CO-AMLESSANEO 10mg / 2.5mg / 5mg comprimate prospect medicament

Co-Amlessaneo 5 mg/1,25 mg/5 mg comprimate

Co-Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/5 mg comprimate

Co-Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/10 mg comprimate

Co-Amlessaneo 5 mg/1,25 mg/5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine 5 mg perindopril arginină (echivalent cu perindopril 3,395 mg), 1,25 mg indapamidă și besilat de amlodipină echivalent cu 5 mg amlodipină.

Co-Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/5 mg

Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 10 mg (echivalent cu perindopril 6,79 mg), indapamidă 2,5 mg și besilat de amlodipină echivalent cu amlodipină 5 mg.

Co-Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/10 mg

Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 10 mg (echivalent cu perindopril 6,79 mg), indapamidă 2,5 mg și besilat de amlodipină echivalent cu amlodipină 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Co-Amlessaneo 5 mg/1,25 mg/5 mg

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu K1 pe una dintre fețe. Dimensiunile comprimatului: diametru aproximativ 7 mm.

Co-Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/5 mg

Comprimate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu K3 pe una dintre fețe. Dimensiunile comprimatului: aproximativ 13 mm x 6 mm.

Co-Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/10 mg

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu K2 pe una dintre fețe.

Dimensiunile comprimatului: aproximativ 14 mm x 7 mm.

Co-Amlessaneo este indicat ca tratament de substituţie în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii adulți a căror afecţiune este deja controlată cu combinația în doză fixă perindopril/indapamidă şi amlodipină, administrate separat, în doze similare.

Un comprimat filmat de Co-Amlessaneo pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineața, înainte de masă.

Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament de inițiere.

Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4.)

Tratamentul este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min). Co-Amlessaneo în dozele 10 mg/2,5 mg/5 mg și 10 mg/2,5 mg/10 mg este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min). Se recomandă începerea tratamentului cu doze adecvate ale combinației libere.

Urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea valorilor creatininei și potasiului.

Asocierea perindoprilului cu aliskiren este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă hepatică (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2)

Co-Amlessaneo este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă .

Co-Amlessaneo trebuie administrat cu precauţie la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, deoarece dozele recomandate de amlodipină la acești pacienți nu au fost stabilite.

Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Pacienții vârstnici pot fi tratați cu Co-Amlessaneo corespunzător funcției renale (vezi pct. 4.3).

Siguranţa şi eficacitatea Co-Amlessaneo nu au fost încă stabilite la copii şi adolescenţi.

Nu există date clinice disponibile.

- Pacienți care efectuează ședințe de dializă

- Pacienți cu insuficiență cardiacă decompensată în absența tratamentului

- Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)

- Insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min) pentru dozele de Co-

Amlessaneo care conțin combinația perindopril/indapamidă 10 mg/2,5 mg (adică Co-

Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/5 mg și Co-Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/10 mg)

- Hipersensibilitate la substanțele active, la alte sulfonamide, la derivați dihidropiridinici, la orice alt inhibitor al ECA sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

- Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.4)

- Angioedem ereditar/idiopatic (vezi pct. 4.4)

- Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

- Encefalopatie hepatică

- Insuficiență hepatică severă

- Hipokaliemie

- Hipotensiune arterială severă

- Șoc, inclusiv șoc cardiogen

- Obstrucţie a tractului de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare)

- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut

- Administrarea concomitentă a Co-Amlessaneo cu medicamente care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

- Administrarea concomitentă cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan. Tratamentul cu Co-

Amlessaneo nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5).

- Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5).

- Stenoza bilaterală semnificativă a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4).

Toate atenţionările legate de fiecare componentă în parte, prezentate mai jos, trebuie luate în considerare, de asemenea, la combinaţia în doză fixă de Co-Amlessaneo.

Asocierea între litiu şi combinaţia perindopril/indapamidă nu este, de obicei, recomandată (vezi pct.

4.5).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Medicamente care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu

Asocierea de perindopril şi medicamente care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu nu este, în general, recomandată (vezi pct. 4.5).

Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu atenţie sporită la pacienţii cu boală vasculară de colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă, sau la care există o combinaţie a acestor factori de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu, durere în gât, febră) (vezi pct. 4.8).

Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când la pacienții cu stenoză arterială renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional se administrează inhibitori ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Insuficiența renală poate apărea la cele mai mici modificări ale creatininei serice, în special la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale.

Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie imediat întrerupt şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a simptomelor înainte de a externa pacientul . În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată, în general, fără tratament, cu toate că medicamentele antihistaminice au fost utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edemul laringian poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia adecvată ce poate include administrarea subcutanată a unei soluții de adrenalină 1:00 (0,3 ml până la 0,5 ml) şi/sau măsuri care să asigure menţinerea liberă a căilor aeriene.

Pacienţii de rasă neagră care primesc tratament cu inhibitori ECA au prezentat o incidenţă crescută a angioedemului, în comparaţie cu pacienţii aparţinând altor rase.

Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al

ECA pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării de inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (însoţite sau nu de greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus CT abdominală sau ecografia abdominală sau abordarea chirurgicală şi simptomele au dispărut o dată cu întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA cu durere abdominală.

Utilizarea concomitentă a perindoprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 de ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitorii

NEP (de exemplu, racecadotril), inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine ( de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin la un pacient la care deja se administrează un inhibitor ECA.

Au fost rapoarte cazuri izolate de pacienţi care au primit tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare la venin de himenoptere (albine, viespi) şi au prezentat reacţii anafilactoide severe, cu potenţial letal. Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată utilizarea acestora la pacienții la care se administrează imunoterapia cu venin. Cu toate acestea, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de desensibilizare.

Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) au prezentat reacţii anafilactoide care le-au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze.

La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă cu flux înalt cu membrane înalt permeabile (de ex. AN 69®) şi trataţi concomitent cu un inhibitor ECA au apărut reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unor alte tipuri de membrane de dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă terapeutică.

În general, pacienții cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde la medicamentele antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

Tratamentul cu inhibitori ECA nu trebuie inițiat în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Atunci când funcția hepatică este afectată, utilizarea diureticelor tiazidice şi a derivaţilor tiazidici poate determina apariţia encefalopatiei hepatice, ce poate evolua spre comă hepatică, în special în caz de dezechilibru electrolitic. În cazul apariţiei acesteia, administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat.

La utilizarea diureticelor tiazidice şi a derivaţilor tiazidici au fost raportate cazuri de reacții de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apare reacţie de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă este neapărat necesară readministrarea diureticului, se recomandă protejarea suprafeţelor expuse razelor solare sau radiaţiilor UVA artificiale.

- În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), tratamentul este contraindicat.

- La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), tratamentul este contraindicat la dozele de Co-Amlessaneo care conțin combinația perindopril/indapamidă 10 mg/2,5 mg (adică Co-Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/5 mg și Co-Amlessaneo 10 mg/2,5 mg/10 mg).

- La unii pacienţi hipertensivi fără leziuni renale preexistente aparente şi la care testele funcției renale în sânge arată apariţia insuficienţei renale funcţionale, tratamentul trebuie întrerupt şi, posibil, reluat cu o doză mai mică sau numai cu monoterapie.

La aceşti pacienţi evaluarea medicală obișnuită va include monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice de potasiu şi creatinină după două săptămâni de tratament şi, apoi, la intervale de două luni în perioada de tratament de întreţinere. Insuficienţa renală a fost raportată mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau boală renală concomitentă, inclusiv stenoză a arterei renale.

Medicamentul nu este, de obicei, recomandat în cazul stenozei bilaterale a arterei renale sau în cazul rinichiului unic funcţional.

- Risc de hipotensiune arterială și/sau insuficiență renală (de exemplu, în cazuri de insuficiență cardiacă și depleție hidroelectrolitică): la pacienții a căror tensiune arterială a fost scăzută inițial scăzută, în cazuri de stenoze ale arterei renale, insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză hepatică cu edeme şi ascită, a fost observată stimularea marcată a sistemului renină-angiotensină-aldosteron în urma tratamentului cu perindopril, în special în timpul depleției hidroelectrolitice marcate (dietă hiposodată strictă sau tratament diuretic prelungit). Blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate, astfel, determina, mai ales la prima administrare a medicamentului şi în timpul primelor două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii artreriale şi/sau o creştere a nivelului creatininei plasmatice, ceea ce arată prezenţa unei insuficienţe renale funcţionale. Ocazional, aceasta poate avea un debut acut, deși în cazuri rare şi o perioadă variabilă până la debut. În astfel de cazuri, tratamentul trebuie inițiat cu doze mici, crescute progresiv. La pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau cu afecţiune cerebrovasculară, scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Diureticelor tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele au eficacitate maximă la funcţie renală normală sau uşor scăzută (creatinină serică sub aproximativ 25 mg/l, adică 220 µmol/l în cazul unui adult). La pacienţii vârstnici, valorile creatininei serice trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate corporală şi sexul pacientului.

Hipovolemia, rezultată din pierderea apei şi sodiului cauzată de diuretic la începutul tratamentului determină o scădere a filtrării glomerulare. Aceasta poate determina o creştere a concentrațiilor ureei în sânge și creatininei plasmatice. Această insuficienţă renală funcțională tranzitorie nu are efecte adverse la pacienţii cu funcţie renală normală, dar totuși poate agrava insuficienţa renală preexistentă.

- Amlodipina poate fi utilizată în doze normale la pacienţii cu insuficienţă renală. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale.

- Efectul combinaţiei în doză fixă Co-Amlessaneo nu a fost studiat în caz de disfuncţie renală. În insuficienţa renală, dozele de Co-Amlessaneo trebuie să fie similare cu cele ale componentelor individuale administrate separat.

Hipotensiune arterială şi depleţie de apă și sodiu

În prezenţa unei depleţii preexistente de sodiu (în particular, la persoane cu stenoze ale arterei renale) există riscul unei hipotensiuni arteriale instalată brusc. Prin urmare, trebuie efectuate teste sistematice pentru evaluarea semnelor clinice ale depleţiei hidro-electrolitice, care poate apărea şi în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea regulată a electroliților plasmatici.

Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie izotonică salină.

Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie la continuarea tratamentului. După restabilirea adecvată a volumului circulant şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat cu o doză scăzută sau în monoterapie.

- Scăderea concentraţiilor plasmatice ale sodiului poate fi iniţial asimptomatică și, prin urmare, este esențială testarea regulată. Testele trebuie efectuate mai frecvent la vârstnici şi pacienţii cirotici (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Orice tratament diuretic poate determina hiponatremie, care poate avea, uneori, consecinţe foarte grave. Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate duce la alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidența și gradul acestui efect sunt ușoare.

- Combinaţia în doză fixă indapamidă cu perindopril şi amlodipină nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror medicamente antihipertensive care conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a potasiului seric.

- La unii pacienţi, cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, a fost observată creşterea potasiului seric; inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este, de obicei, semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ: insuficienţa renală, degradarea funcţiei renale, vârsta (>70 ani), diabetul zaharat, afecțiunile intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), pacienți care iau suplimente alimentare cu potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, precum şi acei pacienţi cărora li se administrează alte medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de exemplu, heparină, co- trimoxazol, cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol) și, în special, antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau a înlocuitorilor de sare care conţin potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori fatale. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină trebuie utilizate cu prudență la pacienții la care se administrează inhibitori ECA și este necesară monitorizarea potasemiei și a funcției renale. Dacă este necesară administrarea concomitentă a medicamentelor menţionate mai sus, administrarea trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a potasiului seric (vezi pct. 4.5).

- Depleţia de potasiu cu hipokaliemie reprezintă un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi a celor înrudite cu tiazidele. Hipokaliemia poate provoca tulburări musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în special în contextul hipokaliemiei severe. Riscul apariţiei valorilor scăzute ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiuni coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de ritm cardiac. Pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia este congenitală sau iatrogenă.

Hipokaliemia, dar şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi fatală. În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a kaliemiei trebuie realizată în decursul primei săptămâni după începerea tratamentului. Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea acestora prin instituirea terapiei adecvate. Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este corectată.

Magneziul seric

S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Diureticele tiazidice și cele înrudite cu tiazidele pot scădea excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a concentraţiilor plasmatice ale calciului. Apariţia unei creşteri marcate a calcemiei poate fi determinată de hiperparatiroidismul nediagnosticat anterior. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene (vezi pct.4.8).

Tratamentul pentru hipertensiunea renovasculară este revascularizarea. Cu toate acestea, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei poate fi util la pacienţii cu hipertensiune renovasculară care aşteaptă intervenţia chirurgicală corectivă sau atunci când intervenţia chirurgicală nu este posibilă.

Dacă Co-Amlessaneo este prescris pacienţilor cu stenoză a arterei renale cunoscută sau suspectată, tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu o doză mică, iar funcţia renală şi kaliemia trebuie monitorizate, deoarece unii pacienţi au dezvoltat insuficienţă renală funcțională, reversibilă la întreruperea tratamentului.

Tusea seacă a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. În cazul apariţiei acestui simptom, trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Dacă, cu toate acestea, este preferată administrarea de inhibitori ECA, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului.

Ateroscleroză

Riscul de hipotensiune arterială există la toţi pacienţii, dar este necesară o precauţie deosebită la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau insuficienţă circulatorie cerebrală, iar tratamentul trebuie iniţiat cu doze mici.

Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite.

Insuficienţă cardiacă/insuficiență cardiacă severă

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie.

În cadrul unui studiu de lungă durată controlat placebo la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa III și IV clasificarea NYHA), amlodipina a fost asociată cu creşterea cazurilor de edem pulmonar comparativ cu grupul tratat cu placebo. Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, din cauza riscului unor viitoare evenimente cardiovasculare şi al mortalităţii cardiovasculare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV), tratamentul trebuie început sub supraveghere medicală, cu o doză iniţială mică. Tratamentul cu beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană nu trebuie întrerupt: la beta-blocant trebuie asociat un ihibitor ECA.

Inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie a ventriculului stâng.

La pacienţii cu diabet zaharat insulinodependent (cu tendinţă spontană de creştere a potasemiei), tratamentul trebuie iniţiat sub monitorizare medicală, cu o doză iniţială scăzută.

Controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al

ECA la pacienţii diabetici trataţi anterior cu antidiabetice orale sau insulină.

Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, mai ales atunci când potasemia este mică.

Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia din rasa neagră decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă ce aparţine rasei negre.

În timpul anesteziei, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament care poate produce hipotensiune arterială, utilizarea inhibitorilor ECA poate determina apariţia hipotensiunii arteriale.

Prin urmare se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ECA cu acţiune prelungită, cum este perindoprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală, dacă este posibil.

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere a acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor enzimelor hepatice trebuie să întrerupă inhibitorii ECA şi să fie supuşi unei monitorizări corespunzătoare (vezi pct. 4.8).

Timpul de înjumătăţire plasmatică a amlodipinei este mai mare şi valorile ASC sunt crescute la pacienţii cu disfuncţie hepatică; dozele nu au fost stabilite. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cele mai mici doze, iar tratamentul de inițiere şi creşterea dozelor trebuie efectuate cu precauţie. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă.

Efectul combinaţiei în doză fixă Co-Amlessaneo nu a fost studiat în caz de disfuncţie hepatică. Luând în considerare efectele fiecărei componente individuale ale acestei combinaţii, Co-Amlessaneo este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată.

Uricemie

La pacienţii cu uricemie crescută poate creşte tendinţa de apariție a episoadelor de gută.

Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie testate funcţia renală şi nivelele potasemiei. Doza iniţială este ajustată în funcţie de valorile tensiunii arteriale, în special în cazul depleţiei hidroelectrolitice, pentru evitarea debutului brusc al hipotensiunii arteriale.

La vârstnici, creşterea dozei de amlodipină trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis

Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică care duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele, care includ debutul acut al scăderii acuității vizuale sau durere oculară, pot apărea de obicei în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la inițierea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis în absența tratamentului poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în întreruperea cât mai rapidă a administrării medicamentului. Dacă tensiunea intraoculară rămâne necontrolată terapeutic, pot fi luate prompt în considerare tratamente medicale sau chirurgicale.

Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente alergice la sulfonamide sau penicilină.

Sportivii trebuie atenționați că acest medicament conţine o substanţă activă (indapamidă) care poate determina rezultate fals pozitive la testele antidoping.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu'.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de perindopril.

Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 de ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine ( de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Deși potasiul seric rămâne, de obicei, în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu Co-Amlessaneo poate apărea hiperkaliemie. Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește apariția hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II,

AINS, heparine, medicamente imunosupresoare, de exemplu ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim și co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Combinația acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, utilizarea concomitentă a Co-Amlessaneo cu medicamentele de mai sus, nu este recomandată. Dacă utilizarea concomitentă este considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauție și cu monitorizarea frecventă a concentrației plasmatice de potasiu.

Aliskiren: La pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare.

Tratamente extracorporeale: Tratamente extracorporeale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu, membranele de poliacrilonitril), precum și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

Componentă Interacţiuni cunoscute cu Interacţiuni cu alte medicamente următoarele medicamente perindopril/indapamidă Litiu În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de perindopril cu indapamidă în asociere cu litiu dar, dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).

perindopril Aliskiren La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare (vezi pct. 4.4).

Tratament concomitent cu În literatură s-a raportat că, în cazul inhibitor al ECA şi blocant al pacienţilor cu boală aterosclerotică receptorilor de angiotensină dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină- angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Estramustină Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este edemul angioneurotic (angioedemul)

Diuretice care Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în econonomisesc potasiul (de special corelată cu insuficienţă renală exemplu,triamteren, (efect aditiv de creştere a kaliemiei).

amilorid), potasiu (săruri) Asocierea perindoprilului cu medicamentele menţionate mai sus nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Cu toate acestea, dacă administrarea concomitentă este indicată, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficienţa cardiacă, vezi 'Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită”.

amlodipină Dantrolen (perfuzie) La animale s-au observat fibrilație ventriculară letală și colaps cardiovascular asociate hiperkaliemiei, după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos.

Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă să se evite administrarea concomitentă a blocantelor canalelor de calciu cum este amlodipina la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă sau în timpul tratamentului pentru hipertermie malignă

Grepfrut sau suc de grepfrut Biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, ceea ce determină o creştere a efectului de scădere a tensiunii arteriale.

Componentă Interacţiuni cunoscute cu Interacţiuni cu alte medicamente următoarele medicamente perindopril/indapamidă Baclofen Potenţarea efectului de scădere a tensiunii arteriale. Monitorizarea tensiunii arteriale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.

Medicamente Când inhibitorii ECA sunt antiinflamatoare administrați concomitent cu nesteroidiene (inclusiv acid medicamente antiinflamatoare acetilsalicilic în doză mare) nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic în dozele corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS neselective), poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute, şi la o creştere a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu afectare pre-existentă a funcţiei renale. Tratamentul concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic.

perindopril Medicamente antidiabetice Studiile epidemiologice au sugerat că (insulină, antidiabetice orale) administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate creşte efectul de scădere a glicemiei, cu risc de apariţie a hipoglicemiei.

Acest fenomen este mai posibil să apară în timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.

Diuretice care nu Pacienţii care urmează tratament cu economisesc potasiul diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau a aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.

În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, situaţie în care tratamentul cu un diuretic care nu economiseşte potasiul poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.

În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiul administrat concomitent.

În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA.

Diuretice care economisesc Cu eplerenonă şi spironolactonă la potasiul (eplerenonă, doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg spironolactonă) pe zi şi doze mici de inhibitor al

ECA:

În tratamentul insuficienţei cardiace clasele II-IV (NYHA) cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii.

Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale.

Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi lunar.

indapamidă Medicamente care Din cauza riscului de hipokaliemie, determină torsada vârfurilor indapamida trebuie administrată cu precauţie atunci când este utilizată concomitent cu medicamente care determină torsada vârfurilor, cum sunt, dar fără a se limita la:

- medicamente antiaritmice din clasa

Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă);

- medicamente antiaritmice din clasa

III (de exemplu, amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu, sotalol);

- unele antipsihotice: fenotiazine (de exemplu, clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (de exemplu, amisulpridă, sulpiridă, sultapridă, tiapridă), butirofenone (de exemplu, droperidol, haloperidol), alte antipsihotice (de exemplu, pimozidă);

- alte substanţe (de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină administrată i.v., metadonă, astemizol, terfenadină).

Se recomandă prevenirea hipokaliemiei şi corectarea acesteia, dacă este necesar, precum şi monitorizarea intervalului QT.

Amfotericină B Risc crescut de hipokaliemie (efect (administrare i.v.), aditiv). Se recomandă monitorizarea glucocorticoizi şi concentraţiei plasmatice a potasiului mineralocorticoizi şi corectarea acesteia, dacă este (administrare sistemică), necesar; se recomandă prudenţă tetracosactidă, laxative deosebită în cazul tratamentului cu stimulante glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.

Glicozide cardiace Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale glicozidelor cardiace. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG și, dacă este necesar, ajustarea tratamentului.

Alopurinol Administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

amlodipină Inductori ai CYP3A4 Admimistrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4 poate determina variații ale concentrației plasmatice a amlodipinei. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și trebuie luată în considerare ajustarea dozelor în timpul și după administrarea concomitentă, în special cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, hypericum perforatum).

Inhibitori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azolic, antibiotice macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o creștere semnificativă a expunerii la amlodipină. Expresia clinică a acestor variații farmacocinetice poate fi mai accentuată la vârstnici. Prin urmare, este necesară monitorizarea clinică și ajustarea dozelor.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții care sunt tratați cu claritromicină în asociere cu amlodipină. Se recomandă antenta monitorizare a pacienților atunci când amlodipina este asociată cu claritromicină.

Componentă Interacţiuni cunoscute cu Interacţiuni cu alte următoarele medicamente medicamente perindopril/indapamidă/Antidepresive cu structură Creştere a efectului amlodipină asemănătoare imipraminei antihipertensiv şi risc crescut (triciclice), neuroleptice de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).

Alte medicamente antihipertensive Utilizarea altor medicamente antihipertensive poate creşte suplimentar efectul de scădere a tensiunii arteriale.

Corticosteroizi, tetracosactidă Scădere a efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină din cauza corticosteroizilor).

perindopril Medicamente antihipertensive și Administrarea concomitentă vasodilatatoare cu nitroglicerină, alți nitrați sau alte medicamente vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială.

Alopurinol, medicamente Administrarea concomitentă citostatice sau imunosupresoare, cu inhibitori ai ECA poate corticosteroizi cu administrare determina creşterea riscului de sistemică sau procainamidă leucopenie.

Medicamente anestezice Inhibitorii ECA pot creşte efectul de scădere a tensiunii arteriale al anumitor medicamente anestezice.

Diuretice (tiazidice sau diuretice de Tratamentul anterior cu doze ansă) mari de diuretice poate determina o depleţie volemică şi un risc de hipotensiune arterială, atunci când este iniţiat tratamentul cu perindopril.

Simpatomimetice Simpatomimeticele pot să reducă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Aur Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem tranzitor al feţei şi gâtului, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai

ECA, inclusiv perindopril.

indapamidă Metformin Acidoză lactică din cauza metforminului, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu se recomandă administrarea de metformin în cazul în care concentraţia plasmatică a creatininei depaşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei.

Substanţe de contrast iodate În caz de deshidratare determinată de diuretice există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înainte de administrarea substanţei de contrast iodate.

Calciu (săruri) Risc de creştere a calcemiei din cauza scăderii eliminării renale a calciului.

Ciclosporină Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline amlodipină Atorvastatină, digoxin sau În studiile clinice privind warfarină interacţiunile, amlodipina nu a modificat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinului sau warfarinei.

Tacrolimus Există un risc de creștere a concentrației plasmatice a tacrolimusului atunci când este administrat în asociere cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrației plasmatice a tacrolimusului și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este necesar.

Mecanismul de acțiune al Inhibitorii mTOR, cum sunt inhibitorilor rapamicinei (mTOR) sirolimus, temsirolimus și everolimus, sunt substraturi ale

CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor mTOR și amlodipinei poate crește expunerea la inhibitorii mTOR.

Ciclosporină Nu s-au efectuat studii privind interacțiunea ciclosporinei cu amlodipina la voluntari sănătoși sau la alte categorii de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri variabile ale concentrației ciclosporinei la finalul intervalului de dozare (în medie 0%-40%).

Trebuie avută în vedere monitorizarea concentrației ciclosporinei la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, iar scăderea dozei de ciclosporină trebuie realizată la nevoie.

Simvastatină Administrarea concomitentă a unor doze repetate de 10 mg amlodipină cu 80 mg simvastatină a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea simvastatinei în monoterapie. La pacienţii trataţi cu amlodipină se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg pe zi.

Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei în doză fixă asupra sarcinii şi alăptării, Co-

Amlessaneo nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină. Co-Amlessaneo este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină.

Co-Amlessaneo nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu Co-Amlessaneo trebuie luată ţinând cont de importanţa acestui tratament pentru mamă.

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).

Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct.

4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenicitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este esenţială, pacientele care îşi planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea pe perioada sarcinii. Dacă sarcina a fost confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se poate iniţia un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină produce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată investigarea ecografică a funcţiei renale şi a osificării craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie observaţi atent pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Nu există date sau datele sunt limitate (mai puțin de 300 de cazuri de sarcină) în legătură cu utilizarea indapamidei la gravide.

Expunerea prelungită la tiazide în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină poate reduce volumul circulator matern, precum și fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate determina ischemie fetoplacentară şi retard al creșterii. Mai mult decât atât, la nou-născuți au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie ca urmare a expunerii în apropierea termenului nașterii. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte de toxicitate asupra reproducere (vezi pct. 5.3).

Siguranţa administrării amlodipinei la femeie în timpul sarcinii nu a fost determinată.

În studiile la animale, toxicitatea asupra funcției de reproducere a fost observată la doze crescute (vezi pct. 5.3).

Co-Amlessaneo nu este recomandat în timpul alăptării.

Deoarece nu sunt disponibile informații privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou- născut sau a unui sugar născut prematur.

Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman. Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei.

Amlodipina se excretă în laptele uman. Cantitatea de medicament din doza maternă care ajunge la sugar a fost estimată la un interval limită de 3 - 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut.

Comune perindoprilului și indapamidei:

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au arătat niciun efect asupra fertilității la femele și masculi de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu sunt anticipate efecte asupra fertilității la om.

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost observate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte potenţialul efect al amlodipinei asupra fertilităţii. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost descoperite efecte adverse asupra fertilității la masculi (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele Co-Amlessaneo asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Perindoprilul şi indapamida nu au nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje dar la unii pacienţi pot apărea reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale.

Amlodipina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă pacienţii manifestă ameţeală, cefalee, fatigabilitate sau stare de epuizare, sau greaţă, capacitatea lor de reacţie poate fi afectată.

În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a perindoprilului, indapamidei şi amlodipinei sunt: ameţeală, cefalee, parestezii, somnolenţă, disgeuzie, tulburări de vedere, diplopie, tinitus, vertij, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială (şi efecte datorate hipotensiunii arteriale), tuse, dispnee, tulburări gastro-intestinale (durere abdominală, constipaţie, diaree, dispepsie, greață, vărsături, modificări ale tranzitului intestinal), hipokaliemie, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, erupţie maculopapulară, crampe musculare, umflare a gleznelor, astenie, edem, fatigabilitate.

Următoarele reacții adverse au fost observate în timpul tratamentului cu perindopril, indapamidă sau amlodipină și clasificate utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/00 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/00); foarte rare (<1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

MedDRA Frecvență

Aparate,

Reacţii adverse sisteme şi Perindopril Indapamide Amlodipină organe

Infecţii şi Mai puțin

Rinită Foarte rare - infestări frecvente

Mai puțin

Eozinofilie - - frecvente*

Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare -

Tulburări Anemie aplastică - Foarte rare - hematologice Pancitopenie Foarte rare - - şi limfatice Leucopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare Foarte rare

Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare - -

Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare -

Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare Foarte rare

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate - Frecvente Foarte rare imunitar

Tulburări Sindrom de secreție inadecvată de

Rare endocrine hormon antidiuretic (SIADH)

Tulburări Mai puțin

Hipoglicemie (vezi pct.4.4 și 4.5) - - metabolice şi frecvente* de nutriţie Hiperkaliemie, reversibilă la întreruperea Mai puțin

- tratamentului (vezi pct. 4.4) frecvente* -

Mai puțin Mai puțin

Hiponatremie (vezi pct. 4.4) - frecvente* frecvente

Hiperglicemie Foarte rare

Hipercalcemie Foarte rare -

Hipokaliemie (vezi pct. 4.4) Frecvente -

Hipocloremie - Rare -

Hipomagnezemie - Rare -

Mai puțin

Insomnie - - frecvente

Tulburări ale dispoziției (inclusiv Mai puțin Mai puțin

- anxietate) frecvente frecvente

Tulburări

Mai puțin Mai puțin psihice Depresie - frecvente* frecvente

Mai puțin

Tulburări ale somnului - - frecvente

Stare confuzională Foarte rare - Rare

Amețeală Frecvente - Frecvente

Cefalee Frecvente Rare Frecvente

Mai puțin

Parestezii Frecvente Rare frecvente

Mai puțin

Somnolență - Frecvente frecvente*

Mai puțin

Hipoestezie - - frecvente

Mai puțin

Disgeuzie Frecvente - frecvente

Mai puțin

Tremor - -

Tulburări ale frecvente sistemului Mai puțin Cu frecvență Mai puțin nervos Sincopă frecvente* necunoscută frecvente

Hipertonie - - Foarte rare

Neuropatie periferică - - Foarte rare

Cu

Tulburări extrapiramidale (sindrom

- - frecvență extrapiramidal) necunoscută

Accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive Foarte rare - - la pacienții cu risc înalt (vezi pct. 4.4)

Posibil debut al encefalopatiei hepatice în

Cu frecvență cazul insuficienței hepatice (vezi pct. 4.3 - - necunoscută și 4.4)

Cu frecvență

Afectare a vederii Frecvente Frecvente necunoscută

Tulburări Cu frecvență

Glaucom acut cu unghi închis - - oculare necunoscută

Cu frecvență

Efuziune coroidiană - - necunoscută

Dipoplie Frecvente

Cu frecvență

Miopie (vezi pct. 4.4) - - necunoscută

Cu frecvență

Vedere încețoșată - - necunoscută

Tulburări Mai puțin

Tinitus Frecvente - acustice şi frecvente vestibulare Vertij Frecvente Rare -

Mai puțin

Palpitații - Frecvente frecvente*

Mai puțin Mai puțin

Tahicardie - frecvente* frecvente

Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare - -

Tulburări Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie Mai puțin

Foarte rare Foarte rare cardiace ventriculară, fibrilație atrială) frecvente

Infarct miocardic posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la Foarte rare -

Foarte rare pacienții cu risc înalt (vezi pct. 4.4)

Torsada vârfurilor (potențial letală) (vezi Cu frecvență

- - pct. 4.4 și 4.5) necunoscută

Eritem facial tranzitoriu Rare - Frecvente

Hipotensiune arterială (și efecte legate de

Frecvente Foarte rare Mai puțin hipotensiunea arterială) (vezi pct. 4.4)

Tulburări frecvente vasculare Mai puțin

Vasculită - Foarte rare frecvente*

Cu frecvență

Sindrom Raynaud - - necunoscută

Mai puțin

Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente -

Tulburări frecvente respiratorii, Dispnee Frecvente - Frecvente toracice şi Mai puțin

Bronhospasm - - mediastinale frecvente

Pneumonie cu eozinofile Foarte rare - -

Durere abdominală Frecvente - Frecvente

Constipație Frecvente Rare Frecvente

Diaree Frecvente - Frecvente

Dispepsie Frecvente - Frecvente

Greață Frecvente Rare Frecvente

Tulburări Mai puțin Mai puțin

Vărsături Frecvente gastro- frecvente frecvente intestinale Mai puțin Mai puțin

Xerostomie Rare frecvente frecvente

Tulburări de tranzit intestinal - - Frecvente

Hiperplazie gingivală - - Foarte rare

Pancreatită Foarte rare Foarte rare Foarte rare

Gastrită - - Foarte rare

Tulburări Cu frecvență

Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare hepatobiliare necunoscută

Disfuncție hepatică - Foarte rare -

Icter - - Foarte rare

Mai puțin

Prurit Frecvente - frecvente

Mai puțin

Erupție cutanată tranzitorie Frecvente - frecvente

Erupție cutanată tranzitorie maculo-

- Frecvente - papulară

Mai puțin Mai puțin

Urticarie (vezi pct. 4.4) Foarte rare frecvente frecvente

Mai puțin

Angioedem (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare frecvente

Mai puțin

Alopecie - - frecvente

Mai puțin Mai puțin

Purpură - frecvente frecvente

Mai puțin

Modificări de culoare ale pielii - - frecvente

Afecţiuni

Mai puțin Mai puțin cutanate şi Hiperhidroză - frecvente frecvente ale ţesutului

Mai puțin subcutanat Exantem - - frecvente

Cu frecvență

Mai puțin

Reacție de fotosensibilitate necunoscută Foarte rare frecvente* (vezi pct. 4.4)

Agravarea psoriazisului Rare - -

Mai puțin

Pemfigoid - - frecvente*

Eritem polimorf Foarte rare - Foarte rare

Cu

Sindrom Stevens Johnson - Foarte rare frecvență necunoscută

Dermatită exfoliativă - - Foarte rare

Cu

Necroliză epidermică toxică - Foarte rare frecvență necunoscută

Edem Quincke - - Foarte rare

Cu frecvență

Spasme musculare Frecvente Frecvente necunoscută

Edem al gleznei - - Frecvente

Tulburări Mai puțin Mai puțin

Artralgie - musculo- frecvente* frecvente scheletice şi Cu frecvență

Slăbiciune musculară ale ţesutului necunoscută conjunctiv Mai puțin Mai puțin

Mialgie - frecvente* frecvente

Cu frecvență

Rabdomioliză necunoscută

Mai puțin

Durere lombară - - frecvente

Posibilă agravare a lupusului eritematos Cu frecvență

- - sistemic pre-existent necunoscută

Mai puțin

Tulburări de micțiune - - frecvente

Mai puțin

Nicturie - - frecvente

Mai puțin

Polakiurie - -

Tulburări frecvente renale şi ale căilor Insuficiență renală acută Rare Foarte rare - urinare

Mai puțin

Insuficiență renală Foarte rare - frecvente

Anurie/Oligurie Rare

- -

Tulburări ale Mai puțin Mai puțin Mai puțin

Disfuncție erectilă aparatului frecvente frecvente frecvente genital şi Mai puțin

Ginecomastie - - sânului frecvente

Astenie Frecvente - Frecvente

Fatigabilitate - Rare Frecvente

Foarte

Edeme - - frecvente

Mai puțin Mai puțin

Tulburări Durere toracică - frecvente* frecvente generale şi

Mai puțin la nivelul Durere - - frecvente locului de administrare Mai puțin Mai puțin

Indispoziție - frecvente* frecvente

Mai puțin

Edem periferic - - frecvente*

Mai puțin

Hipertermie - - frecvente*

Mai puțin

Creștere a greutății corporale - - frecvente

Mai puțin

Scădere a greutății corporale - - frecvente

Mai puțin

Creșterea uremiei - frecvente*

Investigaţii

Mai puțin diagnostice Creșterea creatininemiei - - frecvente*

Creșterea bilirubinemiei Rare - -

Creșterea concentrațiilor enzimelor Cu frecvență

Rare Foarte rare hepatice necunoscută

Scăderea hemoglobinemiei și a

Foarte rare - - hematocritului (vezi pct. 4.4)

Prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 Cu frecvență

- - și 4.5) necunoscută

Cu frecvență

Creșterea glicemiei - Foarte rare necunoscută

Cu frecvență

Creșterea uricemiei - - necunoscută

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii Mai puțin

Cădere - - legate de frecvente* procedurile utilizate

*Frecvența calculată din studiile clinice pentru reacțiile adverse detectate în urma raportărilor spontane

În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei:

- Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l.

- Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice posibilă reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Co-Amlessaneo la om.

Asocierea perindopril/indapamidă

Cea mai frecventă reacție adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu greaţă, vărsături, crampe, ameţeală, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot apărea tulburări hidroelectrolitice (hiponatremie, hipokaliemie).

Măsurile iniţiale includ eliminarea rapidă a medicamentului ingerat, prin lavaj gastric şi/sau administrarea de cărbune activat, urmată de restabilirea echilibrului hidroelectrolitic într-o unitate medicală specializată, până la normalizare. Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie așezat în decubit dorsal, cu capul plasat mai jos decât nivelul corpului. La nevoie se poate administra o perfuzie cu soluţie salină izotonică sau poate fi utilizată oricare altă metodă pentru creşterea volumului circulant. Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, este dializabil (vezi pct.

5.2).

Pentru amlodipină

Experienţa privind supradozajul intenţional la oameni este limitată.

Datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă și posibil tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiunea sistemică marcată și probabil prelungită, până la și inclusiv cu şoc cu final letal.

Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator.

Măsurile de resuscitare precoce (care includ supraîncărcarea cu lichide) de menținere a perfuziei și debitului cardiac pot fi factori precipitanți.

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită suport cardiovascular activ, care include monitorizarea frecventă a funcţiei cardiovasculare şi respiratorii, ridicarea extremităţilor şi evaluarea atentă a volumului circulant şi a debitului urinar.

Dacă nu există contraindicaţii, un medicament vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu. În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi, administrarea cărbunelui activat într-un interval de până la 2 ore de la administrarea amlodipinei în doză de 10 mg a redus viteza de absorbţie a amlodipinei. Deoarece amlodipina este legată într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente cu acțiune asupra sistemului renină-angiotensină, inhibitori ai

ECA, alte combinaţii, ATC code: C09BX01

Co-Amlessaneo este o combinaţie de trei substanţe active cu proprietăţi antihipertensive, cu mecanisme de acţiune complementare pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială. Sarea de perindopril arginină este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, indapamida este un diuretic clorosulfamidic, iar amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu aparţinând grupei dihidropiridinelor.

Proprietăţile farmacologice ale Co-Amlessaneo derivă din cele ale fiecărei componente luată separate.

În plus, combinaţia perindopril/indapamidă produce un efect antihipertensiv sinergic aditiv al celor două substanţe active.

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA) care transformă angiotensina I în angiotensină II, care este o substanţă vasoconstrictoare; adiţional, enzima stimulează secreţia de aldosteron din cortexul suprarenalei şi stimulează degradarea bradikininei, care este o substanţă vasodilatoare, în heptapeptide inactive.

Aceste efecte determină:

- scăderea secreţiei de aldosteron,

- creşterea activităţii reninei plasmatice, datorită lipsei feedbackului negativ al aldosteronului,

- reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra vaselor musculare şi renale, fără retenţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în perioada tratamentului prelungit.

Efectul antihipertensiv al perindoprilului apare şi la pacienţii cu renină scăzută sau normală.

Forma metabolică activă a perindoprilului este perindoprilatul. Toţi ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.

Perindoprilul reduce travaliul cardiac:

- prin efectul vasodilatator venos, cauzat probabil, prin modificarea metabolizării prostaglandinelor: reducerea presarcinii,

- prin reducerea rezistenţei periferice totale: reducerea postsarcinii.

Studiile clinice la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:

- reducerea presiunii de umplere în ventriculele drept şi stâng,

- reducerea rezistenţei periferice totale,

- creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indexului cardiac,

- creşterea regională a debitului sanguin muscular.

Rezultatele testelor de efort au arătat o ameliorare.

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indolic; farmacologic aparţine diureticelor tiazidice. Indapamida acţionează prin inhibarea absorbţiei de sodiu în segmentul cortical de diluţie al tubulilor renali. Creşte excreţia urinară de ioni de sodiu şi clor şi, într-o măsură mai mică, creşte excreţia ionilor de potasiu şi magneziu, crescând astfel debitul urinar şi prezentând o acţiune antihipertensivă.

Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, combinaţia perindopril/indapamidă exercită un efect antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. În timpul studiilor clinice, administrarea concomitentă a perindoprilului şi indapamidei a produs efectele sinergice aditive ale celor două substanţe active administrate separat.

Perindoprilul este activ în hipertensiunea arterială de toate gradele: uşoară, moderată sau severă.

Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în ortostatism, cât şi în clinostatism.

Efectul antihipertensiv după administrarea unei singure doze este maxim la interval de 4 până la 6 ore şi se menţine peste 24 ore.

La 24 ore după administrare există încă un blocaj al enzimei de conversie de aproximativ 80%.

La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea valorilor tensiunii arteriale apare după o lună de tratament şi se menţine fără pierderea eficacităţii.

La întreruperea tratamentului nu apar fenomene de rebound.

Perindoprilul prezintă proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea arterelor principale mari, corectează modificările histologice din arteriolele periferice şi determină reducerea hipertrofiei ventriculare stângi.

Dacă este necesar, se poate adăuga un diuretic tiazidic, ceea ce duce la efecte aditive sinergice.

Combinaţia dintre un inhibitor ECA şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie asociat monoterapiei cu diuretic.

Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.

Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în timp ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute dozele.

Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen scurt, mediu şi lung:

- nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol

- nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi hipertensiune arterială.

Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra muschiului neted vascular Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar este determinat prin următoarele două acţiuni:

Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a activităţii cardiace. Această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.

Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică, probabil, şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină Prinzmetal sau angină vasospastică).

La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială (atât în clinostatism cât şi în ortostatism) pe o perioadă de 24 de ore. Datorită instalării treptate a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu reprezintă o caracteristică a administrării amlodipinei.

Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.

Co-Amlessaneo nu a fost studiată din punct de vedere al morbidităţii şi mortalităţii.

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în monoterapie.

În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng (IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu perindopril terț-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg, fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril terţ- butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei doze de perindopril terț-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg).

La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m2), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% IÎ (-11,5; -5,0), p < 0,0001).

Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu dozele mai mari de perindopril/indapamidă, comparativ cu dozele de perindopril/indapamidă 2,5 mg/0,625 mg şi perindopril/indapamidă 5 mg/1,25 mg.

În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost de -5,8 mmHg (95% IÎ (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi respectiv de -2,3 mmHg (95% IÎ (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de tratament cu perindopril/indapamidă.

Studiul ADVANCE a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, cu design 2x2 factorial, al cărui obiectiv a fost să determine beneficiile reducerii tensiunii arteriale cu combinaţia fixă perindopril/indapamidă comparativ cu placebo, în plus față de terapia standard curentă (evaluare dublu- orb), precum şi beneficiile strategiei de control intensiv al glicemiei cu gliclazidă MR (valoarea ţintă a HbA1c de 6,5% sau mai mică) comparativ cu controlul standard al glicemiei (design PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation]), asupra evenimentelor majore macrovasculare şi microvasculare la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2.

Criteriul principal de evaluare finală a fost compus din evenimente majore macrovasculare (deces cardiovascular, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral non-letal) şi microvasculare (nefropatie nou-apărută sau agravată şi tulburări oculare).

În total, 140 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (valori medii: vârsta=66 ani, IMC=28 kg/m2, durata diabetului=8 ani, HbA1c=7,5% şi TAS/TAD=145/81 mmHg) au fost incluşi în studiu. Dintre aceştia, 83% aveau hipertensiune arterială, 32% şi 10% aveau antecedente de boală macrovasculară şi, respectiv, microvasculară, iar 27% aveau microalbuminurie. Terapiile concomitente au inclus medicamente pentru scăderea TA (75%), medicamente hipolipemiante (35%, în special statine 28%), aspirină sau alte antiagregante plachetare (47%).

După o perioadă de includere de 6 săptămâni, în care au urmat tratament deschis cu combinaţia perindopril/indapamidă şi tratament uzual pentru scăderea glicemiei, pacienţii au fost randomizaţi să primească placebo (n=5 571) sau tratament bazat pe combinaţia perindopril/indapamidă (n=5 569).

După o perioadă medie de urmărire de 4,3 ani, tratamentul cu perindopril/indapamidă a demonstrat o reducere semnificativă a riscului relativ cu 9% în ceea ce priveşte criteriul de evaluare finală principal (95% IÎ [0,828;0,996], p=0,041. Acest beneficiu a constat în reducerea semnificativă a riscului relativ cu 14% în privinţa mortalităţii totale (95% IÎ [0,75;0,98], p=0,025), cu 18% în ceea ce priveşte decesul cardiovascular (95% IÎ [0,68 ;0,98], p=0,027) şi cu 21% în ceea ce priveşte evenimentele renale (95%

IÎ [0,74;0,86], p<0,001), în grupul care a primit perindopril/indapamidă comparativ cu grupul placebo.

În subgrupul de interes al pacienţilor cu hipertensiune arterială s-a înregistrat o reducere a riscului relativ cu 9% în privinţa rezultatului primar compus din evenimente majore macrovasculare şi microvasculare, pentru grupul tratat cu perindopril /indapamidă comparativ cu grupul placebo (95% IÎ [0,82;1,00], p=0,052).

S-a înregistrat, de asemenea, o reducere semnificativă a riscului relativ cu 16% în ceea ce priveşte mortalitatea totală (95% IÎ [0,73;0,97], p=0,019), cu 20% în privinţa decesului cardiovascular (95% IÎ [0,66;0,97], p=0,023) şi cu 20% în ceea ce priveşte evenimentele renale totale (95% IÎ [0,73;0,87], p<0,001), în grupul de tratament cu perindopril/indapamidă comparativ cu grupul placebo.

Beneficiile tratamentului pentru reducerea TA au fost independente de cele observate cu strategia de control intensiv al glicemiei.

Un studiu dublu-orb randomizat, pentru investigarea morbidităţii şi mortalităţii, denumit Studiul privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT), a fost efectuat pentru a compara medicamente mai noi, şi anume amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei) ca tratamente de primă linie, cu un diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi moderată.

A fost randomizat un număr total de 33 357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 ani sau mai mare, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc suplimentar pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni anterior înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică documentată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul înrolării (21,9%).

Criteriul de evaluare finală principal al studiului a fost combinat, incluzând boală coronariană letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel tratat cu clortalidonă nu au existat diferenţe semnificative privind criteriul de evaluare finală principal: RR (risc relativ) 0,98, IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. În ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (parte componentă a criteriului de evaluare cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%; RR 1,38; IÎ 95% [1,25-1,52]; p<0,001). Cu toate acestea, nu au existat diferenţe semnificative privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel tratat cu clortalidonă: RR 0,96; IÎ 95% [0,89-1,02]; p=0,20.

Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia.

Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea Co-Amlessaneo la copii şi adolescenţi.

Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Triplixam la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Co-Amlessaneo:

Administrarea concomitentă a combinaţiei perindopril/indapamidă şi amlodipinei nu modifică proprietăţile farmacocinetice ale acestora comparativ cu administrarea separată.

Absorbţie și biodisponibilitate

După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de o oră (perindoprilul este un promedicament, iar perindoprilatul este metabolitul activ). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este de 1 oră. Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, sarea perindopril arginină trebuie administrată oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.

Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.

Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.

S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.

- Vârstnici: Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală.

- Insuficiență renală: Ajustarea dozelor în insuficienţă renală se va face, de preferat, în funcţie de gradul insuficienţei (clearance al creatininei).

- În caz de dializă: Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.

- Pacienți cu ciroză: Cinetica perindoprilului este modificată, clearance-ul hepatic al medicamentului netransformat este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu scade, de aceea, nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Indapamida este complet și rapid absorbită din tractul gastro-intestinal.

La om, concentraţiile plasmatice maxime apar la aproximativ o oră după administrarea medicamentului.

Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14 - 24 ore (în medie 18 ore). Administrarea de doze repetate nu produce acumularea indapamidei.

Eliminarea se face, mai ales, prin urină (70% din doză) şi materii fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.

Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

Absorbţie și biodisponibilitate

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.

Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi. Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10% ca amlodipină nemodificată.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei doze zilnice unice.

Utilizarea la vârstnici: timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul de amlodipină tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă au fost cele anticipate pentru categoria de vârstă studiată.

Utilizarea la pacienți cu insuficienţă hepatică: sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Clearance-ul amlodipinei este mai scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică, având ca rezultat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit şi o creştere de aproximativ 40-60% a ASC.

În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă.

În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale.

Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile de lungă durată la şobolani şi şoareci.

Cele mai mari doze de indapamidă administrate pe cale orală la diferite specii de animale (de 40 până la 8 000 ori mai mari decât dozele terapeutice) au arătat creşterea proprietăţilor farmacologice ale indapamidei. Principalele simptomele ale intoxicaței în timpul studiilor de toxicitate acută la indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal au fost asociate activităţii farmacologice ale indapamidei, adică bradipnee şi vasodilaţie periferică.

Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale indapamidei au fost negative.

Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au evidențiat efect embriotoxic sau teratogen la șobolan, șoarece și iepure.

Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau femelele de şobolan.

Combinaţia perindopril/indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare substanţă activă în parte. La şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate. Cu toate acestea, combinaţia produce toxicitate gastro-intestinală la câine, iar la şobolan, efectul toxic asupra mamei pare să fie crescut (comparativ cu perindoprilul).

Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.

Studiile preclinice efectuate pentru perindopril şi indapamidă administrate separate nu au evidenţiat potenţial genotoxic, carcinogen sau teratogen.

Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea parturiţiei, prelungirea travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, raportată la mg/kg greutate corporală.

Nu a fost evidenţiat nici un efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii trataţi timp de 64 de zile şi femelele, timp de 14 zile înainte de împerechere), la doze de până la 10 mg/kg greutate corporală/zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală). Într-un alt studiu la şobolani, în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi o perioadă de 30 zile, cu besilat de amlodipină cu o doză comparabilă cu doza recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate corporală, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară (FSH) şi a testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de spermatozoizi maturi şi a celulelor Sertoli.

La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină, administrată în alimente o perioadă de doi ani, în concentraţii calculate pentru a determina doze zilnice de 0,5, 1,25, şi 2,5 mg/kg greutate corporală/zi, nu s-a evidenţiat vreun efect carcinogenetic. Cea mai mare doză administrată (similară la şoareci cu doza maximă recomandată la om de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală, şi pentru şobolani de două ori* mai mare decât această doză) a fost aproape de doza maximă tolerată la şoareci, dar nu şi pentru şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte asociate utilizării medicamentului, nici la nivel genetic, nici cromozomial.

*Raportată la greutatea unui pacient de 50 kg

Clorură de calciu hexahidrat

Celuloză microcristalină

Amidon de porumb pregelatinizat

Amidon glicolat de sodiu (tip A)

Bicarbonat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal hidratat

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

Blistere din OPA-Al-PVC/Al ambalate în cutie cu 10, 30, 60, 90 şi 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

15459/2024/01 - ambalaj cu 10 comprimate 15459/2024/02 - ambalaj cu 30 comprimate 15459/2024/03 - ambalaj cu 60 comprimate 15459/2024/04 - ambalaj cu 90 comprimate 15459/2024/05 - ambalaj cu 100 comprimate 15460/2024/01 - ambalaj cu 10 comprimate 15460/2024/02 - ambalaj cu 30 comprimate 15460/2024/03 - ambalaj cu 60 comprimate 15460/2024/04 - ambalaj cu 90 comprimate 15460/2024/05 - ambalaj cu 100 comprimate 15461/2024/01 - ambalaj cu 10 comprimate 15461/2024/02 - ambalaj cu 30 comprimate 15461/2024/03 - ambalaj cu 60 comprimate 15461/2024/04 - ambalaj cu 90 comprimate 15461/2024/05 - ambalaj cu 100 comprimate

Data primei autorizări - Mai 2024

Mai 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a

Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România, http://www.anm.ro.