectată (creatininemia mai mică de aproximativ 25 mg/1, adică <220 (µmol/1, la adult).

La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, utilizând formula Cockroft, după cum urmează:

Clcr = (140 - vârsta) x greutate corporală/0,814 x valoarea creatininemiei în care vârsta este exprimată în ani, greutatea este exprimată în kilograme, creatininemia este exprimată în µmol/1.

Această formulă este valabilă pentru bărbaţii vârstnici. La pacientele vârstnice, valoarea calculată folosind formula de mai sus, trebuie înmulţită cu 0,85.

Hipovolemia secundară pierderii de lichide şi sodiu indusă de diuretic la iniţierea tratamentului, duce la scăderea filtrării glomerulare. Aceasta determină creşterea uremiei şi creatininemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală, această disfuncţie renală tranzitorie nu are efecte nedorite, dar poate agrava o insuficienţă renală preexistentă.

Sportivii trebuie avertizaţi că acest medicament conţine o componentă activă care poate determina reacţii fals pozitive la testele antidoping.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis

Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ scădere a vederii sau durere oculară, cu debut acut, și pot apărea în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la administrarea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în întreruperea cât mai rapidă a administrării medicamentului. Dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi luate prompt în considerare tratamente medicale sau chirurgicale. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente alergice la sulfonamidă sau penicilină.

Co-Perineva nu trebuie administrat la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.

Legate de perindopril şi indapamidă

Litiu în timpul tratamentului concomitent cu litiu şi inhibitori ai ECA, s-au raportat creşteri reversibile ale litemiei şi ale toxicităţii litiului. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice cu inhibitori ECA, poate creşte suplimentar valorile litemiei şi riscul toxicităţii litiului. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de perindopril şi indapamidă, concomitent cu litiul, dar, dacă administrarea concomitentă de inhibitor al ECA şi litiu este necesară, se recomandă monitorizarea strictă a litemiei (vezi pct. 4.4).

Asocieri ce necesită precauţii speciale:

- Baclofen: creşte efectul antihipertensiv. Trebuie monitorizată tensiunea arterială şi funcţia renală şi, dacă este necesar, trebuie ajustată doza de medicament antihipertensiv.

- Antiinflamatoarele nesteriodiene (inclusiv doze mari de acid acetilsalicilic): în cazul utilizării concomitente de inhibitori ECA şi antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acid acetilsalicilic la doze antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS non-selective), poate apărea reducerea efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate duce la creşterea riscului deteriorării funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi creşterea potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală anterioară. Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi, ulterior, periodic.

Asocieri care necesită atenţie

Antidepresive imipraminice (triciclice), neuroleptice

- Apare creşterea efectului antihipertensiv şi creşterea riscului hipotensiunii arteriale ortostatice (efect aditiv).

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește incidența hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine, agenți imunosupresori cum sunt ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim. Asocierea acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie.

La pacienții cu diabet zaharat, risc de hiperkaliemie, agravare a funcției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare.

Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu membranele de poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3 ). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).

La pacienții fără diabet zaharat sau cu insuficiență renală, risc de hiperkaliemie, agravare a disfuncției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare (vezi pct. 4.4).

Tratament concomitent cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorului angiotensinei

În literatura de specialitate sa raportat că la pacienții cu boală aterosclerotică, insuficiență cardiacă sau diabet zaharat cu leziuni la nivelul organelor țintă, terapia concomitentă cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorilor angiotensinei este asociată cu o frecvență mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperkaliemiei și agravare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), în comparație cu utilizarea unui singur medicament care acționează pe sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin combinarea unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorilor angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri definite individual, cu monitorizare atentă a funcției renale, a nivelului de potasiu și a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Risc crescut de reacții adverse, de exemplu angioedem.

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu

Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu determinată de diuretice. Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu perindopril poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, este necesară atenție când perindoprilul este administrat concomitent cu alte medicamente care cresc potasemia, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece se știe că trimetoprimul acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă asocierea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasemiei și a

EKG.

Pacienții la care se administrează concomitent co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Asocieri care necesită precauţii speciale:

Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante): Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a medicamentelor antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o creștere a efectului de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen pare să apară mai probabil în primele săptămâni de tratament concomitent și la pacienții cu insuficiență renală.

Diuretice care nu economisesc potasiul: Pacienții care utilizează diuretice, și în special cei care prezintă depleție a volumului circulant și/sau de sare, pot avea o scădere excesivă a tensiunii arteriale după inițierea tratamentului cu un inhibitor ECA. Posibilitatea efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creșterea volumului circulant sau a aportului de sare înainte de inițierea tratamentului cu perindopril, în doze mici și progresive.

În cazul hipertensiunii arteriale, atunci când terapia diuretică anterioară s-ar fi putut să producă depleție de sodiu/volum circulant, fie trebuie întrerupt diureticul înainte de inițierea tratamentului cu inhibitor

ECA (caz în care, ulterior, poate fi apoi reintrodus un diuretic care nu economisește potasiul), fie inițierea tratamentului cu inhibitor ECA trebuie făcută cu doză mică și crescută progresiv.

În cazul insuficienței cardiace congestive tratată cu diuretice, inhibitorul ACE trebuie inițiat la o doză foarte mică, posibil după reducerea dozei diureticului care nu economiseste potasiul, asociat tratamentului.

În toate cazurile, trebuie monitorizată funcția renală (creatininemia) în primele câteva săptămâni de tratament cu inhibitori ECA.

Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă): Cu eplerenonă sau spironolactonă în doze cuprinse între 12,5 mg și 50 mg pe zi și cu doze mici de inhibitori ECA: În tratamentul insuficienței cardiace clasa II-IV (NYHA) cu o fracție de ejecție <40% și tratată anterior cu inhibitori ECA și diuretice de ansă, apare risc de hiperkaliemie, potențial letală, în special în cazul nerespectării recomandărilor privind această combinație. Înainte de a iniția tratamentul cu această combinație, este necesară verificarea absenței hiperkaliemiei și a insuficienței renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei și a creatininemiei la începutul tratamentului, o dată pe săptămână în prima lună de tratament și, ulterior, la intervale lunare.

Racecadotril: este cunoscut faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindoprilul) determină angioedem.

Acest risc poate fi mai mare la utilizarea concomitentă de racecadotril (un medicament utilizat pentru tratamentul diareei acute).

Inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus): pacienții la care se administrează concomitent un inhibitor al mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare

Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate crește efectele hipotensive ale perindoprilului.

Administrarea concomitentă cu nitroglicerina și alte nitrați sau alte vasodilatatoare, poate reduce în continuare tensiunea arterială.

Alopurinol, medicamente citotoxice sau imunodepresive, corticosteroizi de uz sistemic sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitorii ECA poate duce la creşterea riscului de leucopenie.

Anestezice: inhibitorii ECA pot potenţa efectele hipotensive ale anumitor anestezice.

Aur: la pacienţii trataţi cu preparate de aur administrate injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu un inhibitor al ECA, incluzând perindopril, au fost rareori raportate reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).

Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină): risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activității dipeptidil peptidazei IV (DPP-IV) determinate de gliptină, la pacienții tratați concomitent cu un inhibitor ECA.

Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Ciclosporină: în timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Heparină: în timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Asocieri care necesită precauţii speciale:

- Medicamente care induc torsada vârfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie concomitent cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor, cum sunt: antiaritmicele de clasă IA (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă); antiaritmice de clasă III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretilium, sotalol); unele neuroleptice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sultopridă, sulpiridă, tiapridă), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă), alte substanţe, cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată intravenos, halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină administrată intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină.

Se recomandă prevenirea şi corecţia valorilor mici ale potasemiei, precum şi monitorizarea intervalului

QT, dacă este necesar.

- Hipokaliemie iatrogenă: amfotericină B administrată intravenos, glucocorticoizi şi mineralocorticoizi sistemici, tetracosactid, laxative stimulante): creştere a riscului de hipokaliemie (efect aditiv). Potasemia trebuie monitorizată şi corectată, când este necesar. La pacienţii trataţi cu glicozide digitalice, se recomandă precauţie specială. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.

- Glicozide cardiace: hipokaliemia poate creşte efectul toxic al glicozidelor cardiace. Se recomandă monitorizarea valorilor concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi ECG, şi dacă este necesar, tratamentul va fi reconsiderat.

Metformină: insuficienţa renală funcţională produsă de diuretice (în special de diureticele de ansă) determină un risc crescut de apariţie a acidozei lactice induse de metformină. Nu se recomandă utilizarea de metformină atunci când valorile creatininemiei depăşesc 15 mg/1 (135 (imol/1) la bărbaţi şi 12 mg/1 (110 (imol/1) la femei.

Substanţe de contrast iodate: în prezenţa deshidratării induse de diuretic, apare un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special în cazul utilizării unor doze mari de substanţe de contrast iodate. Înainte de administrarea substanţelor de contrast iodate, pacientul trebuie rehidratat.

Săruri de calciu: risc de hipercalcemie, determinat de scăderea eliminării urinare de calciu.

Ciclosporină, tacrolimus: creatininemia poate creşte fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei de sodiu şi apă.

Corticosteroizi, tetracosactid (în administrare sistemică): Reducerea efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină din cauza corticosteroizilor).

Din cauza efectelor individuale ale componentelor din medicament asupra sarcinii şi alăptării, Co-Perineva nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Co-Perineva este contraindicată în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină.

Co-Perineva este contraindicată în timpul alăptării. În funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Co-Perineva.

Efecte legate de perindopril Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu IECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Efecte legate de indapamidă

Nu există date sau acestea sunt limitate (sub 300 de sarcini duse la termen) în legătură cu utilizarea indapamidei la gravide. Expunerea prelungită la tiazide în timpul trimestrului trei de sarcină poate reduce volumul plasmatic al mamei, precum şi debitul uteroplacentar, care pot determina ischemie feto-placentară şi reducere a creşterii fetale. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte ale toxicității asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este preferabilă evitarea utilizării indapamidei în perioada sarcinii.

Co-Perineva este contraindicat în timpul alăptării.

Efecte legate de perindopril

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea perindoprilului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.

Efecte legate de indapamidă

Nu există date suficiente privind excreția indapamidei/metaboliților în laptele uman. Este posibil să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamidă și hipokaliemie. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuți/sugari. Indapamida este înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate, în cazul utilizării în timpul alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea lactaţiei. Indapamida este contraindicată în timpul alăptării.

Efecte legate de perindopril, indapamidă şi Co-Perineva

Niciuna dintre cele două substanţe active şi nici combinaţia lor nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi folosirea utilajelor dar, la unii pacienţi, pot apărea reacţii individuale legate de reducerea tensiunii arteriale, în special la iniţierea tratamentului sau în caz de tratament concomitent cu alte medicamente antihipertensive. Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.

Perindoprilul inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi determină diminuarea pierderii de potasiu indusă de indapamidă.

La 6% dintre pacienţii trataţi cu Co-Perineva 8 mg/2,5 mg comprimate a apărut hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/1).

Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt:

- la perindopril: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, tulburări vizuale, vertij, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, dispepsie, diaree, greață, vărsături, prurit, erupții cutanate tranzitorii, crampe musculare și astenie.

- la indapamidă: reacții de hipersensibilitate, în principal dermatologice, la subiecții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și erupții maculopapulare.

Reacţiile adverse care pot apărea în cursul tratamentului cu combinaţia perindopril/indapamidă se clasifică în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă:

Foarte frecvente (>l/10)

Frecvente (>l/100 şi <l/10)

Mai puţin frecvente (>1/1000 şi <l/100)

Rare (>l/10000 şi <l/1000)

Foarte rare (<l/10000),

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele existente)

MedDRA Frecvență

Aparate, sisteme Reacţii adverse

Perindopril Indapamidă şi organe

Infecţii şi infestări Rinită Foarte rare -

Mai puțin

Eozinofilie - frecvente*

Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Tulburări Anemie aplastică - Foarte rare hematologice şi Pancitopenie Foarte rare - limfatice Leucopenie Foarte rare Foarte rare

Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare -

Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare

Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Hipersensibilitate (reacții, mai

Tulburări ale ales dermatologice, la persoane

- Frecvente sistemului imunitar cu predispoziție la reacții alergice și astmatice)

Hipoglicemie (vezi pct.4.4 și Mai puțin

- 4.5) frecvente*

Hiperkaliemie, reversibilă la

Mai puțin întreruperea tratamentului (vezi - frecvente* pct. 4.4)

Tulburări

Mai puțin Cu frecvență metabolice şi de Hiponatremie (vezi pct. 4.4) frecvente* necunoscută nutriţie

Hipercalcemie - Foarte rare

Depleție de potasiu cu hipokaliemie, în special la Cu frecvență

- anumite grupe de populație cu necunoscută risc înalt (vezi pct. 4.4)

Mai puțin

Tulburări ale dispoziției - frecvente

Mai puțin Tulburări ale somnului - frecvente

Confuzie Foarte rare -

Amețeli Frecvente -

Cefalee Frecvente Rare

Tremor - -

Hipoestezie - -

Parestezii Frecvente Rare

Disgeuzie Frecvente -

Mai puțin

Tulburări ale Somnolență - frecvente* sistemului nervos Mai puțin Cu frecvență

Sincopă frecvente* necunoscută

Accident vascular cerebral, posibil secundar unei hiptensiuni arteriale excesive la Foarte rare - pacienții cu risc înalt (vezi pct. 4.4)

Posibilitate de debut al unei encefalopatii hepatice în cazul Cu frecvență

- insuficienței hepatice (vezi pct.s necunoscută 4.3 and 4.4)

Cu frecvență

Afectarea vederii Frecvente necunoscută

Cu frecvență

Miopie (vezi pct. 4.4) - necunoscută

Cu frecvență

Tulburări oculare Vedere încețoșată - necunoscută

Cu frecvență

Glaucom cu unghi închis - necunoscută

Cu frecvență

Efuziune coroidiană - necunoscută

Tulburări acustice Vertij Frecvente Rare şi vestibulare Tinitus Frecvente -

Mai puțin

Palpitații - frecvente*

Mai puțin

Tahicardie - frecvente*

Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare -

Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilație Foarte rare Foarte rare

Tulburări cardiace atrială)

Infarct miocardic posibil secundar unei hiptensiuni

Foarte rare - arteriale excesive la pacienții cu risc înalt (vezi pct. 4.4)

Torsada vârfurilor (potențial Cu frecvență

- letală) (vezi pct. 4.4 și 4.5) necunoscută

Hipotensiune arterială (și efecte legate de hipotensiunea Frecvente Foarte rare arterială) (vezi pct. 4.4)

Tulburări

Mai puțin vasculare Vasculită - frecvente*

Cu frecvență

Sindrom Raynaud - necunoscută

Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente -

Tulburări

Dispnee Frecvente - respiratorii, toracice şi Mai puțin

Bronhospasm - mediastinale frecvente

Pneumonie cu eozinofile Foarte rare -

Durere abdominală Frecvente -

Constipație Frecvente Rare

Diaree Frecvente -

Dispepsie Frecvente -

Greață Frecvente Rare

Tulburări gastro- Mai puțin intestinale Vărsături Frecvente frecvente

Mai puțin

Xerostomie Rare frecvente

Pancreatită Foarte rare Foarte rare

Cu frecvență

Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare

Tulburări necunoscută hepatobiliare

Disfuncție hepatică - Foarte rare

Prurit Frecvente -

Erupție cutanată tranzitorie Frecvente -

- Frecvente maculo-papulară

Mai puțin

Urticarie (vezi pct. 4.4) Foarte rare frecvente

Mai puțin

Angioedem (vezi pct. 4.4) Foarte rare frecvente

Afecţiuni cutanate - Mai puțin

Purpură şi ale ţesutului - frecvente subcutanat

Mai puțin

Hiperhidroză - frecvente

Mai puțin Cu frecvență

Reacție de fotosensibilitate frecvente* necunoscută

Mai puțin

Pemfigoid - frecvente*

Agravare a psoriazisului Rare* -

Eritem polimorf Foarte rare -

Necroliză epidermică toxică - Foarte rare

Sindrom Stevens Johnson - Foarte rare

Tulburări musculo-

Crampe musculare Frecvente - scheletice şi ale ţesutului Posibilă agravare a unui lupus Cu frecvență

- conjunctiv eritematos diseminat acut necunoscută

Mai puțin

Artralgie - frecvente*

Mai puțin

Mialgie - frecvente*

Mai puțin

Insuficiență renală -

Tulburări renale şi frecvente ale căilor urinare

Insuficiență renală acută Foarte rare Foarte rare

Tulburări ale

Mai puțin aparatului genital Disfuncție erectilă - frecvente şi sânului

Astenie Frecvente -

Mai puțin

Durere toracică - frecvente*

Mai puțin

Tulburări generale Indispoziție - frecvente* şi la nivelul locului de administrare Mai puțin

Edem periferic - frecvente*

Mai puțin

Hipertermie - frecvente*

Fatigabilitate - Rare

Mai puțin

Creșter ea uremiei - frecvente*

Mai puțin

Creștere a creatininemiei - frecvente*

Creștere a bilirubinemiei Rare -

Creștere a concentrațiilor Cu frecvență

Rare enzimelor hapatice necunoscută

Investigaţii Scădere a hemoglobinemiei și a

Foarte rare - diagnostice hematocritului (vezi pct. 4.4)

Cu frecvență

Creștere a glicemiei - necunoscută

Cu frecvență

Creștere a uricemiei - necunoscută

Prelungire a intervalului QT pe Cu frecvență

-

EKG (vezi pct. 4.4 și 4.5) necunoscută

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii

Mai puțin legate de Cădere - frecvente* procedurile utilizate

*Frecventa calculată din studiile clinice pentru reacțiile adverse detectate din raport spontan

În cazul altor inhibitori ECA au fost raportate cazuri de SIADH. SIADH poate fi considerată o complicație foarte rară, dar posibilă, asociată cu terapia cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478-RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: + 4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Manifestarea cea mai obişnuită a supradozajului este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, confuzie mintală, oligurie cu evoluţie spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot apărea tulburări ale echilibrului hidro-electrolitic (hiponatremie şi hipokaliemie).

Prima măsură terapeutică necesară este eliminarea rapidă a medicamentului ingerat, prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, apoi refacerea echilibrului hidro-electrolitic într-un centru specializat, până la revenirea la normal.

Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie plasat în clinostatism, cu capul poziţionat mai jos decât restul corpului. Dacă este necesar, se poate administra o perfuzie cu soluţie salină izotonă sau alte metode de refacere a volumului circulant.

Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi îndepărtat prin dializă (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, combinaţii, perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04.

Co-Perineva este o combinaţie de sare de perindopril terţ-butilamină, inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamoil. Proprietăţile farmacologice ale combinaţiei derivă din cele ale fiecărei componente în parte, în completarea celor derivate din acţiunea sinergică a ambelor substanţe active din combinaţie.

Mecanism de acţiune farmacologică

Legat de Co-Perineva

Co-Perineva produce efecte antihipertensive aditive sinergice prin cele două componente.

Legat de perindopril

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) care converteşte angiotensina I în angiotensină II, substanţă cu proprietăţi vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează secreţia de aldosteron la nivelul cortexului glandei suprarenale şi stimulează degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatoare, în heptapeptide inactive.

Efectele sunt:

- reducerea secreţiei de aldosteron,

- creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ,

- reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular din musculatură şi rinichi, fară retenţie suplimentară de sodiu şi apă sau tahicardie reflexă, în cursul tratamentului de lungă durată.

Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului se manifestă şi la pacienţii care au concentraţii plasmatice mici sau normale de renină.

Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.

Perindoprilul reduce travaliul cardiac prin:

- efect vasodilatator venos, determinat probabil de modificările metabolismului prostaglandinelor, rezultând reducerea presarcinii;

- reducerea rezistenţei periferice totale, rezultând reducerea postsarcinii.

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:

- o reducere a presiunilor de umplere ventriculară stângă şi dreaptă;

- o reducere a rezistenţei vasculare periferice totale;

- o creştere a debitului cardiac şi ameliorarea indicelui cardiac;

- o creştere a fluxului sanguin regional muscular.

Testele de efort arată, de asemenea, ameliorări.

Legat de indapamidă

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indol, înrudită farmacologic cu diureticele tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia de sodiu de la nivelul segmentului cortical unde are loc diluţia.

Indapamida creşte excreţia urinară de sodiu şi cloruri şi, într-o măsură mai mică, excreţia de potasiu şi magneziu, în acest mod crescând debitul de urină şi având acţiune antihipertensivă.

Caracteristicile acţiunii antihipertensive

Legate de Co-Perineva

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, Co-Perineva exercită un efect antihipertensiv dependent de doză asupra tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. Efectul antihipertensiv durează 24 de ore. Reducerea tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de o lună şi fară tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice, administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a determinat un efect antihipertensiv cu caracter sinergic, în relaţie cu fiecare substanţă administrată în monoterapie.

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ, a evaluat ecocardiografic efectul administrării combinaţiei perindopril/indapamidă asupra hipertrofiei ventriculare stângi (HVS) comparativ cu administrarea de enalapril în monoterapie.

În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS [exprimată prin indicele masei ventriculare stângi (IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei] au fost distribuiţi randomizat fie în grupul de tratament cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg sau în grupul de tratament cu enalapril 10 mg, o dată pe zi, timp de un an. Doza a fost adaptată conform valorilor tensiunii arteriale, până la perindopril 8 mg şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Numai 34% dintre subiecţi au rămas în tratament cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% dintre cei la care s-a administrat enalapril 10 mg).

La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult la grupul tratat cu perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m2), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa medie dintre grupuri în modificarea IMVS a fost de -8,3 [IÎ 95% (-11,5-5,0), p< 0,0001].

Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins la doze mai mari de perindopril/indapamidă decât cele aprobate pentru medicamentul studiat.

Referitor la tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile din populaţia distribuită randomizat a fost de -5,8 mmHg (IÎ 95% (-7,9,-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi -2,3 mmHg [IÎ 95% (-3,6,-0,9), p = 0,0004] pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de tratament cu perindopril/indapamidă.

Perindoprilul este activ în toate gradele de hipertensiune arterială (uşoară, moderată şi severă).

Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.

Acţiunea antihipertensivă după administrarea unei doze unice este maximă în intervalul 4 - 6 ore după administrare şi este menţinută timp de 24 de ore.

Gradul de inhibare al ECA este de aproximativ 80% din valoarea maximă, chiar şi după 24 de ore.

La pacienţii care răspund la tratament, controlul tensiunii arteriale este atins în decurs de o lună de tratament şi persistă fără apariţia tahifilaxiei.

Întreruperea tratamentului nu are un efect de rebound al hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi reface elasticitatea arterelor mari, corectează modificările histomorfologice din arteriolele de rezistenţă şi reduce hipertrofia ventriculară stângă.

Dacă este necesar, introducerea unui diuretic tiazidic duce la un efect aditiv sinergic.

Asocierea unui inhibitor ECA cu un diuretic tiazidic scade riscul hipokaliemiei asociată utilizării în monoterapie a diureticului.

Blocarea dublă a sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Indapamida, în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Efectul apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.

Acţiunea antihipertensivă este proporţională cu ameliorarea complianţei arteriale şi cu reducerea rezistenţei vasculare totale şi arteriolare periferice.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

La depăşirea dozei de diuretic tiazidic sau a unui diuretic înrudit cu tiazidele, efectul antihipertensiv atinge un platou, în timp ce frecvenţa reacţiilor adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, doza nu trebuie crescută. În plus, s-a demonstrat faptul că, pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida:

- nu prezintă efecte asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol;

- nu prezintă efecte asupra metabolismului hidrocarbonaţilor, nici la pacienţii cu diabet zaharat hipertensivi.

Nu există date disponibile cu privire la utilizarea Co-Perineva la copii.

Legate de Co-Perineva

Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor farmacocinetice, în comparaţie cu administrarea acestora separată, în monoterapie.

După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al perindoprilului este de 1 oră.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 1/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei şi este dependentă de concentraţia plasmatică.

Perindopril este un pro-medicament. 27% din doza administrată se regăseşte în plasmă sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are alţi 5 metaboliţi, inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 - 4 ore.

Deoarece ingestia de alimente scade transformarea în perindoprilat, deci şi biodisponibilitatea, perindopril terţ-butilamină trebuie administrat oral, în doză unică, dimineaţa, înainte de micul dejun.

Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea stării de echilibru în decurs de 4 zile.

Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.

În insuficienţa renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de gradul insuficienţei (clearance-ul creatininei).

În cazul procedurii de dializă

Clearance-ul perindoprilatului în cursul unei şedinţe de dializă este de 70 ml/min.

Ciroză hepatică

Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei netransformate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu scade, prin urmare nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.

Indapamida este rapid şi complet absorbită din tractul digestiv.

Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la om în aproximativ o oră după administrarea orală a medicamentului. Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 şi 24 ore (în medie 18 ore).

Administrarea unor doze repetate nu produce acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70 % din doză) şi materii fecale (22 %) sub forma unor metaboliţi inactivi.

La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica este nemodificată.

Co-Perineva prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de cea a componentelor individuale. Manifestările renale nu par a fi potenţate la şobolan. Cu toate acestea, combinaţia produce toxicitate gastro-intestinală la câine şi efectele toxice asupra mamei par mai mari la femela de şobolan (comparativ cu perindoprilul în monoterapie).

Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de siguranţă foarte mari în comparaţie cu dozele terapeutice utilizate.

Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui potenţial genotoxic, carcinogenic sau teratogen.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Hidrogenocarbonat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Cutie cu blistere (PVC-PE-PVdC/Al) care conţin 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 sau 100 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.

KRKA, d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,

Slovenia

8499/2016/01-09

Data primei autorizări: Ianuarie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2016

Noiembrie 2020