CITARABINA TEVA 100mg / ml soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

Citarabină Teva 100 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

Fiecare ml de soluţie conţine citarabină 100 mg.

Fiecare flacon a 1 ml conţine citarabină 100 mg.

Fiecare flacon a 5 ml conţine citarabină 500 mg.

Fiecare flacon a 10 ml conţine citarabină 1000 mg.

Fiecare flacon a 20 ml conţine citarabină 2000 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă sau perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră până la galben deschis. pH: 7,0 - 9,5

Pentru inducerea remisiunii în leucemia mieloidă acută la adulţi şi pentru alte tipuri de leucemii acute, la adulţi, adolescenţi şi copii.

Tratamentul cu citarabină trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă vastă în tratamentul cu citostatice sau în consultare cu acesta. Se pot oferi numai recomandări generale, deoarece leucemia acută este tratată, aproape exclusiv, cu asocieri de medicamente citostatice.

Recomandările cu privire la doze pot fi efectuate în funcţie de greutatea corporală (mg/kg) sau în funcţie de suprafaţa corporală (SC, mg/m2). Exprimarea dozelor recomandate în funcţie de masa corporală poate fi transformată în exprimarea în funcţie de suprafaţa corporală prin intermediul nomogramelor.

1. Inducerea remisiunii

Dozele şi schema de tratament pentru tratamentul de inducere variază în funcţie de schema terapeutică utilizată.

a) Tratament permanent

Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate pentru tratamentul permanent în inducerea remisiunii.

i) Injecţie rapidă - 2 mg/kg şi zi este o doză iniţială raţională. Se administrează timp de 10 zile. Se efectuează zilnic hemoleucograma. Dacă nu se observă niciun efect anti-leucemic şi nu există toxicitate aparentă, se creşte doza la 4 mg/kg şi zi şi se menţine până când răspunsul terapeutic sau toxicitatea devin evidente. Aproape toţi pacienţii pot prezenta toxicitate la aceste doze.

ii) Doza de 0,5-1,0 mg/kg şi zi poate fi administrată printr-o perfuzie cu durata de până la 24 de ore.

Rezultatele obţinute ca urmare a perfuziilor cu durata de o oră au fost satisfăcătoare la majoritatea pacienţilor. După 10 zile, această doză zilnică iniţială poate fi crescută la 2 mg/kg şi zi, cu posibilitatea de apariţie a toxicităţii. Se va continua până la apariţia toxicităţii sau până la apariţia remisiunii.

b) Tratament intermitent

Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate pentru tratamentul intermitent în inducerea remisiunii.

i) Doza de 3-5 mg/kg şi zi se administrează intravenos zilnic, timp de cinci zile consecutiv.. După o perioadă de pauză de două până la nouă zile, se administrează un nou ciclu. Se va continua până apare răspuns sau toxicitate.

Primele dovezi de ameliorare a funcţiei măduvei au fost raportate după 7-64 zile (în medie 28 de zile) de la începutul tratamentului.

În general, în cazul în care un pacient nu prezintă nici toxicitate, nici remisie după un studiu echitabil, administrarea prudentă de doze mai mari este justificată. Ca regulă, s-a observat faptul că pacienţii tolerează doze mai mari atunci când se administrează prin injecţie intravenoasă rapidă, comparativ cu administrarea prin perfuzie lentă. Această diferenţă este determinată de metabolizarea rapidă a citarabinei şi, ca urmare, a duratei scurte de acţiune a dozei mari.

ii) Doza de citarabină 100-200 mg/m2 per 24 de ore, a fost utilizată sub formă de perfuzie continuă timp de 5-7 zile în monoterapie sau în asociere cu alte citostatice, incluzând, de exemplu, o antraciclină. Pot fi administrate cicluri adiţionale la intervale de 2-4 săptămâni, până când se atinge remisia sau se produce toxicitate inacceptabilă.

2. Tratamentul de întreţinere

Dozele şi programul de întreţinere variază în funcţie de schema terapeutică utilizată.

Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate pentru tratamentul permanent, după inducerea remisiei.

i) Remisiile care au fost induse de către citarabină sau de către alte medicamente, pot fi menţinute prin injectarea intravenoasă sau subcutanată a dozei de 1 mg/kg săptămânal sau de două ori pe săptămână.

ii) De asemenea, citarabina a fost administrată în doze de 100-200 mg/m2 sub formă de perfuzie continuă timp de 5 zile, lunar, în monoterapie sau în asociere cu alte citostatice.

Sub supraveghere medicală strictă, citarabina se administrează în monoterapie sau în asociere cu alte citostatice, în doză de 2-3 g/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 1-3 ore, la interval de 12 ore, timp de 2-6 zile (în total 12 doze pe ciclu). Nu trebuie să se depăşească o doză totală de 36 g/m2 per tratament. Frecvenţa ciclurilor de tratament depinde de răspunsul la tratament şi de toxicitatea hematologică şi non-hematologică. A se consulta, de asemenea, măsurile de precauţie (vezi pct. 4.4) pentru cerinţele de întrerupere a tratamentului.

Nu a fost stabilită siguranţa administrării la copii mici.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală

Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală: dozele trebuie reduse.

Citarabina poate fi eliminată prin dializă. Prin urmare, citarabina nu trebuie administrată imediat înainte sau după şedinţa de dializă.

Tratamentul cu doze mari la pacienţii cu vârsta > 60 de ani trebuie administrat numai după evaluarea atentă a raportului risc-beneficiu.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Citarabină Teva 100 mg/ml soluție se administrează în perfuzie sau injecţie intravenoasă sau injecţie subcutanată.

În general, injectarea subcutanată este bine tolerată şi poate fi recomandată atunci când se utilizează în cadrul tratamentului de întreţinere.

Citarabină Teva 100 mg/ml nu trebuie administrat pe cale intratecală.

Hipersensibilitate la citarabină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Anemie, leucopenie şi trombocitopenie de etiologie non-malignă (de exemplu, aplazie medulară); cu excepţia cazului în care medicul este de părere că această abordare oferă cea mai bună alternativă pentru pacient.

Encefalopatii degenerative şi toxice, în special după utilizarea metotrexatului sau după tratament cu radiaţii ionizante.

Nu a fost stabilită siguranța utilizării acestui medicament la copii și adolescenți.

Citarabina este un supresor puternic al măduvei osoase. Tratamentul trebuie început cu prudenţă la pacienţii cu supresie medulară indusă de tratamentele medicamentoase anterioare. Pacienții tratați cu acest medicament trebuie supravegheați îndeaproape, iar în timpul tratamentului de inducție, numărul de leucocite și de trombocite trebuie evaluat zilnic. Examinarea medulară trebuie efectuată frecvent după dispariţia blaştilor din sângele periferic.

Pentru tratamentul complicaţiilor medulare (infecţii induse de granulocitopenie şi diminuarea altor mijloace de apărare a organismului, hemoragii cauzate de trombocitopenie), care pot fi letale, trebuie asigurată disponibilitatea mijloacelor adecvate.

Ca urmare a tratamentului cu citarabină au apărut reacţii anafilactice. A fost raporată anafilaxie, care a avut ca rezultat stop cardiorespirator acut, care a necesitat resuscitare. Această reacţie a apărut imediat după administrarea intravenoasă a citarabinei.

A fost raportată toxicitate SNC, GI şi pulmonară (diferită faţă de cea observată în schemele de tratament convenţionale cu citarabină), severă şi uneori letală, ca urmare a unor scheme terapeutice cu doze experimentale de citarabină. Aceste reacţii includ toxicitate corneană reversibilă, disfuncţie cerebrală şi cerebeloasă (de obicei reversibilă), somnolenţă, convulsii, ulceraţii gastrointestinale severe, inclusiv pneumatoză intestinală chistică, care poate duce la peritonită, sepsis şi abces hepatic şi edem pulmonar.

Citarabina s-a dovedit a fi cancerigenă la animale. Posibilitatea unui efect similar trebuie avută în vedere atunci când se concepe abordarea terapeutică de lungă durată a pacientului.

Pacienții tratați cu citarabină trebuie monitorizați îndeaproape. Evaluarea frecventă a numărului de trombocite și de leucocite este obligatorie. În cazul în care numărul de trombocite este sub 50000 sau numărul de leucocite polimorfonucleare sub 1000/mm3 trebuie avută în vedere posibila întrerupere a tratamentului sau modificarea schemei terapeutice. Numărul elementelor mature din sângele periferic poate continua să scadă după întreruperea tratamentului medicamentos şi să atingă cele mai scăzute valori după intervale de 5-7 zile de la întreruperea administrării medicamentului. Dacă este indicat, tratamentul poate fi reluat numai după apariţia semnelor de remisiune medulară (constatată după examene medulare succesive). În cazul pacienţilor cărora nu li se mai administrează medicamentul până la “normalizarea” valorilor din sângele periferic, tratamentul poate scăpa de sub control.

Neuropatiile periferice motorii şi senzoriale au apărut la pacienţii adulţi cu leucemie acută nonlimfocitară, după consolidarea cu doze mari de citarabină, daunorubicină şi asparaginază.

Pacienţii trataţi cu doze mari de citarabină trebuie ţinuţi sub observaţie pentru apariţia neuropatiilor, întrucât pot fi necesare modificări ale schemei terapeutice, pentru a evita tulburări neurologice ireversibile.

Ca urmare a administrării tratamentului cu citarabină în schemele terapeutice cu doze mari s-au produs toxicitate pulmonară, severă şi uneori letală, sindrom de destresă respiratorie la adulţi şi edem pulmonar.

Atunci când dozele intravenoase sunt administrate rapid, pacienţii resimt frecvent greaţă şi pot prezenta vărsături timp de mai multe ore după aceea. Această problemă tinde să fie mai puţin severă dacă medicamentul este administrat prin perfuzie.

La pacienţii trataţi cu doze convenţionale de citarabină în asociere cu alte medicamente au fost raportate sensibilitate abdominală (peritonită) şi colită guaiac-pozitivă, concomitent cu neutropenie şi trombocitopenie. Pacienţii au răspuns la tratament medical nechirurgical.

Paralizia progresivă ascendentă apărută tardiv, având rezultat letal, a fost raportată la copii cu LMA (leucemie mielogenă acută) ca urmare a administrării intravenoase de citarabină la doze convenţionale, în asociere cu alte medicamente.

Atât funcţia hepatică cât şi cea renală trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu citarabină.

În cazul pacienţilor cu antecedente de insuficienţă hepatică, citarabina trebuie administrată doar cu precauţie maximă.

În cazul tratamentului cu citarabină, se recomandă examinarea periodică a funcţiilor medulară, hepatică şi renală.

Ca şi în cazul altor medicamente citotoxice, citarabina poate induce hiperuricemie secundară lizei rapide a celulelor neoplazice. Medicul trebuie să monitorizeze uricemia şi să aibă disponibile mijloace farmacologice şi de susţinere necesare intervenţiei în aceste situaţii.

Efecte imunosupresive/susceptibilitate crescută la infecţii.

Utilizarea de vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate la pacienţii cu imunitate compromisă indusă de administrarea de medicamente chimioterapice, inclusiv citarabină, poate duce la infecţii grave sau letale. Vaccinarea cu un vaccin cu virus viu trebuie evitată la pacienţii trataţi cu citarabină.

Pot fi administrate vaccinurile inactivate; cu toate acestea, răspunsul la aceste vaccinuri poate fi diminuat.

Riscul de reacţii adverse la nivelul SNC este mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament la nivelul SNC sub formă de chimioterapie administrată intratecal sau radioterapie.

Trebuie evitată transfuzia concomitentă de granulocite, deoarece a fost raportată insuficienţă respiratorie severă.

În cazul utilizării experimentale de doze mari de citarabină în asociere cu ciclofosfamidă în pregătirea pentru transplant medular, au fost raporate cazuri de cardiomiopatie cu deces ulterior.

5-Fluorocitozina 5-Fluorocitozina nu trebuie administrată concomitent cu citarabina, întrucât s-a demonstrat faptul că 5-fluorocitozina nu are eficacitate terapeutică în cadrul unei astfel de scheme de tratament.

După administrarea de beta-acetildigoxină şi chimioterapie cu ciclofosfamidă, vincristină şi prednison, cu sau fără utilizarea concomitentă de citarabină sau procarbazină apare o scădere reversibilă a concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a digoxinei şi a eliminării renale a glicozidului.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale digitoxinei nu par a fi influenţate. De aceea, se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice de digoxină la pacienţii trataţi cu asocieri de chimioterapice cum sunt cele menţionate. Utilizarea de digitoxină la aceşti pacienţi poate fi considerată o alternativă.

Gentamicină

Un studiu de interacţiune in vitro între gentamicină şi citarabină a arătat antagonismul citarabinei faţă de sensibilitatea tulpinilor de K. pneumoniae. La pacienţii trataţi cu citarabină cărora li se administrează concomitent gentamicină pentru infecţii cu K. pneumoniae, lipsa unui răspuns terapeutic prompt poate indica necesitatea reevaluării terapiei antibacteriene.

Utilizarea citarabinei în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente imunosupresoare

Din cauza acţiunii imunosupresoare a citarabinei, infecţiile virale, bacteriene, fungice, parazitare sau saprofite, cu diverse localizări în organism, pot fi asociate cu utilizarea citarabinei în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente imunosupresive, ca urmare a utilizării unor doze imunosupresive, care afectează imunitatea celulară sau umorală. Aceste infecţii pot fi uşoare dar, uneori, pot fi severe şi chiar letale.

Citarabina are efecte teratogene la anumite specii de animale. Administrarea citarabinei la gravide sau la femei care plănuiesc să devină gravide se va face numai după evaluarea beneficiilor şi riscurilor potenţiale.

Femeile trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 6 luni după tratament.

De regulă, acest medicament nu trebuie administrat pacientelor gravide sau mamelor care alăptează.

Nu au fost efectuate studii de fertilitate pentru a evalua toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a citarabinei. Suprimarea funcţiei gonadelor, având ca rezultate amenoree sau azoospermie, poate să apară la pacienţii care urmează tratament cu citarabină, mai ales în asociere cu agenţi alchilanţi. În general, aceste efecte par a fi legate de doză şi de durata tratamentului şi pot fi ireversibile (vezi pct. 4.8). Având în vedere faptul că citarabina are un potenţial mutagen, care ar putea induce anomalii cromozomiale la nivelul spermatozoizilor, barbaţii care urmează tratament cu citarabină şi partenerele lor trebuie sfătuiţi să folosească o metodă contraceptivă de încredere.

Citarabina nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii cărora li se administrează chimioterapie pot avea o capacitată scăzută de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje şi trebuie avertizaţi cu privire la această posibilitate, fiind sfătuiţi să evite astfel de activităţi, dacă sunt afectaţi.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul cu citarabină:

Frecvenţele sunt definite utilizând următoarele convenţii:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)

Rare (≥1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)

Reacţiile adverse la citarabină sunt dependente de doză. Cele mai frecvente sunt reacţiile adverse gastrointestinale. Citarabina este toxică pentru măduva osoasă şi cauzează reacţii adverse hematologice.

Mai puțin frecvente: Sepsis (imunosupresie), celulită la locul administrării.

Neoplasme benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi)

Mai puțin frecvente: Lentigo

Frecvente: Anemie, megalobastoză, leucopenie, trombocitopenie

Cu frecvență necunoscută: Număr scăzut de reticulocite

Severitatea acestor reacții adverse este proporțională cu doza și cu regimul de administrare. Sunt de așteptat modificări morfologice la nivel medular și pe frotiurile de sânge periferic.

Mai puțin frecvente: Anafilaxie

Cu frecvență necunoscută: Edem alergic

Tulburări metabolice și de nutriție

Mai puțin frecvente: Anorexie, hiperuricemie

Frecvente: La doze mari, influențe cerebeloase sau cerebrale, cu deterioare a nivelului de conștiență, dizartrie, nistagmus

Mai puțin frecvente: Cefalee, neuropatie periferică

Cu frecvență necunoscută: Toxicitate neuronală, nevrită, amețeli

Frecvente: Conjunctivită hemoragică reversibilă (fotofobie, senzație de arsură, tulburări vizuale, lacrimație accentuată), keratită. Aceste fenomene pot fi prevenite sau minimizate cu ajutorul instilațiilor cu picături oftlamice conținând corticosteroizi.

Cu frecvență necunoscută: Conjunctivită (poate fi asociată cu erupție cutanată tranzitorie)

Mai puțin frecvente: Pericardită

Foarte rare: Aritmie

Mai puțin frecvente: Pneumonie, dispnee, dureri în gât.

Frecvente: Disfagie, dureri abdominale, greață, vărsături, diaree, inflamație sau ulcerație orală/anală.

Mai puțin frecvente: Esofagită, ulcerație esofagiană, pneumatoză intestinală cistoidă, colită necrozantă, peritonită.

Cu frecvență necunoscută: Pancreatită

Frecvente: Efecte reversibile asupra ficatului, cu creșterea concentrațiilor enzimelor

Mai puțin frecvente: Icter

Cu frecvență necunoscută: Disfuncție hepatică, abces hepatic

Frecvente: Efecte adverse reversibile care afectează pielea, precum eritem, dermatită buloasă, urticarie, vasculită, alopecie.

Mai puțin frecvente: Ulcerație a pielii, prurit, senzație dureroasă de arsură la nivelul palmelor și tălpilor

Foarte rare: Hidradenită ecrină neutrofilică

Cu frecvență necunoscută: Pistrui, erupție cutanată tranzitorie.

Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv

Mai puțin frecvente: Mialgie, artralgie.

Frecvente: Insuficiență renală, retenție urinară.

Frecvente: Febră, tromboflebită la locul de administare

Mai puțin frecvente: Dureri în piept

Sindrom citarabinic (Ara-C) (efect imunoalergic)

A fost observat un sindrom citarabinic. Acesta se caracterizează prin febră, mialgie, dureri osoase, dureri ocazionale în piept, erupție maculopapulară, conjunctivită și stare generală de rău. De obicei are loc la 6-12 ore după administrarea medicamentului. Corticosteroizii s-au dovedit a fi benefici în tratamentul sau prevenția sindromului. Dacă simptomele acestui sindrom sunt suficient de severe încât să necesite tratament, trebuie luate în considerare atât tratamentul cu corticosteroizi cât și continuarea tratamentului cu citarabină.

Reacțiile adverse determinate de tratamentul cu citarabină în doze mari, altele decât observate în cazul dozelor convenționale, includ:

Toxicitate hematologică, care se manifestă ca pancitopenie profundă, care poate dura 15-25 de zile împreună cu aplazie a măduvei spinării mai severă decât observată la doze convenționale.

După tratamentul cu doze mari de citarabină, la 8-37% dintre pacienți au fost observate simptome de influență cerebrală sau cerebeloasă, precum modificări de personalitate și ale stării de alertă, dizartrie, ataxie, tremor, nistagmus, cefalee, confuzie, somnolență, amețeli, comă, convulsii, etc. În cazul tratamentului cu doze mari au fost de asemenea rapotate neuropatii motorii și senzoriale. Incidența la vârstnici (>55 ani) poate fi chiar mai mare. Alți factori predispozanți sunt afectare a funcției hepatice și renale, tratamente anterioare la nivelul SNC (de exemplu radioterapie) și abuz de alcool etilic.

Tulburările SNC sunt în cele mai multe cazuri reversibile.

Riscul de toxicitate la nivelul SNC crește dacă tratamentul cu citarabină este administrat intravenos în doze mari și în asociere cu alte tratamente toxice pentru SNC, precum radioterapia sau medicamente citotoxice în doze mari.

Toxicitate corneană şi conjunctivală: Au fost descrise leziuni reversibile la nivelul corneei şi conjunctivită hemoragică. Aceste fenomene pot fi prevenite sau diminuate în intesitate prin instilarea unor picături oculare cu corticosteroizi.

Afecțiuni cutanate și la nivelul țesutului subcutanat

Erupție cutanată tranzitorie care determină descuamare, alopecie.

Infecțiile virale, bacteriene, fungice, parazite sau saprofite în orice locație în organism pot fi asociate cu utilizarea citarabinei în monoterapie sau în asociere cu alte imunosupresoare în doze care afectează imunitatea celulară sau umorală. Aceste infecții pot fi ușoare, dar și severe.

Pot apărea reacţii mai severe, în plus faţă de simptomele frecvente, mai ales în cazul tratamentului cu doze mari de citarabină. Au fost raportate perforaţie intestinală sau necroză cu ileus şi peritonită.

Abcesele hepatice, hepatomegalia, sindromul Budd-Chiari (tromboză venoasă hepatică) şi pancreatita au fost observate după tratamentul cu doze mari.

Pot să apară semnele clinice ale edemului pulmonar/SDRA, în special la tratamenul în doze mari.

Reacţia este cauzată, probabil, de o lezare a capilarelor alveolare. Este dificil de făcut o evaluare a frecvenţelor (declarate ca 10-26% în diverse publicaţii), întrucât, de regulă, pacienţii sunt în stadiul de recidivă, iar în acest caz alţi factori pot contribui la această reacţie.

Ca urmare a tratamentului cu citarabină, au fost raportate cardiomiopatia şi rabdomioliza. A fost raporat un caz de anafilaxie care a avut ca rezultat stop cardiorespirator acut care a necesitat resuscitare. Această reacţie a apărut imediat după administrarea intravenoasă a citarabinei.

Reacţiile adverse gastrointestinale sunt reduse dacă citarabina se administrează sub formă de perfuzie.

Se recomandă administrarea locală a glucocorticoizilor ca și profilaxie a conjuctivitei hemoragice.

Amenoree și azoospermie (vezi pct. 4.6).

Citarabina nu este recomandată pentru utilizare intratecală; cu toate acestea, următoarele reacții adverse au fost raportate la administrarea pe această cale. Reacții sistemice așteptate: deprimare medulară, greață, vărsături. Ocazional, au fost raportate toxicitate severă la nivelul măduvei spinării, determinând chiar cvadriplegie și paralizie, encefalopatie, orbire și alte semne izolate de neurotoxicitate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu există antidot specific. Recomandările privind abordarea terapeutică a supradozajului includ: întreruperea tratamentului, urmată de tratamentul deprimării medulare consecutive, incluzând transfuzie de sânge integral sau transfuzie de masă trombocitară şi antibiotice, după cum este necesar.

Administrarea a douăsprezece doze de 4,5 g/m2, în perfuzie i.v. cu durata de o oră, la interval de 12 ore, induce toxicitate la nivelul sistemului nervos central, ireversibilă şi letală.

Citarabina poate fi eliminată prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC01.

Citarabina, un analog nucleozidic al pirimidinei, este o substanţă antineoplazică care inhibă sinteza acidului dezoxiribonucleic, în special în faza S a ciclului celular. Are de asemenea, proprietăţi antivirale şi imunosupresoare. Studiile detaliate privind mecanismul de citotoxicitate efectuate in vitro sugerează faptul că acţiunea principală a citarabinei este reprezentată de inhibarea sintezei deoxicitidinei prin intermediul metabolitului său trifosfat activ, arabinofuranozil citozin trifosfat ARA-

CTP, deşi inhibarea citidilat kinazei şi încorporarea compusului în acizii nucleici poate avea, de asemenea, un rol în acţiunea sa citostatică şi citocidă.

Schemele de tratament cu doze mari de citarabină pot să depăşească rezistenţa celulelor leucemice care nu mai răspund la doze convenţionale. Mai multe mecanisme par a fi implicate în această rezistenţă:

- Creşterea cantităţii de substrat

- Creşterea cantităţii intracelulare de ARA-CTP, deoarece există o corelaţie pozitivă între retenţia intracelulară de ARA-CTP şi procentul de celule în fază S.

Citarabina este dezaminată la arabinofuranozil uracil în ficat şi rinichi. După administrarea intravenoasă la om, doar 5,8% din doza administrată este eliminată nemodificată în urină în decurs de 12-24 de ore, iar 90% din doză este excretată sub formă de substanţă dezaminată inactivă, arabinofuranozil uracil (ARA-U). Se presupune că citarabina este metabolizată rapid, în principal de către ficat şi, posibil, de către rinichi. După administrarea intravenoasă de doze unice mari, concentraţiile plasmatice scad până la valori nemăsurabile în decurs de 15 minute, la majoritatea pacienţilor. Unii pacienţi prezintă concentraţii nemăsurabile de medicament în sângele circulant chiar şi la 5 minute după injectare. Timpul de înjumătăţire plasmatică a medicamentului este de 10 minute.

După administrarea de citarabină în doze mari se ating concentraţii plasmatice maxime de până la 200 de ori mai mari decât cele observate în schemele de tratament cu doze convenţionale. Concentraţia plasmatică maximă a metabolitului inactiv, ARA-U, în cazul utilizării schemelor de tratament cu doze mari, se observă după numai 15 minute. Clearance-ul renal este mai lent în cazul administrării de citarabină în doze mari comparativ cu utilizarea dozelor convenţionale de citarabină. Concentraţiile atinse în lichidul cefalorahidian (LCR), după administrarea de doze de citarabină de 1-3 g/m2 în perfuzie intravenoasă, sunt în jur de 100-300 nanograme/ml.

Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după aproximativ 20-60 de minute după administrarea subcutanată. La doze comparabile, acestea sunt semnificativ mai mici decât concentraţiile plasmatice obţinute după administrarea intravenoasă.

Citarabina este embriotoxică și teratogenă la rozătoare, dacă este administrată în timpul perioadei de organogeneză și în doze relevante din punct de vedere clinic. S-a raportat că citarabina determină toxicitate în procesul de dezvoltare, inclusiv leziuni la nivelul creierului aflat în dezvoltare, atunci când este administrat în perioada peri- și postnatală. Nu au fost efectuate studii formale de fertilitate, deși au fost observate anomalii ale capului spermatozoizilor ca urmare a tratamentului cu citarabină la șoarece.

Citarabina este mutagenică și clastogenică, producând transformări maligne in vitro în celulele murine.

Macrogol 400

Trometamol (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Soluţiile care conţin citarabină sunt incompatibile cu diverse medicamente, de exemplu carbenicilină sodică, cefalotină sodică, sulfat de gentamicină, heparină sodică, hidrocortizon succinat sodic, insulină normală, metrotrexat, 5-fluorouracil, nafcilină sodică, oxacilină sodică, penicilina G sodică (benzilpenicilină), metil-prednisolon succinat și prednisolon succinat.

Cu toate acestea, incompatibilitatea depinde de mai mulţi factori (de exemplu, concentraţia medicamentului, solvenţii specifici utilizaţi, pH-ul rezultat, temperatura). Pentru informaţii specifice privind compatibilitatea, trebuie consultate referinţele de specialitate.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Soluția pentru perfuzie sau injecție înainte de prima deschidere a flaconului 2 ani

Perioada de valabilitate după diluare

După diluare, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată până la 28 zile în soluție de clorură de sodiu 0,9% între 0,1 mg/ml și 21,6 mg/ml, la temperaturi sub 25°C și până la 28 zile, la temperaturi de 2-8˚C.

După diluare, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată până la 10 zile în soluție de glucoză 5% între 5,4 mg/ml și 21,6 mg/ml, la temperaturi sub 25°C și până la 28 zile, la temperaturi de 2-8˚C. Soluțiile diluate nu necesită protecție față de lumină, atunci când sunt păstrate la 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2-8˚C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

A nu se păstra la temperaturi peste 25˚C.

A nu se păstra la frigder sau congela.

Păstrați flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere şi după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă incoloră prevăzut cu capac din cauciuc, cu capsă din aluminiu şi disc din polipropilenă.

Flaconul poate fi ambalat sau nu într-o folie de protecție.

100 mg/1 ml (dop din cauciuc, volum nominal de umplere de 3 ml) 500 mg/5 ml (dop din cauciuc bromobutilic, volum nominal de umplere de 5 ml) 1000 mg/10 ml (dop din cauciuc bromobutilic, volum nominal de umplere de 10 ml) 2000 mg/20 ml (dop din cauciuc bromobutilic, volum nominal de umplere de 20 ml).

Fiecare cutie conține un flacon de unică folosință.

Mărimi de ambalaj: 1 x 1 ml 1 x 5 ml 1 x 10 ml 1 x 20 ml

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Numai pentru o singură administrare.

Soluția nediluată/diluată trebuie să fie limpede, incoloră până la galben deschis și fără particule vizibile.

Dacă soluția conține particule vizibile, trebuie încălzită la 55°C pentru 30 de minute și agitată în mod adecvat, apoi lăsată să se răcească până la temperatura camerei.

Odată deschis flaconul, conținutul acestuia trebuie utilizat imediat. Eliminați conținutul neutilizat.

Citarabină Teva 100 mg/ml poate fi diluat în soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% sau în soluție de glucoză 5% (vezi pct. 6.3).

Reguli privind manipularea substanțelor citotoxice

Citarabină Teva trebuie administrat numai de către sau sub supravegherea directă a unui medic calificat, cu experienţă în utilizarea chimioterapicelor citotoxice.

Preparare

- Medicamentele chimioterapeutice trebuie pregătite pentru a fi administrate numai de către specialişti instruiţi în utilizarea în siguranţă a medicamentului.

- Operaţiunile cum sunt diluarea şi transferul în seringi trebuie să se desfăşoare numai în zona desemnată.

- Personalul care efectuează aceste proceduri trebuie protejat în mod corespunzător cu îmbrăcăminte, mănuşi şi protecţie pentru ochi.

- Angajatele gravide sunt sfătuite să nu manevreze medicamente chimioterapeutice.

Elimiare și contaminare

Pentru distrugere, utilizați un sac pentru deșeuri citotoxice de risc înalt și incinerați la 1100°C.

În cazul în care se produc scurgeri, restricționați accesul în zona afectată; este necesar un echipament de protecție adecvat, inclusiv mănuși și ochelari de protecție. Limitați răspândirea soluției și curățați zona cu hârtie/material asborbant. Scurgerile pot fi de asemenea neutralizate cu soluție de hipoclorit 5%. Zona afectată trebuie spălată cu cantități mari de apă. Puneți materialul contaminat într-un sac impermeabil pentru deșeuri citotoxice și incinerați la 1100ºC.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale privind substanțele citotoxice.

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti

România

Tel: 0230 65 24

Fax: 0230 65 23

9888/2017/01-04

Data primei autorizări: Aprilie 2017

Aprilie 2017