CILOPEN 500mg / 500mg pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

Cilopen 500 mg/500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Un flacon conţine imipenem anhidru 500 mg sub formă de imipenem 530,10 mg şi cilastatin 500 mg sub formă de cilastatin sodic 530,70 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare flacon conţine sodiu 20,6 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă până la slab galbenă

Cilopen este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta de 1 an şi peste (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1):

- infecţii complicate intraabdominale

- pneumonie severă incluzând pneumonia nozocomială şi cea asociată ventilaţiei mecanice

- infecţii intra- şi post-partum

- infecţii complicate ale tractului urinar

- infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi

Cilopen poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie însoţită de febră, care este suspectată a fi determinată de o infecţie bacteriană.

Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie care apare în asociere cu, sau este suspectată a fi asociată cu, oricare dintre infecţiile enumerate mai sus.

Recomandările trebuie efectuate în concordanţă cu ghidurile oficiale de utilizare corespunzătoare a medicamentelor antibiotice.

Doza recomandată de Cilopen reprezintă cantitatea de imipenem/cilastatin care trebuie administrată.

Doza zilnică de Cilopen trebuie calculată în funcţie de tipul infecţiei și administrată în doze împărțite în mod egal luând în considerare gradul de sensibilitate al microorganismului (microorganismelor) și funcţia renală a pacientului (vezi de asemenea pct. 4.4 și pct. 5.1).

Pentru pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 90 ml/min), schemele de administrare recomandate sunt:

- 500 mg/500 mg la fiecare 6 ore SAU

- 1000 mg/1000 mg la fiecare 8 ore SAU la fiecare 6 ore

Pentru cazul infecţiilor suspectate sau demonstrate a fi datorate tulpinilor bacteriene mai puţin susceptibile (cum ar fi Pseudomonas aeruginosa) şi a infecţiilor foarte severe (de exemplu la pacienţi neutropenici febrili) se recomandă să fie trataţi cu 1000 mg/1000 mg administrate la fiecare 6 ore.

Este necesară reducerea dozei când clearance-ul creatininei este < 90 ml/min (vezi Tabelul 1).

Doza totală maximă zilnică nu trebuie să depăşească 4000 mg/4000 mg pe zi.

Pentru a determina scăderea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală:

1. Trebuie aleasă doza zilnică totală (spre exemplu 2000/2000, 3000/3000 sau 4000/4000 mg) care în mod uzual este recomandată pacienţilor cu funcţie renală normală.

2. Modul de administrare al dozei scăzute corespunzător tabelului 1 este selectat în funcţie de clearance-ul creatininei al pacientului. Pentru timpii de perfuzie vezi pct. Mod de administrare.

Clearance-ul Dacă doza zilnică Dacă doza zilnică Dacă doza zilnică creatininei este totală este: totală este: totală este: (ml/min):

2000 mg/zi 3000 mg/zi 4000 mg/zi ≥90 500 1000 1000 (normal) la 6 ore la 8 ore la 6 ore doza redusă (mg) pentru pacienții cu insuficiență renală:

<90 - ≥60 400 500 750 la 6 ore la 6 ore la 8 ore <60 - ≥30 300 500 500 la 6 ore la 8 ore la 6 ore <30 - ≥15 200 500 500 la 6 ore la 12 ore la 12 ore

Pacienţi cu clearance al creatininei <15 ml/min

La aceşti pacienţi nu trebuie să li se administreze Cilopen decât dacă hemodializa este iniţiată în 48 ore.

Dacă pacienţii trataţi au clearance al creatininei <15 ml/min şi sunt supuşi dializei, se recomandă utilizarea dozei pentru pacienţii cu clearance al creatininei de 15 până la 29 ml/min (vezi tabelul 1).

Atât imipenemul cât şi cilastatina sunt eliminate din circulaţie în timpul hemodializei. Pacientului trebuie să i se administreze Cilopen după hemodializă şi la intervale de 12 ore de la sfârşitul şedinţei de hemodializă. Pacienţii dializaţi, în special cei cu antecedente de afecţiuni ale sistemului nervos central (SNC), trebuie atent monitorizaţi; pentru pacienţii supuşi hemodializei, Cilopen este recomandat numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a crizelor convulsive (vezi pct. 4.4).

Datele disponibile în prezent sunt inadecvate pentru a recomanda utilizarea Cilopen la pacienţii supuşi dializei peritoneale.

Nu se impun ajustări ale dozelor pentru cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală (vezi pct 5.2).

Copii cu vârsta ≥ 1 an şi adolescenţi

Pentru copii cu vârsta ≥1 an şi adolescenţi, doza recomandată este de 15/15 sau 25/25 mg/kg/doză administrată la fiecare 6 ore.

Infecţiile suspectate sau confirmate a fi cu specii bacteriene mai puţin sensibile (cum este

Pseudomonas aeruginosa) şi infecţiile foarte severe (de exemplu la pacienţi neutropenici febrili) se recomandă să fie tratate cu 25/25 mg/kg la fiecare 6 ore.

Copii cu vârsta <1 an

Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze pentru copii cu vârsta mai mică de 1 an.

Copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală

Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze pentru copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (creatinina serică > 2 mg/dl). Vezi pct. 4.4.

Cilopen trebuie reconstituit şi apoi diluat (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6) înainte de administrare. Fiecare doză ≤500/500 mg trebuie administrată în perfuzie intravenoasă timp de 20 până la 30 minute. Fiecare doză >500/500 mg trebuie perfuzată timp de 40 până la 60 minute. La pacienţii care prezintă greaţă în timpul perfuziei, viteza de administrare a perfuziei poate fi scăzută.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.

- Hipersensibilitate la oricare alte antibiotice din clasa carbapenemi.

- Hipersensibilitate severă (cum sunt reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alte antibiotice de tipul beta-lactamice (cum sunt peniciline sau cefalosporine).

Alegerea imipenem/cilastatină pentru a trata un anumit pacient trebuie să ia în considerare utilizarea corespunzătoare de antibiotice carbapenemice pe baza factorilor cum sunt severitatea infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte antibiotice interschimbabile şi riscul de selectare a bacteriilor rezistente la carbapenemi.

Reacţiile de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi ocazional letale au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat terapie cu antibiotice beta-lactamice. Aceste reacţii sunt mult mai probabil să apară la subiecţii cu antecedente de hipersensibilitate la multipli alergeni. Înainte de iniţierea tratamentului cu Cilopen, trebuie efectuată o atentă anamneză privind antecedentele de reacţii de hipersensibilitate la carbapenemi, peniciline, cefalosporine, alte beta-lactamice şi alţi alergeni (vezi pct. 4.3). Dacă apare o reacţie alergică la Cilopen, tratamentul trebuie imediat întrerupt. Reacţiile anafilactice grave necesită imediat tratament de urgenţă.

Afectare hepatică

Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină datorită riscului de toxicitate hepatică (cum sunt creşterea transaminazelor, insuficienţă hepatică şi hepatită fulminantă).

Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu afecţiuni hepatice pre-existente trebuie să li se monitorizeze funcţia hepatică în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină. La aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

Afectare hematologică

În timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină poate să apară pozitivarea testului Coombs direct sau indirect.

Spectrul antibacterian

Spectrul antibacterian al imipenem/cilastatină trebuie luat în considerare în special în cazul afecţiunilor care pun viaţa în pericol înainte de iniţierea oricărui tratament empiric. În plus, datorită sensibilităţii limitate la imipenem/cilastatină a microorganismelor patogene specifice asociate de exemplu cu infecţii bacteriene cutanate şi ale ţesuturilor moi, trebuie manifestată prudenţă. Utilizarea imipenem/cilastatină nu este tratamentul adecvat pentru aceste tipuri de infecţii decât în cazurile în care microorganismul patogen este deja demonstrat şi cunoscut a fi sensibil sau este o probabilitate foarte mare ca majoritatea microorganismelor patogene să fie sensibile la tratament. Utilizarea concomitentă a antibioticelor adecvate pentru infecţiile cu Staphylococcus aureus sensibil la meticilină poate fi indicată când aceste infecţii sunt suspicionate sau dovedite a fi implicate în indicaţiile aprobate. Utilizarea concomitentă a unei aminoglicozide poate fi indicată când infecţiile cu

Pseudomonas aeruginosa sunt suspicionate sau dovedite a fi implicate în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.1).

Interacţiune cu acidul valproic

Utilizarea concomitentă de imipenem/cilastatină şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Clostridium difficile

Colita şi colita pseudomembranoasă asociate utilizării de antibiotice au fost raportate cu imipenem/cilastatină şi cu aproape toate antibioticele şi poate varia de la forme uşoare la forme grave care pot pune viaţa în pericol. Este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care dezvoltă diaree în timpul şi după utilizarea de imipenem/cilastatină (vezi pct. 4.8). Întreruperea tratamentului cu imipenem/cilastatină şi administrarea de tratament specific pentru Clostridium difficile trebuie luate în considerare. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal.

Meningita

Cilopen nu este recomandat pentru tratamentul meningitei.

Imipenem/cilastatină se acumulează la pacienţi cu funcţie renală redusă. Pot apare reacţii adverse la nivelul SNC dacă doza nu este ajustată corespunzător funcţiei renale, vezi pct. 4.2 și pct. 4.4 'Sistemul nervos central” din această secţiune.

Sistemul nervos central

La nivelul SNC au fost raportate reacţii adverse cum sunt activitate mioclonică, stări confuzionale sau crize convulsive, în special când dozele recomandate pe baza funcţiei renale şi a greutăţii corporale au fost depăşite. Aceste situaţii au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni ale SNC (cum sunt leziuni cerebrale sau antecedente de crize convulsive) şi/sau funcţie renală compromisă la care poate să apară acumularea dozelor administrate. Prin urmare, în special la aceşti pacienţi se impune respectarea strictă a schemelor de administrare recomandate (vezi pct. 4.2). Terapia anticonvulsivantă trebuie continuată la pacienţii cu afecţiuni convulsivante cunoscute.

O atenţie specială trebuie acordată simptomelor neurologice sau convulsiilor la copii cu factori de risc cunoscuţi pentru convulsii, sau la tratamentul concomitent cu medicamente care scad pragul convulsivant.

Dacă apar tremor focal, mioclonii sau convulsii, pacienţii trebuie evaluaţi neurologic şi trebuie să li se administreze tratament anticonvulsant dacă acesta nu a fost deja instituit. Dacă simptomele SNC continuă, doza de Cilopen trebuie scăzută sau administrarea trebuie întreruptă.

Pacienţilor cu clearance al creatininei <15 ml/min nu trebuie să li se administreze Cilopen decât dacă hemodializa este iniţiată în 48 ore. Pentru pacienţii supuşi hemodializei, Cilopen este recomandat numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a convulsiilor (vezi pct. 4.2).

Utilizarea la copii şi adolescenţi

Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea Cilopen la copii cu vârsta mai mică de 1 an sau la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (creatinina serică >2 mg/dl). Vezi şi informaţiile prezentate mai sus la Sistemul nervos central.

Fiecare flacon Cilopen 500 mg/500 mg conţine sodiu 20,6 mg, fapt care trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă hiposodată.

La pacienţii care au primit ganciclovir şi Cilopen au fost raportate crize convulsive generalizate.

Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent decât dacă potenţialul beneficiu terapeutic depăşeşte riscurile.

Scăderea concentraţiilor plasmatice de acid valproic sub indicele terapeutic a fost raportată când acidul valproic a fost administrat concomitent cu antibiotice carbapenemice. Concentraţiile plasmatice scăzute ale acidului valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor; prin urmare, utilizarea concomitentă de imipenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată şi trebuie luate în considerare alternative terapeutice antibacteriene sau anticonvulsivante (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de antibiotice şi warfarină poate creşte efectele anticoagulante ale acesteia. La pacienţii trataţi concomitent cu antibiotice au fost multe raportări de creştere a efectelor anticoagulante ale medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarina.

Riscul poate varia cu infecţia preexistentă, vârsta şi starea generală a pacientului astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea INR (international normalised ratio) este dificil de evaluat. Se recomandă ca INR să fie monitorizat frecvent în timpul şi la scurt timp după administrarea concomitentă de antibiotice şi anticoagulante orale.

Administrarea concomitentă de Cilopen şi probenecid determină creşteri minime ale concentraţiilor plasmatice şi timpului de înjumătăţire plasmatică al imipenemului. Regăsirea în urină a imipenemului activ (nemetabolizat) a scăzut la aproximativ 60 % din doză când Cilopen a fost administrat cu probenecid. Administrarea concomitentă de Cilopen şi probenecid dublează concentraţiile plasmatice şi timpul de înjumătăţire plasmatică al cilastatinei, dar nu are niciun efect asupra regăsirii în urină a cilastatinei.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Nu există studii adecvate şi bine controlate privind utilizarea imipenem/cilastatină la femeile gravide.

Studiile la maimuţe gravide au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

Cilopen nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul terapeutic potenţial depăşeşte riscul potenţial la făt.

Imipenemul şi cilastatina sunt excretate în laptele matern în cantităţi mici. Absorbţia mică a fiecărei componente apare după administrarea orală. Prin urmare, este puţin probabil ca sugarul alăptat la sân să fie expus la cantităţi semnificative. Dacă utilizarea Cilopen este absolut necesară, beneficiul alăptării la sân al copilului trebuie să depăşească posibilele riscuri pentru copil.

Nu există date disponibile privind efectul posibil al tratamentului cu imipenem/cilastatină asupra fertilităţii la bărbaţi şi femei.

Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, există unele reacţii adverse (cum sunt halucinaţii, ameţeli, somnolenţă şi vertij) asociate cu acest medicament, care pot afecta capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice care au inclus 1723 pacienţi trataţi cu imipenem/cilastatină i.v. reacţiile adverse sistemice cel mai frecvent raportate care au fost cel puţin posibil legate de tratament au fost greaţă (2,0%), diaree (1,8%), vărsături (1,5%), erupţii cutanate tranzitorii (0,9%), febră (0,5%), hipotensiune arterială (0,4%), convulsii (0,4%) (vezi pct. 4.4), ameţeli (0,3%), prurit (0,3%), urticarie (0,2%), somnolenţă (0,2%). Similar, reacţiile adverse locale cel mai frecvent raportate au fost flebită/tromboflebită (3,1%), durere la locul de injectare (0,7%), eritem la locul de injectare (0,4%) şi induraţie venoasă (0,2%). Creşterea concentraţiilor serice ale transaminazelor şi fosfatazei alcaline au fost de asemenea frecvent raportate.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice sau după punerea pe piaţă a medicamentului.

Toate reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe: foarte frecvent (≥1/10), frecvent (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvent (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, organe şi Frecvenţă Reacţie adversă sisteme

Infecţii şi infestări Rare colită pseudomembranoasă, candidoză

Foarte rare gastroenterită

Tulburări hematologice Frecvente eozinofilie şi limfatice Mai puţin frecvente pancitopenie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie, trombocitoză

Rare agranulocitoză

Foarte rare anemie hemolitică, deprimare a măduvei osoase

Tulburări ale sistemului Rare reacţii anafilactice imunitar

Tulburări psihice Mai puţin frecvente tulburări psihice incluzând halucinaţii şi stări confuzionale

Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente crize convulsive, activitate mioclonică, nervos ameţeli, somnolenţă

Rare encefalopatie, parestezie, tremor focal, disgeuzie

Foarte rare agravare a miasteniei gravis, cefalee

Cu frecvenţă agitație, diskinezie necunoscută

Tulburări acustice şi Rare surditate vestibulare Foarte rare vertij, tinitus

Tulburări cardiace Foarte rare cianoză, tahicardie, palpitaţii

Tulburări vasculare Frecvente tromboflebită

Mai puţin frecvente hipotensiune arterială

Foarte rare hiperemie facială tranzitorie

Tulburări respiratorii, Foarte rare dispnee, hiperventilaţie, dureri faringiene toracice şi mediastinale

Tulburări Frecvente diaree, vărsături, greaţă gastro-intestinale Greaţa şi/sau vărsăturile legate de medicament par să apară mai frecvent la pacienţii cu granulocitopenie decât la cei fără granulocitopenie trataţi cu Cilopen.

Rare colorarea dinţilor şi/sau a limbii

Foarte rare colită hemoragică, dureri abdominale, pirozis, glosită, hipertrofia papilelor linguale, hipersalivaţie

Tulburări hepatobiliare Rare insuficienţă hepatică, hepatită

Foarte rare hepatită fulminantă

Afecţiuni cutanate şi Frecvente erupţii cutanate tranzitorii (cum este ale ţesutului subcutanat exantem)

Mai puţin frecvente urticarie, prurit

Rare necroliză epidermică toxică, angioedem, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită exfoliativă

Foarte rare hiperhidroză, modificări ale texturii pielii

Tulburări musculo- Foarte rare poliatralgii, dureri la nivelul vertebrelor scheletice şi ale toracice ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale Rare insuficienţă renală acută, oligurie/anurie, căilor urinare poliurie, modificări de culoare a urinei (fără semnificaţie patologică şi nu trebuie confundate cu hematuria)

Rolul Cilopen în modificările funcţiei renale este dificil de evaluat, deoarece factorii predispozanţi la azotemie prerenală sau la insuficienţă renală au fost obicei prezenţi.

Tulburări ale aparatului Foarte rare prurit vulvar genital şi ale sânului

Tulburări generale şi la Mai puţin frecvente febră, durere locală şi induraţie la locul de nivelul locului de injectare, eritem la locul de injectare administrare Foarte rare disconfort toracic, astenie/slăbiciune

Investigaţii diagnostice Frecvente creştere a valorilor transaminazelor serice, creştere a valorilor fosfatazei alcaline serice

Mai puţin frecvente pozitivare a testului Coombs direct, prelungire a timpului de protrombină, scădere a valorilor hemoglobinei, creştere a valorilor bilirubinei serice, creştere a creatininemiei, creştere a azotemiei

Copii şi adolescenţi (cu vârsta ≥ 3 luni)

În studiile clinice efectuate la 178 copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 3 luni, reacţiile adverse raportate au fost în concordanţă cu cele raportate la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Simptomele care pot să apară în supradozaj sunt concordante cu profilul reacţiilor adverse; acestea pot include convulsii, confuzie, tremor, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, bradicardie. Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Cilopen. Imipenemul şi cilastatina sodică sunt hemodializabile. Cu toate acestea, utilitatea acestei proceduri în tratamentul supradozajului nu este cunoscută.

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapenemi, codul ATC: J01DH51

Cilopen are două componente: imipenem şi cilastatină sodică în proporţie de masă de 1:1.

Imipenem, cunoscut de asemenea ca N-formimidoil-tienamicin, este un derivat de semisinteză al tienamicinei, compusul principal produs de filamentele bacteriei Streptomyces cattleya.

Imipenemul îşi exercită activitatea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al bacteriilor Gram-pozitive şi Gram-negative prin legarea de proteinele receptor care leagă penicilina (PLP).

Cilastatina sodică este un inhibitor competitiv, reversibil şi specific al dehidropeptidazei-I, enzima renală care metabolizează şi inactivează imipenemul. Cilastatina nu are activitate antibacteriană intrinsecă şi nu afectează activitatea antibacteriană a imipenemului.

Similar altor antibiotice beta-lactamice, timpul în care concentraţiile de imipenem depăşesc CMI (T>CMI) s-a demonstrat a fi cel mai bine corelat cu eficacitatea.

Mecanismul de rezistenţă

Rezistenţa la imipenem poate fi datorată următoarelor:

- Scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram-negative (datorită scăderii sintezei de proteine canal care formează pori membranari)

- Imipenem poate fi îndepărtat activ de pe celulă cu o pompă de eflux.

- Scăderea afinităţii PLP pentru imipenem

- Imipenem este stabil la hidroliză de către majoritatea beta-lactamazelor, inclusiv penicilinele şi cefalosporinele produse de bacterii Gram-pozitiv şi Gram-negativ, cu excepţia relativ rară a beta-lactamazelor care hidrolizează carbapenemii. Speciile rezistente la alţi carbapenemi determină în general exprimarea rezistenţei încrucişate la imipenem. Nu există o rezistenţă încrucişată limitantă între imipenem şi antibiotice din clasele chinolone, aminoglicozide, macrolide şi tetracicline.

Valorile critice ale CMI conform EUCAST (Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii

Antimicrobiene) pentru imipenem, cu scopul de a separa microorganismele patogene sensibile (S) de cele rezistente (R) sunt după cum urmează (v 1,010-04-27):

- Enterobacteriaceae 1: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

- Pseudomonas spp. 2: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l

- Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

- Staphylococcus spp. 3: indicată de sensibilitatea la cefoxitină

- Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l

- Streptococcus A, B, C, G: sensibilitatea beta-lactamică a streptococului beta-hemolitic de grup

A, B, C şi G este indicată de sensibilitatea la penicilină.

- Streptococcus pneumoniae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

- Alţi streptococi 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

- Haemophilus influenzae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

- Moraxalla catarrhalis 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

- Neisseria gonorrhoeae: nu există suficiente date că Neisseria gonorrhoeae este o ţintă bună pentru tratamentul cu imipenem.

- Anaerobi Gram-pozitiv: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

- Anaerobi Gram-negativ: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

- Valori critice legate de non-specii 5: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l 1 Speciile Proteus şi Morganella sunt considerate ţinte slabe pentru imipenem. 2 Concentraţiile critice pentru Pseudomonas legate de terapia frecventă cu doze mari (1 g la 6 ore). 3 Sensibilitatea stafilococilor la carbapenemi este indicată de sensibilitatea la cefoxitină. 4 Tulpinile cu valori CMI peste valorile critice de sensibilitate sunt foarte rare şi nu au fost încă raportate. Identificarea şi testele de sensibilitate antimicrobiană la oricare aceste izolate trebuie repetate şi dacă rezultatul se confirmă izolat trebuie trimis ca o referinţă de laborator. Până cand va exista o evidenţă cu privire la răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu CMI peste valorile critice de rezistenţă curente acestea trebuie raportate ca rezistente.

5 Valorile critice legate de non-specii au fost determinate în special pe baza datelor de FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice. Acestea sunt doar pentru utilizarea la speciile nemenţionate în prezentarea generală a valorilor critice legate de specii sau în notele de subsol.

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia din punct de vedere geografic şi temporal pentru speciile selectate şi se recomandă cunoaşterea informaţiilor locale referitoare la rezistenţă, mai ales când se tratează infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul expertului când prevalenţa locală a rezistenţei este în aşa fel încât utilitatea antibioticului în cel puţin câteva tipuri de infecţii este îndoielnică.

Enterococcus faecalis

*

Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)

Staphylococcus coagulazo-negativ (sensibil la meticilină)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Grupul Streptococcus viridans

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Anaerobi Gram-pozitiv

**

Clostridium perfringens

**

Peptostreptococcus spp.

Anaerobi Gram-negativ

Bacteroides fragilis

Grupul Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella spp.

Veillonella spp.

Specii la care rezistenţa dobândită poate reprezenta o problemă

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Aerobi Gram pozitiv

Enterococcus faecium

Aerobi Gram negativ

Unele tulpini de Burkholderia cepacia (fostă Pseudomonas cepacia)

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (fostă Xanthomonas maltophilia, fostă Pseudomonas maltophilia)

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum

* Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la imipenem/cilastatină.

**

Se utilizează valorile critice pentru non-specii conform EUCAST

Imipenem

La voluntarii sănătoşi, perfuzarea intravenoasă de imipenem/cilastatină timp de 20 minute a determinat valori ale concentraţiilor plasmatice maxime de imipenem cuprinse între 12 până la 20 μg/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, între 21 până la 58 μg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg, şi între 41 până la 83 μg/ml pentru doza de 1000 mg/1000 mg. Mediile concentraţiilor plasmatice maxime de imipenem după doze de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg şi 1000 mg/1000 mg au fost de 17, 39 şi respectiv 66 μg/ml. La aceste doze, concentraţiile plasmatice ale imipenemului scad sub 1 μg/ml sau mai puţin în interval de patru până la şase ore.

Legarea imipenemului de proteinele serice umane este de aproximativ 20 %.

Când se administrează singur, imipenemul este metabolizat în rinichi de dehidropeptidaza-I. Proporţia care se regăseşte în urină variază individual în intervale cuprinse între 5 până la 40 %, cu o valoare medie de 15-20 % în câteva studii.

Cilastatina este un inhibitor specific al enzimei dehidropeptidaza-I şi inhibă eficace metabolizarea imipenemului, astfel încât administrarea concomitentă de imipenem şi cilastatină permite atingerea unor concentraţii antibacteriene terapeutice de imipenem atât în urină cât şi în plasmă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică a imipenem este de aproximativ o oră. Aproximativ 70 % din doza de antibiotic administrată se elimină nemodificat în urină pe parcursul a zece ore, şi nicio urmă de imipenem nu este evidenţiată în urină. Concentraţiile urinare de imipenem depăşesc 10 μg/ml pentru până la opt ore după o doză de 500 mg/500 mg de imipenem/cilastatin. Restul dozei administrate s-a regăsit în urină ca metaboliţi inactivi antibacterian, iar eliminarea imipenemului în materiile fecale a fost în principal nulă.

La pacienţii cu funcţie renală normală nu a fost observată nicio acumulare a imipenemului în plasmă sau urină la dozele de imipenem/cilastatină administrate la o frecvenţă de şase ore.

Cilastatina

După perfuzarea intravenoasă de imipenem/cilastatină timp de 20 minute, concentraţiile plasmatice maxime de cilastatină au fost cuprinse între 21 până la 26 μg/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, între 21 până la 55 μg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg, şi între 56 până la 88 μg/ml pentru doza de 1000 mg/1000 mg. Media concentraţiilor plasmatice maxime de cilastatină după doze de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg şi 1000 mg/1000 mg au fost de 22, 42 şi respectiv 72 μg/ml.

Legarea cilastatinei de proteinele serice umane este de aproximativ 40 %.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al cilastatinei este de aproximativ o oră. Aproximativ 70-80 % din doza de cilastatină administrată se elimină nemodificat în urină pe parcursul a zece ore de la administrarea de imipenem/cilastatină. Nicio urmă de cilastatină nu este evidenţiată în urină.

Aproximativ 10% se elimină sub forma metabolitului N-acetil care are o activitate de inhibare a dehidropeptidazei comparabilă cu cea a cilastatinei. Activitatea dehidropeptidazei-I în rinichi revine la valori normale la scurt timp după eliminarea cilastatinei din circulaţie.

Farmacocinetica la categorii speciale de pacienți

După administrarea intravenoasă a unei doze unice de imipenem/cilastatină 250 mg/250 mg, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a imipenemului a crescut de 1,1 ori, 1,9 ori şi 2,7 ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei (ClCr) 50-80 ml/min şi 1,73 m2), moderată (ClCr 30-<50 ml/min şi 1,73 m2) şi respectiv severă (Cl <30 ml/min şi 1,73 m2

Cr ), comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală (Cl 2

Cr >80 ml/min şi 1,73 m ), iar ASC a cilastatinei a crescut de 1,6 ori, 2,0 ori şi 6,2 ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de imipenem/cilastatină 250 mg/250 mg la 24 ore după hemodializă, ASC a imipenemului şi cilastatinei au fost de 3,7 ori şi respectiv 16,4 ori mai mari, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Regăsirea urinară, clearance-ul renal şi clearance-ul plasmatic al imipenemului şi cilastatinei au scăzut cu scăderea funcţiei renale după administrarea intravenoasă de imipenem/cilastatină.

Ajustarea dozei este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica imipenemului la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost stabilită. Datorită gradului limitat de metabolizare hepatică a imipenemului, nu este de aşteptat ca datele de farmacocinetică să fie afectate de insuficienţă hepatică. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

Clearance-ul mediu (Cl) şi volumul de distribuţie (Vd) ale imipenemului au fost de aproximativ 45 % mai mari la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 14 ani) comparativ cu pacienţii adulţi. După administrarea a 15/15 mg/kg imipenem/cilastatin la copii şi adolescenţi ASC pentru imipenem a fost cu aproximativ 30 % mai mare decât expunerea la adulţi la care s-a administrat o doză de 500 mg/500 mg. La doze mai mari, după administrarea a 25/25 mg/kg imipenem/cilastatin la copii expunerea a fost cu 9 % mai mare comparativ cu expunerea la adulţi la care s-a administrat o doză de 1000 mg/1000 mg.

La voluntarii vârstnici sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani, cu funcţie renală normală pentru vârsta lor), după administrarea intravenoasă timp de 20 minute unei doze unice de imipenem/cilastatină 500 mg/500 mg parametrii farmacocinetici au fost concordanţi cu cei estimaţi la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară la care se consideră că nu este necesară ajustarea dozei. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al imipenemului şi cilastatinei au fost de 91 ± 7,0 minute şi respectiv 69 ± 15 minute. Dozele multiple nu au avut efect asupra parametrilor farmacocinetici ai imipenemului sau ai cilastatinei, şi nu s-a observat acumularea dozei de imipenem/cilastatină (vezi pct. 4.2).

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi studiile de genotoxicitate.

Studiile efectuate la animale au arătat că toxicitatea determinată de imipenem, ca o singură entitate, a fost limitată la nivel renal. Administrarea concomitentă de cilastatină şi imipenem într-o proporţie de 1:1 previne efectele nefrotoxice ale imipenemului la iepuri şi maimuţe. Datele disponibile sugerează că cilastatina previne nefrotoxicitatea prin prevenirea intrării imipenemului în celulele tubulare.

Un studiu teratologic efectuat la maimuţele cynomolgus gestante la care s-a administrat imipenem-cilastatină sodică în doze de 40/40 mg/kg şi zi (sub forma unei injecţii intravenoase în bolus) a dus la toxicitate maternă care a inclus vărsături, inapetenţă, scădere în greutate, diaree, avort şi în unele cazuri deces. Când dozele de imipenem-cilastatină sodică (aproximativ 100/100 mg/kg şi zi sau aproximativ de 3 ori doza uzuală zilnică administrată intravenous recomandată la om) au fost administrate la maimuţele cynomolgus gestante la o rată de perfuzare care imită utilizarea clinică la om, a fost observată intoleranţă maternală minimă (ocazional emeză), fără deces maternal, fără evidenţă de teratogenitate, dar o uşoară creştere a pierderii embrionilor comparativ cu grupul martor (vezi pct. 4.6).

Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen al imipenemului-cilastatinei.

Hidrogenocarbonat de sodiu.

Acest medicament este incompatibil din punct de vedere chimic cu lactatul şi nu trebuie reconstituit în solvenţi care conţin lactat. Cu toate acestea, poate fi administrat printr-un sistem i.v. prin care soluţia de lactat este perfuzată.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.

După reconstituire, soluţia de Cilopen are o perioadă de valabilitate de până la 3 ore dacă se păstrează la temperaturi sub 25°C sau de până la 24 de ore dacă se păstrează la temperaturi sub 4°C (la frigider).

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 22 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic și prevăzut cu set de transfer constând din: capsulă de protecție a acului, capac și inel de sigilare în formă de “O”, care conține pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Cutie cu 5 flacoane din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 22 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic și prevăzut cu set de transfer constând din: capsulă de protecție a acului, capac și inel de sigilare în formă de “O”, care conține pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 22 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic și prevăzut cu set de transfer constând din: capsulă de protecție a acului, capac și inel de sigilare în formă de “O”, care conține pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 30 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă din Al și disc de PP, care conține pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Cutie cu 5 flacoane din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 30 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă din Al și disc de PP, care conține pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 30 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă din Al și disc de PP, care conține pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 100 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă din Al și disc de PP, care conține pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Cutie cu 5 flacoane din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 100 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă din Al și disc de PP, care conține pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 100 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă din Al și disc de PP, care conține pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări.

Conţinutul flaconului trebuie transferat în 100 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare (vezi pct. 6.2 şi 6.3): clorură de sodiu 0,9%. În situaţii excepţionale când din motive clinice nu poate fi utilizată clorura de sodiu 0,9%, se poate folosi glucoză 5%.

O procedură sugerată este de a adăuga în flacon aproximativ 10 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare. Se agită bine şi se transferă amestecul rezultat în flaconul cu soluţie perfuzabilă.

ATENŢIE: AMESTECUL REZULTAT DUPĂ RECONSTITUIRE NU ESTE DESTINAT

PERFUZĂRII DIRECTE.

Se repetă procedura adăugând încă 10 ml soluţie perfuzabilă pentru a asigura transferul complet al conţinutului flaconului în soluţia perfuzabilă. Amestecul rezultat trebuie agitat până devine limpede.

Concentraţia soluţiei reconstituite conform procedurii de mai sus este de aproximativ 5 mg/ml atât pentru imipenem cât şi pentru cilastatină.

Variaţiile de culoare, de la incolor la galben, nu afectează potenţa medicamentului.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Terapia SA

Str. Fabricii nr.124, Cluj Napoca

România

13122/2020/01-09

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Aprilie 2020

Aprilie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.