CINACALCET FLOMI 30mg comprimate filmate prospect medicament

Cinacalcet Flomi 30 mg comprimate filmate

Cinacalcet Flomi 60 mg comprimate filmate

Cinacalcet Flomi 90 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine cinacalcet 30 mg, 60 mg sau 90 mg (sub formă de clorhidrat de cinacalcet).

Cinacalcet Flomi 30 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat de 30 mg conţine lactoză monohidrat 2,24 mg.

Cinacalcet Flomi 60 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat de 60 mg conţine lactoză monohidrat 4,48 mg.

Cinacalcet Flomi 90 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat de 90 mg conţine lactoză monohidrat 6,72 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Cinacalcet Flomi 30 mg comprimate filmate

Comprimate filmate biconvexe, alungite, de culoare verde, inscripționate cu '30' pe o față și netede pe cealaltă față, cu diametrul de 9,8 mm (± 0,2 mm) și grosime de 6,2 mm (± 0,2 mm).

Cinacalcet Flomi 60 mg comprimate filmate

Comprimate filmate biconvexe, alungite, de culoare verde, inscripționate cu '60' pe o față și netede pe cealaltă față, cu diametrul de 12,4 mm (± 0,2 mm) și grosime de 7,8 mm (± 0,2 mm).

Cinacalcet Flomi 90 mg comprimate filmate

Comprimate filmate biconvexe, alungite, de culoare verde, inscripționate cu '90' pe o față și netede pe cealaltă față, cu diametrul de 14,2 mm (± 0,2 mm) și grosime de 8,9 mm (± 0,2 mm).

Hiperparatiroidismul secundar

Tratamentul hiperparatiroidismului secundar (HPT) la pacienţii cu insuficienţă renală cronică în stadiu terminal (IRC) care efectuează ședințe de dializă.

Tratamentul hiperparatiroidismului secundar (HPT) la copiii cu vârsta de 3 ani și peste, cu insuficienţă renală cronică în stadiu terminal (IRC) care efectuează ședințe de dializă la care hiperparatiroidismului secundar nu este controlat în mod adecvat cu terapia standard de îngrijire (vezi pct. 4.4).

Cinacalcet Flomi poate fi folosit în cadrul unei scheme terapeutice care include, în funcţie de necesităţi, chelatori de fosfaţi şi/sau analogi ai vitaminei D, după caz (vezi pct. 5.1).

Carcinomul paratiroidian și hiperparatiroidismul primar la adulți

Reducerea hipercalcemiei la pacienţii cu:

- carcinom paratiroidian;

- HPT primar, pentru care paratiroidectomia poate fi indicată pe baza concentraţiilor calciului seric (aşa cum este definit în ghidurile de tratament relevante), dar la care paratiroidectomia nu este adecvată clinic sau este contraindicată.

Hiperparatiroidismul secundar

Adulţi şi vârstnici (> 65 ani)

Doza iniţială recomandată pentru adulţi este de 30 mg o dată pe zi. Doza de Cinacalcet Flomi trebuie crescută la intervale de 2-4 săptămâni până la o doză maximă de 180 mg o dată pe zi, pentru a atinge valoarea ţintă a parathormonului (PTH), la pacienţii care efectuează ședințe de dializă, între 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) în cadrul testului PTH netransformat (PTHn). Valorile PTH trebuie evaluate la cel puţin 12 ore de la administrarea Cinacalcet Flomi. Drept referinţă trebuie luate în considerare ghidurile terapeutice actuale.

Valorile PTH trebuie măsurate la intervale de 1-4 săptămâni de la iniţierea tratamentului sau de la ajustarea dozei de Cinacalcet Flomi. Valorile PTH trebuie monitorizate la intervale de aproximativ 1-3 luni în timpul tratamentului de întreţinere. Pentru măsurarea valorii PTH poate fi folosit atât PTH-ul netransformat (PTHn) cât şi PTH-ul netransformat biologic (PTHnb); terapia cu Cinacalcet Flomi nu modifică relaţia dintre PTHn şi PTHnb.

Ajustarea dozei pe baza calcemiei

Calcemia corectată trebuie măsurată și monitorizată și trebuie să fie la sau peste limita inferioară a intervalului normal înainte de administrarea primei doze de Cinacalcet Flomi (vezi pct. 4.4). Intervalul pentru valorile normale ale calcemiei poate diferi în funcție de metodele utilizate de laboratorul local.

În timpul creșterii treptate a dozei, calcemia trebuie monitorizată frecvent, și în prima săptămână de la inițierea tratamentului sau de la ajustarea dozei de Cinacalcet Flomi. Odată ce doza de întreținere a fost stabilită, calcemia trebuie măsurată aproximativ lunar. Dacă valoarea calcemiei corectate scade sub 8,4 mg /dl (2,1 mmol/l) și/sau apar simptome caracteristice hipocalcemiei, se recomandă următorul tratament:

Valorile calcemiei sau simptome clinice de Recomandări hipocalcemie < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) şi >7,5 mg/dl (1,9 Se pot utiliza chelatori de fosfat pe bază de mmol/l), sau în prezenta simptomelor clinice de calciu, analogi de vitamina D şi/sau ajustarea hipocalcemie concentraţiilor de calciu din lichidul de dializă pentru a creşte concentraţiile plasmatice de calciu, conform raționamentului clinic < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) şi > 7,5 mg/dl (1.9 Se va reduce doza sau se va întrerupe mmol/l) sau simptome persistente de administrarea Cinacalcet Flomi hipocalcemie în pofida încercărilor de creştere a valorilor calcemiei ≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) sau simptome Se opreşte administrarea Cinacalcet Flomi până persistente de hipocalcemie iar doza de vitamina când concentraţiile plasmatice de calciu ajung la

D nu poate fi crescută 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) şi/sau până la remiterea completă a simptomelor de hipocalcemie.

Tratamentul trebuie reiniţiat utilizând cea mai apropiată doză mică de Cinacalcet Flomi

Valoarea corectată a calciului seric trebuie să se situeze în intervalul superior sau mai mare decât intervalul de referință specificat în funcție de vârstă, înainte de administrarea primei doze de

Cinacalcet Flomi și monitorizat îndeaproape (vezi pct. 4.4). Intervalul normal de calciu diferă în funcție de metodele utilizate de laboratorul local și de vârsta copilului/pacientului.

Doza inițială recomandată pentru copiii cu vârsta ≥ 3 ani până la <18 ani este ≤ 0,20 mg/kg o dată pe zi, în funcție de greutatea corporală a pacientului (vezi tabelul 1).

Doza poate fi mărită pentru a atinge un interval dorit PTHn țintă. Doza trebuie crescută secvențial prin dozele disponibile (vezi tabelul 1) dar nu mai frecvent decât la fiecare 4 săptămâni. Doza poate fi crescută până la o doză maximă de 2,5 mg/kg/zi, fără a depăși o doză zilnică totală de 180 mg.

Tabelul 1. Doza zilnică de Doza inițială (mg) Nivelurile dozei secvențiale

Cinacalcet Flomi la copii și disponibile (mg) adolescenți

Greutate corporală (kg) 10 la < 12.5 , 2.5, 5, 7.5, 10 și 15 ≥ 12.5 la < 25 2.5 2.5, 5, 7.5, 10, 15 și 30 ≥ 25 la < 36 5, 10, 15, 30 și 60 ≥ 36 la < 50 5, 10, 15, 30, 60 și 90 ≥ 50 la < 75 10 10, 15, 30, 60, 90 și 120 ≥ 75 15 15, 30, 60, 90, 120 și 180

Ajustarea dozei pe baza nivelurilor PTH

Nivelurile PTH trebuie evaluate la cel puțin 12 ore după administrarea Cinacalcet Flomi și PTHn trebuie măsurat după 1 până la 4 săptămâni după inițierea sau ajustarea dozei de Cinacalcet Flomi.

Doza trebuie ajustată în funcție de PTHn după cum se arată mai jos:

* Dacă PTHn este <150 pg/ml (15,9 pmol/l) și ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), se scade doza de Cinacalcet

Flomi la următoarea doză mai mică.

* Dacă PTHn <100 pg/ml (10,6 pmol/l), se opreşte tratamentul cu Cinacalcet Flomi, se reporneşte tratamentul cu Cinacalcet Flomi la următoarea doză mai mică după ce PTHn > 150 pg/ml (15,9 pmol/l).

Dacă tratamentul cu Cinacalcet Flomi a fost oprit mai mult de 14 zile, se reîncepe tratamentul cu doza inițială recomandată.

Ajustarea dozei pe baza calcemiei

Calciul seric trebuie măsurat în decurs de o săptămână după inițierea sau ajustarea dozei de Cinacalcet

Flomi.

Odată ce doza de întreținere a fost stabilită, este recomandată măsurarea săptămânală a calcemiei.

Concentrațiile plasmatice ale calciului la copii și adolescenți trebuie menținute în intervalul normal.

Dacă concentrațiile serice de calciu scad sub limitele normale sau apar simptome de hipocalcemie, trebuie luate măsuri adecvate de ajustare a dozei așa cum se arată în tabelul 2 de mai jos:

Tabelul 2: Ajustarea dozei la copii și adolescenți ≥ 3 ani până la <18 ani

Calcemia corectată sau simptome Recomandări privind administrarea clinice de hipocalcemie

Calcemia corectată este la sau sub limita Se întrerupe tratamentul cu Cinacalcet Flomi.* inferioară a valorii normale specifice vârstei sau Se administrează suplimente de calciu, chelatori dacă apar simptome de hipocalcemie, indiferent de fosfat care conțin calciu și/sau analogi de de concentrația calciului vitamina D, așa cum este indicat clinic.

Valoarea totală a calcemiei corectate este mai Se reîncepe tratamentul cu următoarea doză mai mare decât limita inferioară a valorii normale mică. Dacă tratamentul cu Cinacalcet Flomi a fost specifice vârstei și oprit mai mult de 14 zile, se reîncepe tratamentul simptomele hipocalcemiei s-au rezolvat cu doza inițială recomandată.

Dacă pacientul primea cea mai mică doză (1 mg/zi) înainte de întreruperea tratamentului, se reîncepe cu aceeași doză (1 mg/zi).

*Dacă administarea a fost oprită, calcemia corectată trebuie măsurată în 5 până la 7 zile

Siguranța și eficacitatea Cinacalcet Flomi la copiii cu vârsta mai mică de 3 ani pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar nu au fost stabilite. Sunt disponibile date insuficiente.

Carcinomul paratiroidian şi hiperparatiroidismul primar

Adulţi şi vârstnici (> 65 ani)

Doza iniţială de Cinacalcet Flomi recomandată pentru adulţi este de 30 mg de două ori pe zi. Doza de

Cinacalcet Flomi trebuie crescută la intervale de 2-4 săptămâni prin doze secvenţiale de 30 mg de două ori pe zi, 60 mg de două ori pe zi, 90 mg de două ori pe zi şi 90 mg de trei sau patru ori pe zi, în funcţie de necesităţi, pentru reducerea calcemiei la sau sub limita superioară a valorilor normale. Doza maximă folosită în studiile clinice a fost de 90 mg de patru ori pe zi.

Calcemia trebuie măsurată în decurs de o săptămână după iniţierea sau ajustarea dozei de Cinacalcet

Flomi. După stabilirea dozelor de întreţinere, calcemia trebuie măsurată la intervale de 2-3 luni. După creşterea dozei de Cinacalcet Flomi până la doza maximă, calcemia trebuie monitorizată periodic; dacă nu se menţin reduceri semnificative clinic ale calcemiei, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Cinacalcet Flomi (vezi pct. 5.1).

Siguranța și eficacitatea Cinacalcet Flomi la copii şi adolescenţi pentru tratamentul carcinomului paratiroidian şi a hiperparatiroidismului primar nu au fost stabilite. Nu sunt date disponibile.

Nu este necesară modificarea dozei iniţiale. Cinacalcet Flomi trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, iar tratamentul trebuie monitorizat cu atenţie în timpul perioadei de creştere treptată a dozei şi pe parcursul continuării tratamentului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pentru administrare orală.

Comprimatele se administrează întregi și nu trebuie mestecate, sfărâmate sau divizate.

Se recomandă administrarea Cinacalcet Flomi împreună cu alimente sau imediat după masă, deoarece studiile efectuate au arătat creşterea biodisponibilităţii cinacalcetului în cazul administrării împreună cu alimentele (vezi pct. 5.2).

Cinacalcet Flomi este, de asemenea, disponibil sub formă de granule pentru uz pediatric. Copiii care necesită doze mai mici de 30 mg sau care nu pot înghiți comprimate trebuie să primească cinacalcet granule.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipocalcemie (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Evenimente care pun viaţa în pericol şi decese asociate hipocalcemiei au fost raportate la pacienţii trataţi cu Cinacalcet Flomi, adulţi, copii şi adolescenţi. Manifestările hipocalcemiei pot include parestezii, mialgii, crampe, tetanie şi convulsii. Scăderi ale calcemiei pot, de asemenea prelungi intervalul QT, cu potenţial de apariţie a aritmiei ventriculare secundare hipocalcemiei. Cazuri de prelungire a intervalului QT şi aritmie ventriculară s-au raportat la pacienţii trataţi cu cinacalcet (vezi pct. 4.8). Se recomandă prudenţă la pacienţii cu alţi factori de risc pentru apariţia prelungirii intervalului QT cum sunt pacienţii cu sindrom congenital de QT lung, cunoscut, sau pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că produc prelungirea intervalului QT.

Deoarece cinacalcetul reduce calcemia, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia hipocalcemiei (vezi pct. 4.2). Calcemia trebuie determinată în interval de 1 săptămână după iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozei de Cinacalcet Flomi.

Tratamentul cu Cinacalcet Flomi nu trebuie inițiat la pacienții cu o calcemie (corectată pentru albumină) sub limita inferioară a intervalului normal.

La pacienţii cu BRC care efectuează ședințe de dializă, la care s-a administrat Cinacalcet Flomi, aproximativ 30% dintre pacienţi au prezentat cel puţin o valoare a calcemiei sub 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Cinacalcet Flomi trebuie inițiată numai pentru tratamentul HPT secundar la copii ≥ 3 ani cu BRST cu dializă de întreținere, la care HPT secundar nu este controlat adecvat cu terapia standard de îngrijire, în cazul în care calciul seric este la sau peste limita superioară a intervalului normal de referință specific vârstei.

Se monitorizează cu atenție concentrațiile serice de calciu (vezi pct. 4.2) și respectarea de către pacient a tratamentului cu cinacalcet. Nu se inițiază tratamentul cu cinacalcet sau nu se crește doza dacă există suspiciuni de nerespectare a tratamentului.

Înainte de inițierea tratamentului cu cinacalcet și în timpul tratamentului, trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile tratamentului și capacitatea pacientului de a se conforma recomandărilor de monitorizare și gestionare a riscului de hipocalcemie.

Pacienții copii și adolescenți și/sau persoanele care îi îngrijesc trebuie informați despre simptomele hipocalcemiei și despre importanța aderării la instrucțiunile privind monitorizarea calciului seric și doza și metoda de administrare.

Pacienţi cu BRC care nu efectuează ședințe de dializă

Cinacalcet nu este indicat pacienţilor cu BRC care nu efectuează ședințe de dializă. Studiile investigaţionale au arătat că pacienţii adulți cu BRC care nu efectuează ședințe de dializă şi care sunt trataţi cu cinacalcet, prezintă un risc crescut de hipocalcemie (concentraţii de calciu seric < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) în comparaţie cu pacienţii cu BRC care efectuează ședințe de dializă şi trataţi cu cinacalcet, probabil din cauza unor valori iniţiale mai mici ale calcemiei şi/sau prezenţei funcţiei renale reziduale.

Cazuri de crize convulsive au fost raportate la pacienţii trataţi cu Cinacalcet Flomi (vezi pct 4.8).

Pragul apariţiei crizelor convulsive este scăzut de reducerea semnificativă a calcemiei. Prin urmare, calcemia trebuie monitorizată atent la pacienții cărora li se administrează Cinacalcet Flomi, în special la pacienții cu antecedente de convulsii.

Hipotensiunea arterială şi/sau agravarea insuficienţei cardiace

Cazuri de hipotensiune arterială şi/sau agravare a insuficienţei cardiace s-au raportat la pacienţii cu funcţie cardiacă deteriorată, la care o legătură cauzală cu cinacalcet nu putea fi complet exclusă, putând fi mediată de reduceri ale calcemiei.

Cinacalcet Flomi se administrează cu prudență la pacienții care utilizează alte medicamente cunoscute că scad calcemia. Se monitorizează cu atenție calciul seric (vezi pct. 4.5).

Pacienții cărora li se administrează Cinacalcet Flomi nu trebuie să primească etelcalcetidă.

Administrarea concomitentă poate produce cazuri severe de hipocalcemie.

Dacă valoarea PTH este redusă cronic sub valori de aproximativ 1,5 ori limita superioară a valorilor normale la testul cu PTHn, se poate dezvolta boală osoasă adinamică. Dacă valorile PTH scad sub valoarea ţintă recomandată pentru pacienţii trataţi cu Cinacalcet Flomi, doza de Cinacalcet Flomi şi/sau de analogi ai vitaminei D trebuie redusă sau terapia întreruptă.

Valorile testosteronului

Valorile testosteronului sunt frecvent sub limita inferioară a valorilor normale la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal. Într-un studiu clinic efectuat la pacienți adulți cu BRST dializați, nivelurile de testosteron liber au scăzut cu o mediană de 31,3% la pacienții tratați cu Cinacalcet Flomi și cu 16,3% la pacienții tratați cu placebo după 6 luni de tratament. O extensie de tip deschis a acestui studiu nu a evidențiat alte reduceri ale concentrațiilor de testosteron liber și total pe o perioadă de 3 ani la pacienții tratați cu Cinacalcet Flomi. Semnificația clinică a acestor reduceri ale testosteronului seric nu este cunoscută.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (clasificarea Child-Pugh) din cauza potenţialului pentru atingerea de concentraţii plasmatice de cinacalcet de 2-4 ori mai mari, Cinacalcet

Flomi trebuie folosit cu prudenţă, iar tratamentul trebuie monitorizat cu atenţie (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Conține lactoză monohidrat. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Medicamente cunoscute că reduc calcemia

Administrarea concomitentă a altor medicamente cunoscute că reduc calcemia cu Cinacalcet Flomi poate duce la un risc crescut de hipocalcemie (vezi pct. 4.4). Pacienților care primesc Cinacalcet Flomi nu trebuie să li se administreze etelcalcetidă (vezi pct. 4.4).

Efectul altor medicamente asupra cinacalcet

Cinacalcetul este metabolizat parţial de enzima CYP3A4. Administrarea concomitentă a 200 mg ketoconazol de două ori pe zi, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere de aproximativ 2 ori a concentraţiilor plasmatice de cinacalcet. Poate fi necesară ajustarea dozelor de Cinacalcet

Flomi, dacă pacientul căruia i se administrează Cinacalcet Flomi începe sau întrerupe tratamentul cu un inhibitor puternic(de exemplu ketoconazol, itraconazol, telitromicină, voriconazol, ritonavir) sau un inductor (deexemplu rifampicină) al acestei enzime.

Datele in vitro indică faptul că cinacalcetul este metabolizat în parte de CYP1A2. Fumatul are efect inductor asupra CYP1A2; clearance-ul cinacalcetului a fost cu 36-38% mai mare la fumători decât la nefumători. Efectul inhibitorilor CYP1A2 (de exemplu fluvoxamină, ciprofloxacină) asupra concentraţiilor plasmatice ale cinacalcetului nu a fost studiat. Poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacientul începe sau întrerupe fumatul sau în cazul în care este iniţiat sau întrerupt tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP1A2.

Carbonat de calciu: Administrarea concomitentă de carbonat de calciu (1500 mg în doză unică) nu afectează farmacocinetica cinacalcetului.

Sevelamer: Administrarea concomitentă de sevelamer (2400 mg de trei ori pe zi) nu afectează farmacocinetica cinacalcetului.

Pantoprazol: Administrarea concomitentă de pantoprazol (80 mg o dată pe zi) nu afectează farmacocinetica cinacalcetului.

Efectul cinacalcetului asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate de către enzima P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcetul este un inhibitor puternic al CYP2D6. Pot fi necesare ajustări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent, atunci când Cinacalcet Flomi este administrat cu substanţe cu indice terapeutic îngust, cu doze stabilite individual, metabolizate predominant de către CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol, desipramină, nortriptilină, clomipramină).

Desipramină: Administrarea a 90 mg cinacalcet o dată pe zi concomitent cu 50 mg desipramină, un antidepresiv triciclic metabolizat primar prin CYP2D6, creşte semnificativ expunerea la desipramină de 3,6 ori (IÎ 90% 3,0, 4,4) în metabolizatorii puternici CYP2D6.

Dextrometorfan: La metabolizatorii puternici CYP2D6, doze multiple de cinacalcet 50 mg au determinat creşterea de 11 ori a ASC pentru dextrometorfan 30 mg (metabolizat primar prin

CYP2D6).

Warfarină: Doze orale de cinacalcet administrate repetat nu afectează farmacocinetica sau farmacodinamia warfarinei (observat prin măsurarea timpului de protrombină şi a factorului de coagulare VII).

La om, lipsa efectului cinacalcetului asupra farmacocineticii R- sau S-warfarinei şi absenţa autoinducţiei enzimatice după administrarea de doze repetate demonstrează că cinacalcetul nu este un inductor al CYP3A4, CYP1A2 sau CYP2C9.

Midazolam: Administrarea concomitentă, pe cale orală, de cinacalcet (90 mg) şi midazolam (2 mg), un substrat al CYP3A4 şi CYP3A5, nu influenţează farmacocinetica midazolamului. Aceste date sugerează că cinacalcetul nu poate afecta farmacocinetica acelor clase de medicamente care sunt metabolizate de CYP3A4 şi CYP3A5, aşa cum sunt anumite imunosupresoare, inclusiv ciclosporina şi tacrolimus.

Nu există date clinice privind folosirea cinacalcetului la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, naşterii sau dezvoltării postnatale. În studiile la femele gestante de şobolan şi iepure nu au fost observate efecte toxice embrionare/fetale, cu excepţia scăderii greutăţii fetale la şobolan, la doze asociate cu toxicitate maternă (vezi pct. 5.3). Cinacalcet

Flomi trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscurile posibile pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă cinacalcetul este excretat în laptele uman. Acesta este excretat în laptele femelelor de şobolan, atingând o concentraţie mai mare decât în plasmă. În urma evaluării atente a raportului beneficiu/risc, se va lua fie decizia întreruperii alăptării, fie a tratamentului cu Cinacalcet

Flomi.

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la efectul cinacalcet asupra fertilităţii. Nu s-au evidenţiat efecte asupra fertilităţii în studiile efectuate la animale.

Amețeli și convulsii, care pot avea o influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, au fost raportate de pacienții care utilizează Cinacalcet Flomi (vezi pct. 4.4).

a) Rezumatul profilului de siguranţă

Hiperparatiroidismul secundar, carcinomul paratiroidian şi hiperparatiroidismul primar

Pe baza datelor disponibile provenite de la pacienţi trataţi cu cinacalcet în studiile placebo-controlate şi în studiile cu un singur braţ de tratament, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost greaţa şi vărsăturile. Greaţa şi vărsăturile au fost de severitate de la uşoară la moderată şi cu caracter tranzitoriu, la majoritatea pacienţilor. Întreruperea tratamentului ca rezultat al reacţiilor adverse a fost cauzată în principal de greaţă şi vărsături.

b) Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse, considerate cel puţin posibil determinate de tratamentul cu cinacalcet în studiile placebo-controlate şi în cele cu un singur braţ de tratament bazate pe evaluarea de evidenţă optimă a cauzalităţii sunt menţionate în continuare folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10 000).

Incidenţa reacţiilor adverse din studii clinice controlate şi din experienţa după punerea pe piaţă este următoarea:

Clasificarea MedDRA pe Frecvență Reacţie adversă aparate, sisteme şi organe

Tulburări ale sistemului Frecvente* Reacţii de hipersensibilitate imunitar

Tulburări metabolice şi de Frecvente Anorexie nutriţie Scăderea apetitului alimentar

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Crize convulsive†

Ameţeli

Parestezii

Tulburări cardiace Cu frecvenţă necunoscută* Agravare a insuficienţei cardiace†

Prelungire a intervalului QT şi aritmie ventriculară secundară hipocalcemiei†

Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice Frecvente Infecţii ale tractului respirator şi mediastinale superior

Dispnee

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă

Frecvente Dispepsie

Durere abdominală

Durere la nivelul abdomenului superior

Constipaţie

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie ţesutului subcutanat

Tulburări musculo-scheletice şi Frecvente Mialgie ale ţesutului conjunctiv Spasme musculare

Dorsalgii

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Astenie locului de administrare

Investigaţii diagnostice Frecvente Hipocalcemie†

Reducerea valorilor testosteronului† †vezi pct. 4.4

*vezi pct. C c) Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţii de hipersensibilitate inclusiv angioedem şi urticarie au fost identificate în timpul utilizării

Cinacalcet Flomi după punerea pe piaţă. Frecvenţa termenilor individuali preferaţi inclusiv angioedem şi urticarie nu poate fi estimată din datele existente.

Hipotensiune arterială şi/sau agravare a insuficienţei cardiace

S-au raportat cazuri specifice de hipotensiune arterială şi/sau agravare a insuficienţei cardiace la pacienţii trataţi cu cinacalcet cu insuficienţă cardiacă în timpul supravegherii pentru siguranţă de după punerea pe piaţă, a căror frecvenţă nu poate fi estimată din datele disponibile.

Prelungirea intervalului QT şi aritmie ventriculară secundară hipocalcemiei

Prelungirea intervalului QT şi aritmie ventriculară secundară hipocalcemiei au fost identificate în timpul utilizării Cinacalcet Flomi după punerea pe piaţă, iar frecvenţa acestora nu poate fi estimată din datele disponibile (vezi pct. 4.4).

d) Copii şi adolescenţi

Siguranţa utilizării Cinacalcet Flomi pentru tratamentul HPT secundar la copii şi adolescenţi cu BRST dializaţi a fost evaluată în două studii clince controlate randomizate și un studiu cu un singur braț (vezi pct. 5.1). Dintre toţi subiecţii pediatrici expuşi la cinacalcet în studiile clinice un total de 19 subiecţi (24,1%; 64,5 pe 100 subiect ani) au prezentat cel puțin o reacție adversă de tip hipocalcemie. S-a raportat un deces la un copil cu hipocalcemie severă dintr-un studiu clinic (vezi pct. 4.4).

Cinacalcet Flomi trebuie utilizat la copii și adolescenți numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

La pacienţii adulţi care efectuează ședințe de dializă au fost administrate în condiţii de siguranţă doze crescute de până la 300 mg o dată pe zi fără apariţia de reacţii adverse. O doză zilnică de 3,9 mg/kg a fost prescrisă la un pacient pediatric dializat într-un studiu clinic care a prezentat ulterior durere ușoară la nivelul stomacului, greață și vărsături.

Supradozajul Cinacalcet Flomi poate duce la hipocalcemie. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de hipocalcemie, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Deoarece cinacalcetul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, hemodializa nu este un tratament eficient în caz de supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru homeostazia calciului, medicamente antihormoni

Paratiroidieni. Cod ATC: H05BX01.

Receptorul de suprafaţă, sensibil la valoarea calciului, al celulei principale a glandei paratiroidiene este reglatorul principal al secreţiei de PTH. Cinacalcetul este un agent calcimimetic care scade direct valorile PTH prin creşterea sensibilităţii receptorului sensibil la calciu, la calciul extracelular.

Reducerea valorii PTH este asociată cu o scădere concomitentă a calcemiei.

Reducerea valorilor PTH se corelează cu concentraţia de cinacalcet.

După atingerea stării de echilibru, calcemia rămâne constantă pe tot intervalul de administrare.

Hiperparatiroidismul secundar

Trei studii clinice cu durata de 6 luni, dublu-orb, controlate cu placebo, au fost efectuate la pacienţi cu

BRST cu HPT secundar necontrolat terapeutic, trataţi prin dializă (n=1136). Caracteristicile demografice şi la momentul iniţial au fost reprezentative pentru populaţia de pacienţi cu HPT secundar trataţi prin dializă. Concentraţiile iniţiale medii de PTHn în cele 3 studii au fost: 733 şi 683 pg/ml (77,8 şi 72,4 pmol/l) pentru grupul tratat cu cinacalcet, respectiv pentru grupul tratat cu placebo. 66% dintre pacienţi erau trataţi cu analogi ai vitaminei D la intrarea în studiu, iar > 90% erau trataţi cu chelatori de fosfaţi. S-au observat reduceri semnificative de PTHn, ale concentrației plasmatice a produsului calciu x fosfor (Ca x P), a calciului şi fosforului la pacienţii trataţi cu cinacalcet, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo primind îngrijiri standard, iar rezultatele au fost similare în toate cele 3 studii. În fiecare dintre acestea, criteriul de evaluare principal (proporţia de pacienţi cu PTHn ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) a fost îndeplinit de 41%, 46% şi 35% dintre pacienţii care au fost trataţi cu cinacalcet, comparativ cu 4%, 7% şi 6% dintre cei cărora li s-a administrat placebo. Aproximativ 60% dintre pacienţii trataţi cu cinacalcet au prezentat o reducere ≥ 30% a valorilor PTHn, iar acest efect a fost concordant pe intervalul de valori iniţiale ale PTHn. Reducerile medii ale concentrației plasmatice a produsului Ca x P, calciului şi fosforului au fost de 14%, 7% şi respectiv 8%.

Reducerea valorilor PTHn şi ale produsului Ca x P s-au menţinut până la 12 luni de tratament.

Cinacalcetul a redus valorile PTHn, ale produsului Ca x P, ale calciului şi fosforului independent de valorile iniţiale ale PTHn sau ale produsului Ca x P, de modalitatea de dializă (PD comparativ cu HD), de durata dializei şi de eventuala administrare a analogilor de vitamină D.

Reducerea valorilor PTH-ului a fost asociată cu reduceri nesemnificative ale marker-ilor metabolismului osos (fosfataza alcalină specific osoasă, N-telopeptida, turnover-ul osos şi fibroza osoasă). În analizele efectuate după terminarea studiilor, ale datelor însumate din studiile clinice cu durata de 6 şi 12 luni, estimările Kaplan-Meier ale fracturilor şi paratiroidectomiei au fost mai mici în grupul tratat cu cinacalcet comparativ cu grupul de control.

Studiile investigaţionale la pacienţii cu BRC şi HPT secundar care nu efectuează ședințe de dializă, indică faptul că cinacalcetul reduce valorile PTH-ului cu o valoare similară celei de la pacienţii cu

BRST şi HPT secundar care efectuează ședințe de dializă. Cu toate acestea, nu au fost stabilite eficacitatea, siguranţa, dozele optime şi ţintele terapeutice pentru tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiul de predializă. Aceste studii arată că pacienţii BRC care nu efectuează ședințe de dializă, cărora li se administrează cinacalcet, au un risc crescut de hipocalcemie, comparativ cu cei cu BRST care efectuează ședințe de dializă, cărora li se administrează cinacalcet, probabil din cauza unor valori iniţiale mai mici ale calcemiei şi/sau prezenţei funcţiei renale reziduale.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb care a evaluat cinacalcet comparativ cu placebo din punct de vedere al reducerii riscului de mortalitate de orice cauză şi de evenimente cardiovasculare la 3883 pacienţi cu HPT secundar şi BRC care efectuează ședințe de dializă. Studiul nu şi-a atins criteriul de evaluare principal de a demonstra reducerea riscului de mortalitate de orice cauză sau de evenimente cardiovasculare inclusiv infarct miocardic, spitalizare pentru angină instabilă, insuficienţă cardiacă sau evenimente vasculare periferice (RR 0,93; 95% IÎ: 0,85, 1,02; p = 0,112). După ajustarea pentru caracteristicile iniţiale în cadrul unei analize secundare, RR pentru criteriul de evaluare principal compozit a fost de 0,88; 95% IÎ: 0,79, 0,97.

Eficacitatea și siguranța cinacalcetului pentru tratamentul HPT secundar la copii și adolescenți cu

BRST care efectuează ședințe de dializă au fost evaluate în două studii clinice controlate randomizate și un studiu cu un singur braț.

Studiul 1 a fost un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, în care 43 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și < 18 ani au fost randomizați să primească fie cinacalcet (n = 22), fie placebo (n = 21). Studiul a constat într-o perioadă de 24 de săptămâni de creștere treptată a dozei urmată de o fază de evaluare a eficacității (FEE) de 6 săptămâni și o extensie de tip deschis de 30 de săptămâni. Vârsta medie la momentul initial a fost de 13 ani (interval de 6 până la 18 ani). Majoritatea pacienților (91%) au utilizat analogi de vitamina D la momentul inițial. Concentrațiile medii (DS) ale PTHn la momentul inițial au fost 757,1 (440,1) pg/ml pentru grupul cinacalcet și 795,8 (537,9) pg/ml pentru grupul placebo. Concentrațiile medii (DS) ale calcemiei corectate la momentul inițial au fost de 9,9 (0,5) mg/dl pentru grupul cinacalcet și 9,9 (0,6) mg/dl pentru grupul placebo. Media dozei zilnice maxime de cinacalcet a fost de 1,0 mg/kg și zi.

Procentul de pacienți care au atins criteriul de evaluare primar (reducere cu ≥ 30% față de valoarea inițială medie a PTHn-ului plasmatic în timpul FEE, săptămânile 25-30) a fost de 55% în grupul cu cinacalcet și 19,0% în grupul placebo (p = 0,02). Concentrațiile medii ale calcemiei în timpul FEE au fost în intervalul normal pentru grupul de tratament cu cinacalcet. Acest studiu s-a încheiat mai devreme din cauza unui deces ca urmare a hipocalcemiei severe în grupul cinacalcet (vezi pct. 4.8).

Studiul 2 a fost un studiu de tip deschis, în care 55 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 până la <18 ani (vârsta medie de 13 ani) au fost randomizați pentru a primi fie cinacalcet în plus față de îngrijirea standard (SOC, n = 27), fie SOC singură (n = 28). Majoritatea pacienților (75%) au utilizat analogi de vitamina D la momentul inițial. Concentrațiile medii (DS) PTHn la momentul inițial au fost de 946 (635) pg/ml pentru grupul cinacalcet + SOC și 1228 (732) pg/ml pentru grupul SOC. Concentrațiile medii (DS) corectate ale calciului seric la momentul inițial au fost de 9,8 (0,6) mg/dl pentru grupul cinacalcet + SOC și 9,8 (0,6) mg/dl pentru grupul SOC. 25 de subiecți au primit cel puțin o doză de cinacalcet și media dozei zilnice maxime de cinacalcet a fost de 0,55 mg/kg și zi. Studiul nu și-a atins criteriul de evaluare primar (o reducere ≥ 30% față de valoarea inițială medie a PTHn-ului plasmatic în timpul FEE; săptămânile 17-20). Reducerea ≥ 30% față de valoarea inițială a valorilor plasmatice medii ale PTHn în timpul FEE a fost realizată de 22% dintre pacienții din grupul cinacalcet + SOC și 32% din pacienții din grupul SOC.

Studiul 3 a fost un studiu cu durata de 26 săptămâni, deschis, cu un singur braț, la pacienți cu vârsta cuprinsă între 8 luni până la <6 ani (vârsta medie de 3 ani). Pacienții cărora li s-au administrat medicamente concomitente, despre care se știe că prelungesc intervalul QT corectat, au fost excluși din studiu. Greutatea medie uscată la momentul inițial a fost de 12 kg. Doza inițială de cinacalcet a fost de 0,20 mg/kg. Majoritatea pacienților (89%) au utilizat analogi de vitamina D la momentul inițial.

Șaptesprezece pacienți au primit cel puțin o doză de cinacalcet și 11 au efectuat cel puțin 12 săptămâni de tratament. Nici unul nu a avut calcemia corectată <8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) pentru vârste între 2 și 5 ani. Concentrațiile PTHn la momentul inițial au fost reduse cu ≥ 30% la 71% (12 din 17) dintre pacienții din studiu.

Carcinomul paratiroidian şi hiperparatiroidismul primar

Într-un studiu, 46 de pacienţi adulţi (29 cu carcinom paratiroidian şi 17 cu HPT primar şi hipercalcemie severă cu eşec al paratiroidectomiei sau cu contraindicaţii pentru aceasta), au fost trataţi cu cinacalcet timp de până la 3 ani (în medie, 328 de zile pentru pacienţii cu carcinom paratiroidian şi 347 de zile pentru pacienţii cu HPT primar). Cinacalcetul a fost administrat în doze de la 30 mg de două ori pe zi la 90 mg de patru ori pe zi. Criteriul de evaluare principal al studiului a fost reducerea calcemiei de ≥ 1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). La pacienţii cu carcinom paratiroidian, valoarea medie a calcemiei a scăzut de la 14,1 mg/dl la 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l - 3,1 mmol/l), în timp ce la pacienţii cu

HPT primar, valorile calcemiei au scăzut de la 12,7 mg/dl la 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l la 2,6 mmol/l).

Optsprezece (18) din 29 de pacienţi (62%) cu carcinom paratiroidian şi 15 din 17 pacienţi (88%) cu

HPT primar au obţinut o reducere a calcemiei de ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

Într-un studiu cu durata de 28 săptămâni, placebo-controlat, au fost incluşi 67 pacienţi adulţi cu HPT primar, care au îndeplinit criteriile pentru paratiroidectomie pe baza calciului seric total corectat > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) dar ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) dar la care nu s-a putut efectua paratiroidectomia.

Doza iniţială de cinacalcet a fost de 30 mg de două ori pe zi, doza fiind crescută treptat pentru a menţine concentraţia calciului seric total corectat în limite normale. Procentul de pacienţi care au atins concentraţia medie a calciului seric corectat ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) şi o scădere ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) comparativ cu concentraţia medie iniţială a calciului seric total corectat a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu cinacalcet comparativ cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat placebo (75,8% comparativ cu 0% şi respectiv 84,8% comparativ cu 5,9%).

După administrarea orală de Cinacalcet Flomi, concentraţia plasmatică maximă a cinacalcetului este atinsă după aproximativ 2 până la 6 ore. Pe baza comparaţiilor între studii, biodisponibilitatea absolută a cinacalcetului la pacienţii în repaus alimentar a fost estimată la aproximativ 20-25%. Administrarea

Cinacalcet Flomi cu alimentele a determinat o creştere de aproximativ 50-80% a biodisponibilităţii cinacalcetului. Creşterea concentraţiei plasmatice a cinacalcetului este similară, independent de conţinutul în lipide al mesei.

La doze peste 200 mg, absorbţia a fost saturată probabil din cauza solubilităţii reduse.

Volumul de distribuţie este mare (aproximativ 1000 litri), indicând o distribuţie extensivă.

Cinacalcetul este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 97% şi se distribuie minim intraeritrocitar.

După absorbţie, concentraţia de cinacalcet scade bifazic, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare iniţial de aproximativ 6 ore şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal de 30-40 ore. Starea de echilibru a medicamentului se atinge în decurs de 7 zile, cu o acumulare minimă.

Farmacocinetica cinacalcetului nu se modifică în timp.

Cinacalcetul este metabolizat prin intermediul mai multor enzime, predominant CYP3A4 şi CYP1A2 (contribuţia lui CYP1A2 nu a fost caracterizată clinic). Metaboliţii circulanţi principali sunt inactivi farmacologic.

Conform datelor in vitro, cinacalcetul este un inhibitor puternic al CYP2D6, dar la concentraţii atinse în terapeutică nu este inhibitor al altor enzime ale sistemului CYP, incluzând: CYP1A2, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 şi nici un inductor al CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4.

După administrarea unei doze de 75 mg marcată radioactiv la voluntari sănătoşi, cinacalcetul a fost metabolizat rapid şi extensiv prin oxidare urmată de conjugare. Excreţia renală a metaboliţilor a fost calea principală de eliminare a radioactivităţii. Aproximativ 80% din doză a fost regăsită în urină, iar 15% în materiile fecale.

ASC şi Cmax ale cinacalcetului cresc aproape liniar în intervalul de doze cuprins între 30 şi 180 mg o dată pe zi.

La scurt timp după administrare, PTH-ul începe să scadă, atingând valoarea minimă la aproximativ 2-6 ore după administrare, corespunzând la Cmax a cinacalcetului. Ulterior, o dată cu începerea scăderii concentrației cinacalcetului, concentrațiile PTH-ului cresc până la 12 ore după administrarea dozei, iar supresia PTH-ului rămâne aproximativ constantă până la sfârşitul unui interval de administrare o dată pe zi. Valorile PTH-ului în studiile clinice efectuate cu Cinacalcet Flomi au fost măsurate la sfârşitul intervalului de administrare.

Vârstnici: Nu există diferenţe relevante clinic datorate vârstei în ceea ce priveşte farmacocinetica cinacalcet.

Insuficienţa renală: Profilul farmacocinetic al cinacalcetului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, cât şi al celor care efectuează ședințe de hemodializă sau dializă peritoneală este comparabil cu cel al voluntarilor sănătoşi.

Insuficienţa hepatică: Afectarea hepatică uşoară nu afectează semnificativ farmacocinetica cinacalcetului. Comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, valoarea medie a ASC a cinacalcetului a fost de aproximativ 2 ori mai mare la subiecţii cu insuficienţă moderată şi de aproximativ 4 ori mai mare la cei cu insuficienţă severă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mediu al cinacalcetului este prelungit cu 33% şi respectiv 70% la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, respectiv severă. Legarea de proteine a cinacalcetului nu este afectată de insuficienţa hepatică. Deoarece dozele se stabilesc prin tatonare pentru fiecare subiect, în funcţie de parametrii de siguranţă şi eficacitate, nu este necesară nicio ajustare suplimentară a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Sex: Clearance-ul cinacalcetului poate fi mai mic la femei decât la bărbaţi. Deoarece dozele se stabilesc prin tatonare pentru fiecare subiect, nu este necesară nicio ajustare ulterioară a dozei în funcţie de sex.

Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica cinacalcetului a fost studiată la pacienţi copii şi adolescenţi cu

BRST care efectuează ședințe de dializă, cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani. După o singură doză şi doze multiple de cinacalcet administrate pe cale orală valorile concentraţiilor plasmatice de cinacalcet (valorile Cmax şi ASC după normalizare pe doză şi greutate) au fost similare cu cele observate la pacienţii adulţi.

A fost efectuată o analiză farmacocinetică populațională pentru a evalua efectele caracteristicilor demografice. Această analiză nu a evidențiat niciun impact semnificativ al vârstei, sexului, rasei, suprafeței corporale și greutății corporale asupra farmacocineticii cinacalcetului.

Fumat: Clearance-ul cinacalcetului este mai mare la fumători decât la nefumători, posibil din cauza inducţiei metabolismului mediat de CYP1A2. Dacă un pacient renunţă la fumat sau începe să fumeze, concentraţiile plasmatice se pot modifica şi pot fi necesare ajustări ale dozei.

În cazul administrării la iepuri a unei doze reprezentând 0,4, pe baza ASC, din doza umană maximă pentru HPT secundar (180 mg pe zi), cinacalcetul nu a avut efecte teratogene. Doza non-teratogenă la şobolani a fost de 4,4 ori, pe baza ASC, doza maximă pentru HPT secundar. Nu s-au demonstrat efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele la expuneri de până la 4 ori doza umană de 180 mg/zi (limitele de siguranţă în mica populaţie de pacienţi la care s-a administrat doza maximă clinică de 360 mg pe zi ar fi aproximativ jumătate din cele administrate mai sus).

La femelele gestante de şobolan, s-a constatat o mică reducere a greutăţii corporale şi a consumului de hrană la doza maximă. În cazul în care mamele aveau hipocalcemie severă, s-a constatat greutate scăzută a feţilor la naştere. Cinacalcetul traversează bariera feto-placentară la iepuri.

Cinacalcetul nu are potenţial genotoxic sau carcinogen. Intervalul de siguranţă din studiile de toxicitate este mic, din cauza hipocalcemiei limitante de doză observate în cazul modelelor animale.

Cataracta a fost observată în studiile de toxicitate după doze repetate şi în studiile de carcinogenitate la rozătoare, dar nu a apărut la câini sau maimuţe sau în studiile în care s-a urmărit formarea cataractei.

Se cunoaşte faptul că la rozătoare, cataracta apare ca rezultat al hipocalcemiei.

În studiile in vitro, valorile CI50 pentru transportorul de serotonină şi canalele KATP au fost găsite a fi de 7, respectiv 12 ori mai mari decât valorile CE50 pentru receptorul de calciu, obţinute în aceleaşi condiţii experimentale. Cu toate că relevanţa clinică nu este cunoscută, probabilitatea ca cinacalcetul să acţioneze pe aceste ţinte secundare nu poate fi complet exclusă.

În studiile de toxicitate la câini tineri, s-a observat tremor secundar scăderii calciului seric, vărsături, scăderea greutății corporale și a câștigului în greutate corporală, scăderea masei de celule roșii, ușoare scăderi ale parametrilor densitometriei osoase, lărgirea reversibilă a zonelor de creștere a oaselor lungi și modificările histologice limfoide (limitate la cavitatea toracică și atribuite emezei cronice). Toate aceste efecte au fost observate la o expunere sistemică, pe baza ASC, aproximativ echivalentă cu expunerea pacienților la doza maximă pentru HPT secundar.

Amidon de porumb parțial pregelatinizat

Celuloză microcristalină (E460)

Croscarmeloză sodică (E468)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551) Stearat de magneziu (E470b) Apă purificată Film Hipromeloză 15cP (E464) Lactoză monohidrat Dioxidul de titan (E171) Triacetină FD&C albastru # 2/Indigo carmin lac de aluminiu (E132) Oxid de fier galben (E172)

Nu este cazul.

4 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere din PVC-PVDC/Al și blistere transparent din PVC-PCTFE (Aclar)/Al

Cutie cu 14, 28 și 84 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale.

Orice medicament neutilizat sau deșeu trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.

Genepharm S.A. 18th Km Marathonos Avenue, Pallini Attiki, 15351

Grecia

11295/2018/01-06 11296/2018/01-06 11297/2018/01-06

Decembrie 2018

Ianuarie 2021