CEXADO 10mg comprimate prospect medicament

Cexado 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine ezetimib 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 79 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.

Comprimat.

Comprimate oblongi de culoare albă cu lungimea de aproximativ 8 mm si lăţimea de aproximativ 4 mm, netede pe ambele feţe.

Cexado administrat în asociere cu un inhibitor de HMG-CoA reductază (statină) este indicat ca tratament asociat regimului alimentar la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi nonfamilială) la care monoterapia cu o statină nu a oferit rezultate satisfăcătoare.

Monoterapia cu Cexado este indicată ca terapie adjuvantă a regimului alimentar la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care tratamentul cu statină este considerat neadecvat sau nu este tolerat.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Cexado este indicat pentru reducerea riscului de apariție a evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 5.1) la pacienții cu boală coronariană (BC) și antecedente de sindrom coronarian acut (SCA) atunci când este adăugat la tratamentul cu statine sau inițiat concomitent cu o statină.

Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)

Cexado administrat în asociere cu o statină este indicat ca terapie asociată regimului alimentar la pacienţii cu HHoF. Pacienţilor li se pot administra, de asemenea, alte tratamente asociate (de exemplu afereză LDL).

Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie)

Cexado este indicat ca terapie asociată regimului alimentar la pacienţii cu sitosterolemie homozigotă familială.

Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului cu Cexado.

Doza recomandată este de 1 comprimat Cexado 10 mg zilnic.

Atunci când terapia cu Cexado este adăugată la tratamentul cu o statină, aceasta se administrează fie în doza iniţială uzuală recomandată, fie se continuă administrarea statinei la doza cea mai mare stabilită anterior. În acest sens trebuie consultate instrucţiunile cu privire la doze ale statinei respective.

Pacienți cu BC și antecedente de evenimente ale SCA

Pentru reducerea evenimentelor cardiovasculare în creștere la pacienții cu BC și antecedente de SCA,

Cexado 10 mg poate fi administrat în asociere cu o statină cu efecte benefice dovedite asupra aparatului cardiovascular.

Administrare concomitentă cu chelatori de acizi biliari

Administrarea Cexado trebuie făcută fie cu ≥2 ore înainte, fie la ≥4 ore după administrarea unui chelator de acizi biliari.

Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui specialist.

Copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 6 ani: Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea administrării ezetimib la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu pot fi făcute recomandări privind doza.

Atunci când Cexado este administrat concomitent cu o statină, trebuie consultate recomandările privind schemele terapeutice la copii, în cazul statinei.

Copii cu vârsta < 6 ani: Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea ezetimib la copii cu vârsta < 6 ani.

Nu sunt date disponibile.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6).

Tratamentul cu Cexado nu este recomandat la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor Child-

Pugh 7-9) sau severă (scor Child-Pugh >9) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Calea de administrare este cea orală. Cexado poate fi administrat în orice moment al zilei, împreună sau fără alimente.

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

- Atunci când Cexado este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv.

- Tratamentul cu Cexado administrat în asociere cu o statină este contraindicat în perioada de sarcină şi alăptare.

- Este contraindicată administrarea Cexado în asociere cu o statină la pacienţii cu boală hepatică activă sau cu persistenţă inexplicabilă a valorilor crescute ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor.

Atunci când Cexado este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să consultaţi RCP pentru medicamentul respectiv.

În studii controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, efectuate la pacienţi la care s-a administrat asocierea dintre ezetimib şi o statină, au fost observate creşteri consecutive ale transaminazelor (≥3 ori decât limita superioară a valorilor normale [LSVN]). Atunci când Cexado este administrat în asociere cu o statină, trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcţiei hepatice la iniţierea tratamentului şi în concordanţă cu recomandările statinei respective (vezi pct. 4.8).

În cadrul studiului privind reducerea îmbunătățită a rezultatelor (IMProved Reduction of Outcomes:

Vytorin Efficacy International Trial, IMPROVE-IT), 18144 pacienți cu BC și antecedente de SCA au fost repartizați aleatoriu pentru a li se administra asocierea ezetimib/simvastatină în doze de10/40 mg pe zi (n=9067) sau simvastatină în doze de 40 mg pe zi (n=9077). Pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de 6 ani, incidența creșterilor consecutive ale transaminazelor ≥3 x LSVN a fost de 2,5% pentru asocierea ezetimib/simvastatină și 2,3% pentru simvastatină (vezi pct. 4.8).

În cadrul unui studiu clinic controlat, care a inclus peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică (BRC), selectaţi aleatoriu pentru a li se administra ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg pe zi (n=4650) sau placebo (n=4620), (cu o perioadă mediană de urmărire de 4,9 ani), incidenţa creşterilor consecutive ale transaminazelor (>3x LSVN) a fost de 0,7% în grupul la care s-a administrat ezetimib în asociere cu simvastatină şi de 0,6% în grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.8).

Musculatură scheletică

În experienţa cu ezetimib, ulterior punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză.

Cei mai mulţi pacienţi care au dezvoltat rabdomioliză utilizau o statină concomitent cu ezetimib. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar cu ezetimib în monoterapie sau atunci când ezetimib a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor musculare este suspectată miopatie sau dacă aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei (CPK) >10 x LSVN, tratamentul cu Cexado, orice statină sau oricare dintre celelalte medicamente pe care le utilizează pacientul trebuie întrerupt imediat. Toţi pacienţii care încep tratamentul cu Cexado trebuie informaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri, sensibilităţi sau slăbiciuni musculare inexplicabile (vezi pct. 4.8).

În cadrul studiului IMPROVE-IT, 18144 pacienți cu BC și antecedente de SCA au fost repartizați aleatoriu pentru a li se administra asocierea ezetimib/simvastatină în doze de10/40 mg pe zi (n=9067) sau simvastatină în doze de 40 mg pe zi (n=9077). Pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de 6,0 ani, incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru asocierea ezetimib/simvastatină și 0,1% pentru simvastatină, unde miopatia a fost definită ca slăbiciune sau durere musculară inexplicabilă, cu valori serice ale CK ≥10 x LSVN sau observarea a 2 valori consecutive ale CK ≥5 și <10 x LSVN. Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru asocierea ezetimib/simvastatină și 0,2% pentru simvastatină, unde rabdomioliza a fost definită ca slăbiciune sau durere musculară inexplicabilă, cu valori serice ale CK ≥10 x LSVN cu dovezi ale leziunilor renale, 2 valori consecutive ale CK ≥5 și <10 x LSVN cu dovezi ale leziunilor renale sau cu valori serice ale CK ≥10000 UI/l fără dovezi ale leziunilor renale (vezi pct. 4.8).

În cadrul unui studiu clinic controlat, peste 9000 pacienţi cu BRC au fost randomizaţi pentru a li se administra ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg pe zi (n=4650) sau placebo (n=4620), (cu o perioadă mediană de urmărire de 4,9 ani), incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2% în grupul cu ezetimib în asociere cu simvastatină şi de 0,1% în grupul cu placebo (vezi pct. 4.8).

Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib a pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, Cexado nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea ezetimibului la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani cu hipercolesterolemie familială sau non-familială heterozigotă. La această grupă de vârstă nu au fost studiate efectele ezetimibului în cazul perioadelor de tratament >12 săptămâni (vezi pct. 4,2, pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2).

Ezetimib nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu simvastatină la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFHe) au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic controlat, efectuat la băieţi adolescenţi (stadiu Tanner II şi peste) şi fete care erau la cel puţin 1 an de la menarhă.

În general, în cadrul acestui studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra creşterii sau maturării sexuale la adolescenţi, băieţi sau fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete. Cu toate acestea, nu au fost studiate efectele ezetimibului în cazul unui tratament cu durata >33 săptămâni asupra creşterii şi maturării sexuale (vezi pct. 4,2 şi 4.8).

Nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea ezetimibului administrat simultan cu simvastatină în doze zilnice mai mari de 40 mg la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani.

Nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu simvastatină la copii şi adolescenţi cu vârsta <10 ani (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

La pacienţi cu vârsta sub 17 ani nu a fost studiată eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib în reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă.

Fibraţi

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibraţi.

Dacă la un pacient căruia i se administrează Cexado în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul veziculei biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Este necesară prudenţă la iniţierea tratamentului cu Cexado concomitent cu administrarea de ciclosporină. La pacienţii trataţi concomitent cu Cexado şi ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.5).

Dacă Cexado este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă, trebuie monitorizate adecvat valorile INR (International Normalised Ratio), (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţa la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1mmol (23 mg ) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu are efect inductor asupra enzimelor de metabolizare ale citocromului P450. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi medicamente cunoscute ca fiind metabolizate de izoenzimele citocromului

P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau de N-acetiltransferază.

În studiile de interacţiuni clinice, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel), glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, atunci când a fost administrat concomitent cu acestea. Cimetidina administrată concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului.

Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată scăzută de absorbţie nu este considerată semnificativă clinic.

Administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimib total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Accentuarea reducerii concentraţiilor plasmatice ale lipoproteinelor cu densitate mică ce conţin colesterol (LDL-C) indusă de admnistrarea concomitentă de ezetimib şi colestiramină poate fi mai redusă din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).

Fibraţi

La pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu ezetimib, medicii trebuie să fie conştienţi asupra riscului posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Dacă la un pacient căruia i se administrează ezetimib în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul veziculei biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8).

Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a determinat o creştere uşoară a concentraţiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori).

Nu a fost studiată administrarea de ezetimib în asociere cu alţi fibraţi.

Fibraţii pot determina creşterea excreţiei de colesterol în bilă, ducând la apariţia colelitiazei. În studiile la animale, ezetimib a determinat uneori creşterea cantităţii de colesterol în bila din vezicula biliară, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutică a ezetimib.

Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când ezetimib a fost administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină, fluvastatină sau rosuvastatină.

Într-un studiu efectuat la 8 pacienţi după transplant renal, cu clearance al creatininei >50 ml/min, trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea concomitentă a unei singure doze de 10 mg ezetimib a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimib, faţă de o populaţie de control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un studiu diferit de acesta, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat concomitent cu ciclosporină şi mai multe alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare, în comparaţie cu grupul de control corespunzător la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu 2 faze, efectuat la 12 subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg ciclosporină administrată în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori care au prezentat scăderi de 10% şi creşteri de 51%), faţă de administrarea în monoterapie a unei doze unice de 100 mg ciclosporină. La pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat care să urmărească efectul expunerii la administrarea concomitentă de ezetimib şi ciclosporină. Iniţierea tratamentului concomitent cu ezetimib şi ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii trataţi concomitent cu ezetimib şi ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu efectuat la 12 bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau asupra timpului de protrombină. Cu toate acestea, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care au utilizat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR. În cazul în care ezetimib este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie monitorizat adecvat INR (vezi pct. 4.4).

Copii și adoloescenți

Studii privind interacţiunea au fost efectuate doar la adulţi.

Administrarea concomitentă de Cexado cu o statină este contraindicată în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.3); vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al statinei respective.

Cexado trebuie administrat gravidelor doar dacă este absolut necesar. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea de ezetimib în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale privind utilizarea ezetimib în monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Cexado nu trebuie administrat în timpul alăptării. Studiile efectuate la şobolani au arătat că ezetimib este excretat în laptele matern. Nu se ştie dacă ezetimib este excretat în laptele matern la om.

Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice privind efectele ezetimibului asupra fertilităţii la om. Ezetimib nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat în considerare faptul că au fost raportate ameţeli.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel (date provenite din studii clinice și din experiența de după punerea pe piață)

În studiile clinice cu durata până la 112 săptămâni, doza de 10 mg ezetimib a fost administrată zilnic fie în monoterapie la 2396 pacienţi, fie în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau cu fenofibrat la 185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost în general uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor adverse a fost similară între ezetimib şi placebo. În mod similar, rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost comparabilă între ezetimib şi placebo.

Ezetimib administrat în monoterapie sau în asociere cu o statină:

Următoarele reacţii adverse au fost observate la pacienţii trataţi cu ezetimib (N=2396) şi cu o incidenţă mai mare comparativ cu placebo (N=1159) sau la pacienţii trataţi cu ezetimib în asociere cu o statină (N=11308) şi cu o incidenţă mai mare comparativ cu statina administrată în monoterapie (N=9361).

Reacţiile adverse de după punerea pe piaţă au provenit din raportări privind ezetimib administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină. Reacţiile adverse observate în studiile clinice cu ezetimib (ca monoterapie sau administrat concomitent cu o statină) sau raportate după punerea pe piaţă la utilizarea ezetimib în monoterapie sau împreună cu o statină sunt enumerate în Tabelul 1. Aceste reacţii sunt prezentate utilizând clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Reacţii adverse

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă

Frecvenţă

Cu frecvenţă necunoscută trombocitopenie

Turlburări ale sistemului imunitar

Cu frecvenţă necunoscută hipersensibilitate; inclusiv erupţie cutanată tranzitorie; urticarie; anafilaxie şi angioedem

Mai puţin frecvente inapetenţă

Cu frecvenţă necunoscută depresie

Frecvente cefalee

Mai puţin frecvente parestezii

Cu frecvenţă necunoscută ameţeală

Mai puţin frecvente bufeuri, hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente tuse

Cu frecvenţă necunoscută dispnee

Frecvente durere abdominală; diaree flatulenţă

Mai puţin frecvente dispepsie; boală de reflux gastro-esofagian; greaţă; xerostomie; gastrită

Cu frecvenţă necunoscută pancreatită; constipaţie

Cu frecvenţă necunoscută hepatită; colelitiază; colecistită

Mai puţin frecvente prurit; erupţie cutanată tranzitorie; urticarie

Cu frecvenţă necunoscută eritem polimorf

Frecvente mialgie

Mai puţin frecvente artralgie; spasme musculare; cervicalgii; dorsalgii; slăbiciune musculară; durere la nivelul extremităţilor

Cu frecvenţă necunoscută miopatie/rabdomioliză (see section 4.4)

Frecvente fatigabilitate

Mai puţin frecvente durere în piept; durere; astenie; edem periferic

Frecvente creşterea concentraţiilor serice ale ALT şi/sau

AST

Mai puţin frecvente creşterea concentraţiilor serice ale CPK; creşterea concentraţiilor serice ale gamma- glutamiltransferazei; teste anormale ale funcţiei hepatice

Ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat

Tulburări gastro-intestinale: durere abdominală (frecvente).

Într-un studiu clinic multicentric, în dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi cu hiperlipidemie mixtă, 625 pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă de până la 12 săptămâni, iar 576 pacienţi pentru o perioadă de până la 1 an. În acest studiu clinic, 172 pacienţi trataţi cu ezetimib în asociere cu fenofibrat au finalizat 12 săptămâni de tratament, iar 230 pacienţi trataţi cu ezetimib în asociere cu fenofibrat (incluzând 109 pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib în monoterapie pentru primele 12 săptămâni) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost destinat comparării grupurilor de tratament în ceea ce priveşte reacţiile ocazionale. Ratele de incidenţă (IÎ 95%) pentru creşterile importante din punct de vedere clinic (> 3 x LSVN, consecutiv) ale valorilor serice ale transaminazelor au fost de 4,5% (1,9; 8,8) şi de 2,7% (1,2; 5,4) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv, ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat, valorile fiind ajustate în funcţie de expunerea la tratament. Ratele de incidenţă corespunzătoare colecistectomiei au fost de 0,6% (0,0; 3,1) şi de 1,7% (0,6; 4,0) pentru fenofibrat administrat în monoterapie şi, respectiv, ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani)

În cadrul unui studiu efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani) cu hipercolesterolemie familială sau non-familială heterozigotă (n=138), la 1,1% (1 pacient) din pacienţii trataţi cu ezetimib au fost observate creşteri ale valorilor serice ale ALT şi/sau AST (≥ 3 x LSVN, consecutiv), comparativ cu 0% din pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. Nu au existat creşteri ale valorilor concentraţiei plasmatice a CPK (≥ 10 x LSVN). Nu a fost raportat niciun caz de miopatie.

Într-un studiu separat, care a inclus pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu HFHe (n=248), la 3% (4 pacienţi) din pacienţii trataţi cu ezetimib/simvastatină au fost observate creşteri ale valorilor serice ale ALT şi/sau AST (≥3 x LSVN, consecutiv), comparativ cu 2% (2 pacienţi) din pacienţii din grupul la care s-a administrat simvastatină în monoterapie; aceste valori au fost de 2% (2 pacienţi) şi, respectiv, 0% pentru creşterea concentraţiei plasmatice a CPK (≥10 x LSN). Nu a fost raportat niciun caz de miopatie.

Aceste studii nu au îndeplinit criteriile necesare pentru compararea reacţiilor adverse rare.

Pacienți cu BC și antecedente de evenimente ale SCA

În cadrul studiului IMPROVE-IT (vezi pct. 5.1), care a inclus 18144 pacienți cărora li s-a administrat asocierea ezetimib/simvastatină în doze de 10/40 mg pe zi (n=9067, din care la 6% s-a crescut doza la 10 mg/80 mg) sau simvastatină în doze de 40 mg pe zi (n=9077, din care la 27% s-a crescut doza la 80 mg), profilele de siguranță au fost similare pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de 6 ani.

Ratele de întrerupere din cauza reacților adverse au fost de 10,6 % la pacienții cărora li s-a administrat asocierea ezetimib/simvastatină și 10,1% la pacienții cărora li s-a administrat simvastatină. Incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru asocierea ezetimib/simvastatină și 0,1% pentru simvastatină, unde miopatia a fost definită ca slăbiciune sau durere musculară inexplicabilă, cu valori serice ale creatinkinazei (CK) ≥10 x LSVN sau observarea a 2 valori consecutive ale CK ≥5 și <10 x LSVN.

Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru asocierea ezetimib/simvastatină și 0,2% pentru simvastatină, unde rabdomioliza a fost definită ca slăbiciune sau durere musculară inexplicabilă, cu valori serice ale creatinkinazei (CK) ≥10 x LSVN cu dovezi ale leziunilor renale, 2 valori consecutive ale CK ≥5 și <10 x LSVN cu dovezi ale leziunilor renale sau cu valori serice ale creatinkinazei (CK) ≥10000 UI/l fără dovezi ale leziunilor renale. Incidența creșterilor consecutive ale transaminazelor ≥3 x LSVN a fost de 2,5% pentru asocierea ezetimib/simvastatină și 2,3% pentru simvastatină (vezi pct. 4.4). Reacțiile adverse legate de colecist au fost raportate la 3,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat asocierea ezetimib/simvastatină și 3,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat simvastatină. Incidența spitalizărilor pentru colecistectomie a fost de 1,5% în ambele grupuri de tratament. Neoplasmul (definit ca malignități nou apărute) a fost diagnosticat în timpul studiului la 9,4% și, respectiv, 9,5%.

Pacienţi cu BRC

În Studiul privind protecţia cardiacă şi renală (Study of Heart and Renal Protection, SHARP), (vezi pct. 5.1), care a inclus peste 9000 pacienţi cărora li s-a administrat o combinaţie de doze fixe de ezetimib 10 mg şi simvastatină 20 mg zilnic (n=4650) sau placebo (n=4620), profilurile de siguranţă au fost comparabile pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de 4,9 ani. În cadrul acestui studiu au fost înregistrate doar reacţiile adverse severe şi întreruperile de tratament din cauza oricărei reacţii adverse. Ratele întreruperilor din cauza reacţiilor adverse au fost comparabile (10,4% din pacienţii trataţi cu ezetimib combinat cu simvastatină şi 9,8% din pacienţii la care s-a administrat placebo).

Incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2% la pacienţii trataţi cu ezetimib combinat cu simvastatină şi de 0,1% la pacienţii la care s-a administrat placebo. Creşteri consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (>3 x LSVN) au apărut la 0,7% din pacienţii trataţi cu ezetimib combinat cu simvastatină, comparativ cu 0,6% din pacienţii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4). În cadrul acestui studiu nu au existat creşteri semnificative statistic ale incidenţei reacţiilor adverse prespecificate, incluzând cancer (9,4% pentru ezetimib combinat cu simvastatină şi 9,5% pentru placebo), hepatită, colecistectomie sau complicaţii ale litiazei biliare sau pancreatită.

Valori ale testelor de laborator

În studiile clinice controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea în monoterapie, incidenţa creşterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor plasmatice (ALT şi/sau AST ≥3 x LSVN, consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studiile în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, incidenţa a fost de 1,3% la pacienţii trataţi cu ezetimib administrat în asociere cu o statină şi de 0,4% la pacienţii trataţi doar cu o statină. Aceste creşteri au fost, în general, asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază iar valorile au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile continuării tratamentului (vezi pct. 4.4).

În studii clinice, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de CPK > 10 x LSVN au fost raportate la 4 din 1674 (0,2%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în asociere cu statină comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s-a administrat statină în monoterapie. Nu s-au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu braţul de control corespunzător (administrare de placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478 - RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

În studiile clinice, administrarea de ezetimib în doză de 50 mg pe zi la 15 subiecţi sănătoşi, timp de până la 14 zile sau în doză de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, timp de până la 56 de zile, a fost în general bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după administrarea orală de doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg la câini.

Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost asociate cu reacţii adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe. În caz de supradozaj trebuie luate măsuri simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente ce modifică concentraţiile lipidelor, codul ATC:

C10AX09

Ezetimib aparţine unei clase noi de substanţe hipolipemiante care inhibă selectiv absorbţia intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetimib este activ după administrarea pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de substanţe hipocolesterolemiante (de exemplu: statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de acid fibric şi stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi fitosterolilor.

Ezetimib se localizează la nivelul marginii ţesutului vilos al intestinului subţire şi inhibă absorbţia colesterolului, ducând la o scădere a aportului de colesterol absorbit la nivel intestinal către ficat; statinele reduc sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o reducere complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo.

O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu 14C, fără a avea niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A şi D.

Studiile epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct proporţional cu concentraţia plasmatică a colesterolului total (C total) şi a LDL-colesterolului(LDL-C) şi invers proporţional cu concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului (HDL-C).

Administrarea de ezetimib în asociere cu o statină este eficientă în reducerea riscului de apariție a reacțiilor adverse cardiovasculare la pacienții cu BC și antecedente de evenimente ale SCA.

În studiile clinice controlate, ezetimibul administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină a redus semnificativ concentraţiile plasmatice de colesterol total şi LDL-colesterol, apolipoproteină B (Apo B) şi trigliceride (TG) şi a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice de HDL-colesterol la pacienţii cu hipercolesterolemie.

Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 769 pacienţi cu hipercolesterolemie trataţi deja cu statină administrată în monoterapie şi care nu atinseseră valoarea ţintă a Programului Educaţional pentru Colesterol (CEP) în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică de

LDL-colesterol (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], în funcţie de caracteristicile iniţiale) au fost randomizaţi pentru a li se administra fie doza de 10 mg ezetimib, fie placebo, în asociere la tratamentul cu statină în desfăşurare.

Printre pacienţii trataţi cu statină care nu atinseseră valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL colesterolului la începutul studiului (~82%), un număr semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi în grupul de tratament cu ezetimib au atins valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL colesterolului la finalul studiului, comparativ cu pacienţii randomizaţi în grupul la care s-a administrat placebo, procentele fiind de 72% şi, respectiv, 19%. Reducerile corespunzătoare ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului au prezentat diferenţe semnificative (25 % şi respectiv 4% pentru ezetimib, faţă de placebo). În plus, ezetimib adăugat tratamentului cu statină în desfăşurare a dus la scăderea semnificativă a concentraţiei plasmatice a colesterolului total, a Apo B, a TG şi la creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului, comparativ cu placebo. Administrarea de ezetimib sau placebo în asociere cu un tratament cu statină a dus la reducerea medie a proteinei C-reactive cu 10% sau respectiv 0% faţă de valoarea iniţială.

În 2 studii dublu-orb, randomizate, placebo controlate, cu durata de 12 săptămâni, ce au inclus 1719 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, administrarea dozei de 10 mg ezetimib a dus la scăderea semnificativă a concentraţiei plasmatice a colesterolului total (13%), a concentraţiei plasmatice a

LDL-colesterolului (19%), a concentraţiei plasmatice a Apo B (14%) şi a concentraţiei plasmatice a

TG (8%) şi la creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului (3%), comparativ cu placebo. În plus, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A,

D şi E, niciun efect asupra timpului de protrombină şi, la fel ca şi alte substanţe hipolipemiante, nu a influenţat sinteza de hormon steroidian adrenocortical.

Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienţi cu HFHe au fost randomizaţi să li se administreze doze de 10 mg ezetimib în asociere cu doza de 80 mg simvastatină (n = 357) sau doza de 80 mg simvastatină în monoterapie (n = 363), timp de 2 ani. Criteriul final principal al studiului a fost de a investiga efectul tratamentului asociat ezetimib/simvastatină asupra grosimii tunicilor intima-media (GIM) la nivelul arterei carotide, comparativ cu efectul tratamentului cu simvastatină utilizată în monoterapie. Încă nu a fost demonstrat impactul acestui marker surogat asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.

Criteriul final principal, modificarea medie a GIM din toate cele 6 segmente carotidiene, nu a prezentat diferențe semnificative (p=0,29) între cele 2 grupuri de tratament, așa cum reiese din folosirea metodei de măsurare cu ultrasunete B-mode. La pacienții tratați cu ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg sau simvastatină 80 mg în monoterapie, grosimea tunicilor intima-media a crescut cu 0,0111 mm și respectiv 0,0058 mm, pe parcursul celor 2 ani de studiu (valoarea inițiala medie a GIM la nivelul arterei carotidiene 0,68 mm și respectiv 0,69 mm).

Administrarea dozei de ezetimib 10 mg în asociere cu doza de simvastatină 80 mg a redus concentraţiile plasmatice ale LDL-C, C-total, Apo B și TG, în proporţie mai mare decât administrarea în monoterapie a dozei de simvastatină 80 mg. Creșterea procentuală a concentraţiei plasmatice a

HDL-C a fost similară pentru cele 2 grupuri de tratament. Reacțiile adverse raportate pentru doza de ezetimib 10 mg administrată în asociere cu doza de simvastatină 80 mg au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut.

În cadrul unui studiu controlat, dublu-orb, multicentric, 138 pacienţi (59 băieţi şi 79 fete) cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani (vârsta medie 8,3 ani) cu hipercolesterolemie familială sau non-familială heterozigotă, cu valori iniţiale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C între 3,74 şi 9,92 mmol/l, au fost randomizaţi să li se administreze fie doza de ezetimib 10 mg, fie placebo, timp de 12 săptămâni.

În săptămâna 12, admnistrarea de ezetimib a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale colesterolului total (-21% comparativ cu 0%), LDL-C (-28% comparativ cu -1%), Apo B (-22% comparativ cu -1%), şi colesterolului non-HDL-C (-26% comparativ cu 0%), comparativ cu placebo.

Rezultatele pentru cele 2 grupuri de tratament au fost similare în privinţa concentraţiilor plasmatice ale

TG şi HDL-C (-6% comparativ cu +8% şi, respectiv, +2% comparativ cu +1%).

În cadrul unui studiu clinic controlat, dublu-orb, multicentric, 142 băieţi (stadiu Tanner II şi mai mare) şi 106 fete care erau la cel puţin un an de la menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,2 ani), cu HFHe, având valori iniţiale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C cuprinse între 4,1 şi 10,4 mmol/l, au fost randomizaţi să li se administreze fie doza de ezetimib 10 mg în asociere cu doze diferite de simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg), fie doze diferite de simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg) în monoterapie, timp de 6 săptămâni, în următoarele 27 săptămâni ezetimib în asociere cu simvastatină 40 mg sau simvastatină 40 mg în monoterapie, iar în următoarele 20 săptămâni administrare deschisă de ezetimib în asociere cu diferite doze de simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg).

În săptămâna 6, administrarea de ezetimib în asociere cu simvastatină (toate dozele) a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale colesterolului total (38% comparativ cu 26%), LDL-C (49% comparativ cu 34%), Apo B (39% comparativ cu 27%), şi colesterolului non-HDL-C (47% comparativ cu 33%), comparativ cu utilizarea de simvastatină (toate dozele) în monoterapie. Rezultatele pentru cele 2 grupuri de tratament au fost similare în privinţa concentraţiilor plasmatice ale TG şi HDL-C (-17% comparativ cu -12% şi, respectiv, +7% comparativ cu +6%). Rezultatele înregistrate în săptămâna 33 au fost similare celor din săptămâna 6, iar la un procent semnificativ mai mare de pacienţi din grupul la care s-a administrat ezetimib în asociere cu simvastatină 40 mg (62%) s-a obţinut scopul ideal NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) pentru concentraţia plasmatică a LDL-C, comparativ cu cei din grupul la care s-a administrat doza de simvastatină 40 mg (25%). În săptămâna 53, finalul extensiei deschise, s-au menţinut efectele asupra parametrilor lipidici.

Siguranţa şi eficacitatea administrării ezetimib în asociere cu simvastatină în doze mai mari de 40 mg zilnic nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani. Siguranţa şi eficacitatea administrării ezetimib în asociere cu simvastatină nu au fost studiate la copii cu vârsta <10 ani.

La pacienţi cu vârsta sub 17 ani nu a fost studiată eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib în reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Studiul privind reducerea îmbunătățită a rezultatelor (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin

Efficacy International Trial, IMPROVE-IT), a fost un studiu multicentric, randomizat, în dublu-orb, controlat cu substanță activă, care a inclus 18144 pacienți în decursul a 10 zile de spitalizare pentru

SCA; fie infarct miocardic acut (IMA), fie angină instabilă (AI)). În momentul prezentării cu SCA, pacienții prezentau valori ale LDL-C≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l) dacă nu li s-a administrat tratament hipolipemiant, sau ≤100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l) dacă li s-a administrat tratament hipolipemiant. Toți pacienții au fost repartizați aleatoriu într-un raport de 1:1 pentru a li se administra asocierea ezetimib/simvastatină în doze de 10/40 mg pe zi (n=9067) sau simvastatină în doze de 40 mg pe zi (n=9077) și au fost urmăriți pe parcursul unei perioade mediane de 6,0 ani.

Vârsta medie a pacienților a fost de 63,6 ani; 76% au fost de sex masculin, 84% au fost caucazieni, iar 27% au prezentat diabet zaharat. Valoarea medie a LDL-C în momentul producerii evenimentului care a făcut pacientul eligibil pentru includerea în studiu a fost de 80 mg/dl (2,1 mmol/l) la cei cărora li s-a administrat tratament hipolipemiant (n=6390) și de 101 mg/dl (2,6 mmol/l) la cei cărora nu li s-a administrat anterior tratament hipolipemiant (n=11594). Înainte de spitalizarea pentru evenimentul

SCA, la 34% dintre pacienți s-a administrat tratament cu statine. La 1 an, valoarea medie a LDL-C la pacienții care au continuat tratamentul a fost de 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) în grupul la care s-a administrat asocierea ezetimib/simvastatină și de 69,9 mg/dl (1.8 mmol/l) în grupul la care s-a administrat simvastatină în monoterapie. Valorile lipidelor au fost, în general, obținute la pacienții care au rămas pe tratamentul de studiu.

Principalul criteriu final de evaluare a fost compus din deces de cauză cardiovasculară, evenimente coronariene majore (ECM; definite ca IM non-letal, AI documentată care a necesitat spitalizare, sau orice procedură de revascularizare coronariană efectuată la cel puțin 30 zile după primirea aleatorie a tratamentului) și accident vascular cerebral non-letal. Studiul a demonstrat că, atunci când a fost asociat tratamentului cu simvastatină, tratamentul cu ezetimib a adus un beneficiu crescut în reducerea principalului criteriu final de evaluare combinat de deces de cauză cardiovasculară, evenimente coronariene majore și accident vascular cerebral non-letal comparativ cu simvastatina administrată în monoterapie (reducere a riscului relativ cu 6,4%, p=0,016). Principalul criteriu final de evaluare a apărut la 2572 din 9067 pacienți (rata Kaplan-Meier [KM] la 7 ani 32,72%) din grupul la care s-a administrat asocierea ezetimib/simvastatină și 2742 din 9077 pacienți (rata Kaplan-Meier [KM] la 7 ani 34,67%) din grupul la care s-a administrat simvastatină în monoterapie (vezi Figura 1 și Tabelul 2). Este de așteptat ca acest beneficiu crescut să fie similar cu administrarea concomitentă a altor statine care s-a demonstrat că sunt eficiente în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare.

Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (vezi Tabelul 2).

A existat un beneficiu global pentru toate accidentele vasculare cerebrale; cu toate acestea, a existat o ușoară creștere nesemnificativă a accidentului vascular cerebral hemoragic în grupul la care s-a administrat asocierea ezetimib/simvastatină comparativ cu grupul la care s-a administrat simvastatină în monoterapie (vezi Tabelul 2). Nu a fost evaluat riscul de apariție a accidentului vascular cerebal hemoragic în cazul administrării de ezetimib în asociere cu statine cu potență mai mare, în studii cu privire la rezultatele de lungă durată.

Efectul tratamentului cu asocierea ezetimib/simvastatină a fost, în general, în concordanță cu rezultatele globale din multe sub-grupuri, în funcție de sex, vârstă, rasă, antecedente de diabet zaharat, valorile inițiale ale lipidelor, tratament anterior cu statine, accident vascular cerebral în antecedente și hipertensiune arterială.

Figura 1: Efectul asocierii ezetimib/simvastatină asupra principalului criteriu final de evaluare combinat de deces de cauză cardiovasculară, ECM și accident vascular cerebral non-letal

Tabelul 2

ECM în funcție de grupul de tratament la toți pacienții repartizați aleatoriu în cadrul studiului

IMPROVE-IT

Rezultat Ezetimib/Simvastatină Simvastatină Rata riscului Valoarea 10/40 mga 40 mgb p (N=9067) (N=9077) (95% IÎ) n K-M (%) c n K-M (%) c

Principalul criteriu final combinat de evaluare a eficacității

Deces de cauză 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887, 0,016

CV, ECM și 0,988) accident vascular cerebral non-letal

Criteriile secundare finale de evaluare a eficacității combinate

Deces de cauză 1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847, 0,016 coronariană, IM 0,983) non-letal, revascularizare cronariană de urgență după 30 de zile

ECM, accident 3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903, 0,035 vascular cerebral 0,996) non-letal, deces (de toate cauzele)

Deces de cauză 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897, 0,035

CV, IM non-letal, 0,996)

AI care necesită spitalizare, orice revascularizare, accident vascular cerebral non-letal

Componente ale principalului criteriu final de evaluare și criterii finale de evaluare a eficacității selectate (apariția pentru prima dată a evenimentului specificat în orice moment)

Deces de cauză 537 6.89% 538 6,84% 1,000 (0,887, 0,997 cardiovasculară 1,127)

ECM

IM non-letal 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798, 0,002 0,950)

AI care necesită 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846, 0,618 spitalizare 1,326)

Revascularizare 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886, 0,107 coronariană după 1,012) 30 de zile

Accident vascular 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678, 0,010 cerebral non-letal 0,949)

Toate IM (letal și 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800, 0,002 non-letal) 0,950)

Toate accidentele 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734, 0,052 vasculare 1,001) cerebrale (letal și non-letal)

Accident vascular 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670, 0,007 cerebral 0,939) nonhemoragicd

Accident vascular 59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930, 0,110 cerebral 2,040) hemoragic

Deces de orice 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914, 0,782 cauză 1,070) a la 6% doza de ezetimib/simvastatină a fost crescută la 10/80 mg. b la 27% doza de simvastatină a fost crescută la 80 mg. c Kaplan-Meier estimat la 7 ani. d include accident vascular ischemic sau accident vascular de tip nedeterminat.

Prevenirea evenimentelor vasculare majore (EVM) în BRC

Studiul privind protecţia cardiacă şi renală (SHARP) a fost un studiu multinaţional randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 9438 pacienţi cu BRC, din care o treime efectuau şedinţe de hemodializă la începutul studiului. Un total de 4650 pacienţi au fost randomizaţi pentru a utiliza o combinaţie în doze fixe de ezetimib 10 mg cu simvastatină 20 mg, iar 4620 pentru a li se administra placebo, şi au fost urmăriţi pentru o perioadă mediană de 4,9 ani. Media de vârstă a pacienţilor a fost de 62 de ani, 63% erau bărbaţi, 72% caucazieni, 23% cu diabet zaharat, iar rata de filtrare glomerulară medie estimată (RFGe) la pacienţii care nu efectuau hemodializă a fost de 26,5 ml/min/1,73 m2. Nu au existat criterii pentru includerea în studiu în funcţie de valorile lipidemiei. Valoarea medie iniţială a concentraţiei plasmatice a LDL-C a fost de 108 mg/dl. După 1 an, inclusiv la pacienţii care nu mai utilizau medicaţia de studiu, concentraţia plasmatică a LDL-C a fost redusă cu 26% în grupul tratat cu doza de simvastatină 20 mg în monoterapie comparativ cu grupul la care se administra placebo şi cu 38% în grupul tratat cu ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg.

Principala comparaţie specificată în protocolul SHARP a fost analiza conform intenţiei de a trata EVM (definite ca: infarct miocardic neletal sau deces de cauză cardiacă, accident vascular cerebral sau orice procedură de revascularizare) doar la acei pacienţi care au fost randomizaţi la începutul studiului în grupurile la care s-a administrat ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4193) sau placebo (n=4191).

Analiza secundară a inclus aceeaşi combinaţie, evaluată pentru întreaga cohortă randomizată (la începutul studiului şi după 1 an) în grupul de tratament cu ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4650) sau grupul la care s-a administrat placebo (n=4620), precum şi în grupul de tratament cu componentele acestei combinaţii.

Analiza criteriului principal de evaluare a arătat că administrarea de ezetimib în asociere cu simvastatină a redus semnificativ riscul de EVM (749 pacienţi cu evenimente în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 639 în grupul tratat cu ezetimib în asociere cu simvastatină), cu o reducere a riscului relativ de 16% (p=0,001).

Cu toate acestea, proiectul studiului nu a permis evaluarea contribuţiei separate a componentei ezetimib în ceea ce priveşte eficacitatea şi reducerea semnificativă a riscului de EVM la pacienţii cu

BRC.

În Tabelul 3 sunt prezentate componentele EVM la toţi pacienţii randomizaţi. Administrarea de ezetimib în asociere cu simvastatină a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral şi orice revascularizare, cu diferenţe numerice nesemnificative în favoarea utilizării de ezetimib în asociere cu simvastatină în privinţa infarctului miocardic neletal şi a decesului de cauză cardiacă.

Tabelul 3. EVM în funcţie de grupul de tratament la toţi pacienţii randomizaţi în cadrul studiului

SHARPa

Rezultat Ezetimib/Simvastatină Placebo Risc relativ Valoarea 10 mg/20 mg (N=4650) (N=4620) (95% IÎ) p

EVM 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001

Infarct miocardic 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12 neletal

Deces de cauză 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38 cardiacă

Orice acccident 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038 vascular cerebral

Acccident vascular 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011 cerebral non-hemoragic

Acccident vascular 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40 cerebral hemoragic

Orice procedură de 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004 revascularizare

Evenimente 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002 aterosclerotice majore (EAM)b a Analiza conform intenţiei de a trata la toţi pacienţi incluşi în studiul SHARP, randomizaţi pentru a utiliza fie ezetimib în asociere cu simvastatină, fie placebo la începutul tratamentului sau la 1 an b EAM; definite ca o combinaţie de: IM neletal, deces de cauză coronariană, accident vascular cerebral non-hemoragic sau orice revascularizare.

Reducerea absolută a concentraţiei plasmatice a LDL-C obţinută prin administrarea ezetimib în asociere cu simvastatină a fost mai mică la pacienţii cu valori iniţiale ale concentraţiei plasmatice a

LDL-C mai mici (<2,5 mmol/l) şi la pacienţii care efectuau hemodializă la începutul studiului, comparativ cu ceilalţi pacienţi, iar reducerile riscurilor corespunzătoare în aceste 2 grupuri au fost atenuate.

HHoF

Un studiu randomizat, în dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni a cuprins 50 de pacienţi cu diagnostic clinic şi/sau genotipic de HHoF, trataţi cu atorvastatină sau simvastatină (40 mg) cu sau fără LDL afereză concomitentă. Ezetimib administrat în asociere cu atorvastatină (40 sau 80 mg) sau cu simvastatină (40 sau 80 mg), a redus semnificativ concentraţia plasmatică de LDL-colesterol cu 15% comparativ cu creşterea dozei de simvastatină sau de atorvastatină, administrate în monoterapie, de la 40 la 80 mg.

Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie)

Într-un studiu în dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, 37 de pacienţi cu sitosterolemie homozigotă au fost randomizaţi să li se administreze ezetimib 10 mg (n=30) sau placebo (n=7). Unii pacienţi utilizau şi alte tratamente (de exemplu: statine, răşini). Ezetimib a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale celor 2 steroli principali de origine vegetală, sitosterol şi campesterol, cu 21% şi, respectiv, 24% faţă de valorile iniţiale. Efectele scăderii concentraţiilor plasmatice ale sitosterolului asupra morbidităţii şi mortalităţii la această grupă de pacienţi nu sunt cunoscute.

Stenoză aortică (SA)

Studiul “Simvastatină și Ezetimib în Tratamentul Stenozei Aortice” (SESA) a fost un studiu multicentric, dublu orb, placebo controlat, cu o durată medie de 4,4 ani, efectuat la 1873 pacienți cu

SA asimptomatică, caracterizată prin măsurarea Doppler a vitezei debitului maxim aortic în intervalul 2,5 - 4,0 m/s. Au fost incluşi doar pacienții care au fost considerați a nu necesita tratament cu statine în scopul de a reduce riscul de boli cardiovasculare aterosclerotice. Pacienții au fost randomizați 1:1 să li se administreze placebo sau asocierea de ezetimib 10 mg și simvastatină 40 mg pe zi.

Criteriul final principal de evaluare a fost compus din ECM, constând în deces de cauză cardiovasculară, intervenție chirurgicală de înlocuire a valvei aortice (IVA), insuficiență cardiacă congestivă (ICC) ca urmare a evoluției SA, IM non-letal, by-pass aorto-coronarian (BAC), intervenție coronariană percutanată (ICP), spitalizare pentru AI și accident vascularcerebral non-hemoragic.

Criteriile de evaluare secundare cheie au fost compuse din subcategorii ale criteriului final principal.

Comparativ cu placebo, asocierea ezetimib 10 mg/simvastatină 40 mg nu a redus semnificativ riscul de ECM. Criteriul final principal a fost atins la 333 pacienți (35,3%) din grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină și la 355 pacienți (38,2%) din grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină 0,96; IÎ 95%: 0,83-1,12; p=0,59). AVR a fost efectuată la 267 pacienți (28,3%) din grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină și la 278 pacienți (29,9%) din grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ 1,00; interval de încredere 95%: 0,84-1,18; p=0,97). Mai puțini pacienți au prezentat evenimente cardiovasculare ischemice în grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină (n=148), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=187), (risc relativ 0,78; interval de încredere de 95%: 0,63-0,97; p=0,02), în principal datorită numărului mic de pacienți la care s-a efectuat by-pass aortocoronarian.

Cancerul a apărut mai frecvent în grupul la care s-a administrat combinaţia ezetimib/simvastatină (105 comparativ cu 70, p=0,01). Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este certă, deoarece în cadrul studiului mai mare SHARP, numărul total de pacienţi cu orice incident de cancer (438 în grupul la care s-a administrat combinaţia ezetimib/simvastatină, comparativ cu 439 în grupul la care s-a administrat placebo) nu a fost diferit. În plus, în cadrul studiului IMPROVE-IT, numărul total al pacienților cu neoplasme noi (853 în grupul la care s-a administrat asocierea ezetimib/simvastatină comparativ cu 863 în grupul la care s-a administrat simvastatină) nu a fost semnificativ diferit şi, ca urmare, rezultatele studiului SEAS nu au putut fi confirmate de studiul SHARP sau IMPROVE-IT.

După administrare orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă la un glucuronoconjugat fenolic (ezetimib-glucuronoconjugat) activ din punct de vedere farmacologic.

Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge în interval de 1-2 ore pentru ezetimib-glucuronoconjugat şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată, deoarece substanţa este practic insolubilă în mediul apos adecvat formei injectabile.

Administrarea concomitentă cu alimente (mese cu conţinut bogat în grăsimi sau mese fără grăsimi) nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului, atunci când a fost administrat sub formă de comprimate 10 mg. Ezetimib poate fi administrat cu sau fără alimente.

La om, ezetimib se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 99,7%, iar ezetimib-glucuronoconjugat în proporţie cuprinsă între 88-92%.

Ezetimib este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a observat metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib-glucuronoconjugat, constituind aproximativ 10-20% şi respectiv 80-90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul, cât şi ezetimib-glucuronoconjugat sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui circuit enterohepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru ezetimib şi ezetimib-glucuronoconjugat este de aproximativ 22 de ore.

După administrarea orală de ezetimib-14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Din doza de medicament marcat radioactiv administrată, aproximativ 78% s-a regăsit în materiile fecale şi 11% s-a regăsit în urină, de-a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori de radioactivitate detectabile în plasmă.

Proprietăţile farmacocinetice ale ezetimibului sunt similare la copii cu vârsta ≥6 ani, adolescenţi şi adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind copiii cu vârsta <6 ani. Experienţa clinică în ceea ce priveşte pacienţii copii şi adolescenţi include pacienţi cu HHoF, HHeF sau sitosterolemie.

La vârstnici (≥65 ani), concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât la tineri (18-45 ani). Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile între vârstnicii şi tinerii trataţi cu ezetimib. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

După administrarea unei doze unice de ezetimib 10 mg, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Într-un studiu cu durata de 14 zile, în cadrul căruia s-au administrat doze repetate (10 mg zilnic) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Din cauza efectelor necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh >9), ezetimib nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

După o singură doză de 10 mg ezetimib administrată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (n=8; clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m2), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 1,5 ori, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu disfuncţie renală nu este necesară ajustarea dozei. Un pacient inclus suplimentar în acest studiu (pacient post-transplant renal care a utilizat mai multe medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la cantitatea totală de ezetimib.

Concentraţiile plasmatice pentru cantitatea totală de ezetimib sunt uşor mai crescute la femei (cu aproximativ 20%) decât la bărbaţi. Efectul de reducere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile la femeile şi bărbaţii trataţi cu ezetimib. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex.

Studiile de toxicitate cronică a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat organe ţintă pentru efecte toxice. La câinii trataţi timp de 4 săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi) concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5-3,5. Cu toate acestea, într-un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg şi zi nu a fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepato-biliare. Semnificaţia acestor date pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a ezetimibului.

În studiile în care s-a administrat concomitent ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai intense decât cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie. Acest fapt este atribuit interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după expunerea la doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om (de aproximativ 20 x valoarea ASC pentru statine şi de 500 la 2000 x valoarea ASC pentru metaboliţii activi).

Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimib, administrat în monoterapie sau asociat cu statine, nu a prezentat potenţial genotoxic. Testele de carcinogenitate pe termen lung a ezetimibului au fost negative.

Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a demonstrat că ar avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală. Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi iepure la care s-au administrat doze repetate de 1000 mg/kg şi zi. Administrarea asociată de ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femelele gestante de iepure a fost observat un număr redus de malformaţii scheletale (fuziune a vertebrelor toracice şi caudale, număr redus de vertebre caudale). Administrarea asociată de ezetimib cu lovastatină a dus la apariţia de efecte embrioletale.

Lactoză monohidrat

Laurilsulfat de sodiu

Povidonă K-30 (E1201)

Croscarmeloză sodică (E468)

Stearat de magneziu

Nu este cazul

2 ani.

A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere din PVC/Aclar/PVC - Al sau PVC/PVDC - Al sau PVC/PE/PVDC - Al.

Dimensiuni de ambalaj: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

ZENTIVA, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10,

Republica Cehă

13391/2020/01-27

Data primei autorizări: August 2020

Februarie 2022