CASPOFUNGINA ATB 50mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Caspofungină Atb 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Caspofungină Atb 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Caspofungină Atb 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine caspofungină 50 mg (sub formă de acetat).

După reconstituire în 10,5 ml apă pentru soluţie injectabilă, 1 ml concentrat conţine caspofungină 5,2 mg.

Caspofungină Atb 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine caspofungină 70 mg (sub formă de acetat).

După reconstituire în 10,5 ml apă pentru soluţie injectabilă, 1 ml concentrat conţine caspofungină 7,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Înainte de reconstituire, pulberea este compactă, albă sau aproape albă.

- Tratamentul candidozei invazive la pacienţii adulţi sau copii şi adolescenţi.

- Tratamentul aspergilozei invazive la pacienţii adulţi sau copii şi adolescenţi care nu răspund sau au intoleranţă la amfotericină B, la formulări lipidice ale amfotericinei B şi/sau la itraconazol.

Lipsa de răspuns la tratament este definită ca progresia infecţiei sau lipsa ameliorării după administrarea unor doze terapeutice de tratament antifungic eficace, timp de minimum 7 zile.

- Tratamentul empiric al infecţiilor fungice suspectate (cu specii cum ar fi Candida sau

Aspergillus) la pacienţii adulţi sau copii şi adolescenţi neutropenici febrili.

Tratamentul cu caspofungină trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor fungice invazive.

În ziua 1 de tratament, trebuie administrată o doză unică de încărcare de 70 mg, urmată apoi de o doză zilnică de 50 mg. La pacienţii cu greutate corporală de peste 80 kg, după doza iniţială de încărcare de 70 mg, se recomandă administrarea zilnică de caspofungină 70 mg (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex sau rasă (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi (de la 12 luni până la 17 ani)

La copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni şi până la 17 ani), dozarea trebuie efectuată în funcţie de suprafaţa corporală a pacientului (vezi Instrucţiuni pentru utilizare la copii şi adolescenţi, formula

Mosteller1). Pentru toate indicaţiile terapeutice, o doză unică de încărcare de 70 mg/m2 (fără a se depăşi o doză efectivă de 70 mg) trebuie administrată în ziua 1 de tratament, urmată apoi de o doză zilnică de 50 mg/m2 (fără a se depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg). Dacă doza zilnică de 50 mg/m2 este bine tolerată, dar nu produce un răspuns clinic adecvat, doza zilnică poate fi crescută la 70 mg/m2 (fără a se depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).

Siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei nu au fost suficient cercetate în studii clinice efectuate la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 12 luni. Se recomandă prudenţă la tratarea acestei grupe de vârstă. Date limitate sugerează că poate fi luată în considerare administrarea caspofunginei în doze zilnice de 25 mg/m2 la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta mai mică de 3 luni) şi de 50 mg/m2 la copii mici (cu vârsta de 3 până la 11 luni) (vezi pct. 5.2).

Durata tratamentului empiric se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic al pacientului. Tratamentul trebuie continuat pe o perioadă de până la 72 ore după remiterea neutropeniei (neutrofile ≥500/mm3).

Pacienţii depistaţi cu infecţie fungică vor fi trataţi timp de minimum 14 zile, iar tratamentul trebuie continuat cel puţin 7 zile după ce atât neutropenia cât şi simptomele clinice s-au remis.

Durata tratamentului pentru candidoza invazivă se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic şi microbiologic al pacientului. După ce semnele şi simptomele candidozei invazive s-au ameliorat şi culturile au devenit negative, se poate lua în considerare trecerea la tratamentul antifungic oral. În general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel puţin 14 zile după ultima cultură pozitivă.

Durata tratamentului pentru aspergiloza invazivă se stabileşte de la caz la caz, în funcţie de gravitatea bolii de bază, de recuperarea după imunosupresie şi de răspunsul clinic la tratament. În general, tratamentul trebuie continuat cel puţin 7 zile după dispariţia simptomelor.

Informaţiile în ceea ce priveşte siguranţa, în cazul tratamentului mai lung de 4 săptămâni, sunt limitate. Cu toate acestea, datele disponibile sugerează că pe parcursul unor tratamente mai lungi (până la 162 zile la adulţi şi până la 87 zile la copii şi adolescenţi) caspofungina este în continuare bine tolerată.

La pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste) aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) este crescută cu aproximativ 30 %. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea sistematică a dozei. Experienţa terapeutică la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, este limitată (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei în caz de insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţa hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6). La pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), pe baza datelor farmacocinetice, se recomandă o doză zilnică de 35 mg caspofungină. În ziua 1 trebuie administrată o doză iniţială de încărcare de 70 mg. Nu există experienţă clinică la pacienţii adulţi cu insuficienţă 1 Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17): 1098 (letter) hepatică severă (scor Child-Pugh >9) şi la pacienţii copii şi adolescenţi cu oricare grad de insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).

Administrarea în asociere cu inductori ai enzimelor metabolice

Datele limitate sugerează că o creştere a dozei zilnice de caspofungină, de până la 70 mg, după doza iniţială de încărcare de 70 mg, trebuie luată în considerare la pacienţii adulţi, atunci când caspofungina se administrează în asociere cu anumiţi inductori ai enzimelor metabolice (vezi pct. 4.5). Atunci când caspofungina este administrată la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni până la 17 ani) în asociere cu aceşti inductori ai enzimelor metabolice (vezi pct. 4.5), trebuie luată în considerare o doză zilnică de 70 mg/m2 caspofungină (fără a se depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).

După reconstituire şi diluare, soluţia trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu ritm lent pe o durată de aproximativ 1 oră. Vezi pct. 6.6 pentru indicaţii privind reconstituirea.

Sunt disponibile flacoane de 70 mg şi de 50 mg.

Caspofungina trebuie administrată în perfuzie ca doză unică zilnică.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În timpul administrării de caspofungină a fost raportată anafilaxia. În cazul apariţiei acesteia, trebuie întreruptă administrarea caspofunginei şi trebuie administrat tratament corespunzător. Au fost raportate reacţii adverse posibil mediate histaminic, incluzând erupţii cutanate tranzitorii, edem al feţei, angioedem, prurit, senzaţie de căldură sau bronhospasm şi poate fi necesară întreruperea şi/sau administrarea unui tratament corespunzător.

Date limitate sugerează că specii mai puţin frecvente de fungi non-Candida şi non-Aspergillus nu sunt sensibile la caspofungină. Eficacitatea caspofunginei împotriva acestor patogeni fungici nu a fost stabilită.

Administrarea concomitentă de caspofungină şi ciclosporină a fost evaluată la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi adulţi. Unii voluntari, adulţi sănătoşi, cărora li s-au administrat două doze de ciclosporină de 3 mg/kg în asociere cu caspofungină au prezentat creşteri trecătoare ale alanin-aminotransferazei (ALAT) şi ale aspartat-aminotransferazei (ASAT) de până la de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSN), valori care au revenit la normal după întreruperea tratamentului. Într-un studiu retrospectiv cu 40 pacienţi trataţi cu caspofungină şi ciclosporină, după punerea pe piaţă a medicamentului, pe parcursul unei perioade de 1 până la 290 zile (mediana 17,5 zile), nu s-au semnalat reacţii adverse hepatice grave. Aceste date sugerează că medicamentul caspofungină poate fi utilizat la pacienţii cărora li se administrează ciclosporină atunci când beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial. În cazul administrării concomitente de ciclosporină şi caspofungină, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor enzimelor hepatice.

La pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, ASC este crescută cu aproximativ 20 % şi respectiv, 75 %. La adulţii cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă reducerea dozei zilnice la 35 mg. Nu există experienţă clinică la adulţii cu insuficienţa hepatică severă sau la copiii şi adolescenţii cu orice grad de insuficienţă hepatică. La aceşti pacienţi, este de aşteptat ca expunerea să fie mai mare decât la cei cu insuficienţă hepatică moderată, prin urmare caspofungina trebuie folosită cu precauţie (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

La voluntarii sănătoşi şi la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, trataţi cu caspofungină, au fost observate valori anormale ale testelor de laborator ale funcţiei hepatice. Au fost raportate cazuri de disfuncţie hepatică semnificativă clinic, hepatită şi insuficienţă hepatică la unii pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu afecţiuni grave concomitente, cărora li s-au administrat concomitent mai multe medicamente împreună cu caspofungină; nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu caspofungina.

Pacienţii care dezvoltă valori anormale ale testelor funcţiei hepatice în timpul tratamentului cu caspofungină trebuie monitorizaţi pentru semne ale agravării funcţiei hepatice şi trebuie reevaluat raportul beneficiu/risc al continuării tratamentului cu caspofungină.

După punerea pe piaţă a caspofunginei, au fost raportate cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET). Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de reacţie alergică cutanată (vezi pct. 4.8).

Studiile in vitro arată că substanţa caspofungină nu este inhibitor al niciunei enzime a sistemului citocromului P450 (CYP). În studiile clinice, caspofungina nu a indus metabolizarea altor substanţe prin intermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substrat pentru glicoproteina P şi este un substrat slab pentru enzimele citocromului P450. Însă, în studii farmacologice şi clinice, s-a demonstrat interacţiunea caspofunginei cu alte medicamente (vezi mai jos).

În două studii clinice efectuate la adulţi sănătoşi, ciclosporina A (o doză de 4 mg/kg sau două doze de 3 mg/kg administrate la 12 ore) a crescut ASC a caspofunginei cu aproximativ 35 %. Aceste creşteri ale ASC sunt probabil determinate de captarea hepatică scăzută a caspofunginei. Caspofungina nu a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Atunci când caspofungina şi ciclosporina s-au administrat concomitent, au apărut creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice ALAT şi ASAT, mai mici sau egale cu de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSN), care s-au remis la întreruperea administrării medicamentelor. Într-un studiu retrospectiv, la 40 pacienţi trataţi cu caspofungină şi ciclosporină, după punerea pe piaţă a medicamentului, pentru o perioadă de 1 până la 290 zile (mediana 17,5 zile), nu s-au semnalat reacţii adverse hepatice grave (vezi pct. 4.4). Când cele două medicamente sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere monitorizarea atentă a valorilor enzimelor hepatice.

La adulţii, voluntari sănătoşi, caspofungina a redus cu 26 % concentraţia plasmatică de tacrolimus de dinaintea următoarei doze. La pacienţii cărora li se administrează ambele tratamente este obligatorie monitorizarea standard a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi ajustarea adecvată a dozelor de tacrolimus.

Studiile clinice cu voluntari adulţi sănătoşi demonstrează că farmacocinetica substanţei caspofungină nu este afectată în proporţie relevantă clinic de către itraconazol, amfotericină B, micofenolat, nelfinavir sau tacrolimus. Caspofungina nu a influenţat farmacocinetica amfotericinei B, a itraconazolului, a rifampicinei sau a micofenolatului de mofetil. Deşi datele de siguranţă sunt limitate, se pare că nu sunt necesare precauţii speciale atunci când amfotericina B, itraconazolul, nelfinavirul sau micofenolatul de mofetil sunt administrate în asociere cu caspofungina.

Rifampicina determină creşterea cu 60 % a ASC şi creşterea cu 170 % a concentraţiei plasmatice de caspofungină de dinaintea dozei următoare, în prima zi de administrare în asociere, atunci când începerea tratamentului s-a făcut simultan cu ambele medicamente la voluntari adulţi sănătoşi.

Concentraţia plasmatică a caspofunginei de dinaintea dozei următoare scade treptat după administrări repetate. După administrare timp de două săptămâni, rifampicina a avut efect limitat asupra ASC, dar nivelurile concentraţiei plasmatice de dinaintea dozei următoare au fost cu 30 % mai mici comparativ cu subiecţii adulţi cărora li s-a administrat doar caspofungină. Mecanismul de interacţiune s-ar putea datora unei inhibări iniţiale a proteinelor de transport, urmată de inducţia lor. Un efect similar este de aşteptat şi pentru alte medicamente cu efect inductor enzimatic. Datele limitate din studiile populaţionale de farmacocinetică indică posibilitatea ca la administrarea caspofunginei în asociere cu inductorii efavirenz, nevirapină, rifampicină, dexametazonă, fenitoină sau carbamazepină să apară micşorarea ASC a caspofunginei. Când se administrează caspofungină în asociere cu inductori enzimatici la pacienţii adulţi, după doza de încărcare de 70 mg, trebuie luată în considerare creşterea dozei zilnice la 70 mg (vezi pct. 4.2).

În toate studiile de interacţiuni medicamentoase realizate pe adulţi, descrise mai sus, au fost administrate doze zilnice de 50 mg sau 70 mg caspofungină. Interacţiunea dozelor mai mari de caspofungină cu alte medicamente nu a fost studiată corespunzător.

La pacienţii copii şi adolescenţi, rezultatele analizei de regresie a datelor farmacocinetice sugerează că administrarea dexametazonei în asociere cu caspofungină poate avea ca rezultat reduceri semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice de caspofungină, de dinaintea dozei următoare. Aceste rezultate pot indica faptul că, la asocierea cu inductori, la copii şi adolescenţi vor apărea reduceri similare celor observate la adulţi. În cazul în care caspofungina este administrată la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni până la 17 ani) în asociere cu inductori ai clearance-ului medicamentului, precum rifampicină, efavirenz, nevirapină, fenitoină, dexametazonă sau carbamazepină, trebuie luată în considerare o doză zilnică de caspofungină de 70 mg/m2 (fără a se depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).

Datele cu privire la utilizarea caspofunginei la gravide lipsesc sau sunt limitate. Caspofungina nu trebuie folosită în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). În studiile la animale s-a demonstrat traversarea barierei feto-placentare de către caspofungină.

Nu se cunoaşte dacă substanţa caspofungină se elimină în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidenţiat eliminarea caspofunginei în lapte.

Femeile tratate cu caspofungină nu trebuie să alăpteze.

În cazul caspofunginei, nu au existat efecte asupra fertilităţii, în studiile efectuate la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3). Nu există date clinice despre caspofungină pentru a evalua impactul asupra fertilităţii.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilaxie şi reacţii adverse posibil mediate histaminic) (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu aspergiloză invazivă au fost raportate de asemenea, edem pulmonar, sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA) şi infiltrate radiografice.

În studii clinice, la 1865 subiecţi adulţi s-au administrat doze unice sau multiple de caspofungină: 564 de pacienţi neutropenici febrili (studiul privind terapia empirică), 382 de pacienţi cu candidoză invazivă, 228 de pacienţi cu aspergiloză invazivă, 297 pacienţi cu infecţii localizate cu Candida şi 394 de subiecţi înrolaţi în studii de fază I. În studiulprivind terapia empirică, pacienţilor li s-a administrat chimioterapie pentru procese maligne sau li s-a efectuat transplant hematopoetic de celule stem (incluzând 39 transplante alogenice). În studiile care au inclus pacienţi cu infecţie dovedită cu

Candida, majoritatea pacienţilor cu infecţie candidozică invazivă prezentau boli de fond grave (de exemplu boli hematologice, boli maligne, intervenţii chirurgicale majore recente, infecţie HIV) care au necesitat numeroase tratamente asociate. Pacienţii cu infecţii cu Aspergillus din studiul fără comparator, au prezentat frecvent situaţii medicale predispozante grave (de exemplu transplant de măduvă osoasă sau transplant periferic de celule stem, boli hematologice maligne, tumori solide sau transplant de organ), care au necesitat numeroase tratamente concomitente.

La toate tipurile de pacienţi, flebita s-a raportat frecvent ca reacţie adversă la locul de administrare.

Alte reacţii adverse locale au inclus eritem, durere/sensibilitate, prurit, supuraţie şi senzaţie de arsură.

La toţi adulţii trataţi cu caspofungină (total 1780) modificările clinice şi de laborator raportate au fost de regulă uşoare şi rareori au condus la întreruperea tratamentului.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate pe parcursul studiilor clinice şi/sau după punerea pe piaţă:

Clasificarea pe Frecvente Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) Cu frecevenţă aparate, sisteme şi (≥ 1/100 şi < 1/10) necunoscută organe (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tulburări valoare scăzută a anemie, trombocitopenie, coagulopatie, hematologice şi hemoglobinei, leucopenie, eozinofilie, număr scăzut de limfatice valoare scăzută a trombocite, număr crescut de trombocite, hematocritului, limfocitopenie, număr crescut de celule leucopenie albe, neutropenie

Tulburări metabolice hipopotasemie hipervolemie, hipomagneziemie, anorexie, şi de nutriţie dezechilibru electrolitic, hiperglicemie, hipocalcemie, acidoză metabolică

Tulburări psihice anxietate, dezorientare, insomnie

Tulburări ale cefalee ameţeală, disgeuzie, parestezie, sistemului nervos somnolenţă, tremor, hipoestezie

Tulburări oculare icter ocular, vedere înceţoşată, edem palpebral, hiperlacrimaţie

Tulburări cardiace palpitaţii, tahicardie, aritmie, fibrilaţie atrială, insuficienţă cardiacă congestivă

Tulburări flebită tromboflebită, hiperemie cutanată vasculare tranzitorie, bufeuri, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială

Tulburări dispnee congestie nazală, durere faringo- respiratorii, toracice laringiană, tahipnee, bronchospasm, tuse, și mediastinale dispnee paroxistică nocturnă, hipoxie, raluri, wheezing

Tulburări gastro- greaţă, diaree, durere abdominală, durere la nivelul intestinale vărsături abdomenului superior, xerostomie, dispepsie, disconfort gastric, distensie abdominală, ascită, constipaţie, disfagie, flatulenţă

Tulburări valori crescute ale colestază, hepatomegalie, hepatobiliare transaminazelor hiperbilirubinemie, icter, funcţie hepatică (alanin anormală, hepatotoxicitate, tulburări aminotransferază, hepatice, valoare crescută a gama-aspartat glutamiltransferazei aminotransferază, fosfatază alcalină, bilirubină conjugată, bilirubină sanguină)

Afecţiuni cutanate erupţie cutanată eritem multiform, erupţie cutanată Necroliză şi ale ţesutului tranzitorie, prurit, tranzitorie maculară, erupţie cutanată epidermică subcutanat eritem, hiperhidroză tranzitorie maculopapulară, erupţie toxică și sindromcutanată tranzitorie pruriginoasă, urticarie, Stevens- dermatită alergică, prurit generalizat, Johnson (vezi erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, pct. 4.4) erupţie cutanată tranzitorie generalizată, erupţie cutanată tranzitorie morbiliformă, leziuni cutanate

Tulburări musculo- artralgie durere de spate, durere la nivelul scheletice şi ale extremităţilor, durere osoasă, slăbiciune ţesutului conjunctiv musculară, mialgie

Tulburări renale şi insuficienţă renală, insuficienţă renală ale căilor urinare acută

Tulburări generale şi pirexie, frisoane, durere, durere la nivelul locului de la nivelul locului de prurit la nivelul introducere al cateterului, oboseală, administrare locului de senzaţie de frig, senzaţie de cald, eritem la administrare a nivelul locului de administrare a perfuziei, perfuziei induraţie la nivelul locului de administrare a perfuziei, durere la nivelul locului de administrare a perfuziei, tumefiere la nivelul locului de administare a perfuziei, flebită la nivelul locului de injectare, edem periferic, sensibilitate la atingere, disconfort toracic, durere în piept, edem facial, senzaţie de schimbare a temperaturii corpului, induraţie, extravazare la nivelul locului de administrare a perfuziei, iritaţie la nivelul locului de administrare a perfuziei, flebită la nivelul locului de administrare a perfuziei, erupţie cutanată tranzitorie la nivelul locului de administrare a perfuziei, urticarie la nivelul locului de administrare a perfuziei, eritem la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, tumefiere la nivelul locului de injectare, senzaţie de disconfort general, d

Investigaţii hipopotasemie, hipercreatininemie, hematurie, diagnostice hipoalbuminemie hipoproteinemie, proteinurie, prelungirea timpului de protrombină, scurtarea timpului de protrombină, hiponatremie, hipernatremie, hipocalcemie, hipercalcemie, hipocloremie, hiperglicemie, hipomagneziemie, hipofosfatemie, hiperfosfatemie, uremie, prelungirea timpului de tromboplastină activată parţial, scăderea concentraţiei sanguine de bicarbonat, hipercloremie, hiperpotasemie, hipertensiune arterială, scădere a concentraţiei sanguine de acid uric, hematurie, sunete respiratorii anormale, scădere a concentraţiei de dioxid de carbon, creşterea concentraţiei de medicamente imunosupresoare, creştere a raportului internaţional normalizat, prezenţă a cilindrilor în urină, leucociturie şi creştere a pH-ului urinar

Caspofungina a fost evaluată de asemenea, la doze zilnice de 150 mg (timp de până la 51 zile) la 100 pacienţi adulţi (vezi pct. 5.1). Studiul a comparat caspofungina administrată în doză zilnică de 50 mg (după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) cu o doză zilnică de 150 mg, utilizată în tratamentul candidozei invazive. În acest grup de pacienţi, siguranţa administrării caspofunginei în doză mai mare a fost în general similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat doza zilnică de 50 mg caspofungină. Proporţia de pacienţi cu reacţii adverse grave legate de medicament sau cu reacţii adverse legate de medicament, care au dus la întreruperea administrării caspofunginei, a fost comparabilă în cele 2 grupuri de tratament.

Datele din 5 studii clinice încheiate la 171 copii şi adolescenţi sugerează faptul că incidenţa globală a reacţiilor adverse (26,3%; IÎ 95%-19,9, 33,6) nu este mai mare decât cea raportată la adulţii cărora li s-a administrat caspofungină (43,1%; IÎ 95%-40,0, 46,2). Cu toate acestea, copiii şi adolescenţii au probabil un profil al reacţiilor adverse diferit faţă de adulţi. Cele mai frecvente reacţii adverse legate de medicament, raportate la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat caspofungină, au fost: pirexie (11,7%), erupţie cutanată tranzitorie (4,7%) şi cefalee (2,9%).

S-au raportat următoarele reacţii adverse:

Clasificare pe aparate, sisteme Foarte Frecvente şi organe frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) (≥ 1/10)

Tulburări hematologice şi eozinofilie limfatice

Tulburări ale sistemului nervos cefalee

Tulburări cardiace tahicardie

Tulburări vasculare hiperemie cutanată tranzitorie, hipotensiune arterială

Tulburări hepatobiliare valori crescute ale transaminazelor (AST, ALT)

Afecţiuni cutanate şi ale erupţie cutanată tranzitorie, prurit ţesutului subcutanat

Tulburări generale şi la nivelul febră frisoane, durere la nivelul locului de introducere al locului de administrare cateterului

Investigaţii diagnostice hipopotasemie, hipomagneziemie, hiperglicemie, hipofosfatemie şi hiperfosfatemie

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluiu naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul

Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

S-a raportat administrarea necorespunzătoare de până la 400 mg caspofungină într-o singură zi. În aceste situaţii nu s-au înregistrat reacţii adverse de importanţă clinică. Caspofungina nu este dializabilă.

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, codul ATC: J02AX04

Acetatul de caspofungină este un compus lipopeptidic semisintetic (echinocandină) sintetizat dintr-un produs de fermentaţie al Glarea lozoyensis. Acetatul de caspofungină inhibă sinteza beta (1,3)-D-glucanului, un component esenţial al peretelui celular al multor fungi filamentoşi şi de tip levuriformi.

Beta (1,3)-D-glucanul nu este prezent în celulele mamiferelor.

Activitatea fungicidă a caspofunginei a fost demonstrată faţă de fungii din specia Candida. Studiile in vitro şi in vivo demonstrează că expunerea la caspofungină a speciei de Aspergillus duce la liza şi moartea capetelor hifelor şi a punctelor de ramificaţie unde se produce creşterea şi diviziunea celulară.

Caspofungina are activitate in vitro faţă de speciile de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N=75],

Aspergillus flavus [N=111], Aspergillus niger [N=31], Aspergillus nidulans [N=8], Aspergillus terreus [N=52] şi Aspergillus candidus [N=3]). Caspofungina prezintă de asemenea activitate in vitro faţă de speciile de Candida (Candida albicans [N=1032], Candida dubliniensis [N=100], Cadida glabrata [N=151], Candida guilliermondii [N=67], Candida kefyr [N=62], Candida krusei [N=147], Candida lipolytica [N=20], Candida lusitaniae [N=80], Candida parapsilosis [N=215], Candida rugosa [N=1] şi Candida tropicalis [N=258]) inclusiv izolatele cu rezistenţă multiplă prin mutaţii de transport şi cele cu rezistenţă dobândită sau intrinsecă la fluconazol, amfotericină B şi 5-flucitozină. Testarea sensibilităţii a fost făcută în concordanţă cu o modificare atât a metodei M38-A2 (pentru speciile de

Aspergillus) cât şi a metodei M27-A3 (pentru speciile de Candida) ale Institutului pentru Standarde

Clinice şi de Laborator (ISCL, cunoscut anterior sub denumirea de Comitetul Naţional pentru

Standarde de Laborator Clinic [CNSLC]).

Au fost stabilite de către EUCAST tehnici standardizate pentru testarea sensibilităţii pentru fungi.

Valorile critice de interpretare a sensibilităţii pentru caspofungină nu au fost încă stabilite de EUCAST datorită variaţiei semnificative de laborator a valorilor CMI pentru caspofungină. În locul valorilor critice de interpretare a sensibilităţii, izolatele de Candida care sunt sensibile la anidulafungină precum şi la micafungină ar trebui considerate sensibile la caspofungină. Similar, izolatele de C. parapsilosis intermediar-sensibile la anidulafungină şi micafungină pot fi considerate intermediar-sensibile la caspofungină.

Speciile izolate de Candida cu sensibilitate redusă la caspofungină au fost identificate la un număr redus de pacienţi în timpul tratamentului (valori CMI pentru caspofungină >2 mg/l (creşteri de 4- până la 30-ori ale valorilor CMI) au fost raportate utilizând tehnici standardizate de testare CMI aprobate de

ISCL). Mecanismul de rezistenţă identificat este reprezentat de mutaţiile genelor FKS1 şi/sau FKS2 (pentru C. glabrata). Aceste cazuri au fost asociate cu rezultate clinice reduse.

A fost identificată dezvoltarea rezistenţei in vitro la caspofungină a speciilor de Aspergillus. În cadrul experienţei clinice limitate, la pacienţi cu aspergiloză invazivă, a fost observată rezistenţă la caspofungină. Nu a fost stabilit mecanismul rezistenţei. Incidenţa rezistenţei la caspofungină a diferitelor izolate clinice de Aspergillus este rară.

A fost observată rezistenţa la caspofungină a speciei Candida, dar incidenţa poate fi diferită în funcţie de specie sau regiune.

Candidoza invazivă la pacienţii adulţi: două sute treizeci şi nouă de pacienţi au fost înrolaţi într-un studiu iniţial pentru a compara caspofungina şi amfotericina B în tratamentul candidozei invazive.

Douăzeci şi patru de pacienţi au prezentat neutropenie. Cele mai frecvente diagnostice au fost infecţii sanguine (candidemie) (77 %, n=186) şi peritonită cu Candida (8 %, n=19); pacienţii cu endocardită, osteomielită sau meningită produse de Candida au fost excluşi din acest studiu. Caspofungina 50 mg o dată pe zi, a fost administrată după doza de încărcare de 70 mg, în timp ce amfotericina B a fost administrată în doze de 0,6-0,7 mg/kg şi zi la pacienţii non-neutropenici şi de 0,7-1 mg/kg şi zi la pacienţii neutropenici. Durata medie a tratamentului intravenos a fost de 11,9 zile cu variaţii de la 1 zi la 28 zile. S-a considerat că s-a obţinut un răspuns favorabil la tratament atunci când s-a obţinut atât remisia simptomelor cât şi clearance-ul microbiologic al infecţiei cu Candida. 224 pacienţi au fost incluşi în analiza primară a eficacităţii (analiza MITT - Modified Intention-To-Treat - intenţie de terapie modificată) răspunsului la tratament la sfârşitul studiului cu tratament i.v.; ratele de răspuns favorabil la tratamentul pentru candidoză invazivă au fost comparabile pentru caspofungină (73 % [80/109]) şi amfotericină B (62 % [71/115]) [diferenţa % de 12,7 (95,6 % IÎ -0,7, 26)]. La pacienţii cu candidemie ratele de răspuns favorabil la sfârşitul studiului cu tratament i.v. au fost comparabile pentru caspofungină (72 % [66/92]) şi amfotericină B (63 % [59/94]) prin analiza primară a eficacităţii (analiza MITT) [(diferenţa % de 10 (95 % IÎ -4,5, 24,5)]. Datele referitoare la pacienţii cu infecţii cu altă localizare decât cea sanguină sunt mult mai limitate. Ratele de răspuns favorabil la pacienţii neutropenici au fost de 7/14 (50 %) în grupul tratat cu caspofungină şi 4/10 (40 %) în grupul tratat cu amfotericină B. Aceste date limitate sunt susţinute de rezultatele studiului privind terapia empirică.

Într-un al doilea studiu, pacienţilor cu candidoză invazivă li s-au administrat doze zilnice de 50 mg caspofungină (după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) sau de 150 mg caspofungină (vezi pct. 4.8). În acest studiu, doza de caspofungină a fost administrată în decurs de 2 ore (faţă de administrarea obişnuită cu durata de 1 oră). Deoarece acest studiu s-a concentrat în principal pe evaluarea siguranţei, au fost excluşi pacienţii suspectaţi de endocardită, meningită sau osteomielită produse de Candida.

Fiind un studiu de utilizare ca tratament de primă intenţie, au fost excluşi şi pacienţii care au fost refractari la agenţi antifungici administraţi anterior. Numărul de pacienţi cu neutropenie înrolaţi în acest studiu a fost, de asemenea, limitat (8,0 %). Evaluarea eficacităţii a fost al doilea obiectiv urmărit în acest studiu.Pacienţii care au îndeplinit criteriile de intrare în studiu şi cărora li s-au administrat una sau mai multe doze de caspofungină, ca tratament utilizat în studiu, au fost incluşi în analiza eficacităţii. Ratele globale de răspuns favorabil la sfârşitul tratamentului cu caspofungină au fost similare în cele 2 grupuri de tratament: 72 % (73/102) pentru grupul de tratament cu caspofungină 50 mg şi respectiv 78 % (74/95) pentru grupul de tratament cu caspofungină 150 mg, (diferenţa 6,3 % [IÎ 95 % -5,9; 18,4]).

Aspergiloza invazivă la pacienţi adulţi: şaizeci şi nouă de pacienţi adulţi (cu vârsta între 18-80 ani) cu aspergiloză invazivă au fost înrolaţi într-un studiu deschis, non-comparativ, pentru evaluarea siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii caspofunginei. Pacienţii au fost fie refractari la alte tratamente antifungice (progresie a bolii sau lipsa ameliorării după administrarea unei alte terapii antifungice timp de cel puţin 7 zile) (84 % dintre pacienţii înrolaţi), fie intoleranţi la alte tratamente antifungice standard (16 % dintre pacienţii înrolaţi). Majoritatea pacienţilor au prezentat afecţiuni de fond (boli maligne hematologice [N=24], transplant alogen de măduvă osoasă sau transplant de celule stem [N=18], transplant de organ [N=8], tumori solide [N=3] sau alte condiţii [N=10]. Pentru diagnosticul aspergilozei invazive şi pentru răspunsul la tratament (răspunsul favorabil a necesitat ameliorare clinică semnificativă atât radiografică cât şi a semnelor şi simptomelor) s-au folosit definiţii riguroase adaptate conform Criteriilor Grupului de Studiu pentru Micoze. Durata medie a tratamentului a fost de 33,7 zile cu o variaţie de la 1 la 162 zile. Un grup independent de experţi a determinat că 41 % (26/63) dintre pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o doză de caspofungină au prezentat răspuns favorabil. Dintre acei pacienţi cărora li s-au administrat tratament cu caspofungină mai mult de 7 zile, 50 % (26/52) au prezentat răspuns favorabil. Ratele de răspuns favorabil pentru pacienţii care au fost fie refractari, fie intoleranţi la tratamentele anterioare, au fost de 36 % (19/53) şi respectiv 70 % (7/10). Cu toate că dozele tratamentelor anterioare antifungice la 5 pacienţi înrolaţi ca refractari au fost mai mici decât cele frecvent administrate pentru aspergiloză invazivă, rata de răspuns favorabil în cursul tratamentului cu caspofungină la aceşti pacienţi a fost similară cu cea observată la pacienţii care au rămas refractari (2/5 faţă de respectiv 17/48). Ratele de răspuns pentru pacienţii care aveau boală pulmonară şi extrapulmonară au fost de 47 % (21/45),respectiv 28 % (5/18). Doi dintre cei 8 pacienţi cu boală extrapulmonară care aveau afectare certă, probabilă sau posibilă a SNC, au prezentat răspuns favorabil.

Terapia empirică la pacienţi adulţi neutropenici febrili: un număr total de 1111 pacienţi cu febră persistentă şi neutropenie au fost înrolaţi într-un studiu clinic şi au fost trataţi fie cu caspofungină 50 mg zilnic în doză unică, după o doză iniţială de încărcare de 70 mg pe zi, fie cu amfotericină B lipozomală în doză de 3 mg/kg şi zi. Pacienţii eligibili au fost trataţi cu chimioterapice pentru afecţiuni maligne sau au avut transplant hematopoetic de celule stem şi s-au prezentat cu neutropenie (<500 celule/mm3 timp de 96 ore) şi febră (>38°C) fără să fi răspuns la un tratament antibacterian parenteral timp de ≥96 ore. Pacienţii au fost trataţi până la 72 ore după remiterea neutropeniei, cu o durată maximă de 28 zile. Cu toate acestea, pacienţii care au fost diagnosticaţi cu o infecţie fungică ar fi putut fi trataţi mai mult timp. Dacă medicamentul a fost bine tolerat, dar febra pacientului a persistat şi starea clinică s-a deteriorat după 5 zile de tratament, doza de medicament de studiu a putut fi crescută la 70 mg de caspofungină pe zi (13,3 % dintre pacienţii trataţi) sau la 5 mg/kg şi zi de amfotericină B lipozomală (14,3 % dintre pacienţii trataţi). În analiza primară a eficacităţii intenţiei de terapie modificată (MITT) a răspunsului favorabil global au fost incluşi 1095 pacienţi; caspofungina a fost la fel de eficace (33,9 %) ca amfotericina B lipozomală (33,7 %) [diferenţă de 0,2 % (95,2 % IÎ - 5,6 , 6)]. S-a considerat că s-a obţinut un răspuns favorabil global atunci când s-au întrunit cumulativ următoarele 5 criterii: (1) infecţia fungică iniţială a fost tratată cu succes (caspofungină 51,9 % [14/27], amfotericină B lipozomală 25,9 % [7/27]), (2) nu a apărut nicio infecţie fungică nouă pe durata administrării medicaţiei de studiu şi nici în următoarele 7 zile după terminarea tratamentului (caspofungină 94,8 % [527/556], amfotericină B lipozomală 95,5 % [515/539]), (3) pacientul era în viaţă la 7 zile după terminarea tratamentului cu medicaţia de studiu (caspofungină 92,6 % [515/556], amfotericină B lipozomală 89,2 % [481/539]), (4) nu s-a înregistrat întreruperea medicaţiei de studiu din cauza toxicităţii medicaţiei de studiu sau din cauza lipsei de eficacitate (caspofungină 89,7 % [499/556], amfotericină B lipozomală 85,5 % [461/539]) şi (5) febra s-a remis pe perioada neutropeniei (caspofungină 41,2 % [229/556], amfotericină B lipozomală 41,4 % [223/539]). Ratele de răspuns la caspofungină şi amfotericină B lipozomală în cazul infecţiilor iniţiale produse de specii de

Aspergillus au fost de 41,7 % (5/12) şi respectiv 8,3 % (1/12), iar pentru cele produse de specii de

Candida au fost de 66,7 % (8/12), respectiv de 41,7 % (5/12). Unii pacienţi din grupul cu caspofungină au prezentat infecţii nou apărute în timpul tratamentului care au fost produse de către următoarele specii rare de fungi: Trichosporon (1), Fusarium (1), Mucor (1) şi Rhizopus (1).

Siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei au fost evaluate la copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 luni până la 17 ani în două studii clinice prospective, multicentrice. Modelul studiului, criteriile de diagnostic şi criteriile de evaluare a eficacităţii au fost similare studiilor corespunzătoare efectuate la adulţi (vezi pct. 5.1).

Primul studiu clinic, care a înrolat 82 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb ce a comparat caspofungina (50 mg/m2 i.v.o dată pe zi, după o doză iniţială de încărcare de 70 mg/m2 în ziua 1 [fără a depăşi 70 mg zilnic]) cu amfotericina B lipozomală (3 mg/kg i.v. zilnic) într-o manieră de tratament 2:1 (56 trataţi cu caspofungină, 26 trataţi cu amfotericină B lipozomală), ca tratament empiric la copii şi adolescenţi cu febră persistentă şi neutropenie. Ratele globale de succes în rezultatele analizei MITT, ajustate prin factori de risc, au fost după cum urmează: 46,6 % (26/56) pentru caspofungină şi 32,2 % (8/25) pentru amfotericina B lipozomală.

Cel de-al doilea studiu clinic a fost prospectiv, deschis, non-comparativ estimând siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei la copii şi adolescenţi (cu vârste de 6 luni până la 17 ani) cu candidoză invazivă, candidoză esofagiană şi aspergiloză invazivă (ca tratament de salvare). Patruzeci şi nouă de pacienţi au fost înrolaţi şi li s-a administrat caspofungină 50 mg/m2 i.v. zilnic în doză unică după o doză iniţială de încărcare de 70 mg/m2 în ziua 1 (fără a depăşi 70 mg zilnic), dintre care 48 au fost incluşi în analiza MITT. Dintre aceştia, 37 au prezentat candidoză invazivă, 10 au prezentat aspergiloză invazivă şi 1 pacient a prezentat candidoză esofagiană. Rata de răspuns favorabil, în funcţie de indicaţia terapeutică, la sfârşitul tratamentului cu caspofungină, în analiza MITT, a fost după cum urmează: 81 % (30/37) în candidoză invazivă, 50 % (5/10) în aspergiloză invazivă şi 100 % (1/1) în candidoză esofagiană.

Caspofungina este legată în proporţie mare de albumină. Fracţia nelegată a caspofunginei din plasmă variază de la 3,5 % la voluntarii sănătoşi la 7,6 % la pacienţii cu candidoză invazivă. Distribuţia joacă rolul principal în farmacocinetica plasmatică a caspofunginei şi este etapa de control a vitezei atât în faza alfa, cât şi în faza beta. Distribuţia în ţesuturi atinge un maximum la 1,5-2 zile după administrare, când 92 % din doză a fost distribuită în ţesuturi. Este probabil ca numai o mică parte din caspofungina preluată de ţesuturi să se reîntoarcă ulterior în plasmă ca substanţă nemodificată. De aceea eliminarea se produce în absenţa unui echilibru al distribuţiei, iar în prezent estimarea reală a volumului de distribuţie al caspofunginei este imposibil de obţinut.

Caspofungina este supusă unei degradări spontane la un compus cu inel deschis. Metabolizarea ulterioară implică hidroliza peptidelor şi N-acetilare. Două produse intermediare, care se formează în timpul degradării caspofunginei la acest compus cu inel deschis, formează legături covalente cu proteinele plasmatice rezultând o legătură ireversibilă de nivel scăzut cu proteinele plasmatice.

Caspofungina nu este un inhibitor al enzimelor citocromului P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4 după cum au demonstrat studiile in vitro. În studiile clinice, caspofungina nu a indus şi nu a inhibat metabolizarea altor medicamente prin intermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substrat pentru P-glicoproteinei şi este un substrat slab pentru enzimele citocromului P450.

Eliminarea caspofunginei din plasmă este lentă, cu un clearance de 10-12 ml/minut. Concentraţiile plasmatice ale caspofunginei scad într-o manieră polifazică după perfuzia unei doze unice intravenoase de 1 oră. O scurtă fază alfa apare imediat după perfuzare, urmată de o fază beta cu timp de înjumătăţire de 9-11 ore. De asemenea apare o fază gama cu un timp de înjumătăţire de 45 ore.

Clearance-ul plasmatic este influenţat în mod dominant de distribuţie şi mai puţin de excreţie sau de metabolizare.

Aproximativ 75 % dintr-o doză radioactivă a fost regăsită pe parcursul a 27 zile: 41 % în urină şi 34 % în fecale. Excreţia şi metabolizarea caspofunginei în primele 30 ore de la administrare sunt mici.

Excreţia este lentă şi timpul de înjumătăţire terminal al radioactivităţii a fost de 12-15 zile. O cantitate mică de caspofungină este excretată nemodificată prin urină (aproximativ 1,40 % din doză).

Caspofungina prezintă o farmacocinetică moderată neliniară cu creşterea acumulării pe măsura creşterii dozei, iar în cazul administrării de doze multiple, timpul de atingere a stării de echilibru este dependent de doză.

La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală şi cu insuficienţă hepatică uşoară, la femei şi la vârstnici s-a observat o expunere crescută la caspofungină. Creşterea, a fost, în general, modestă şi nu suficient de mare pentru a justifica ajustarea dozei. La pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată sau cu greutate corporală mai mare se poate impune o ajustare a dozei (vezi mai jos).

Greutate corporală: în analiza populaţională privind farmacocinetica la pacienţii adulţi cu candidoză s-a demonstrat că farmacocinetica acestui medicament este influenţată de greutatea corporală.

Concentraţiile plasmatice scad pe măsura creşterii greutăţii corporale. Expunerea medie la un pacient adult cu greutate corporală de 80 kg a fost estimată a fi cu 23 % mai mică decât la un pacient adult cu greutate corporală de 60 kg (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică: la pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, ASC este crescută cu aproximativ 20 % şi respectiv 75 %. Nu există experienţă clinică la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică severă şi la copii şi adolescenţi cu orice grad de insuficienţă hepatică. Într-un studiu cu doze multiple, s-a constatat că o reducere a dozei zilnice la 35 mg la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată realizează o ASC similară cu cea obţinută la subiecţi adulţi cu funcţie hepatică normală care sunt trataţi cu regim terapeutic standard (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală: într-un studiu clinic cu doze unice de 70 mg de caspofungină, farmacocinetica medicamentului la voluntari adulţi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/minut) a fost similară celei de la grupul martor. Insuficienţa renală moderată (clearance al creatininei 31-49 ml/minut), cea avansată (clearance al creatininei 5-30 ml/minut) şi cea de fază terminală (clearance al creatininei <10 ml/minut şi dependenţă de dializă) au dus la creşteri moderate ale concentraţiilor plasmatice ale caspofunginei după administrarea unei doze unice (limite 30-49 % pentru ASC). Cu toate acestea, la pacienţii adulţi cu candidoză invazivă, candidoză esofagiană sau aspergiloză invazivă cărora li s-au administrat mai multe doze zilnice de caspofungină 50 mg nu s-a observat un efect semnificativ al insuficienţei renale uşoare până la avansate asupra concentraţiilor plasmatice de caspofungină. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală.

Caspofungina nu este dializabilă, motiv pentru care nu este necesară administrarea de doze suplimentare consecutiv hemodializei.

Sexul pacientului: concentraţiile plasmatice ale caspofunginei au fost mai mari cu o medie de 17-38 % la femei faţă de bărbaţi.

Vârstnici: comparativ cu pacienţii bărbaţi tineri, la pacienţii bărbaţi vârstnici s-a observat o creştere modestă a ASC (28 %) şi a C24h (32 %). Acelaşi efect modest determinat de vârstă s-a observat la pacienţii vârstnici comparativ cu cei tineri în cazul tratamentului empiric sau în cazul tratării candidozei invazive.

Rasă: datele farmacocinetice de la pacienţi nu au indicat diferenţe semnificative clinic între caucazieni, negri, hispanici şi metişi, .

La adolescenţii (cu vârste de 12 până la 17 ani) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m2 caspofungină (maximum 70 mg zilnic), ASC0-24h a caspofunginei a fost, în general, comparabilă cu cea observată la adulţii trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină. Toţi adolescenţii au fost trataţi cu doze zilnice >50 mg iar 6 din 8 au fost trataţi cu doza maximă de 70 mg pe zi. Concentraţiile plasmatice de caspofungină la aceşti adolescenţi au fost reduse în raport cu cele ale adulţilor trataţi cu o doză zilnică de 70 mg, doza cel mai frecvent administrată la adolescenţi.

La copiii (cu vârste de 2 până la 11 ani) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m2 caspofungină (maximum 70 mg zilnic), ASC0-24h a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea observată la adulţii trataţi cu o doză de 50 mg caspofungină pe zi.

La copii mici (cu vârste de 12 până la 23 luni) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m2 caspofungină (maximum 70 mg zilnic), ASC0-24h a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea observată la adulţii trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină şi cu cea observată la copii mai mari (cu vârsta de 2 până la 11 ani) trataţi cu doza zilnică de 50 mg/m2.

În general, datele farmacocinetice, de eficacitate şi siguranţă disponibile sunt limitate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 10 luni. Datele farmacocinetice obţinute de la un copil în vârstă de 10 luni tratat cu o doză zilnică de 50 mg/m2 indică o ASC0-24h cuprinsă în acelaşi interval ca şi cea observată la copii mai mari şi adulţi la doza de 50 mg/m2, respectiv de 50 mg, în timp ce la un copil în vârstă de 6 luni tratat cu doza de 50 mg/m2, ASC0-24h a fost ceva mai mare.

La nou-născuţi şi sugari (<3 luni) trataţi cu o doză zilnică de 25 mg/m2 caspofungină (corespunzând unei doze medii zilnice de 2,1 mg/kg) concentraţia plasmatică maximă a caspofunginei (C1h) şi concentraţia plasmatică de caspofungină de dinaintea dozei următoare (C24h), după doze repetate, au fost comparabile celor observate la adulţii trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină. În ziua 1,

C1h era comparabilă şi C24h uşor crescută (36 %) la aceşti nou-născuţi şi sugari în raport cu adulţii.

Totuşi, variabilitatea a fost observată atât în cazul C1h (media geometrică din ziua 4 11,73 µg/ml, interval 2,63 până la 22,05 µg/ml), cât şi în cazul C24h (media geometrică din ziua 4 3,55 µg/ml, interval 0,13 până la 7,17 µg/ml). Determinările ASC0-24h nu au fost realizate în acest studiu din cauza rarelor recoltări de probe de plasmă. De notat, eficacitatea şi siguranţa caspofunginei nu au fost corespunzător cercetate în studii clinice prospective la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 3 luni.

Studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolani şi maimuţe, în care s-au folosit doze de până la 7-8 mg/kg administrate intravenos, au arătat reacţii locale, la locul de injectare, la şobolani şi maimuţe, semne de eliberare histaminică la şobolani şi reacţii adverse la nivel hepatic la maimuţe.

Studii privind toxicitatea asupra dezvoltării efectuate la şobolani au demonstrat reducerea greutăţii corporale a fătului şi creşterea incidenţei osificării incomplete a vertebrelor, a sternului şi a calotei craniene la doze de 5 mg/kg de caspofungină, care au fost asociate cu reacţii adverse materne cum ar fi semnele de eliberare histaminică la femelele gestante de şobolan. De asemenea s-a constatat creşterea incidenţei coastei cervicale. Testele in vitro privind genotoxicitatea potenţială au fost negative la caspofungină, precum şi testul cromozomial, in vivo, pe măduva osoasă la şoarece. Nu s-au efectuat studii de lungă durată la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen. Nu au existat efecte asupra fertilităţii în studiile efectuate cu caspofungină la şobolani masculi şi femele, administrată în doze de până la 5 mg/kg şi zi.

Manitol (E 421)

Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Dioxid de carbon (pentru ajustarea pH-ului)

Medicamentul nu trebuie amestecat cu diluanţi care conţin glucoză, deoarece caspofungina nu este stabilă în astfel de diluanţi. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

18 luni

Concentratul reconstituit: Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 ore la o temperatură de 25ºC sau mai puţin, când este reconstituit cu apă pentru preparate injectabile.

Din punct de vedere microbiologic, cu excepția situației în care metoda de deschidere/reconstituire/diluare exclude riscul de contaminare microbiologică, medicamentul trebuie utilizat imediat.

Soluţia diluată pentru perfuzia pacientului: Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării soluțiilor perfuzabile diluate a fost demonstrată pentru 48 de ore la 2-8 ºC și pentru 24 de ore la 25ºC sau mai puţin, când a fost diluată cu ser fiziologic 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %) sau 2,25 mg/ml (0,225 %) sau cu soluţie Ringer lactat.

Caspofungina nu conţine conservanţi. Din punct de vedere microbiologic medicamentul trebuie folosit imediat. Dacă nu este folosit imediat, depozitarea în vederea utilizării şi condiţiile anterioare utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la 2-8 ºC, cu excepţia cazurilor în care reconstituirea şi diluţia s-au făcut în condiţii aseptice controlate și validate.

Flacoanele nedeschise: a se păstra la frigider (2°C - 8°C).

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

Caspofungină Atb 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Cutie cu un flacon din sticlă tip I cu capacitatea de 10 ml, închis cu un dop din cauciuc bromobutilic şi sigiliu din aluminiu prevăzut cu capsă detaşabilă de culoare roşie.

Caspofungină Atb 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Cutie cu un flacon din sticlă tip I cu capacitatea de 10 ml, închis cu un dop din cauciuc bromobutilic şi sigiliu din aluminiu prevăzut cu capsă detaşabilă de culoare portocalie.

Reconstituirea Caspofungină Atb

Caspofungina este o soluţie limpede şi incoloră fără alte particule.

A se inspecta vizual soluţia perfuzabilă pentru a se depista existenţa de particule sau modificarea de culoare.

Orice soluţie antimicotică reziduală şi de asemenea toate materialele care au fost utilizate pentru administrare trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.

Caspofungină Atb 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA ADULŢI

Etapa 1 Reconstituirea flacoanelor convenţionale

Pentru reconstituirea soluţiei concentrate, aduceţi flaconul la temperatura camerei şi adăugaţi în condiţii aseptice 10,5 ml apă pentru preparate injectabile. Concentraţia soluţiei reconstituite va fi de 5,2 mg/ml.

Pulberea albă până la aproape albă, compactă, liofilizată se va dizolva complet. Agitaţi uşor până la obţinerea unei soluţii limpezi. Soluţiile reconstituite trebuie inspectate vizual pentru a se depista existenţa de particule sau modificarea de culoare. Această soluţie reconstituită poate fi depozitată timp de până la 24 ore la temperaturi de până la sau egale cu 25°C.

Etapa 2 Adăugarea soluţiei reconstituite de Caspofungină Atb în soluţia perfuzabilă a pacientului

Soluţiile, pentru diluţia la soluţia finală pentru perfuzie, sunt: soluţie injectabilă de clorură de sodiu sau soluţie injectabilă Ringer lactat. Soluţia perfuzabilă se prepară în condiţii aseptice, prin adăugarea cantităţii corespunzătoare de concentrat reconstituit (aşa cum se arată în tabelul de mai jos) la 250 ml de soluţie perfuzabilă, pungă sau flacon. Atunci când din punct de vedere medical este necesar, se pot folosi volume reduse de perfuzie, de 100 ml, pentru doze zilnice de 50 mg sau 35 mg.

A nu se utiliza dacă soluţia este tulbure sau cu precipitat.

PREPARAREA SOLUŢIEI PERFUZABILE LA ADULŢI

DOZA* Volumul soluţiei Prepararea Perfuzie cu volum reconstituite de standard redus

Caspofungină Atb (soluţia reconstituită de (soluţia reconstituită de pentru transferul în Caspofungină Atb Caspofungină Atb flaconul sau punga adăugată la 250 ml) adăugată la 100 ml) de perfuzie concentraţie finală concentraţie finală 50 mg 10 ml 0,20 mg/ml - 50 mg la volum redus 10 ml - 0,47mg/ml 35 mg pentru 7 ml 0,14 mg/ml - insuficienţă hepatică moderată (dintr-un flacon de 50 mg) 35 mg pentru 7 ml - 0,34 mg/ml insuficienţă hepatică moderată (dintr-un flacon de 50 mg) la volum redus

* Pentru reconstituirea tuturor tipurilor de flacoane trebuie utilizaţi 10,5 ml

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI

Calcularea suprafeţei corporale (Body Surface Area, BSA) pentru dozaj la copii şi adolescenţi

Înainte de prepararea perfuziei, calculaţi suprafaţa corporală (BSA) a pacientului, utilizând următoarea formulă (formula Mosteller):

Prepararea perfuziei de 70 mg/m2 pentru copii cu vârsta >3 luni şi adolescenţi (utilizând un flacon de 50 mg) 1. Determinaţi doza de încărcare efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând valoarea BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie: BSA (m2) X 70 mg/m2 = doza de încărcare Doza maximă de încărcare în ziua 1 nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată pentru pacient. 2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de Caspofungină Atb păstrat la frigider. 3. Adăugaţi în condiţii aseptice 10,5 ml apă pentru preparate injectabile

a. Această soluţie reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la sau sub 25°C.

b. Aceasta va asigura o concentraţie finală de caspofungină, în flacon, de 5,2 mg/ml.

4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza de încărcare calculată (etapa 1).

Transferaţi în condiţii aseptice acest volum (ml)c de soluţie reconstituită de Caspofungină Atb într-o pungă de perfuzie (sau flacon) ce conţine 250 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul (ml)c de soluţie reconstituită de Caspofungină Atb poate fi adăugat unui volum redus de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat, fără a depăşi o concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilă trebuie utilizată în 24 ore dacă este păstrată la sau sub 25°C sau în 48 ore dacă este păstrată la frigider la temperaturi de 2-8°C.

Prepararea perfuziei de 50 mg/m2 pentru copii cu vârsta >3 luni şi adolescenţi (utilizând un flacon de 50 mg) 1. Determinaţi doza zilnică de întreţinere efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând valoarea BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie: BSA (m2) X 50 mg/m2 = doza zilnică de întreţinere Doza zilnică de întreţinere nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată pentru pacient. 2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de Caspofungină Atb păstrat la frigider. 3. Adăugaţi în condiţii aseptice 10,5 ml apă pentru preparate injectabile

a. Această soluţie reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la sau sub temperaturi de 25°C.

b. Aceasta va asigura o concentraţie finală de caspofungină, în flacon, de 5,2 mg/ml.

4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza zilnică de întreţinere calculată (etapa 1). Transferaţi în condiţii aseptice acest volum (ml)c de soluţie reconstituită de Caspofungină

Atb într-o pungă de perfuzie (sau flacon) ce conţine 250 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul (ml)c de soluţie reconstituită de Caspofungină Atb poate fi adăugat unui volum redus de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat, fără a depăşi o concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilă trebuie utilizată în 24 dacă este păstrată la sau sub 25°C sau în 48 ore dacă este păstrată la frigider la temperaturi de 2-8°C.

Recomandări de preparare:

a. Discul de pulbere compactă, albă până la aproape albă, se va dizolva complet. Agitaţi uşor până la obţinerea unei soluţii limpezi.

b. Inspectaţi vizual soluţia reconstituită în timpul reconstituirii şi anterior perfuzării, pentru a depista existenţa de particule sau modificarea de culoare. Nu utilizaţi dacă soluţia este tulbure sau a precipitat.

c. Caspofungină Atb este formulat pentru a asigura întreaga doză menţionată pe eticheta flaconului (50 mg) atunci când sunt extraşi 10 ml din flacon.

Caspofungină Atb 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA ADULŢI

Etapa 1 Reconstituirea flacoanelor convenţionale

Pentru reconstituirea soluţiei concentrate, aduceţi flaconul la temperatura camerei şi adăugaţi în condiţii aseptice 10,5 ml apă pentru preparate injectabile. Concentraţia soluţiei reconstituite va fi de 7,2 mg/ml.

Pulberea albă până la aproape albă, compactă, liofilizată se va dizolva complet. Agitaţi uşor până la obţinerea unei soluţii limpezi. Soluţiile reconstituite trebuie inspectate vizual pentru a se depista existenţa de particule sau decolorarea. Această soluţie reconstituită poate fi depozitată timp de până la 24 ore la temperaturi de până la sau egale cu 25°C.

Etapa 2 Adăugarea soluţiei reconstituite de Caspofungină Atb în soluţia perfuzabilă a pacientului

Soluţiile pentru diluţia la soluţia finală pentru perfuzie sunt: soluţie injectabilă de clorură de sodiu sau soluţie injectabilă Ringer lactat. Soluţia perfuzabilă se prepară în condiţii aseptice, prin adăugarea cantităţii corespunzătoare de concentrat reconstituit (aşa cum se arată în tabelul de mai jos) la 250 ml de soluţie perfuzabilă, pungă sau flacon. Atunci când din punct de vedere medical este necesar, se pot folosi volume reduse de perfuzie, de 100 ml, pentru doze zilnice de 50 mg sau 35 mg.

A nu se utiliza dacă soluţia este tulbure sau cu precipitat.

PREPARAREA SOLUŢIEI PERFUZABILE LA ADULŢI

DOZA* Volumul soluţiei Prepararea Perfuzie cu volum reconstituite de standard redus

Caspofungină Atb (soluţia reconstituită de (soluția reconstituită de pentru transferul în Caspofungină Atb Caspofungină Atb flaconul sau punga adăugată la 250 ml) adăugată la 100 ml) de perfuzie concentraţie finală concentraţie finală 70 mg 10 ml 0,28 mg/ml Nu este recomandat 70 mg 14 ml 0,28 mg/ml Nu este recomandat (din două flacoane de 50 mg)** 35 mg pentru 5 ml 0,14 mg/ml 0,34 mg/ml insuficienţă hepatică moderată (dintr-un flacon de 70 mg)

* Pentru reconstituirea tuturor tipurilor de flacoane trebuie utilizaţi 10,5 ml

** Dacă nu este disponibil flaconul de 70 mg, doza de 70 mg poate fi preparată din două flacoane de 50 mg.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI

Calcularea suprafeţei corporale (Body Surface Area, BSA) pentru dozaj la copii şi adolescenţi

Înainte de prepararea perfuziei, calculaţi suprafaţa corporală (BSA) a pacientului, utilizând următoarea formulă (formula Mosteller):

Prepararea perfuziei de 70 mg/m2 pentru copii cu vârsta >3 luni şi adolescenţi (utilizând un flacon de 70 mg) 1. Determinaţi doza de încărcare efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând valoarea BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie: BSA (m2) X 70 mg/m2 = doza de încărcare Doza maximă de încărcare în ziua 1 nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată pentru pacient. 2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de Caspofungină Atb păstrat la frigider. 3. Adăugaţi în condiţii aseptice 10,5 ml apă pentru preparate injectabile

a. Această soluţie reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la sau sub 25°C.

b. Aceasta va asigura o concentraţie finală de caspofungină, în flacon, de 7,2 mg/ml.

4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza de încărcare calculată (etapa 1).

Transferaţi în condiţii aseptice acest volum (ml)c de soluţie reconstituită de Caspofungină Atb într-o pungă de perfuzie (sau flacon) ce conţine 250 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul (ml)c de soluţie reconstituită de Caspofungină Atb poate fi adăugat unui volum redus de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat, fără a depăşi o concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilă trebuie utilizată în 24 ore dacă este păstrată la sau sub 25°C sau în 48 ore dacă este păstrată la frigider la temperaturi de 2-8°C.

Prepararea perfuziei de 50 mg/m2 pentru copii cu vârsta >3 luni şi adolescenţi (utilizând un flacon de 70 mg) 1. Determinaţi doza zilnică de întreţinere efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând valoarea BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie: BSA (m2) X 50 mg/m2 = doza zilnică de întreţinere Doza zilnică de întreţinere nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată pentru pacient. 2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de Caspofungină Atb păstrat la frigider. 3. Adăugaţi în condiţii aseptice 10,5 ml apă pentru preparate injectabile a. Această soluţie reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la 25°C b. Aceasta va asigura o concentaţie finală de caspofungină, în flacon, de 7,2 mg/ml.

4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza zilnică de întreţinere calculată (etapa 1). Transferaţi în condiţii aseptice acest volum (ml)c de soluţie reconstituită de Caspofungină

Atb într-o pungă de perfuzie (sau flacon) ce conţine 250 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul (ml)c de soluţie reconstituită de Caspofungină Atb poate fi adăugat unui volum redus de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, 0,45% sau 0,225% sau soluţie injectabilă de Ringer lactat, fără a depăşi o concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilă trebuie utilizată în 24 ore dacă este păstrată la sau sub 25°C sau în 48 ore dacă este păstrată la frigider la temperaturi de 2-8°C.

Recomandări de preparare:

a. Discul de pulbere compactă, albă până la aproape albă, se va dizolva complet. Agitaţi uşor până la obţinerea unei soluţii limpezi.

b. Inspectaţi vizual soluţia reconstituită în timpul reconstituirii şi anterior perfuzării, pentru a depista existenţa de particule sau modificarea de culoare. Nu utilizaţi dacă soluţia este tulbure sau a precipitat.

c. Caspofungină Atb este formulat pentru a asigura întreaga doză menţionată pe eticheta flaconului (70 mg) atunci când sunt extraşi 10 ml din flacon.

Antibiotice SA 1 Valea Lupului Street, Iaşi

România

9764/2017/01 9765/2017/01

Data primei autorizări - Februarie 2017

Februarie 2017