CINACALCET ACCORD 90mg comprimate filmate prospect medicament

Cinacalcet Accord 30 mg comprimate filmate

Cinacalcet Accord 60 mg comprimate filmate

Cinacalcet Accord 90 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine cinacalcet 30 mg (sub formă de clorhidrat).

Fiecare comprimat filmat conține cinacalcet 60 mg (sub formă de clorhidrat).

Fiecare comprimat filmat conține cinacalcet 90 mg (sub formă de clorhidrat).

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 67,2 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 134,3 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 202,0 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate.

Comprimate filmate ovale, cu lungimea de 9,6-10,0 mm, biconvexe, de culoare verde deschis, marcate cu “C” pe o față și cu 30 pe cealaltă față.

Comprimate filmate ovale, cu lungimea de 12,3-12,7 mm, biconvexe, de culoare verde deschis, marcate cu “C” pe o față și cu 60 pe cealaltă față.

Comprimate filmate ovale, cu lungimea de 14,05-14,45 mm, biconvexe, de culoare verde deschis, marcate cu “C” pe o față și cu 90 pe cealaltă față.

Tratamentul hiperparatiroidismului secundar (HPT) la pacienţii cu insuficienţă renală cronică în stadiu terminal (IRC) trataţi prin dializă.

Cinacalcet Accord poate fi utilizat ca parte a unei scheme terapeutice care include, în funcţie de necesităţi, chelatori de fosfaţi şi/sau analogi ai vitaminei D, după caz (vezi pct. 5.1).

Reducerea hipercalcemiei la pacienţii cu:

* carcinom paratiroidian.

* HPT primar, pentru care paratiroidectomia poate fi indicată pe baza concentraţiilor calciului seric (aşa cum este definit în ghidurile de tratament relevante), dar la care paratiroidectomia nu este adecvată clinic sau este contraindicată.

Hiperparatiroidism secundar

Adulţi şi vârstnici (> 65 ani)

Doza inițială recomandată la adulți este de 30 mg o dată pe zi. La pacienţii tratați prin dializă, doza de

Cinacalcet Accord trebuie crescută la interval de 2 până 4 săptămâni, până la o doză maximă de 180 mg o dată pe zi, pentru a se atinge valoarea țintă a parathormonului (PTH), cuprinsă între 150-300 pg/ml (15,9 -31,8 pmol/l), determinată prin testul PTH netransformat (PTHn). Valorile PTH trebuie evaluate la cel puţin 12 ore de la administrarea Cinacalcet Accord. Drept referinţă trebuie luate în considerare ghidurile terapeutice actuale.

Valorile PTH trebuie măsurate la intervale de 1-4 săptămâni de la iniţierea tratamentului sau de la ajustarea dozei de Cinacalcet Accord. Valorile PTH trebuie monitorizate la intervale de aproximativ 1-3 luni în timpul tratamentului de întreţinere. Pentru măsurarea valorii PTH poate fi utilizat atât testul pentru PTH netransformat (PTHn) cât şi testul pentru PTH netransformat biologic (PTHnb); tratamentul cu cinacalcet nu modifică relaţia dintre PTHn şi PTHnb.

Calcemia trebuie monitorizată frecvent în timpul creşterii dozei, în prima săptămână de la iniţierea tratamentului sau de la ajustarea dozei de Cinacalcet Accord. După stabilirea dozei de întreţinere, calcemia trebuie determinată la intervale de aproximativ o lună. Dacă valoarea calcemiei scade sub limita inferioară a valorilor normale, trebuie urmate măsurile adecvate, inclusiv ajustarea tratamentului concomitent (vezi pct. 4.4).

Cinacalcet Accord nu este indicat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi din cauza lipsei datelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4).

Carcinom paratiroidian şi hiperparatiroidism primar

Adulţi şi vârstnici (> 65 ani)

Doza inițială recomandată de Cinacalcet Accord pentru adulți este de 30 mg de două ori pe zi. Doza de

Cinacalcet Accord trebuie crescută la interval de 2 până la 4 săptămâni, prin creșteri secvențiale de doze - 30 mg de două ori pe zi, 60 mg de două ori pe zi, 90 mg de două ori pe zi, și 90 mg de trei sau patru ori pe zi, în funcţie de necesităţi, pentru reducerea calcemiei la sau sub limita superioară a valorilor normale. Doza maximă folosită în studiile clinice a fost de 90 mg de patru ori pe zi.

Calcemia trebuie măsurată în decurs de o săptămână după iniţierea terapiei sau în cazul ajustării dozei de Cinacalcet Accord. După stabilirea dozelor de întreţinere, calcemia trebuie măsurată la intervale de 2-3 luni. După creșterea dozei de cinacalcet până la doza maximă, calcemia trebuie monitorizată periodic; dacă nu se menţin reduceri semnificative clinic ale calcemiei, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu cinacalcet (vezi pct. 5.1).

Cinacalcet Accord nu este indicat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi, din cauza lipsei datelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară modificarea dozei iniţiale. Cinacalcet Accord trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, iar tratamentul trebuie monitorizat cu atenţie în timpul perioadei de stabilire a dozei şi pe parcursul continuării tratamentului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pentru administrare orală. Se recomandă administrarea cinacalcet împreună cu alimente sau imediat după masă, deoarece studiile efectuate au arătat creşterea biodisponibilităţii cinacalcetului în cazul administrării împreună cu alimentele (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie administrate întregi, fără a fi divizate.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Tratamentul cu cinacalcet nu trebuie inițiat la patienții cu o calcemie (corectată cu albumină) sub limita inferioară a valorilor normale.

Evenimente care pun viaţa în pericol şi decese asociate hipocalcemiei au fost raportate la pacienţii trataţi cu cinacalcet, adulţi, copii şi adolescenţi. Manifestările hipocalcemiei pot include parestezii, mialgii, crampe, tetanie şi convulsii. De asemenea, scăderile calcemiei pot prelungi intervalul QT, cu potenţial de apariţie a aritmiei ventriculare secundare hipocalcemiei. Cazuri de prelungire a intervalului QT şi aritmie ventriculară s-au raportat la pacienţii trataţi cu cinacalcet (vezi pct. 4.8). Se recomandă prudenţă la pacienţii cu alţi factori de risc pentru apariţia prelungirii intervalului QT, cum sunt pacienţii cu sindrom congenital de QT prelungit, cunoscut sau pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că produc prelungirea intervalului QT.

Deoarece cinacalcet reduce calcemia, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia hipocalcemiei (vezi pct. 4.2). Calcemia trebuie determinată în interval de 1 săptămână după iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozei de Cinacalcet Accord. După stabilirea dozei de întreţinere, calcemia trebuie măsurată la interval de aproximativ o lună.

În cazul în care calcemia scade sub 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) şi/sau dacă apar simptomele caracteristice hipocalcemiei, este recomandată următoarea abordare terapeutică:

Valorile calcemiei sau simptome clinice de Recomandări hipocalcemie < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) și > 7,5 mg/dl Se pot utiliza chelatori de fosfat pe bază de calciu, (1,9 mmol/l) sau în prezența simptomelor clinice analogi de vitamina D şi/sau ajustarea de hipocalcemie concentraţiilor de calciu din soluția de dializă pentru a creşte concentraţiile plasmatice de calciu, în conformitate cu judecata clinică.

< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) și > 7,5 mg/dl Se va reduce doza sau se va întrerupe (1,9 mmol/l) sau simptome persistente de administrarea de cinacalcet.

hipocalcemie în pofida încercărilor de creştere a valorilor calcemiei ≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) sau simptome Se opreşte administrarea de cinacalcet până când persistente de hipocalcemie, iar doza de vitamina concentraţiile plasmatice de calciu ajung la 8,0

D nu poate fi crescută mg/dl (2,0 mmol/l) şi/sau până la remiterea completă a simptomelor de hipocalcemie.

Tratamentul trebuie reiniţiat utilizând cea mai mică doză de cinacalcet, cu valoare apropiată de doza administrată anterior.

La pacienţii cu BRC trataţi prin dializă, la care s-a administrat cinacalcet, aproximativ 30% dintre pacienţi au prezentat cel puţin o valoare a calcemiei sub 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Cinacalcet nu este indicat pacienţilor cu BRC care nu efectuează ședințe de dializă. Studiile investigaţionale au arătat că pacienţii cu BRC care nu efectuează ședințe de dializă şi care sunt trataţi cu cinacalcet, prezintă un risc crescut de hipocalcemie (concentraţii de calciu seric < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]), în comparaţie cu pacienţii cu BRC care efectuează ședințe de dializă şi sunt trataţi cu cinacalcet, probabil din cauza unor valori iniţiale mai mici ale calcemiei şi/sau prezenţei funcţiei renale reziduale.

În studiile clinice efectuate, crizele convulsive au fost observate la 1,4% dintre pacienţii trataţi cu cinacalcet și la 0,7% dintre cei cărora li s-a administrat placebo. Cu toate că motivul diferenţei raportate a frecvenţei crizelor convulsive nu este clar, pragul apariţiei crizelor convulsive este scăzut de reducerea semnificativă a calcemiei.

Hipotensiune arterială şi/sau agravare a insuficienţei cardiace

În procesul de urmărire pentru siguranţă de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri izolate, idiosincrazice de hipotensiune arterială şi/sau agravare a insuficienţei cardiace la pacienţii cu disfuncţie cardiacă, la care o legătură cauzală cu administrarea de cinacalcet nu putea fi complet exclusă, putând fi mediată de reduceri ale calcemiei. Datele studiului clinic au arătat că hipotensiunea arterială s-a constatat la 7% dintre pacienţii trataţi cu cinacalcet, la 12% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo, iar insuficienţa cardiacă s-a constatat la 2% dintre pacienţii cărora li s-au administrat cinacalcet sau placebo.

Dacă valoarea PTH este redusă cronic sub valori de aproximativ 1,5 ori limita superioară a valorilor normale la testul pentru PTHn, se poate dezvolta boală osoasă adinamică. Dacă valorile PTH scad sub valoarea ţintă recomandată pentru pacienţii trataţi cu cinacalcet, doza de Cinacalcet Accord şi/sau de analogi ai vitaminei D trebuie redusă sau terapia întreruptă.

Valorile testosteronului

Valorile testosteronului sunt frecvent sub limita inferioară a valorilor normale la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu BRST trataţi prin dializă, după 6 luni de tratament, valorile testosteronului liber au scăzut cu o valoare mediană de 31,3 % în grupul tratat cu cinacalcet şi cu 16,3 % în grupul la care s-a administrat placebo. O extensie în regim deschis a acestui studiu nu a arătat reduceri suplimentare ale concentraţiilor de testosteron liber şi total pe o perioadă de 3 ani la pacienţii trataţi cu cinacalcet. Semnificaţia clinică a acestor reduceri a valorilor testosteronului plasmatic nu este cunoscută.

Din cauza potențialului de apariție a unor concentrații plasmatice de cinacalcet de 2 până la 4 ori mai mari la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (clasificarea Child-Pugh), cinacalcet trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți, iar tratamentul trebuie monitorizat cu atenție (vezi pct.

4.2 și 5.2).

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Efectul altor medicamente asupra cinacalcet

Cinacalcetul este metabolizat parţial de enzima CYP3A4. Administrarea concomitentă a 200 mg ketoconazol de două ori pe zi, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere de aproximativ 2 ori a concentraţiilor plasmatice de cinacalcet. Poate fi necesară ajustarea dozelor de Cinacalcet

Accord, dacă pacientul căruia i se administrează cinacalcet începe sau întrerupe un tratament concomitent cu un inhibitor puternic (de exemplu ketoconazol, itraconazol, telitromicină, voriconazol, ritonavir) sau un inductor (de exemplu rifampicină) al acestei enzime (vezi pct. 4.4).

Datele in vitro indică faptul că cinacalcet este metabolizat în parte de CYP1A2. Fumatul are efect inductor asupra CYP1A2; clearance-ul cinacalcetului a fost cu 36-38% mai mare la fumători decât la nefumători. Efectul inhibitorilor CYP1A2 (de exemplu fluvoxamină, ciprofloxacină) asupra concentraţiilor plasmatice ale cinacalcetului nu a fost studiat. Poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacientul începe sau întrerupe fumatul sau în cazul în care este iniţiat sau întrerupt tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP1A2.

Carbonat de calciu: administrarea concomitentă de carbonat de calciu (1500 mg în doză unică) nu influențează farmacocinetica cinacalcetului.

Sevelamer: administrarea concomitentă de sevelamer (2400 mg de trei ori pe zi) nu influențează farmacocinetica cinacalcetului.

Pantoprazol: administrarea concomitentă de pantoprazol (80 mg o dată pe zi) nu influențează farmacocinetica cinacalcetului.

Efectul cinacalcetului asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate de către enzima P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcet este un inhibitor puternic al CYP2D6. Pot fi necesare ajustări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent, atunci când cinacalcet este administrat concomitent cu substanţe cu indice terapeutic îngust, cu doze stabilite individual, metabolizate predominant de către CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol, desipramină, nortriptilină, clomipramină) (vezi pct. 4.4).

Desipramină: la pacienții cu fenotip de metabolizatori rapizi prin intermediul CYP2D6, administrarea a 90 mg cinacalcet o dată pe zi concomitent cu 50 mg desipramină, un antidepresiv triciclic metabolizat în principal prin CYP2D6, creşte semnificativ expunerea la desipramină, de 3,6 ori (IÎ 90% 3,0, 4,4).

Warfarină: administrarea orală de doze repetate de cinacalcet nu a influențat farmacocinetica sau farmacodinamia warfarinei (așa cum s-a demonstrat prin măsurarea timpului de protrombină şi a factorului de coagulare VII).

La om, lipsa efectului cinacalcetului asupra farmacocineticii D- sau L-warfarinei şi absenţa autoinducţiei enzimatice după administrarea de doze repetate demonstrează că cinacalcetul nu este un inductor al CYP3A4, CYP1A2 sau CYP2C9.

Midazolam: administrarea concomitentă, pe cale orală, de cinacalcet (90 mg) şi midazolam (2 mg), un substrat al CYP3A4 şi CYP3A5, nu influenţează farmacocinetica midazolamului. Aceste date sugerează că cinacalcetul nu poate afecta farmacocinetica acelor clase de medicamente care sunt metabolizate de CYP3A4 şi CYP3A5, aşa cum sunt anumite imunosupresoarele, inclusiv ciclosporina şi tacrolimus.

Nu există date clinice privind administrarea de cinacalcet la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe asupra gestației, parturiției sau dezvoltării postnatale. În studiile la femele gestante de şobolan şi iepure nu au fost observate efecte toxice embrionare/fetale, cu excepţia scăderii greutăţii fetale la şobolan, la doze asociate cu toxicitate maternă (vezi pct. 5.3). Cinacalcet

Accord trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscurile posibile pentru făt.

Nu se cunoaște dacă cinacalcet este excretat în laptele uman. Cinacalcet este excretat în laptele femelelor de şobolan, atingând o concentraţie mai mare decât în plasmă. În urma evaluării atente a raportului beneficiu/risc, se va lua fie decizia întreruperii alăptării, fie a tratamentului cu Cinacalcet

Accord.

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la efectul cinacalcet asupra fertilităţii. Nu s-au evidenţiat efecte asupra fertilităţii în studiile efectuate la animale.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Totuşi, anumite reacţii adverse pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

a) Rezumatul profilului de siguranţă

Hiperparatiroidism secundar, carcinom paratiroidian şi hiperparatiroidism primar

Pe baza datelor disponibile provenite de la pacienţi trataţi cu cinacalcet în studiile placebo-controlate şi în studiile cu un singur braţ de tratament, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost greaţa şi vărsăturile. Greaţa şi vărsăturile au fost de severitate de la uşoară la moderată şi cu caracter tranzitoriu, la majoritatea pacienţilor. Întreruperea tratamentului ca rezultat al reacţiilor adverse a fost cauzată în principal de greaţă şi vărsături.

b) Prezentarea tabelară a reacțiilor adverse

Reacţiile adverse, considerate cel puţin posibil determinate de tratamentul cu cinacalcet în studiile placebo-controlate şi în cele cu un singur braţ de tratament bazate pe evaluarea de evidenţă optimă a cauzalităţii sunt menţionate în continuare folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Incidenţa reacţiilor adverse din studii clinice controlate şi din experienţa după punerea pe piaţă este următoarea:

Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme Incidența Reacții adverse şi organe

Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente* reacţii de hipersensibilitate,

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente anorexie, scădere a apetitului alimentar

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente crize convulsive†, amețeli, parestezii, cefalee

Tulburări cardiace Cu frecvență agravare a insuficienţei necunoscută* cardiace†, prelungire a intervalului QT şi aritmie ventriculară secundară hipocalcemiei†

Tulburări vasculare Frecvente hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi Frecvente infecţii ale tractului respirator mediastinale superior, dispnee, tuse

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente greață, vărsături

Frecvente dispepsie, diaree, durere abdominală, durere la nivelul abdomenului superior, constipație

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente erupție cutanată tranzitorie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului Frecvente mialgie, spasme musculare, conjunctiv dorsalgii

Tulburări generale şi la nivelul locului de Frecvente astenie administrare

Investigaţii diagnostice Frecvente hipocalcemie† , hiperpotasemie, reducere a valorilor testosteronului †vezi pct. 4.4

*vezi pct. c c) Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţii de hipersensibilitate inclusiv angioedem şi urticarie au fost identificate în timpul utilizării cinacalcet după punerea pe piaţă. Frecvenţa termenilor individuali preferaţi inclusiv angioedem şi urticarie nu poate fi estimată din datele existente.

Hipotensiune arterială şi/sau agravare a insuficienţei cardiace

S-au raportat cazuri specifice de hipotensiune arterială şi/sau agravare a insuficienţei cardiace la pacienţii trataţi cu cinacalcet cu insuficienţă cardiacă în timpul supravegherii pentru siguranţă de după punerea pe piaţă, a căror frecvenţă nu poate fi estimată din datele disponibile.

Prelungire a intervalului QT şi aritmie ventriculară secundară hipocalcemiei

Prelungirea intervalului QT şi aritmia ventriculară secundară hipocalcemiei au fost identificate în timpul utilizării cinacalcet după punerea pe piaţă, iar frecvenţa acestora nu poate fi estimată din datele disponibile (vezi pct. 4.4).

Utilizarea cinacalcet nu este indicată la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea cinacalcet la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. S-a raportat un deces la un copil cu hipocalcemie severă dintr-un studiu clinic (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

La pacienţii trataţi prin dializă au fost administrate în condiţii de siguranţă doze crescute treptat de până la 300 mg o dată pe zi.

Supradozajul cu cinacalcet poate duce la hipocalcemie. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de hipocalcemie, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Deoarece cinacalcetul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, hemodializa nu este un tratament eficient în caz de supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru homeostazia calciului, medicamente antihormoni paratiroidieni, codul ATC: H05BX01

Receptorul de suprafaţă sensibil la calciu al celulei principale a glandei paratiroidiene este reglatorul principal al secreţiei de PTH. Cinacalcetul este o substanță cu proprietăți calcimimetice, care scade direct valorile PTH, prin creşterea sensibilităţii receptorului sensibil la calciu la valoarea calciului extracelular. Reducerea valorii PTH este asociată cu o scădere concomitentă a calcemiei.

Reducerea valorilor PTH se corelează cu concentraţia plasmatică de cinacalcet.

După atingerea stării de echilibru, calcemia rămâne constantă pe tot intervalul de administrare.

Hiperparatiroidism secundar

Trei studii clinice cu durata de 6 luni, dublu-orb, controlate cu placebo, au fost efectuate la pacienţi cu

BRST cu HPT secundar necontrolat terapeutic, trataţi prin dializă (n=1136). Caracteristicile demografice şi la momentul iniţial au fost reprezentative pentru populaţia de pacienţi cu HPT secundar trataţi prin dializă. Concentraţiile iniţiale medii de PTHn în cele 3 studii au fost: 733 pg/ml (77,8 pmol/l) pentru grupul tratat cu cinacalcet şi 683 pg/ml (72,4 pmol/l)pentru grupul la care s-a administrat placebo. 66% dintre pacienţi erau trataţi cu analogi ai vitaminei D la intrarea în studiu, iar > 90% erau trataţi cu chelatori de fosfaţi. La pacienţii trataţi cu cinacalcet s-au observat reduceri semnificative ale PTHn, ale valorii serice a produsului calciu x fosfor (Ca x P), ale valorilor calciului şi fosforului, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo, toți pacienții beneficiind de îngrijiri standard, iar rezultatele au fost similare în toate cele 3 studii. În fiecare dintre aceste studii, criteriul final principal (procent de pacienţi cu PTHn ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) a fost îndeplinit la 41%, 46% şi 35% dintre pacienţii care au fost trataţi cu cinacalcet, comparativ cu 4%, 7% şi 6% dintre cei cărora li s-a administrat placebo. Aproximativ 60% dintre pacienţii trataţi cu cinacalcet au prezentat o reducere ≥ 30% a valorilor PTHn, iar acest efect a fost concordant pe intervalul de valori iniţiale ale PTHn. Reducerile medii ale valorilor serice ale produsului Ca x P, calciului şi fosforului au fost de 14%, 7% şi respectiv 8%.

Reducerea valorilor PTHn şi ale produsului Ca x P s-au menţinut până la 12 luni de tratament.

Cinacalcetul a redus valorile PTHn, ale produsului Ca x P, ale calciului şi fosforului, independent de valorile iniţiale ale PTHn sau ale produsului Ca x P, de modalitatea de dializă (dializă peritoneală comparativ cu hemodializă), de durata dializei şi de eventuala administrare a analogilor de vitamină D.

Reducerea valorilor PTH-ului a fost asociată cu reduceri nesemnificative ale marker-ilor metabolismului osos (fosfataza alcalină specific osoasă, N-telopeptida, turnover-ul osos şi fibroza osoasă). În analizele efectuate după terminarea studiilor, ale datelor însumate din studiile clinice cu durata de 6 şi 12 luni, estimările Kaplan-Meier ale fracturilor şi paratiroidectomiei au fost mai mici în grupul tratat cu cinacalcet, comparativ cu grupul de control.

Studiile investigaţionale efectuate la pacienţii cu BRC şi HPT secundar care nu efectuează ședințe de dializă, indică faptul că cinacalcetul reduce valorile PTH-ului cu o valoare similară celei de la pacienţii cu BRST şi HPT secundar tratați prin dializă. Totuși, nu au fost stabilite eficacitatea, siguranţa, dozele optime şi ţintele terapeutice în cazul tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiul de predializă. Aceste studii arată că pacienţii BRC care nu efectuează ședințe de dializă, cărora li se administrează cinacalcet, au un risc crescut de hipocalcemie, comparativ cu cei cu BRST tratați prin dializă, cărora li se administrează cinacalcet, probabil din cauza unor valori iniţiale mai mici ale calcemiei şi/sau prezenţei funcţiei renale reziduale.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb care a evaluat administrarea de cinacalcet clorhidrat comparativ cu placebo din punct de vedere al reducerii riscului de mortalitate de orice cauză şi de evenimente cardiovasculare la 3883 pacienţi cu HPT secundar şi BRC trataţi prin dializă. Studiul nu şi-a atins criteriul principal cu privire la reducerea demonstrată a riscului de mortalitate de orice cauză sau de evenimente cardiovasculare inclusiv infarct miocardic, spitalizare pentru angină pectorală instabilă, insuficienţă cardiacă sau evenimente vasculare periferice (RR 0,93; IÎ 95%: 0,85, 1,02; p = 0,112).

După ajustarea pentru caracteristicile iniţiale în cadrul unei analize secundare, RR pentru criteriul principal compus a fost de 0,88; IÎ 95%: 0,79, 0,97.

Carcinom paratiroidian şi hiperparatiroidism primar

Într-un studiu, 46 de pacienţi (29 cu carcinom paratiroidian şi 17 cu HPT primar şi hipercalcemie severă cu eşec al paratiroidectomiei sau cu contraindicaţii pentru aceasta, au fost trataţi cu cinacalcet timp de până la 3 ani (în medie, 328 de zile pentru pacienţii cu carcinom paratiroidian şi 347 de zile pentru pacienţii cu HPT primar). Cinacalcetul a fost administrat în doze de la 30 mg de două ori pe zi la 90 mg de patru ori pe zi. Criteriul final principal al studiului a fost reducerea calcemiei cu ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). La pacienţii cu carcinom paratiroidian, valoarea medie a calcemiei a scăzut de la 14,1 mg/dl la 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l - 3,1 mmol/l), în timp ce la pacienţii cu HPT primar, valorile calcemiei au scăzut de la 12,7 mg/dl la 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l la 2,6 mmol/l). Optsprezece din 29 de pacienţi (62%) cu carcinom paratiroidian şi 15 din 17 pacienţi (88%) cu HPT primar au obţinut o reducere a calcemiei cu ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

Într-un studiu de 28 săptămâni, placebo-controlat, au fost incluşi 67 pacienţi cu HPT primar, care au îndeplinit criteriile pentru paratiroidectomie pe baza valorilor calciului seric total corectat > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) dar ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) dar la care nu s-a putut efectua paratiroidectomia. Doza iniţială de cinacalcet a fost de 30 mg de două ori pe zi, doza fiind crescută treptat pentru a menţine valoarea calciului seric total corectat în limite normale. Procentul de pacienţi care au atins concentraţia medie a calciului seric corectat ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) şi o scădere ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) comparativ cu concentraţia medie iniţială a calciului seric total corectat a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu cinacalcet, comparativ cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat placebo (75,8% comparativ cu 0% şi respectiv 84,8% comparativ cu 5,9%).

După administrarea orală de Cinacalcet Accord, concentraţia plasmatică maximă a cinacalcetului este atinsă după aproximativ 2 până la 6 ore. Pe baza comparaţiilor între studii, biodisponibilitatea absolută a cinacalcetului la pacienţi în condiții de repaus alimentar a fost estimată la aproximativ 20-25%.

Administrarea Cinacalcet Accord împreună cu alimente a determinat o creștere de aproximativ 50 - 80% a biodisponibilității cinacalcetului. Creşterea concentraţiei plasmatice a cinacalcetului este similară, independent de conţinutul în lipide al mesei.

La doze peste 200 mg, absorbţia a fost saturată, probabil datorită solubilităţii reduse.

Volumul de distribuţie este mare (aproximativ 1000 litri), indicând o distribuţie extensivă.

Cinacalcetul este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 97% şi se distribuie minim intraeritrocitar.

După absorbţie, concentraţia plasmatică de cinacalcet scade bifazic, cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 6 ore şi un timp de înjumătăţire plasmatică terminal de 30-40 ore.

Starea de echilibru a medicamentului se atinge în decurs de 7 zile, cu o acumulare minimă.

Farmacocinetica cinacalcetului nu se modifică în timp.

Cinacalcetul este metabolizat prin intermediul mai multor enzime, predominant CYP3A4 şi CYP1A2 (contribuţia lui CYP1A2 nu a fost caracterizată clinic). Metaboliţii circulanţi principali sunt inactivi farmacologic.

Conform datelor in vitro, cinacalcetul este un inhibitor puternic al CYP2D6, dar la concentraţiile plasmatice atinse clinic nu este nici inhibitor al altor enzime ale sistemului CYP, incluzând: CYP1A2,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 şi nici inductor al CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4.

După administrarea unei doze de 75 mg marcată radioactiv la voluntari sănătoşi, cinacalcetul a fost metabolizat rapid şi extensiv prin oxidare, urmată de conjugare. Excreţia renală a metaboliţilor a fost calea principală de eliminare a substanței marcate radioactiv. Aproximativ 80% din doză a fost regăsită în urină, iar 15% în materiile fecale.

ASC şi Cmax ale cinacalcetului cresc aproape liniar în intervalul de doze cuprinse între 30 şi 180 mg o dată pe zi.

Relaţie(i) farmacocinetică/farmacodinamică

La scurt timp după administrare, PTH-ul începe să scadă, atingând valoarea minimă la aproximativ 2-6 ore după administrare, corespunzând cu atingerea Cmax a cinacalcetului. Ulterior, o dată cu începerea scăderii concentrației plasmatice a cinacalcetului, concentrațiile PTH-ului cresc până la 12 ore după administrarea dozei, iar supresia PTH-ului rămâne aproximativ constantă până la sfârşitul unui interval de administrare de o dată pe zi. Valorile PTH-ului în studiile clinice efectuate cu cinacalcet au fost măsurate la sfârşitul intervalului de administrare.

Vârstnici: nu există diferenţe relevante clinic datorate vârstei în ceea ce priveşte farmacocinetica cinacalcet.

Insuficienţa renală: profilul farmacocinetic al cinacalcetului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă precum şi al celor trataţi prin hemodializă sau dializă peritoneală este comparabil cu cel observat la voluntarii sănătoşi

Insuficienţa hepatică: insuficiența hepatică uşoară nu influențează semnificativ farmacocinetica cinacalcetului. Comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, valoarea medie a ASC a cinacalcetului a fost de aproximativ 2 ori mai mare la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată şi de aproximativ 4 ori mai mare la cei cu insuficienţă hepatică severă. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu al cinacalcetului este prelungit cu 33% şi respectiv 70% la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, respectiv severă. Legarea de proteine a cinacalcetului nu este influențată de insuficienţa hepatică. Deoarece dozele se stabilesc prin tatonare pentru fiecare subiect în parte, în funcţie de parametrii de siguranţă şi eficacitate, nu este necesară nicio ajustare suplimentară a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Sex: clearance-ul cinacalcetului poate fi mai mic la femei decât la bărbaţi. Deoarece dozele se stabilesc prin tatonare pentru fiecare subiect în parte, nu este necesară nicio ajustare ulterioară a dozei în funcţie de sex.

Copii şi adolescenţi: farmacocinetica cinacalcetului a fost studiată la 12 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta între 6 şi 17 ani) cu BRC, care au efectuat dializă după administrarea orală a unei singure doze de 15 mg. Valorile medii ale ASC şi Cmax (23,5 (interval 7,22 până la 77,2) ng*oră/ml şi respectiv 7,26 (interval 1,80 până la 17,4) ng/ml), au fost diferite cu 30% comparativ cu valorile medii ale ASC şi Cmax observate într-un singur studiu efectuat la adulţi sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de 30 mg (33,6 (interval 4,75 până la 66,9) ng*oră/ml şi respectiv 5,42 (interval 1,41 până la 12,7) ng/ml). Din cauza informaţiilor limitate privind utilizarea la copii şi adolescenţi, riscul potenţial de supradozaj la pacienţii copii şi adolescenţi cu greutate corporală mică/ vârstă mică faţă de cei cu greutate corporală mare/vârstă mare pentru o anumită doză de cinacalcet nu poate fi exclus.

Farmacocinetica la pacienţii copii şi adolescenţi în cazul administrării de doze repetate nu a fost studiată.

Fumat: clearance-ul cinacalcetului este mai mare la fumători decât la nefumători, posibil din cauza faptului că fumatul are efect inductor asupra metabolizării mediate de CYP1A2. Dacă un pacient renunţă la fumat sau începe să fumeze, concentraţiile plasmatice se pot modifica şi pot fi necesare ajustări ale dozei.

În cazul administrării la iepuri a unei doze reprezentând 0,4, pe baza ASC, din doza umană maximă pentru HPT (180 mg pe zi), cinacalcetul nu a avut efecte teratogene. Doza non-teratogenă la şobolani a fost de 4,4 ori mai mare, pe baza ASC, decât doza maximă pentru HPT secundar. Nu s-au demonstrat efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele la expuneri de până la 4 ori mai mari decât cele induse de administarea la om a dozei de 180 mg pe zi (limitele de siguranţă în mica populaţie de pacienţi la care s-a administrat doza maximă clinică de 360 mg pe zi ar fi aproximativ jumătate din cele administrate mai sus).

La femelele gestante de şobolan, s-a constatat o mică reducere a greutăţii corporale şi a consumului de hrană în cazul utilizării dozei maxime. În cazul în care femelele gestante aveau hipocalcemie severă, s-a constatat greutate scăzută a fetușilor. Cinacalcetul traversează bariera feto-placentară la iepuri.

Cinacalcetul nu are potenţial genotoxic sau carcinogen. Intervalul de siguranţă din studiile de toxicitate este mic, datorită hipocalcemiei limitante de doză observate în cazul modelelor animale. Cataracta a fost observată în studiile de toxicitate după doze repetate şi în studiile de carcinogenitate la rozătoare, dar nu a apărut la câini sau maimuţe sau în studiile în care s-a urmărit formarea cataractei. Se cunoaşte faptul că la rozătoare, cataracta apare ca rezultat al hipocalcemiei.

În studiile in vitro, valorile CI50 pentru transportorul de serotonină şi canalele KATP au fost găsite a fi de 7, respectiv 12 ori mai mari decât valorile CE50 pentru receptorul de calciu, obţinute în aceleaşi condiţii experimentale. Deşi relevanţa clinică nu este cunoscută, probabilitatea ca cinacalcetul să acţioneze pe aceste ţinte secundare nu poate fi complet exclusă.

Nucleul comprimatului lactoză monohidrat celuloză microcristalină (tip 102) amidon de porumb pregelatinizat crospovidonă stearat de magneziu talc

Filmul comprimatului (SheffCoat green L1171G23) hipromeloză (hipromeloză 3 cP și hipromeloză 6 cP) dioxid de titan (E 171) lactoză monohidrat triacetină indigo carmin, lac de aluminiu (E 132)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blister din PVC-PE-PVDC/Aluminiu cu 14 comprimate.

Mărimi de ambalaj: cutii cu 1 blister (14 comprimate), cutii cu 2 blistere (28 comprimate), cutii cu 6 blistere (84 comprimate).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., ul. Taśmowa 7, 02-677

Warszawa, Polonia

9676/2017/01-03 9677/2017/01-03 9678/2017/01-03

Data primei autorizări - Februarie 2017

Octombrie 2019