CLARITROMICINA HEC PHARM 500mg comprimate filmate prospect medicament

Claritromicina HEC Pharm 250 mg comprimate filmate

Claritromicina HEC Pharm 500 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat de Claritromicina HEC Pharm 250 mg conţine claritromicină 250 mg

Fiecare comprimat filmat de Claritromicina HEC Pharm 500 mg conţine claritromicină 500 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Claritromicina HEC Pharm 250 mg comprimate se prezintă sub formă de comprimate filmate de formă capsulară, de culoare albă sau aproape albă, imprimate cu 'S21” pe o parte şi netede pe partea cealaltă.

Dimensiunea comprimatului este de 14x6,5mm.

Claritromicina HEC Pharm 500 mg comprimate se prezintă sub formă de comprimate filmate de formă capsulară, de culoare albă sau aproape albă, imprimate cu 'S20” pe o parte şi netede pe partea cealaltă.

Dimensiunea comprimatului este de 19x8 mm.

Claritromicina este indicată la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, pentru tratamentul următoarelor infecţii provocate de bacterii sensibile la claritromicină, la pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la antibiotice beta-lactamice sau atunci când administrarea antibioticelor beta-lactamice este inadecvată din alte motive (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

* Faringită streptococică

* Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată în mod adecvat)

* Exacerbare acută a bronşitei cronice (diagnosticată în mod adecvat)

* Pneumonie bacteriană dobândită în comunitate, de intensitate uşoară până la moderată

* Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, de intensitate uşoară până la moderată (de exemplu impetigo, erizipel, eritrasmă)

* În asocieri adecvate în cadrul schemelor terapeutice cu antibiotice şi un medicament antiulceros adecvat, pentru eradicarea H. pylori la pacienţi cu ulcere asociate infecţiei cu H. pylori (vezi pct. 4.2). Această indicaţie este restrânsă numai la adulţi.

Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

Doza de Claritromicină HEC comprimate filmate depinde de tipul şi severitatea infecţiei şi trebuie determinată în fiecare caz în parte de către medic.

* Doza standard: Doza uzuală este de 250 mg de două ori pe zi (dimineaţa şi seara)

* Tratament cu doze mari (infecţii severe): În cazul infecţiilor severe, doza uzuală poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi.

Adolescenţi cu vârsta de cel puţin 12 ani: Doze similare cu cele recomandate la adulţi.

Copii cu vârsta sub 12 ani: Administrarea Claritromicină HEC nu este recomandată la copii cu vârsta sub 12 ani. Pentru copii cu vârsta sub 12 ani este disponibilă o forma farmaceutică cu doză adecvată (suspensie pediatrică).

Eradicarea Helicobacter pylori la adulţi:

Pentru tratamentul de asociere în cazul infecţiei cu H. pylori trebuie avute în vedere recomandările privind eradicarea H. pylori.

Doze similare cu cele recomandate la adulţi.

Se recomandă prudenţă când se administrează claritromicină la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Ajustările dozelor nu sunt în general necesare, cu excepţia pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min). Dacă este necesară ajustarea, doza zilnică totală trebuie redusă la jumătate, de exemplu 250 mg o dată pe zi sau 250 mg de două ori pe zi în infecţiile mai grave. La aceşti pacienţi, tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 14 zile.

Durata tratamentului cu claritromicină depinde de starea clinică a pacientului şi de tipul şi severitatea infecţiei. Durata tratamentului trebuie stabilită în mod individual de către medic.

* Durata obişnuită a tratamentului este cuprinsă între 6 şi 14 zile.

* Tratamentul trebuie continuat timp de cel puţin 2 zile după remiterea simptomelor.

* În cazul infecţiilor cu streptococ ß-hemolitic, durata tratamentului trebuie să fie de cel puţin 10 zile, pentru a preveni complicaţiile de tipul reumatismului articular acut şi glomerulonefritei.

Comprimatul filmat trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichide (de exemplu un pahar cu apă).

Claritromicina HEC Pharm poate fi administrată independent de aportul de alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte antibiotice macrolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Este contraindicată administrarea concomitentă a claritromicinei şi a următoarelor substanţe active (vezi pct. 4.5):

* Ergotamină, dihidroergotamină

* Astemizol, cisapridă, pimozidă şi terfenadină.

* Colchicină

* Ticagrelor sau ranolazină

* Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine), care sunt metabolizaţi în mod extensiv de

CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină).

Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu antecedente de interval QT prelungit sau cu aritmie cardiacă ventriculară, incluzând torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Claritromicina nu trebuie administrată pacienţilor cu hipokaliemie (risc de prelungire a intervalului

QT).

Claritromicina nu trebuie administrată pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă în asociere cu insuficienţă renală.

Alegerea claritromicinei pentru tratamentul fiecărui pacient în parte trebuie să aibă în vedere oportunitatea utilizării antibioticului macrolid pe baza unui diagnostic adecvat care să confirme etiologia bacteriană a infecţiei, pentru indicaţiile aprobate şi în funcţie de prevalenţa rezistenţei la claritromicină sau la alte macrolide. În zonele cu incidenţă crescută a rezistenţei la eritromicină A, este deosebit de important să se ia în considerare evoluţia sensibilităţii la claritromicină şi la alte antibiotice. Similar altor macrolide, în unele ţări europene au fost raportate rate de rezistenţă crescută a

Streptococcus pneumoniae (vezi pct. 5.1). Acest lucru trebuie avut în vedere în tratamentul infecţiilor provocate de Streptococcus pneumoniae. În cazul faringitei bacteriene, administrarea claritromicinei este indicată numai în cazurile în care prima linie de tratament cu antibiotice beta-lactamice nu este posibilă.

Medicul nu trebuie să prescrie claritromicină femeilor gravide, în special în primul trimestru de sarcină, fără a evalua atent raportul dintre beneficii şi risc (vezi pct. 4.6).

Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).

Claritromicina este excretată în principal la nivel hepatic. Prin urmare, se impune prudenţă atunci când se administrează acest antibiotic la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi prezentat hepatopatie în antecedente sau să fi luat anterior medicamente hepatotoxice. Pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar semne şi simptome de afecţiune hepatică, cum sunt anorexie, icter, urină de culoare închisă, prurit sau sensibilitate abdominală.

Colita pseudomembranoasă a fost raportată pentru majoritatea medicamentelor antibacteriene, inclusiv macrolide şi poate varia ca intensitate de la o formă uşoară la o formă cu risc letal. În cazul administrării majorităţii medicamentelor antibacteriene, inclusiv a claritromicinei, s-a raportat apariţia diareei asociate infecţiei cu Clostridium difficile (DAICD), cu forme care pot varia ca intensitate de la diaree uşoară până la colită letală. Tratamentul cu medicamente antibacteriene alterează flora normală a colonului, ceea ce poate duce la dezvoltarea C. difficile. DAICD trebuie luată în considerare la toţi pacienţii care prezintă diaree după administrarea de antibiotice. Este necesară anamneza medicală atentă, deoarece s-a raportat apariţia DAICD la un interval de două luni după administrarea medicamentelor antibacteriene. Prin urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu claritromicină indiferent de indicaţia terapeutică. Trebuie efectuată testarea microbiană şi trebuie început tratamentul adecvat. Trebuie evitată administrarea medicamentelor anti-peristaltice.

Exacerbarea simptomelor de miastenia gravis a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu claritromicină (vezi pct. 4.8).

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de claritromicină şi triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam şi midazolam (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de claritromicină cu alte medicamente ototoxice, în special cu aminoglicozide. Pe parcursul tratamentului şi după terminarea acestuia trebuie efectuată monitorizarea funcţiilor vestibulară şi acustică.

Din cauza riscului de prelungire a intervalului QT, claritromicina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu boală arterială coronariană, insuficienţă cardiacă severă, hipomagneziemie, bradicardie (<50 bpm) sau în cazul administrării concomitente cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.5). Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu prelungire a intervalului QT congenitală sau dobândită diagnosticată sau cu antecedente de aritmie ventriculară (vezi pct. 4.3).

Pneumonie: Având în vedere rezistenţa emergentă a Streptococcus pneumoniae la macrolide, este important să se efectueze testarea sensibilităţii atunci când se prescrie claritromicină pentru tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate. În cazul pneumoniei nosocomiale, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu alte antibiotice adecvate.

Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, de intensitate uşoară până la moderată: Aceste infecţii sunt determinate cel mai frecvent de Staphylococcus aureus şi Streptococcus pyogenes, ambele putând fi rezistente la macrolide. Prin urmare, este important să se efectueze testele de sensibilitate. În cazurile în care nu se pot administra antibiotice beta-lactamice (de exemplu în caz de alergie), pot fi utilizate alte antibiotice, cum este clindamicina, ca medicamente de primă intenţie. În prezent se consideră că macrolidele au un rol doar în anumite infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, cum sunt cele determinate de Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acnee vulgară şi erizipel şi în situaţiile în care tratamentul cu penicilină nu poate fi utilizat.

În caz de reacţii severe de hipersensibilitate acută, cum sunt anafilaxie, sindrom DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice), purpură Henoch-Schönlein, sindrom

Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt imediat şi trebuie început un tratament adecvat în regim de urgenţă.

Medicamente cu efect inductor asupra izoenzimelor citocromului CYP3A4:

Claritromicina trebuie utilizată cu prudenţă atunci când este administrată concomitent cu medicamente cu efect inductor asupra izoenzimelor citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine): Administrarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Se impun precauţii atunci când se prescrie claritromicină concomitent cu alte statine. S-a raportat rabdomioliză la pacienţii cărora li s-au administrat concomitent claritromicină şi statine. Pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea identificării semnelor şi simptomelor de miopatie. Atunci când administrarea concomitentă a claritromicinei cu statine nu poate fi evitată, se recomandă să se prescrie cele mai mici doze de statine posibile. Poate fi avută în vedere administrarea unei statine care nu este metabolizată prin intermediul CYP3A4 (de exemplu fluvastatină) (vezi pct. 4.5).

Medicamente hipoglicemiante orale/Insulină: Administrarea concomitentă de claritromicină şi medicamente hipoglicemiante orale (de exemplu sulfoniluree) şi/sau insulină poate duce la hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.5).

Anticoagulante orale: Există un risc de hemoragie gravă şi creşteri semnificative ale INR-ului (raportul normalizat internaţional) şi ale timpului de protrombină atunci când claritromicina este administrată concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.5). INR-ul şi timpul de protrombină trebuie monitorizate frecvent în timpul în care pacienţii utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante orale.

Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este claritromicina, pentru tratamentul infecţiei cu H. pylori poate duce la selectarea unor microrganisme rezistente la medicament.

Similar altor antibiotice, administrarea pe termen lung poate avea ca rezultat colonizarea cu un număr crescut de bacterii şi fungi care nu prezintă sensibilitate la acest medicament. Dacă apar suprainfecţii, trebuie început un tratament adecvat.

De asemenea, trebuie acordată o atenţie deosebită posibilităţii de apariţie a rezistenţei încrucişate între claritromicină şi alte macrolide, cum sunt lincomicină şi clindamicină.

Utilizarea următoarelor medicamente este strict contraindicată din cauza reacţiilor adverse severe posibile induse de interacţiunea dintre medicamente (vezi pct. 4.3):  Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină

La pacienţii la care se administrează concomitent claritromicină şi cisapridă au fost raportate concentraţii plasmatice crescute de cisapridă. Acest lucru poate duce la prelungirea intervalului

QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor.

Efecte similare au fost observate la pacienţii cărora li s-au administrat concomitent claritromicină şi pimozidă.

S-a raportat faptul că macrolidele modifică metabolizarea terfenadinei, având ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice de terfenadină, fapt care a fost asociat ocazional cu aritmii cardiace, cum sunt prelungirea intervalului QT, tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor. Într-un studiu efectuat la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a determinat o creştere de 2-3 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al terfenadinei şi o prelungire a intervalului QT, fără a determina un efect clinic detectabil. Efecte similare au fost observate la administrarea concomitentă de astemizol şi alte macrolide.

* Ergotamină, dihidroergotamină Raportările de după punerea pe piaţă indică faptul că administrarea concomitentă a claritromicinei cu ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută de tip ergot, caracterizată prin vasospasm şi ischemie la nivelul extremităţilor şi al altor ţesuturi, inclusiv la nivelul sistemului nervos central. Administrarea concomitentă a claritromicinei cu aceste medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).

* Colchicina, deoarece reprezintă un substrat atât pentru CYP3A, cât şi pentru transportorul implicat în eflux, glicoproteina P (gpP). Claritromicina şi alte macrolide sunt cunoscute prin faptul că inhibă CYP3A şi gpP. Atunci când se administrează concomitent cu claritromicina, expunerea la colchicină poate fi crescută, ceea ce duce la creşterea reacţiilor adverse ale acesteia, cu posibile consecinţe letale, în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică care utilizează, de asemenea, un inhibitor al glicoproteinei P sau un inhibitor CYP3A puternic.

* Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine)

Administrarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de către CYP3A4, iar tratamentul concomitent cu claritromicină determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora, ceea cu creşte riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză. S-au raportat cazuri de rabdomioliză la pacienţii cărora li s-a administrat claritromicină concomitent cu aceste statine. Dacă tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, administrarea lovastatinei sau simvastatinei trebuie suspendată pe parcursul tratamentului.

Se impun precauţii atunci când se prescrie claritromicină împreună cu statine. Atunci când administrarea concomitentă a claritromicinei cu statine nu poate fi evitată, se recomandă să se prescrie cea mai mică doză de statină posibilă. Se poate avea în vedere administrarea unei statine care nu este dependentă de metabolizarea prin intermediul CYP3A4 (de exemplu fluvastatină).

Pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea identificării semnelor şi simptomelor de miopatie.

Efectul altor medicamente asupra claritromicinei

Medicamentele care sunt inductori ai enzimei CYP3A (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate determina concentraţii plasmatice ale claritromicinei sub valorile terapeutice, ceea ce determină eficacitate scăzută. În plus, poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorilor

CYP3A, care pot fi crescute ca urmare a inhibării CYP3A de către claritromicină (vezi, de asemenea, informaţiile relevante despre medicament cu privire la administrarea inductorilor CYP3A4).

Administrarea concomitentă de rifabutină şi claritromicină a dus la o creştere a concentraţiilor plasmatice de rifabutină şi la scăderea concentraţiilor plasmatice de claritromicină, asociate cu un risc crescut de uveită.

Se cunoaşte sau se presupune faptul că următoarele medicamente afectează concentraţia plasmatică a claritromicinei; poate fi necesară ajustarea dozelor de claritromicină sau se pot avea în vedere metode alternative de tratament.

Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină:

Inductorii puternici ai metabolizării prin intermediul sistemului citocromului P450, cum sunt efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină pot accelera metabolizarea claritromicinei, scăzând astfel concentraţiile plasmatice ale acesteia şi crescând, în acelaşi timp, concentraţiile plasmatice ale 14-OH-claritromicinei, un metabolit de asemenea activ din punct de vedere microbiologic. Având în vedere faptul că activităţile microbiologice ale claritromicinei şi 14-OH-claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite, efectul terapeutic preconizat poate fi afectat pe parcursul administrării concomitente de claritromicină şi a inductorilor enzimatici.

Etravirină:

Expunerea claritromicinei a fost scăzută de către etravirină; cu toate acestea, concentraţiile metabolitului activ, 14-OH-claritromicina, au fost crescute. Având în vedere faptul că 14-hidroxi-claritromicina are activitate scăzută împotriva Mycobacterium avium complex (MAC), activitatea generală împotriva acestui microorganism patogen poate fi modificată; prin urmare, trebuie avute în vedere alternative la claritromicină pentru tratamentul împotriva MAC.

Administrarea concomitentă de fluconazol 200 mg pe zi şi claritromicină 500 mg de două ori pe zi la 21 de voluntari sănătoşi a dus la creşterea concentraţiei minime medii de claritromicină la starea de echilibru (Cmin) şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu 33% şi, respectiv, cu 18%. Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ, 14-OH-claritromicină, la starea de echilibru nu au fost influenţate semnificativ de administrarea concomitentă de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.

Administrarea simultană de claritromicină şi warfarină poate determina creşterea efectelor anticoagulante ale acesteia din urmă. Au existat numeroase rapoarte privind creşterea activităţii anticoagulantelor orale la pacienţii cărora li se administrează antibiotice, inclusiv macrolide. Acest risc poate varia în funcţie de infecţia subiacentă, vârstă şi starea generală a pacientului, astfel încât contribuţia macrolidelor la creşterea INR-ului (raportul normalizat internaţional) este dificil de evaluat. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR-ului în timpul şi la scurt timp după administrarea concomitentă de macrolide şi anticoagulante orale.

Un studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de ritonavir 200 mg la intervale de opt ore şi claritromicină 500 mg la intervale de 12 ore a dus la o inhibare marcată a metabolizării claritromicinei. Cmax a claritromicinei a crescut cu 31%, Cmin a crescut cu 182% şi ASC a crescut cu 77% în cazul administrării concomitente de ritonavir. În principal s-a remarcat o inhibare completă a formării metabolitului 14-OH-claritromicină. Din cauza indicelui terapeutic crescut al claritromicinei, nu este necesară nicio reducere a dozei la pacienţii cu funcţie renală normală. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luate în considerare următoarele ajustări ale dozei: la pacienţii cu CLCR cuprins între 30 şi 60 ml/min, doza de claritomicină trebuie redusă cu 50%. La pacienţii cu

CLCR <30 ml/min, doza de claritomicină trebuie redusă cu 75%. Dozele de claritromicină mai mari de 1 g pe zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir.

Ajustări similare ale dozei trebuie luate în considerare la pacienţii cu funcţie renală redusă atunci când ritonavirul este utilizat ca potenţator farmacocinetic împreună cu alţi inhibitori de protează HIV, incluzând atazanavir şi saquinavir (vezi mai jos pct. Interacţiuni farmacocinetice bidirecţionale).

Efectele claritromicinei asupra altor medicamente

Interacţiuni care au la bază acţiunea asupra CYP3A:

Administrarea concomitentă de claritromicină, cunoscută prin faptul că inhibă CYP3A, cu un medicament metabolizat în principal de către CYP3A, poate fi asociată cu creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor, fapt care poate creşte sau prelungi atât efectele terapeutice, cât şi reacţiile adverse ale medicamentelor administrate concomitent. Claritromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii trataţi cu alte medicamente cunoscute a fi substraturi pentru enzima CYP3A, mai ales dacă substratul CYP3A prezintă o marjă de siguranţă îngustă (de exemplu, carbamazepină) şi/sau substratul este metabolizat de către această enzimă.

Poate fi avută în vedere ajustarea dozelor şi, atunci când este posibil, concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A trebuie monitorizate îndeaproape la pacienţii cărora li se administrează concomitent claritromicină.

Următoarele medicamente sau clase de medicamente sunt cunoscute sau suspectate a fi metabolizate de către aceeaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol, cisapridă, ciclosporină, disopiramidă, alcaloizi din ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu, warfarină), pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, sirolimus, tacrolimus, terfenadină, triazolam şi vinblastină. Medicamentele care interacţionează prin mecanisme similare prin intermediul altor izoenzime ale sistemului citocromului P450 includ fenitoina, teofilina şi valproatul.

Medicamente hipoglicemiante orale/Insulină:

Administrarea concomitentă de claritromicină şi medicamente hipoglicemiante orale şi/sau insulină poate duce la hipoglicemie semnificativă. În cazul administrării concomitente cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinidă, pioglitazonă, repaglinidă şi rosiglitazonă, poate fi implicată inhibarea enzimei CYP3A de către claritromicină, fapt care poate provoca hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.

După punerea pe piaţă au existat raportări privind torsada vârfurilor, care a apărut în cazul administrării concomitente de claritromicină cu chinidină sau disopiramidă. Trebuie monitorizate electrocardiogramele pentru observarea prelungirii intervalului QTc în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu aceste medicamente. Concentraţiile plasmatice ale chinidinei şi disopiramidei trebuie monitorizate în timpul tratamentului concomitent cu claritromicină.

Omeprazol:

Claritromicina (500 mg la intervale de 8 ore) a fost administrată concomitent cu omeprazol (40 mg pe zi) la subiecţi adulţi sănătoşi. În cazul administrării concomitente cu claritromicină, concentraţiile plasmatice ale omeprazolului la starea de echilibru au crescut (Cmax a crescut cu 30%, ASC0-24 cu 89% şi t1/2 cu 34%). Media valorii pH-ului gastric în interval de 24 de ore a fost de 5,2 atunci când omeprazolul a fost administrat în monoterapie şi de 5,7 atunci când omeprazolul a fost administrat concomitent cu claritromicina.

Sildenafil, tadalafil şi vardenafil:

Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin în parte, de către enzima

CYP3A, iar enzima CYP3A poate fi inhibată în cazul administrării concomitente cu claritromicină.

Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil duce, probabil, la creşterea expunerii la inhibitorii de fosfodiesterază. Reducerea dozelor de sildenafil, tadalafil şi vardenafil trebuie luată în considerare atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu claritromicina.

Teofilina, Carbamazepina

Rezultatele studiilor clinice indică faptul că a existat o creştere moderată, dar semnificativă statistic (p 0,05) a concentraţiilor plasmatice de teofilină sau carbamazepină, atunci când oricare dintre aceste medicamente au fost administrate concomitent cu claritromicina. Poate fi luată în considerare necesitatea reducerii dozelor.

Tolterodină:

Calea principală de metabolizare pentru tolterodină este prin intermediul izoformei 2D6 a citocromului

P450 (CYP2D6). Cu toate acestea, într-un subgrup al populaţiei la care lipseşte enzima CYP2D6, calea de metabolizare identificată este prin intermediul CYP3A. În acest subgrup de populaţie, inhibarea CYP3A determină concentraţii plasmatice de tolterodină semnificativ mai mari. La populaţia de metabolizatori slabi ai CYP2D6 poate fi necesară o scădere a dozei de tolterodină în cazul administrării concomitente a acesteia cu inhibitori ai CYP3A, cum este claritromicina.

Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)

Atunci când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină sub formă de comprimate (500 mg de două ori pe zi), ASC a midazolamului a crescut de 2,7 ori după administrarea intravenoasă a acestuia şi de 7 ori după administrarea orală. Administrarea orală concomitentă de midazolam şi claritromicină trebuie evitată. Dacă midazolamul pe cale intravenoasă este administrat concomitent cu claritromicina, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru a se permite ajustarea dozei. Aceleaşi precauţii trebuie să se aplice, de asemenea, altor benzodiazepine care sunt metabolizate de către

CYP3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Pentru benzodiazepinele a cărora eliminare nu este dependentă de către CYP3A (temazepan, nitrazepam, lorazepam), este puţin probabilă o interacţiune importantă din punct de vedere clinic.

După punerea pe piaţă au existat raportări de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu, somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente de claritromicină şi triazolam. Se sugerează monitorizarea pacienţilor în vederea identificării efectelor farmacologice asupra SNC.

Alte interacţiuni medicamentoase

Digoxina este considerată a fi un substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina P (gpP). Este cunoscut efectul claritromicinei de inhibare a gpP. Atunci când claritromicina şi digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea gpP de către claritromicină poate duce la creşterea expunerii la digoxină. În cadrul supravegherii de după punerea pe piaţă au fost raportate, de asemenea, concentraţii plasmatice crescute ale digoxinei la pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi au prezentat semne clinice compatibile cu toxicitatea indusă de digoxină, inclusiv aritmii cu potenţial letal. Concentraţiile plasmatice de digoxină trebuie monitorizate cu atenţie în timp ce pacienţilor li se administrează concomitent digoxină şi claritromicină.

Administrarea orală concomitentă de claritromicină sub formă de comprimate şi zidovudină la pacienţii adulţi infectaţi cu HIV poate duce la concentraţii plasmatice scăzute de zidovudină la starea de echilibru. Deoarece claritromicina pare să interfereze cu absorbţia zidovudinei administrată concomitent pe cale orală, această interacţiune poate fi evitată prin administrarea în prize diferite a dozelor de claritromicină şi zidovudină, pentru a se permite un interval de 4 ore între fiecare administrare. Această interacţiune nu apare la copiii şi adolescenţii infectaţi cu HIV, cărora li se administrează concomitent claritromicină sub formă de suspensie şi zidovudină sau dideoxinozină.

Această interacţiune este puţin probabilă atunci când claritromicina se administrează prin perfuzie intravenoasă.

Fenitoină şi valproat

Au existat raportări spontane sau publicate cu privire la interacţiunile inhibitorilor CYP3A, inclusiv claritromicină, cu medicamente despre care nu se credea că sunt metabolizate de către CYP3A (de exemplu, fenitoină şi valproat). Se recomandă determinarea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente în cazul administrării concomitente cu claritromicină. A fost raportată creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora.

Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale

Atât claritromicina, cât şi atazanavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi există dovezi privind o interacţiune bidirecţională. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi atazanavir (400 mg o dată pe zi) a determinat o creştere de două ori a expunerii la claritromicină şi o scădere de 70% a expunerii la 14-OH-claritromicină, cu o creştere cu 28 % a ASC pentru atazanavir.

Din cauza indicelui terapeutic mare al claritromicinei, nu este necesară nicio reducere a dozei la pacienţii cu funcţie renală normală. La pacienţii cu funcţie renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30 ml/min şi 60 ml/min), doza de claritomicină trebuie redusă cu 50%. La pacienţii cu clearance-ul creatininei <30 ml/min, doza de claritomicină trebuie redusă cu 75% prin utilizarea unei formulări de claritromicină adecvate. Dozele de claritromicină mai mari de 1000 g pe zi nu trebuie administrate concomitent cu inhibitorii de protează.

Se recomandă prudenţă atunci când se administrează concomitent claritromicină şi blocanţi ai canalelor de calciu metabolizaţi de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem) din cauza riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice ale claritromicinei şi ale blocanţilor de calciu pot creşte ca urmare a interacţiunilor. Hipotensiunea arterială, bradiaritmiile şi acidoza lactică au fost observate la pacienţii cărora li s-au administrat concomitent claritromicină şi verapamil.

Itraconazol:

Atât claritromicina cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, ceea ce determină o interacţiune bidirecţională. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice ale itraconazolului, în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice de claritromicină. Pacienţii cărora li se administrează concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie supravegheaţi îndeaproape în vederea identificării semnelor şi simptomelor legate de efectul farmacologic crescut sau prelungit.

Atât claritromicina, cât şi saquinavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi există dovezi privind o interacţiune bidirecţională. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi saquinavir (capsule gelatinoase moi, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi a dus la valori ale ASC şi Cmax pentru saquinavir la starea de echilibru mai mari cu 177% şi 187% comparativ cu cele observate în cazul administrării de saquinavir în monoterapie. Valorile ASC şi Cmax pentru claritromicină au fost cu aproximativ 40% mai mari decât cele observate în cazul utilizării de claritromicină în monoterapie. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când cele două medicamente sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp, în dozele/formulările studiate. Este posibil ca observaţiile provenite din studiile de interacţiune medicamentoasă cu forma farmaceutică de capsule gelatinoase moi să nu fie reprezentative pentru efectele observate în cazul utilizării de saquinavir sub formă de capsule. Este posibil ca observaţiile provenite din studiile de interacţiune medicamentoasă efectuate cu saquinavir în monoterapie să nu fie reprezentative pentru efectele observate în cazul tratamentului cu saquinavir/ritonavir. Atunci când saquinavir este administrat concomitent cu ritonavir, trebuie luate în considerare efectele potenţiale ale ritonavirului asupra claritromicinei.

Verapamil:

Hipotensiunea arterială, bradiaritmiile şi acidoza lactică au fost observate la pacienţii cărora li s-au administrat concomitent claritromicină şi verapamil.

S-a demonstrat faptul că claritromicina nu interacţionează cu contraceptivele orale.

Datele privind administrarea claritromicinei în timpul primului trimestru la mai mult de 200 de sarcini nu prezintă nicio dovadă clară de efecte teratogene sau de reacţii adverse asupra stării de sănătate a nou-născutului. Datele provenite de la un număr limitat de femei gravide expuse în primul trimestru de sarcină indică o posibilă creştere a riscului de avorturi. Până în prezent nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante.

Datele provenite din studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Claritromicina trebuie administrată la femeile gravide numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc.

Claritormicina şi metabolitul activ al acesteia se excretă în laptele uman. Prin urmare, diareea şi infecţiile fungice la nivelul membranelor mucoase pot să apară la nou-născutul alăptat la sân, putând fi necesară întreruperea alăptării. Trebuie avută în vedere posibilitatea de sensibilizare. Beneficiul tratamentului pentru mamă trebuie evaluat comparativ cu riscul potenţial pentru sugar.

Nu există date disponibile privind efectul claritromicinei asupra fertilităţii la om. La şobolan, datele disponibile limitate nu indică niciun efect asupra fertilităţii.

Nu există date privind efectele claritromicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Atunci când se efectuează aceste activităţi, trebuie să se ia în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor, vertijului, confuziei şi dezorientării în cazul administrării medicamentului.

Reacţiile adverse foarte frecvente şi frecvente asociate tratamentului cu claritromicină, atât la populaţia adultă, cât şi la copii şi adolescenţi, sunt durerea abdominală, diareea, greaţa, vărsăturile şi disgeuzia. Aceste reacţii adverse sunt de obicei uşoare ca intensitate şi sunt în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al antibioticelor macrolide (vezi pct. b al pct. 4.8).

Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind incidenţa acestor reacţii adverse gastro-intestinale în timpul studiilor clinice între grupurile de pacienţi cu sau fără infecţii micobacteriene preexistente.

b. Tabelul de sinteză a reacţiilor adverse

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă cu claritromicină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, granule pentru suspensie orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate cu eliberare modificată.

Reacţiile adverse considerate a fi cel puţin posibil asociate claritromicinei sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (reacţiile adverse provenite din experienţa după punerea pe piaţă; frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei şi gravităţii, atunci când aceasta din urmă a putut fi evaluată.

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă aparate, sisteme frecvente 1/100 şi < 1/1.000 şi < 1/100 necunoscută şi organe 1/10 1/10 (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Infecţii şi infestări Celulită1, candidoză, Colita gastroenterită2, pseudomembranoasă, infecţie3, infecţie erizipel, eritrasmă vaginală

Tulburări Leucopenie, Agranulocitoză, hematologice neutropenie4, trombocitopenie trombocitemie3, eozinofilie4

Tulburări ale Reacţie anafilactoidă1, Reacţie anafilactică sistemului hipersensibilitate imunitar5

Tulburări Anorexie, apetit scăzut Hipoglicemie6 metabolice şi de nutriţie

Tulburări psihice Insomnie Anxietate, nervozitate3, Tulburare psihotică, ţipete3 stare confuzională, depersonalizare, depresie, dezorientare, halucinaţii, vise anormale

Tulburări ale Disgeuzie, Pierdere a stării de Convulsii, ageuzie, sistemului nervos cefalee, alterare conştienţă1, parosmie, anosmie, a simţului dischinezie1, ameţeli, miastenia gravis (vezi gustativ somnolenţă7, tremor pct. 4.4)

Tulburări acustice Vertij, tulburare a Surditate şi vestibulare auzului, tinitus

Tulburări cardiace Infarct miocardic1, Torsada vârfurilor8, fibrilaţie atrială1, tahicardie ventriculară8 interval QT prelungit pe electrocardiogramă8, extrasistole1, palpitaţii

Tulburări Vasodilataţie1 Hemoragie9 vasculare

Tulburări Astm bronşic1, respiratorii, epistaxis2, embolie toracice şi pulmonară1 mediastinale

Tulburări gastro- Diaree10, Esofagită1, boală de Pancreatită acută, intestinale vărsături, reflux gastroesofagian2, modificări de culoare a dispepsie, gastrită, proctalgie2, limbii, modificări de greaţă, durere stomatită, glosită, culoare a dinţilor13 abdominală distensie abdominală4, constipaţie, xerostomie, eructaţie, flatulenţă,

Tulburări Valori anormale Colestază4, hepatită4, Insuficienţă hepatică11, hepatobiliare ale testelor valori crescute ale icter hepatocelular funcţiei alanin hepatice aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, gama-glutamiltransferazei4

Afecţiuni cutanate Erupţii cutanate, Dermatită buloasă1, Sindrom Stevens-şi ale ţesutului hiperhidroză prurit, urticarie, erupţie Johnson5, necroliză subcutanat cutanată maculo- epidermică toxică5, papulară3 erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom

DRESS), acnee, purpură Henoch-

Schönlein

Tulburări Spasme musculare3, Rabdomioliză2,12, musculo- rigiditate musculo- miopatie scheletice şi ale scheletică1, mialgie2 ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi Creşterea Insuficienţă renală, ale căilor urinare creatininemiei1, nefrită interstiţială creşterea uremiei1

Tulburări generale Flebită la Durere la locul Stare generală de rău 4, şi la nivelul locul de de injectare1, febră3, astenie, durere locului de injectare1 inflamaţie la toracică4, frisoane4, administrare locul de fatigabilitate4 injectare1

Investigaţii Raport INR crescut9, timp de diagnostice albumină:globulină protrombină prelungit9, anormal1, creşterea urină de culoare concentraţiilor anormală plasmatice ale fosfatazei alcaline4, creşterea concentraţiilor plasmatice ale lactat dehidrogenazei4 1 RAM raportate numai pentru formularea pulbere pentru soluţie injectabilă 2 RAM raportate numai pentru formularea comprimate cu eliberare prelungită 3 RAM raportate numai pentru formularea granule pentru suspensie orală 4 RAM raportate numai pentru formularea comprimate cu eliberare imediată 5,8,10,11,12Vezi pct. 4.8 a) 6,7,9Vezi pct. 4.8 c) 13 Modificările de culoare ale dinţilor sunt în general reversibile cu ajutorul serviciilor profesionale de igienă dentară.

Flebită la locul de injectare, durere la locul de injectare, durere la locul de puncţie venoasă şi inflamaţie la locul de injectare sunt specifice pentru claritromicina administrată pe cale intravenoasă.

În circumstanţe foarte rare a fost raportată insuficienţă hepatică cu evoluţie letală şi în general aceasta a fost asociată cu boli preexistente grave şi/sau medicamente administrate concomitent (vezi pct. 4.4).

Trebuie acordată o atenţie specială diareei, deoarece diareea asociată infecţiei cu Clostridium difficile (DACD) a fost raportată în cazul utilizării aproape a tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv claritromicina, şi poate varia ca intensitate de la diaree uşoară la colită cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).

În caz de reacţii severe de hipersensibilitate acută, cum sunt anafilaxie, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt imediat şi trebuie început un tratament adecvat în regim de urgenţă (vezi pct. 4.4).

Similar altor macrolide, în cazul administrării claritromicinei au fost raportate cazuri rare de prelungire a intervalului QT, tahicardie ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Colita pseudomembranoasă a fost raportată pentru majoritatea medicamentelor antibacteriene, inclusiv a macrolidelor şi poate varia ca intensitate de la o formă uşoară la o formă cu risc letal. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţi care prezintă diaree în urma administrării medicamentelor antibacteriene (vezi pct. 4.4).

În unele raportări de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi, colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

După punerea pe piaţă au existat raportări de toxicitate la colchicină în cazul utilizării concomitente de claritromicină şi colchicină, mai ales la pacienţii vârstnici şi/sau cu insuficienţă renală, unele cazuri având evoluţie letală (vezi pct. 4.5 și pct. 4.4).

Au existat raportări rare de hipoglicemie, unele dintre acestea apărând la pacienţii trataţi concomitent cu antidiabetice orale sau cu insulină (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

După punerea pe piaţă au existat raportări de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu, somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente de claritromicină şi triazolam. Se sugerează monitorizarea pacienţilor în vederea identificării efectelor farmacologice asupra SNC (vezi pct. 4.5).

Există un risc de hemoragie gravă şi creşteri semnificative ale INR-ului şi ale timpului de protrombină atunci când claritromicina este administrată concomitent cu warfarina. Valorile INR-ului şi timpului de protrombină trebuie monitorizate frecvent atunci când pacienţilor li se administrează concomitent claritromicină şi anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Au existat raportări de cazuri rare în care comprimatele de claritromicină cu eliberare prelungită au fost regăsite în scaun, multe dintre aceste cazuri apărând la pacienţi cu tulburări gastro-intestinale anatomice (inclusiv ileostomă sau colostomă) sau funcţionale, cu timp scurt de tranzit gastro-intestinal. În mai multe raportări, reziduurile de comprimate au apărut în contextul diareei. Se recomandă ca pacienţilor care prezintă reziduuri de comprimate în scaun şi la care nu există nicio îmbunătăţire a stării de sănătate să li se administreze claritromicină sub o altă formă farmaceutică (de exemplu, suspensie) sau un alt antibiotic.

Grupe speciale de pacienţi: Reacţii adverse la pacienţii imunodeprimaţi (vezi pct. e)

Studiile clinice au fost efectuate utilizând claritromicină sub formă de suspensie pentru uz pediatric la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. Prin urmare, la copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să se administreze claritromicină sub formă de suspensie pentru uz pediatric.

La pacienţii cu SIDA şi la alţi pacienţi imunodeprimaţi cărora li s-au administrat doze mari de claritromicină, pe perioade lungi de timp, pentru tratamentul infecţiilor micobacteriene, deseori a fost dificilă diferenţierea între evenimentele adverse posibil asociate cu administrarea de claritromicină şi semnele de bază ale infecţiei cu HIV sau ale afecţiunii intercurente.

La pacienţii adulţi cărora li s-au administrat doze zilnice totale de 1000 mg şi 2000 mg claritromicină, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost: greaţă, vărsături, disgeuzie, durere abdominală, diaree, erupţii cutanate tranzitorii, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări ale auzului, creştere a valorilor serice ale transaminazei glutamat oxaloacetice (SGOT) şi transaminazei glutamat piruvice (SGPT). Reacţiile adverse suplimentare cu frecvenţă redusă au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie.

Incidenţa a fost comparabilă la pacienţii cărora li s-au administrat doze de 1000 mg şi 2000 mg dar, în general, au apărut de 3 până la 4 ori mai frecvent la pacienţii cărora li s-au administrat doze zilnice totale de claritromicină de 4000 mg.

La aceşti pacienţi imunodeprimaţi, evaluarea valorilor de laborator a fost efectuată prin analiza acestora în afara valorilor anormale grave (limita extremă maximă sau minimă) pentru testul specificat. Pe baza acestor criterii, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii cărora li s-au administrat doze zilnice de claritromicină de 1000 mg sau 2000 mg au prezentat valori serice anormal de mari ale SGOT şi SGPT şi număr de leucocite şi trombocite anormal de scăzut. Un procent mai mic de pacienţi din aceste două grupuri de tratament au prezentat de asemenea valori crescute ale uremiei.

La pacienţii trataţi cu doze zilnice de 4000 mg a fost observată o incidenţă uşor mai mare a acestor valori anormale, pentru toţi parametrii, cu excepţia leucocitelor.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Simptome de intoxicaţie:

Raportările indică faptul că se anticipează ca administrarea orală a unor cantităţi mari de claritromicină să producă simptome gastro-intestinale. Un pacient cu tulburare bipolară în antecedente care a ingerat 8 grame de claritromicină a prezentat alterare a stării mintale, comportament paranoid, hipokaliemie şi hipoxemie.

Nu există niciun antidot specific pentru supradozaj. Concentraţiile plasmatice de claritromicină nu pot fi scăzute prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Reacţiile adverse care asociază supradozajul trebuie tratate prin lavaj gastric şi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene pentru uz sistemic; macrolide, codul ATC: J01FA09

Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Claritromicina îşi exercită acţiunea antibacteriană prin legarea de subunitatea ribozomală 50S a bacteriilor sensibile, inhibând astfel sinteza proteică. Claritromicina este un antibiotic cu potenţă mare faţă de un spectru larg de germeni aerobi şi anaerobi, Gram-pozitiv şi Gram-negativ. În general, concentraţiile minime inhibitorii (CMI) ale claritromicinei sunt de două ori mai mici decât CMI ale eritromicinei.

Metabolitul claritromicinei, 14-hidroxi, prezintă, de asemenea, activitate antimicrobiană. Acest metabolit prezintă CMI egale sau de două ori mai mari decât CMI ale moleculei de bază, exceptând

CMI pentru H. influenzae, în acest caz, metabolitul 14-hidroxi fiind de două ori mai activ decât molecula de bază.

Claritromicina este distribuită extensiv în ţesuturile şi lichidele organismului. Datorită penetrării crescute în ţesuturi, concentraţiile intracelulare sunt mai mari decât concentraţiile plasmatice.

Nu s-au stabilit definitiv cei mai importanţi parametri farmacodinamici pentru preconizarea activităţii macrolidelor. Raportul timp - CMI (T/CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea în cazul claritromicinei; cu toate acestea, deoarece concentraţiile de claritromicină la nivelul ţesutului pulmonar şi al lichidelor epiteliale depăşesc concentraţiile plasmatice, folosind parametrii bazaţi pe concentraţiile plasmatice, este posibil să nu se poată preconiza în mod corect răspunsul în cazul infecţiilor tractului respirator.

Mecanismul de rezistenţă la macrolide implică modificarea locului ţintă al antibioticului sau se bazează pe modificarea antibioticului şi/sau a efluxului activ al acestuia. Dezvoltarea rezistenţei poate fi mediată de cromozomi sau plasmide, poate fi indusă sau preexistentă. Bacteriile rezistente la macrolide generează enzime care duc la metilarea resturilor de adenină din ARN-ul ribozomal şi inhibă, în consecinţă, legarea antibioticului de ribozomi. Organismele rezistente la macrolide prezintă în general rezistenţă încrucişată la lincosamide şi streptogramine B, bazată pe metilarea locului de legare ribozomală. Claritromicina face parte dintre cei mai puternici inductori ai acestor enzime. În plus, macrolidele au o acţiune bacteriostatică prin inhibarea peptidiltransferazei ribozomale.

Între claritromicină, eritromicină şi azitromicină există o rezistenţă încrucişată completă. Stafilococii rezistenţi la meticilină şi Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină sunt rezistenţi la macrolide cum este claritromicina.

Următoarele valori critice pentru claritromicină, care separă microorganismele susceptibile de cele rezistente, au fost stabilite de către Comitetul European privind testarea sensibilităţii antimicrobiene (EUCAST) 2010-04-27 (v 1.1)

B,C

Valori critice legate de specie pentru claritromicină

Agenţi patogeni Sensibili ≤ (mg/l) Rezistenţi > (mg/l)

Enterobacteriaceae - -

Pseudomonas spp. - -

Acinetobacter spp. - -

Staphylococcus spp. 1 2

Enterococcus spp. - -

Streptococcus grupele A, B, C, G 0,25 0,5

Streptococcus pneumoniae D 0,25 0,5

Alţi streptococi DI DI

Haemophilus influenzae 1 32

Moraxella catarrhalis 0,25 0,5

Neisseria gonorrhoeae - -

Neisseria meningitidis - -

Anaerobi Gram-pozitiv (cu excepţia - -

Clostridium difficile)

Anaerobi Gram-negativ - -

Valori critice nelegate de specie DI DI

A. Valorile critice nelegate de specie au fost determinate pe baza datelor de farmacocinetică/ farmacodinamică şi sunt independente de distribuţia CMI a diferitelor specii. Se recomandă utilizarea acestora doar pentru speciile nemenţionate în tabel sau în notele de subsol. Cu toate acestea, datele farmacodinamice utilizate în calcularea valorilor critice nelegate de specie pentru macrolide, lincosamine, streptogramine nu sunt consistente, prin urmare se notează cu DI - dovezi insuficiente.

B. Eritromicina poate fi utilizată pentru a determina sensibilitatea bacteriilor enumerate la alte macrolide (azitromicină, claritromicină şi roxitromicină).

C. Claritromicina este utilizată pentru eradicarea infecţiei cu H.pylori (CMI≤0,25 mg/l pentru tulpinile sălbatice izolate).

D. Corelaţia între CMI a macrolidelor pentru H.influenzae şi efectul clinic este slabă. Prin urmare, valorile critice pentru macrolide şi antibioticele similare au fost clasificate ca fiind intermediare pentru tulpina sălbatică de H.influenzae.

DI - Dovezi insuficiente privind faptul că speciile respective reprezintă o ţintă bună pentru tratamentul cu medicamentul respectiv.

Claritromicina este utilizată pentru tratamentul de eradicare al H.pylori; concentraţia minimă inhibitorie (CIM) ≤ 0,25 μg/ml a fost stabilită ca valoare critică de către Clinical and Laboratory

Standards Institute (CLSI) (Institutul pentru Standarde în laboratorul clinic).

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate, fiind necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special pentru tratamentul infecţiilor severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui specialist, atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea antibioticului este discutabilă, cel puţin în anumite tipuri de infecţii.

Specii sensibile în mod frecvent

Microorganisme Gram-pozitiv aerobe

Corynebacterium diphtheriae

Streptococ de grup F

Bordetella pertussis

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Anaerobi

Clostridum spp. altele decât C. difficile

Chlamydia trachomatis

Chlamydia pneumoniae

Clamydophilapsitacci

Mycoplasma pneumoniae

Mycobacterium spp.

Specii pentru care rezistenţa dobândită ar putea fi o problemă

Microorganisme Gram-pozitiv aerobe

Enterococcus spp.+

Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină şi rezistent la meticilină+)

Staphylococcus epidermidis+

Streptococcus grupele A*, B, C, G

Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae*+

Haemophilus infuenzae§

Helicobacter pylori

Anaerobi

Bacteroides spp.

Peptococcus/Peptostreptococcus spp.

Acinetobacter

Enterobacteriacea

Pseudomonas aeruginosa

Anaerobi

Fusobacterium spp.

Mycobacterium tuberculosis # ≥ 10% rezistenţă în cel puţin una dintre ţările Uniunii Europene

* Eficacitatea împotriva acestor specii a fost demonstrată în cadrul investigaţiilor clinice (în caz de sensibilitate) + Indică specii pentru care s-a observat o rată crescută de rezistenţă (peste 50%) în una sau mai multe zone/ţări/regiuni ale UE § Valorile critice pentru macrolide şi antibioticele similare au fost clasificate ca intermediare pentru tulpina sălbatică de H.influenzae.

Sensibilitatea şi rezistenţa Streptococcus pneumoniae şi Streptococcus spp. la claritromicină poate fi preconizată prin testarea eritromicinei.

Majoritatea experienţelor clinice provenite din studii clinice randomizate controlate indică faptul că o doză de claritromicină de 500 mg de două ori pe zi în asociere cu un alt antibiotic, de exemplu amoxicilina sau metronidazolul, şi omeprazolul (administrat în dozele aprobate) timp de 7 zile determină o rată de eradicare a H. pylori de > 80% la pacienţii cu ulcere gastro-duodenale. După cum s-a anticipat, rate de eradicare semnificativ mai reduse au fost observate la pacienţii cu tulpini iniţiale de H. pylori rezistente la metronidazol. Prin urmare, informaţiile locale privind prevalenţa rezistenţei şi ghidurile terapeutice locale trebuie avute în vedere atunci când se selectează schema terapeutică de asociere adecvată pentru tratamentul de eradicare a H. pylori. În plus, la pacienţii cu infecţie persistentă, dezvoltarea potenţială a rezistenţei secundare (la pacienţii cu tulpini sensibile iniţiale) la un medicament antibiotic trebuie avută în vedere atunci când se stabileşte o nouă schemă terapeutică.

Claritromicina este absorbită rapid şi în mod satisfăcător din tractul gastrointestinal - în principal la nivelul jejunului -dar este supusă unei metabolizări extensive de prim pasaj, după administrarea orală.

Biodisponibilitatea absolută a comprimatului de claritromicină 250 mg este de aproximativ 50%.

Alimentele întârzie uşor absorbţia, dar nu influenţează biodisponibilitatea. Prin urmare, comprimatele de claritromicină pot fi administrate indiferent de orarul meselor. Datorită structurii sale chimice (6-O-metileritromicină), claritromicina este rezistentă la degradarea de către acizii gastrici. La adulţi s-a observat că după administrarea orală a dozei de 250 mg claritromicină de 2 ori pe zi, concentraţia plasmatică maximă a claritromicinei este de 1 - 2 µg/ml. După administrarea dozei de 500 mg claritromicină de 2 ori pe zi, concentraţia plasmatică maximă este de 2,8 µg/ml.

După administrarea dozei de 250 mg claritromicină de 2 ori pe zi, metabolitul microbiologic activ 14-hidroxi atinge o concentraţie plasmatică maximă de 0,6 µg/ml. Starea de echilibru este atinsă după 2 zile de tratament.

Claritromicina pătrunde uşor în diferite compartimente, cu un volum de distribuţie estimat de 200-400 l. Claritromicina atinge în unele ţesuturi concentraţii de câteva ori mai mari decât concentraţiile sale plasmatice. S-au observat concentraţii crescute la nivelul amigdalelor şi ţesutului pulmonar.

Claritromicina pătrunde de asemenea în mucusul gastric.

La doze terapeutice, claritromicina este legată în proporţie de 80% de proteinele plasmatice.

Claritromicina este metabolizată rapid şi în proporţie mare la nivel hepatic, cu participarea sistemului citocromului P450. Metabolizarea implică, în principal, N-dezalchilarea, oxidarea şi hidroxilarea stereospecifică în poziţia C14.

Farmacocinetica claritromicinei nu este liniară, din cauza saturaţiei metabolizării hepatice la doze mari. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte, de la 2-4 ore după administrarea de claritromicină 250 mg de 2 ori pe zi, la 5 ore după administrarea de claritromicină 500 mg de 2 ori pe zi. Timpul de înjumătăţire plasmatică a metabolitului activ 14-hidroxi este de 5 până la 6 ore după administrarea de claritromicină 250 mg de 2 ori pe zi.

După administrarea orală a claritromicinei marcată radioactiv, 70-80% din radioactivitate s-a regăsit în materiile fecale. Aproximativ 20-30% din doza de claritromicină administrată se regăseşte sub formă de substanţă activă nemodificată în urină. Această proporţie creşte atunci când doza este crescută.

Insuficienţa renală determină creşterea concentraţiilor plasmatice de claritromicină, în cazul în care doza nu este redusă.

Clearance-ul plasmatic total a fost estimat la aproximativ 700 ml/min, cu un clearance renal de aproximativ 170 ml/min.

Insuficienţă renală: Reducerea funcţiei renale duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale claritromicinei şi metabolitului activ.

În cadrul studiilor cu durata de 4 săptămâni efectuate la animale, toxicitatea claritromicinei a fost corelată cu doza şi durata tratamentului. La toate speciile, ficatul a fost organul ţintă principal, cu leziuni hepatice observate după 14 zile la câine şi maimuţă. Gradul expunerii sistemice asociate acestei toxicităţi nu este cunoscut, dar dozele toxice (300 mg/kg şi zi) au fost evident mai mari decât dozele terapeutice recomandate la om. Alte organe afectate au inclus stomacul, timusul şi alte ţesuturi limfoide şi rinichii. Numai la câine, la doze apropiate celor terapeutice, au apărut iritaţie conjunctivală şi lăcrimare. La doze de 400 mg/kg şi zi, la unii câini şi maimuţe au apărut opacităţi ale corneei şi/sau edem.

Studiile in vitro şi in vivo au demonstrat faptul că claritromicina nu prezintă potenţial genotoxic.

Nu s-au identificat efecte mutagene în studiile in vitro şi in vivo efectuate cu claritromicină.

Studiile privind efectele toxice asupra funcţiei de reproducere au arătat faptul că administrarea claritromicinei la doze duble faţă de doza clinică la iepure (i.v.) şi de 10 ori mai mari decât doza clinică la maimuţă (p.o.) au determinat o incidenţă crescută a avorturilor spontane. Aceste doze au fost legate de toxicitatea maternă. În general nu s-au observat embriotoxicitate sau teratogenitate în studiile efectuate la şobolan. Cu toate acestea, în două studii efectuate la şobolan cu doze de 150 mg/kg şi zi au fost observate malformaţii cardiovasculare.

La şoarece, după administrarea unor doze de 70 de ori mai mari decât doza clinică s-a observat palatoschizis cu incidenţă variabilă (3 - 30%).

Claritromicina a fost identificată în lapte la animale în perioada de lactaţie.

La şoareci şi şobolani în vârstă de 3 zile, valorile DL au fost de aproximativ jumătate faţă de cele observate la adulţi. Animalele tinere au prezentat profiluri de toxicitate similare celor observate la animalele mature, cu toate că în unele studii s-a raportat nefrotoxicitate crescută la şobolani nou-născuţi. La animalele tinere s-au observat scăderi uşoare ale numărului eritrocitelor, trombocitelor şi a leucocitelor.

Claritromicina nu a fost testată pentru carcinogenitate.

Nucleul comprimatului: celuloză microcristalină croscarmeloză sodică povidonă K29/32 dioxid de siliciu coloidal anhidru stearat de magneziu

Hipromeloză 5cP dioxid de titan (E171) macrogol 400

Nu este cazul.

30 luni

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Claritromicina HEC Pharm 250 mg comprimate filmate:

Blistere (blistere opace din PVC-PVdC/Al de culoare albă) în ambalaje de 6, 10, 12, 20 şi 24 comprimate filmate

Claritromicina HEC Pharm 500 mg comprimate filmate:

Blistere (blistere opace din PVC-PVdC/Al de culoare albă) în ambalaje de 10, 14, 20 şi 100 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

HEC Pharm GmbH

Gabriele-Tergit-Promenade 17 10963 Berlin

Germania

Claritromicina HEC Pharm 250 mg comprimate filmate 6752/2014/01-06

Claritromicina HEC Pharm 500 mg comprimate filmate 6753/2014/01-04

Data primei autorizări August 2014.

August 2014.