CARIVALAN 6.25mg / 5mg comprimate filmate prospect medicament

Carivalan 6,25 mg/5 mg comprimate filmate [Carivalan 6,25 mg/7,5 mg comprimate filmate] [Carivalan 12,5 mg/5 mg comprimate filmate] [Carivalan 12,5 mg/7,5 mg comprimate filmate] [Carivalan 25 mg/5 mg comprimate filmate] [Carivalan 25 mg/7,5 mg comprimate filmate]

Fiecare comprimat filmat conține carvedilol 6,25 mg și ivabradină 5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 5,390 mg). [Fiecare comprimat filmat conține carvedilol 6,25 mg și ivabradină 7,5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 8,085 mg)] [Fiecare comprimat filmat conține carvedilol 12,5 mg și ivabradină 5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 5,390 mg)] [Fiecare comprimat filmat conține carvedilol 12,5 mg și ivabradină 7,5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 8,085 mg)] [Fiecare comprimat filmat conține carvedilol 25 mg și ivabradină 5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 5,390 mg)] [Fiecare comprimat filmat conține carvedilol 25 mg și ivabradină 7,5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 8,085 mg)]

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat (68,055 mg pentru Carivalan 6,25/5 mg, 65,360 mg pentru

Carivalan 6,25/7,5 mg, 78,710 mg pentru Carivalan 12,5/5 mg, 76,015 mg pentru Carivalan 12,5/7,5 mg, 85,530 mg pentru Carivalan 25/5 mg și 82,835 mg pentru Carivalan 25/7,5 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate de culoare albă, hexagonale (6,25/5 mg) (cu diagonala cea mai lungă de 7,3 mm), marcate cu CI2 pe o față și cu pe cealaltă față. [Comprimate filmate de culoare galbenă, hexagonale (6,25/7,5 mg) (cu diagonala cea mai lungă de 7,3 mm), marcate cu CI3 pe o față și cu pe cealaltă față.] [Comprimate filmate de culoare albă, eliptice (12,5/5 mg) (cu dimensiuni de 10,6 mm x 5,3 mm), marcate cu

CI4 pe o față și cu pe cealaltă față.] [Comprimate filmate de culoare galbenă, eliptice (12,5/7,5 mg) (cu dimensiuni de 10,6 mm x 5,3 mm), marcate cu CI5 pe o față și cu pe cealaltă față.] [Comprimate filmate de culoare albă, octogonale (25/5 mg) (cu diametru de 7,8 mm), marcate cu CI6 pe o față și cu pe cealaltă față.] [Comprimate filmate de culoare galbenă, octogonale (25/7,5 mg) (cu diametru de 7,8 mm), marcate cu CI7 pe o față și cu pe cealaltă față.]

Carivalan este indicat ca terapie de substituție la pacienți adulți cu ritm sinusal normal, a căror afecțiune este deja controlată cu ivabradină și carvedilol administrate separate, în doze similare, pentru:

- tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la pacienți cu boală coronariană

- tratamentul insuficienței cardiace cronice (clasa II-IV NYHA) cu disfuncție sistolică.

Doza recomandată de Carivalan este un comprimat de două ori pe zi, o dată dimineaţa și o dată seara.

Carivalan trebuie utilizat doar la pacienţii a căror afecțiune este controlată cu doze stabile ale componentelor administrate concomitent, cu carvedilol și ivabradină administrate în doză optimă.

Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de inițiere.

Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei componentelor carvedilol și ivabradină, asigurând pacientului o doză optimă de carvedilol și ivabradină. Se recomandă ca decizia de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din măsurători în serie ale frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore.

Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade sub 50 bătăi/minut (bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, scăderea dozei trebuie realizată cu componentele carvedilol și ivabradină administrate separat, asigurând pacientului o doză optimă de carvedilol și ivabradină. După reducerea dozei, trebuie monitorizată frecvența cardiacă (vezi pct. 4.4).

Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.

La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min (vezi pct. 5.2) și TA sistolică > 100 mmHg nu este necesară ajustarea dozei.

Nu sunt disponibile date la pacienți cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min. Carivalan trebuie utilizat cu precauție la pacienți cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min.

Se recomandă monitorizarea funcției renale la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică și TA sistolică < 100 mmHg.

Poate fi necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară spre moderată.

Se recomandă precauţie atunci când se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Carivalan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

Carivalan poate fi administrat cu precauție la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea Carivalan la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date pentru

Carivalan. Datele pentru ivabradină sunt prezentate la pct. 5.1.

Comprimatele de Carivalan trebuie administrate de două ori pe zi, în timpul meselor (vezi pct. 5.2).

- Hipersensibilitate la substanțele active sau la alte beta-blocante sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1;

- Insuficiență hepatică severă;

- Insuficiență cardiacă acută sau instabilă/decompensată;

- Angină pectorală instabilă;

- Angină Prinzmetal;

- Bloc AV de gradul 2 şi 3;

- Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial);

- Bradicardie simptomatică sau severă (<50 bpm);

- Infarct miocardic acut;

- Șoc cardiogen;

- Pacienți dependenți de pacemaker (frecvența cardiacă impusă exclusiv de pacemaker);

- Boală vasculară periferică severă (de exemplu, fenomen Raynaud);

- Hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială sistolică < 90 mmHg, tensiunea arterială diastolică < 50 mmHg);

- Boală pulmonară obstructivă cronică asociată cu obstrucție bronșică;

- Antecedente de bronhospasm sau astm bronșic;

- Acidoză metabolică;

- Feocromocitom netratat;

- Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu proprietăți de reducere a frecvenței cardiace (vezi pct. 4.5);

- Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P4503A4, cum sunt: antifungice de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicină, eritromicină per os, josamicină, telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2);

- Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică stabilă

Carivalan este indicat numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile deoarece ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară) (vezi pct. 5.1).

Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină frecvența cardiacă în repaus la pacienții tratați cu ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea în serie a frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore.

Aceasta se aplică și pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau după reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi pierde eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu, tahicardie ventriculară sau supraventriculară). Prin urmare, Carivalan nu se recomandă la pacienţi cu fibrilaţie atrială sau alte aritmii cardiace care interferă cu funcţia nodului sinusal.

La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8). Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau antiaritmice potente de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienţilor trataţi cu ivabradină, pentru apariţia fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG, dacă este indicată clinic (de exemplu, în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului neregulat). Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie sfătuiți să se adreseze medicului dacă acestea apar. Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu Carivalan trebuie atent reevaluat.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă, bloc de ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizaţi.

Utilizarea la pacienți cu frecvență cardiacă mică

Tratamentul cu Carivalan nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă de repaus înaintea tratamentului mai mică de 50 bpm (vezi pct. 4.3).

Dacă, în timpul tratamentului cu Carivalan, frecvenţa cardiacă de repaus scade şi se menţine la valori sub 50 bpm sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat utilizând componentele individuale și asigurând pacientului o doză optimă de carvedilol și ivabradină, sau tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.2).

Asocierea Carivalan cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu: verapamil sau diltiazem, este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu există date de siguranţă privind asocierea ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost încă stabilită (vezi pct. 5.1).

Insuficienţă cardiacă cronică

Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu Carivalan. Nu este recomandată administrarea Carivalan la pacienții cu insuficiență cardiacă clasa IV NYHA, din cauza datelor limitate pentru această grupă de pacienţi.

Carivalan trebuie utilizat cu precauție în asociere cu glicozide cardiace, deoarece aceste medicamente, precum și carvedilol, pot încetini conducerea atrioventriculară (vezi pct. 4.5).

Nu este recomandată administrarea Carivalan imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu există date disponibile pentru ivabradină pentru astfel de situaţii.

Ivabradina influenţează funcţia retiniană. Nu există dovezi ale unui efect toxic al tratamentului de lungă durată cu ivabradină asupra retinei (vezi pct. 5.1). Trebuie luată în considerare oprirea tratamentului dacă apare o deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Precauţii speciale trebuie luate în cazul pacienţilor cu retinită pigmentară.

Dacă este necesar, administrarea ivabradinei poate fi întreruptă, dar trebuie evitată întreruperea bruscă a administrării beta-blocantelor, mai ales la pacienţii cu boală cardiacă ischemică. Întreruperea tratamentului cu Carivalan trebuie urmată imediat de administrarea carvedilolului în monoterapie, asigurând pacientului doza optimă de carvedilol. Dozele de carvedilol administrate separat trebuie reduse treptat, de exemplu, prin reducerea la jumătate a dozei la fiecare trei zile. Dacă este necesar, trebuie inițiată simultan terapia de substituție, pentru a preveni exacerbarea simptomelor de angină pectorală. Dacă pacientul manifestă orice simptome, dozele trebuie scăzute mai lent.

Funcția renală în insuficiența cardiacă congestivă

S-a observat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul tratamentului cu carvedilol la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică cu tensiune arterială mică (TA sistolică < 100 mmHg), boală cardiacă ischemică şi afecțiune vasculară difuză, şi/sau insuficienţă renală preexistentă.

Datele referitoare la pacienţii cu hipotensiune arterială uşoară până la moderată sunt limitate, prin urmare ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Carivalan este contraindicat la pacienţii cu hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială sistolică < 90 mmHg, tensiunea arterială diastolică < 50 mmHg) (vezi pct. 4.3).

Nu există dovezi de risc de bradicardie (excesivă) la revenirea la ritmul sinusal în momentul în care se iniţiază cardioversia farmacologică la pacienţii trataţi cu ivabradină. Cu toate acestea, în absenţa unor date mai ample, ar trebui avută în vedere cardioversia electrică non-urgentă la 24 de ore după ultima doză de

Carivalan.

Utilizarea Carivalan la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă. Reducerea frecvenţei cardiace produsă de ivabradină poate exacerba prelungirea intervalului QT, ceea ce poate conduce la aritmii severe, în special torsada vârfurilor.

Pacienţi cu hipertensiune arterială care necesită modificări ale tratamentului tensiunii arteriale

În studiul SHIFT, mai mulţi pacienţi trataţi cu ivabradină au avut episoade de creştere a tensiunii arteriale (7,1%) comparativ cu pacienţii care au primit placebo (6,1%). Aceste episoade au apărut mai frecvent la scurt timp după modificarea tratamentului pentru tensiune arterială, au fost tranzitorii şi nu au afectat efectul tratamentului cu ivabradină. Când se fac modificări ale tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică trataţi cu ivabradină, tensiunea arterială trebuie monitorizată la un interval adecvat.

Utilizarea Carvedilol poate masca semnele și simptomele hipoglicemiei acute. La pacienții cu diabet zaharat și insuficiență cardiacă se poate manifesta ocazional controlul deficitar al glicemiei, în corelație cu administrarea carvedilolului. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a pacienților cu diabet zaharat care utilizează Carivalan, prin monitorizarea regulată a glicemiei și ajustarea tratamentului antidiabetic, dacă este cazul (vezi pct. 4.5).

Afecțiune vasculară periferică

Carivalan trebuie administrat cu precauție la pacienții cu afecțiune vasculară periferică, deoarece beta-blocantele pot precipita sau agrava simptomele bolii. Aceleași precauții se aplică și pacienților cu sindrom

Raynaud, deoarece poate apărea exacerbarea sau agravarea simptomelor. Carivalan este contraindicat în afecțiunea vasculară periferică severă (vezi pct. 4.3).

Anestezie generală și intervenții chirurgicale majore

Beta-blocantele reduc riscul de aritmii în timpul anesteziei generale, dar pot crește riscul de hipotensiune arterială. Prin urmare, se recomandă precauție la administrarea anumitor medicamente anestezice, din cauza efectului inotrop sinergic negativ al carvedilolului și medicamentelor anestezice (vezi pct. 4.5).

Tireotoxicoză/hipertiroidism

Beta-blocantele, cum este carvedilolul, pot masca semnele hipertiroidismului și simptomele tireotoxicozei.

Pacienții care poartă lentile de contact și sunt tratați cu Carivalan trebuie avertizați cu privire la posibilitatea scăderii secreției lacrimale din cauza componentei carvedilol.

Carivalan trebuie administrat cu precauție la pacienții cu antecedente de reacții de hipersensibilitate severe și la cei care urmează tratament de desensibilizare, deoarece beta-bocantele, cum este carvedilol, pot crește atât sensibilitatea la alergeni, cât și severitatea reacțiilor anafilactice.

La pacienții cu antecedente personale sau familiale de psoriasis asociat cu tratamentul cu beta-blocante,

Carivalan trebuie administrat numai după evaluarea atentă a beneficiilor și riscurilor, deoarece beta-blocantele pot agrava reacțiile cutanate.

La pacienții cu feocromocitom trebuie să se inițieze tratament cu alfa-blocante anterior administrării oricărui beta-blocant. Deşi carvedilolul are activitate farmacologică alfa- şi beta-blocantă, nu există date privind utilizarea carvedilolului în această situație. Prin urmare, se recomandă precauție la administrarea Carivalan la pacienți cu suspiciune de feocromocitom.

Din cauza datelor clinice insuficiente, carvedilol nu trebuie administrat la pacienți cu hipertensiune arterială oscilantă sau secundară, hipotensiune arterială ortostatică, infarct miocardic acut, stenoză relevantă hemodinamic a valvelor cardiace sau a tractului de ejecție al ventriculului stâng, boală arterială periferică în stadiu terminal, sau pacienți care primesc tratament concomitent cu antagoniști ai receptorilor α1 sau cu agoniști ai receptorilor α2.

Deoarece comprimatele conțin lactoză, pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Nu au fost observate interacțiuni între carvedilol și ivabradină într-un studiu privind interacțiunile realizat la voluntari sănătoși. Mai jos sunt prezentate informații privind interacțiunile cunoscute cu alte medicamente, ale substanțelor active luate separat.

Ivabradina este metabolizată doar de către CYP3A4 şi este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom.

S-a demonstrat că ivabradina nu influenţează metabolismul şi concentraţiile plasmatice ale altor substraturi de CYP3A4 (inhibitori uşori, moderaţi şi puternici). Inhibitorii şi inductorii CYP3A4 pot interacţiona cu ivabradina şi, din punct de vedere clinic, îi pot influenţa semnificativ metabolizarea şi farmacocinetica.

Studiile despre interacţiunile medicament-medicament au stabilit că inhibitorii CYP3A4 cresc concentraţiile plasmatice ale ivabradinei, în timp ce inductorii le scad. Concentraţiile plasmatice mari de ivabradină se pot asocia cu risc de bradicardie excesivă (vezi pct. 4.4).

Carvedilol este atât un substrat, cât şi un inhibitor al glicoproteinei P. Prin urmare, biodisponibilitatea medicamentelor transportate de glicoproteina P poate fi crescută ca urmare a administrării în asociere cu carvedilol. În plus, biodisponibilitatea carvedilolului poate fi modificată de inductori sau inhibitori ai glicoproteinei P.

Inhibitorii, precum și inductorii izoenzimelor CYP2D6 și CYP2C9 pot modifica în mod stereoselectiv metabolismul sistemic și presistemic a carvedilol, ceea ce poate duce la scăderea sau creșterea concentrației plasmatice a R- și S-carvedilol (vezi pct. 5.2).

Unele dintre aceste tipuri de interacțiuni, care au fost observate la pacienți sau subiecți sănătoși, sunt enumerate mai jos. Cu toate acestea, lista nu este completă.

Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3):

Interacțiuni cunoscute pentru Componentă Interacțiuni cu alte medicamente medicament

Inhibitori puternici ai CYP3A4 Ivabradină Interacțiuni farmacocinetice: Este (antifungice de tip azolic Asocieri contraindicată asocierea ivabradinei cu (ketoconazol, itraconazol), contraindicate inhibitorii puternici ai CYP3A4. Inhibitorii antibiotice macrolide puternici ai CYP3A4 ketoconazol (200 mg o (claritromicină, eritromicină per dată pe zi) şi josamicină (1 g de două ori pe os, josamicină, telitromicină), zi) au mărit expunerea plasmatică medie la inhibitori de protează HIV ivabradină de 7 până la 8 ori (vezi pct. 4.3). (nelfinavir, ritonavir) și Carvedilol Pacienții tratați cu medicamente care inhibă nefazodonă) Asocieri care necesită enzimele citocromului P450 (de exemplu, precauție cimetidină, fluoxetină, verapamil, ketoconazol, haloperidol, eritromicină) trebuie monitorizați atent în timpul tratamentului concomitent cu carvedilol.

Inhibitori moderați ai CYP3A4 Ivabradină Interacțiuni farmacocinetice și (diltiazem, verapamil) Asocieri farmacodinamice: Studii despre interacţiuni contraindicate specifice la voluntari sănătoşi şi la pacienţi au demonstrat că asocierea ivabradinei cu medicamente care reduc frecvenţa cardiacă, cum este diltiazem sau verapamil, a determinat o creştere a expunerii la ivabradină (o creştere de 2-3 ori a ASC) şi la o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace cu 5 bpm (vezi pct. 4.3).

Carvedilol S-au observat cazuri izolate de tulburări de

Asocieri care necesită conducere (rar cu afectare hemodinamică) precauție atunci când carvedilol a fost administrat concomitent cu diltiazem, verapamil. Ca și în cazul altor medicamente beta-blocante, se recomandă monitorizarea ECG și a tensiunii arteriale atunci când carvedilol se administrează concomitent cu blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamilului sau diltiazemului, deoarece administrarea concomitentă a carvedilolului cu aceste medicamente poate crește riscul de apariție a tulburărilor de conducere atrioventriculară.

Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4):

Interacțiuni cunoscute pentru Componentă Interacțiuni cu alte medicamente medicament

Medicamente care prelungesc Ivabradină Asocierea medicamentelor care prelungesc intervalul QT Asocieri intervalul QT cu ivabradina trebuie evitată,

Medicamente utilizate în nerecomandate deoarece prelungirea intervalului QT poate tratamentul unor afecțiuni fi exacerbată prin reducerea frecvenței cardiovasculare și care cardiace. Dacă asocierea se dovedeşte prelungesc intervalul QT (de necesară, trebuie efectuată o monitorizare exemplu, chinidină, cardiacă atentă (vezi pct. 4.4).

disopiramidă, bepridil, sotalol, Carvedilol La pacienții cu insuficiență cardiacă, ibutilidă, amiodaronă). Asocieri care necesită amiodarone a scăzut clearance-ul S-precauție (cu carvedilol, cel mai probabil prin inhibarea

Interacțiuni cunoscute pentru Componentă Interacțiuni cu alte medicamente medicament

Medicamente utilizate în amiodarona) CYP2C9. Concentrația plasmatică medie a tratamentul altor afecțiuni decât R-carvedilol a rămas nemodificată. Ca cele cardiovasculare și care urmare, există un risc potențial de beta-prelungesc intervalul QT (de blocare accentuată cauzată de creșterea exemplu, pimozidă, ziprasidonă, concentrației plasmatice a S-carvedilol. S-sertindol, meflochină, au observant cazuri izolate de tulburări de halofantrină, pentamidină, conducere (rar cu efecte hemodinamice) cisapridă, eritromicină atunci când carvedilol a fost asociat cu administrată intravenos). amiodaronă. Asocierea carvedilol cu amiodaronă (administrare orală) trebuie monitorizată atent, deoarece au fost raportate bradicardie, stop cardiac și fibrilație ventriculară la scurt timp după inițierea tratamentului în asociere dintre beta-blocante (cum este carvedilol) și amiodaronă.

Medicamente antiaritmice Carvedilol Există risc de apariție a insuficienței administrate intravenos (altele Asocieri cardiacă în cazul asocierii medicamentelor decât verapamil, diltiazem) nerecomandate antiaritmice clasa Ia sau Ic administrate intravenos cu carvedilol. Administrarea concomitentă a beta-blocantelor cu acest tip de medicamente trebuie monitoizată atent.

Suc de grepfrut Ivabradină Expunerea la ivabradină a crescut de 2 ori

Asocieri în urma asocierii cu suc de grepfrut. Prin nerecomandate urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu ivabradină.

Asocieri care necesită precauție:

Interacțiuni cunoscute pentru Componentă Interacțiuni cu alte medicamente medicament

Inhibitori moderați ai CYP3A4 Ivabradină Asocierea ivabradinei cu alţi inhibitori (alții decât diltiazem, verapamil), Asocieri care necesită CYP3A4 moderaţi (de exemplu, fluconazol) de exemplu, fluconazol precauție se poate avea în vedere la doza de iniţiere de 2,5 mg de două ori pe zi şi dacă frecvenţa cardiacă de repaus este peste 70 bpm, cu monitorizarea frecvenţei cardiace.

Inductori ai izoenzimelor Ivabradină Inductori ai CYP3A4: inductorii CYP3A4 citocromului P450 Asocieri care necesită (de exemplu: rifampicină, barbiturice, precauție fenitoină, Hypericum perforatum (sunătoare)) pot scădea expunerea la ivabradină și activitatea sa. Asocierea cu medicamente care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a dozei de ivabradină.

Asocierea a 10 mg ivabradină de două ori pe zi cu sunătoare a demonstrat reducerea

ASC a ivabradinei la jumătate.

Administrarea de sunătoare trebuie restricţionată în timpul tratamentului cu ivabradină.

Carvedilol Într-un studiu efectuat la 12 subiecţi

Asocieri care necesită sănătoşi, asocierea rifampicinei cu precauție (cu carvedilol a scăzut concentrațiile plasmatice rifampicină) ale carvedilol cu aproximativ 70%, cel mai

Interacțiuni cunoscute pentru Componentă Interacțiuni cu alte medicamente medicament probabil prin efectul inductor al rifampicinei asupra glicoproteinei P.

Aceasta a produs o scădere a absorbției intestinale a carvedilol și a efectului antihipertensiv.

Cimetidină Carvedilol Cimetidina a crescut ASC a carvedilol cu

Asocieri care necesită aproximativ 30%, dar nu modifică Cmax. Se precauție recomandă precauție la pacienții care utilizează inhibitori ai oxidazei mixte, de exemplu cimetidină, deoarece pot crește valorile concentrației serice a carvedilol. Cu toate acestea, având în vedere efectul relativ redus al cimetidinei asupra concentrației carvedilol, probabilitatea apariției unui efect clinic important este minimă.

Fluoxetină Carvedilol Într-un studiu randomizat, încrucişat,

Asocieri care necesită efectuat la 10 pacienţi cu insuficienţă precauție cardiacă, administrarea concomitentă a carvedilol cu fluoxetină, un inhibitor puternic al CYP2D6, a dus la inhibiţia stereoselectivă a metabolismului carvedilolului, cu o creştere medie de 77% a

ASC a enantiometrului R(+).

Cu toate acestea, nu s-a observat nicio diferenţă între grupurile de tratament în ceea ce privește evenimentele adverse, tensiunea arterială sau frecvenţa cardiacă.

Glicozide cardiace (digoxină, Carvedilol Concentrațiile plasmatice ale digoxinei și digitoxină) Asocieri care necesită digitoxinei sunt crescute atunci când precauție digoxina se administrează concomitent cu carvedilol. Digoxina, digitoxina și carvedilolul prelungesc timpul de conducere atrioventriculară; prin urmare, se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice a digoxinei la începerea, ajustarea sau întreruperea tratamentului cu Carivalan.

Ciclosporină Carvedilol În cadrul a două studii clinice, efectuate la

Asocieri care necesită pacienţi cu transplant renal şi cardiac cărora precauție li s-a administrat ciclosporină oral, au fost observate creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei după iniţierea tratamentului cu carvedidol. S-a constatat că administrarea carvedilolului crește absorbția ciclosporinei administrată oral prin inhibarea activității glicoproteinei P intestinale. Pentru a menţine concentraţiile ciclosporinei în limitele intervalului terapeutic a fost necesară scăderea dozei de ciclosporină la aproximativ 30% dintre pacienți, în timp ce alți pacienți nu au necesitat ajustarea dozei. În medie, doza a fost scăzută la acești pacienți cu aproximativ 20%. Din cauza variabilităţii interindividuale mari, se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor de

Interacțiuni cunoscute pentru Componentă Interacțiuni cu alte medicamente medicament ciclosporină după inițierea tratamentului cu

Carivalan și ajustarea dozei de ciclosporină, dacă este necesar. Nu se anticipează interacțiuni cu carvedilolul în urma administrării intravenoase a ciclosporinei.

Insulină sau antidiabetice orale Carvedilol Medicamentele cu proprietăți beta-blocante

Asocieri care necesită pot crește efectul de reducere a glicemiei precauție exercitat de insulină și medicamente antidiabetice orale. Simptomele hipoglicemiei (în special tahicardia și palpitațiile) pot fi mascate sau atenuate. Prin urmare, glicemia trebuie monitorizată atent la pacienții tratați cu insulină sau antidiabetice orale.

Medicamente care produc Carvedilol Pacienții care utilizează concomitent un depleție de catecolamine Asocieri care necesită beta-blocant (cum este carvedilol) și un precauție medicament care poate produce depleție de catecolamine (de exemplu, rezerpină, guanetidină, metildopa, guanfacină și inhibitori de monoaminoxidază (cu excepția inhibitorilor MAO-B)) trebuie monitorizați atent pentru eventuale semne de hipotensiune arterială și/sau bradicardie severă.

Clonidină Carvedilol Administrarea concomitentă a clonidinei cu

Asocieri care necesită medicamente beta-blocante (cum este precauție carvedilol) poate potenţa efectele de scădere a tensiunii arteriale şi frecvenței cardiace.

Când se decide întreruperea administrării concomitente de beta-blocant cu clonidină, beta-blocantul trebuie întrerupt primul.

Tratamentul cu clonidină poate fi întrerupt după câteva zile, prin reducerea treptată a dozei.

Dihidropiridine Carvedilol Administrarea concomitentă a

Asocieri care necesită dihidropiridinelor cu carvedilol trebuie precauție monitorizată atent, deoarece s-au observat cazuri de insuficiență cardiacă și hipotensiune arterială severă în această situație.

Medicamente anestezice Carvedilol În timpul anesteziei generale se recomandă

Asocieri care necesită monitorizarea atentă a semnelor vitale, din precauție cauza efectelor sinergice inotrop negativ şi hipotensor ale carvedilolului şi medicamentelor anestezice.

Bronhodilatatoare beta-agoniste Carvedilol Beta-blocantele non-cardioselective se opun

Asocieri care necesită efectelor bronhodilatatoare ale precauție bronhodilatatoarelor beta-agoniste. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor.

Diuretice care elimină potasiul Ivabradine Hipokaliemia poate creşte riscul de aritmii. (diuretice tiazidice și diuretice de Asocieri care necesită Deoarece ivabradina poate produce ansă) precauție bradicardie, combinaţia rezultată de hipokaliemie cu bradicardie este un factor predispozant pentru apariţia aritmiilor

Interacțiuni cunoscute pentru Componentă Interacțiuni cu alte medicamente medicament severe, în special la pacienţii cu sindrom

QT prelungit, fie congenital sau indus de substanţă.

Asocieri care trebuie luate în considerare (determinate de carvedilol):

Interacțiuni cunoscute pentru medicament Interacțiuni cu alte medicamente

Medicamente antihipertensive Similar altor medicamente cu proprietăți beta-blocante, carvedilolul poate potența efectul altor medicamente administrate concomitent care au efect antihipertensiv (de exemplu, antagoniști ai receptorilor alpha1) sau al căror profil de siguranță include hipotensiunea arterială ca reacție adversă.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene Administrarea concomitentă a medicamentelor (AINS) antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi a beta-blocantelor poate determina o creştere a tensiunii arteriale şi o afectare a controlului tensiunii arteriale. Efectul antihipertensiv al carvedilolului este scăzut ca urmare a retenției de apă și sodiu.

Estrogeni și corticosteroizi Acțiunea antihiperensivă a carvedilolului poate fi redusă ca urmare a retenției de apă și sodiu la pacienții cu tensiune arterială controlată, care primesc suplimentar tratament cu estrogeni sau corticosteroizi.

Nitrați Nitrații accentuează efectul hipotensor.

Medicamente simpatomimetice cu efecte alpha- Medicamentele simpatomimetice cu efecte alpha-mimetice și beta-mimetice mimetice și beta-mimetice cresc riscul de hipotensiune arterială și bradicardie excesivă.

Ergotamină Efect vasoconstrictor crescut.

Medicamente blocante neuromuscular Blocare neuromusculară crescută.

Soluții oftalmice care conțin beta-blocante Administrarea concomitentă de carvedilol cu soluții oftalmice care conțin alte beta-blocante poate determina o creștere a reacțiilor adverse, în cazul beta-blocantelor ce prezintă un risc specific de bradicardie excesivă.

Barbiturice Administrarea concomitentă de carvedilol cu barbiturice poate determina o eficacitate scăzută a carvedilolului din cauza inducției enzimatice.

Studiile asupra interacţiunilor specifice medicament-medicament nu au demonstrat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei ivabradinei în cazul asocierii următoarelor medicamente: inhibitori de pompă de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitori de HMG CoA reductază (simvastatină), blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic (amlodipină, lacidipină), digoxină şi warfarină. În plus, ivabradina nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei digoxinei, warfarinei şi asupra farmacodinamiei acidului acetilsalicilic.

În studiile clinice pivot de fază III, o serie de medicamente au fost asociate în mod curent cu ivabradina, fără dovezi ale afectării siguranţei administrării: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, antagonişti ai angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, medicamente antialdosteronice, nitraţi cu durată de acţiune scurtă şi lungă, inhibitori de HMG CoA reductază, fibraţi, inhibitori de pompă de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic şi alte medicamente antitrombotice.

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Pe baza datelor existente pentru componentele administrate separat, utilizarea Carivalan este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Datele provenite din utilizarea carvedilol la femeile gravide sunt insuficiente. Studiile la animale au demonstrat apariţia toxicităţii asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Medicamentele beta-blocante reduc perfuzia placentară, putând determina moartea intrauterină a fătului sau naşteri imature şi premature. În plus, reacţiile adverse (în special hipoglicemia şi bradicardia, hipotensiunea arterială, detresa respiratorie și hipotermia) pot apărea la făt şi nou-născut. La nou-născut în perioada post-natală poate exista un risc crescut de complicaţii cardiace şi pulmonare.

Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile cu ivabradină efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Aceste studii au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Prin urmare, ivabradina este contraindicată în timpul sarcinii.

Carivalan este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Studiile la animale au demonstrat excreția carvedilol și a metaboliților săi în lapte. Nu există informații privind excreția carvedilol în laptele uman.

Studiile la animale au demonstrat că ivabradina este excretată în lapte. Femeile care necesită tratament cu ivabradină trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă cale de alimentare a copilului.

Nu există date disponibile privind fertilitatea în cazul utilizării Carivalan.

Studiile cu carvedilol au evidențiat afectarea fertilității la femelele adulte de șobolan. Studiile cu ivabradină efectuate la şobolani nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la ambele sexe (vezi pct. 5.3).

Pe baza datelor existente pentru componentele administrate separat, Carivalan poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Datorită variabilității reacțiilor individuale la administrarea carvedilol (de exemplu, amețeli, oboseală sau scădere a vigilenție), capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. Aceasta se aplică în special la începutul tratamentului, la creșterea dozei, în timpul schimbării cu un alt tratament sau în asociere cu alcool etilic.

Ivabradina poate influența capacitatea pacienților de a conduce vehicule. Pacienții trebuie avertizați că ivabradina poate produce fenomene luminoase tranzitorii (constând în special în fosfene). Fenomenele luminoase se pot produce în situaţii în care pot apărea variaţii bruşte ale intensităţii luminii, în special în cazul conducerii vehiculelor pe timp de noapte. Ivabradina nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în urma experienţei după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule din cauza simptomelor vizuale.

În cazul carvedilol, frecvenţa reacţiilor adverse nu este dependentă de doză, cu excepţia ameţelii, tulburărilor de vedere şi bradicardiei.

În cazul ivabradinei, reacţiile adverse cele mai frecvente, fenomenele luminoase (fosfene) şi bradicardia, sunt dependente de doză şi în legătură cu efectul farmacologic al medicamentului.

Următoarele reacţii adverse au fost observate în cursul tratamentului cu carvedilol și ivabradină administrate separat, şi clasificate după frecvență conform convenţiei MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, astfel:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Carvedilol Ivabradină aparate, sisteme și organe

Infecții și infestări Bronșită Frecvente -

Pneumonie Frecvente -

Infecții ale căilor respiratorii superioare Frecvente -

Infecții ale căilor urinare Frecvente -

Tulburări Anemie Frecvente - hematologice şi Eozinofilie - Mai puțin limfatice frecvente Trombocitopenie Rare -

Leucopenie Foarte rare -

Tulburări ale Reacții alergice (hipersensibilitate) Foarte rare - sistemului imunitar

Tulburări Hipercolesterolemie Frecvente - metabolice şi de Deteriorare a controlului glicemic Frecvente - nutriţie (hiperglicemie sau hipoglicemie) la pacienți cu diabet zaharat preexistent

Diabet zaharat Frecvente -

Hiperuricemie - Mai puțin frecvente

Tulburări psihice Dispoziție depresivă, depresie Frecvente -

Tulburări ale somnului, coșmaruri Mai puțin - frecvente

Confuzie Mai puțin - frecvente

Tulburări ale Cefalee Foarte frecvente Frecvente sistemului nervos Amețeli Foarte frecvente Frecvente

Sincope Mai puțin Mai puțin frecvente frecvente

Presincope Mai puțin - frecvente

Parestezii Mai puțin - frecvente

Fenomene luminoase (fosfene) - Foarte frecvente

Afectare a vederii Frecvente Mai puțin frecvente

Iritaţii oculare Frecvente -

Vedere înceţoşată - Frecvente

Clasificarea Reacții adverse Frecvență

Reducere a secreției lacrimale Frecvente -

Diplopie - Mai puțin frecvente

Tulburări acustice Vertij - Mai puțin şi vestibulare frecvente

Tulburări cardiace Insuficiență cardiacă Foarte frecvente -

Bradicardie Frecvente Frecvente

Edem pulmonar Frecvente -

Edem (inclusiv edem generalizat și sistemic, Frecvente - inflamare a zonei genitale și a picioarelor, hipervolemie și retenție de lichide)

Bloc AV de gradul 1 (prelungirea - Frecvente intervalului PQ pe ECG)

Extrasistole ventriculare - Frecvente

Fibrilație atrială - Frecvente

Angina pectorală Mai puțin - frecvente

Palpitații - Mai puțin frecvente

Extrasistole supraventriculare - Mai puțin frecvente

Bloc AV Mai puțin - frecvente

Bloc AV de gradul 2 - Foarte rare

Bloc AV de gradul 3 - Foarte rare

Sindromul sinusului bolnav - Foarte rare

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Foarte frecvente Mai puțin frecvente (posibil legate de bradicardie)

Hipotensiune arterială posturală Frecvente -

Tulburări ale circulației periferice Frecvente - (extremități reci, boală vasculară periferică, exacerbare a simptomelor la pacienții cu claudicație intermitentă și fenomen

Raynaud)

Tensiune arterială necontrolată - Frecvente

Tulburări Dispnee Frecvente Mai puțin respiratorii, frecvente toracice şi Astm la pacienții cu predispoziție Frecvente - mediastinale Congestie nazală Rare -

Respirație șuierătoare Rare -

Tulburări gastro- Greață Frecvente Mai puțin intestinale frecvente

Diaree Frecvente Mai puțin frecvente

Dureri abdominale Frecvente Mai puțin

Clasificarea Reacții adverse Frecvență frecvente*

Vărsături Frecvente -

Dispepsie Frecvente -

Constipație Mai puțin Mai puțin frecvente frecvente

Xerostomie Rare -

Afecţiuni cutanate Reacții cutanate (de exemplu, exantem Mai puțin - şi ale ţesutului alergic, dermatită, urticarie, prurit și frecvente subcutanat transpirație accentuată)

Reacții asemănătoare lichenului plan, Mai puțin - psoriazis sau exantem psoriazic (care apare frecvente după câteva săptămâni până la ani de la începerea tratamentului). Leziunile existente se pot agrava.

Alopecie Mai puțin - frecvente

Angioedem - Mai puțin frecvente

Erupție cutanată tranzitorie - Mai puțin frecvente

Eritem - Rare

Prurit - Rare

Urticarie - Rare Reacții cutanate severe (de exemplu, eritem Foarte rare - polimorf, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică)

Tulburări musculo- Dureri la nivelul extremităților Frecvente - scheletice şi ale Gută Frecvente - ţesutului conjunctiv Spasme musculare - Mai puțin frecvente

Tulburări renale şi Insuficiență renală și tulburări funcționale Frecvente - ale căilor urinare renale la pacienții cu boală vasculară difuză și/sau insuficiență renala preexistentă

Tulburări de micțiune Frecvente -

Incontinență urinară la femei Foarte rare -

Tulburări generale Astenie, fatigabilitate Foarte frecvente Mai puțin şi la nivelul locului frecvente de administrare Durere Frecvente -

Stare generală de rău (posibil legată de - Rare bradicardie)

Investigaţii Creștere a greutății corporale Frecvente - diagnostice Creştere a creatininemiei - Mai puțin frecvente

Prelungirea intervalului QT pe ECG - Mai puțin frecvente

Creșterea transaminazelor ALT, AST și Foarte rare -

GGT

Tulburări ale Impotență, disfuncție erectilă Mai puțin - aparatului genital şi frecvente sânului

* Frecvenţa calculată din studii clinice pentru evenimentele adverse semnalate în urma raportării spontane

Carvedilol

Ameţelile, sincopele, cefaleea şi astenia sunt de obicei uşoare ca severitate şi este mai probabil ca acestea să apară la începutul tratamentului.

Insuficienţa cardiacă este o reacţie adversă raportată frecvent atât la pacienţii trataţi cu placebo, cât şi la cei trataţi cu carvedilol (14,5% și, respectiv,15,4%, la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut).

S-a observat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul tratamentului cu carvedilol la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică cu tensiune arterială mică, boală cardiacă ischemică şi afecțiune vasculară difuză şi/sau insuficienţă renală preexistentă (vezi pct. 4.4).

Beta-blocantele neselective, în special, pot determina manifestarea unui diabet zaharat latent, agravarea diabetului zaharat existent și afectarea controlului glicemic. Echilibrul glucozei poate fi, de asemenea, ușor perturbat în timpul tratamentului cu carvedilol, dar aceasta nu se întâmplă des.

Carvedilol poate determina incontinență urinară la femei. Problema se rezolvă după întreruperea tratamentului.

Ivabradină

Fenomenele luminoase (fosfene) au fost raportate de către 14,5% dintre pacienţi şi descrise ca o strălucire intensă tranzitorie percepută într-o zonă limitată a câmpului vizual. Acestea sunt declanşate, de regulă, de variaţii bruşte ale intensităţii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de asemenea, ca o aură, o descompunere a imaginii (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), lumini strălucitoare colorate sau imagine multiplă (persistență la nivelul retinei). Apariţia fosfenelor are loc, în general, în primele două luni de tratament, după care acestea se pot produce în mod repetat. Fosfenele au fost, în general, de intensitate uşoară până la moderată. Aceste fenomene s-au rezolvat în timpul tratamentului sau după tratament, cele mai multe dintre ele (77,5%) rezolvându-se în timpul tratamentului. Mai puţin de 1% dintre pacienţi şi-au schimbat obiceiurile zilnice sau au întrerupt tratamentul din cauza fosfenelor.

Bradicardia a fost raportată de către 3,3% dintre pacienţi, în special în primele 2-3 luni de la iniţierea tratamentului. 0,5% dintre pacienţi au avut un episod sever de bradicardie, sub sau egal cu 40 bpm.

În studiul SIGNIFY, fibrilația atrială a fost observată la 5,3% dintre pacienții care au primit ivabradină, comparativ cu 3,8% dintre cei care au primit placebo. Într-o analiză combinată a tuturor studiilor clinice de fază II/III, dublu orb, controlate cu placebo, cu o durată de cel puțin 3 luni, care au inclus mai mult de 40000 pacienți, incidența apariției fibrilației atriale a fost de 4,86% la pacienții tratați cu ivabradină comparativ cu 4,08% în grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a riscului de 1,26, 95% IÎ [1,15-1,39].

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Carivalan la om.

Determinate de carvedilol

În caz de supradozaj pot apărea hipotensiune arterială severă, bradicardie, insuficiență cardiacă, șoc cardiogen și stop cardiac. Pot apărea, de asemenea, detresă respiratorie, bronhospasm, vărsături, afectarea stării de conștiență și convulsii generalizate.

Determinate de ivabradină

Supradozajul poate determina bradicardie severă și prelungită (vezi pct. 4.8).

În plus față de măsurile cu caracter general, parametrii vitali trebuie monitorizați și corectați, dacă este necesar, în cadrul unei unități specializate de primiri urgențe. În primele 4 ore după ingestie, absorbția carvedilolului în tractul gastro-intestinal poate fi redusă prin lavaj gastric, administrare de cărbune activat și provocarea vărsăturilor.

Pacienții trebuie așezați în clinostatism. În cazul bradicardiei severe, care trebuie tratată într-o unitate specializată, se poate recurge la un tratament simptomatic care să includă atropină 0,5 - 2 mg administrată intravenos și/sau glucagon 1 - 10 mg administrat intravenos (urmat de o perfuzie lentă cu 2 - 5 mg/oră, dacă este necesar. Pentru menținerea funcției ventriculare se recomandă administrarea intravenos de glucagon sau medicamente simpatomimetice (de exemplu, dobutamină, izoprenalină, orciprenalină, adrenalină, în funcție de greutatea corporală și de efect). În cazul bradicardiei cu toleranță hemodinamică redusă se poate recurge la un tratament simptomatic care să includă medicamente beta-adrenergice administrate intravenos, de exemplu, izoprenalină. Dacă este necesar, se poate institui electrostimularea cardiacă temporară.

Hipotensiunea arterială prelungită poate fi tratată prin administrarea fluide intravenos.

Dacă este necesar un efect inotrop pozitiv, pot fi luați în considerare inhibitori ai fosfodiesterazei, de exemplu, milrinonă. În cazul bradicardiei rezistente la tratament poate fi necesară instituirea terapiei de stimulare cardiacă. Atunci când vasodilatația periferică predomină în cadrul profilului toxic, se recomandă administrarea de norfenefrină sau noradrenalină, cu monitorizarea continuă a circulației, fie în doze de 5 - 10 mg administrate intravenos și repetate în funcție de răspunsul tensiunii arteriale, fie în doză de 5 micrograme pe minut administrată în perfuzie și ajustată în funcție de valoare tensiunii arteriale.

În caz de bronhospasm trebuie administrate medicamente beta-simpatomimetice (aerosoli sau intravenos) sau aminofilină administrată intravenos prin injecție lentă sau perfuzie.

În eventualitatea apariției convulsiilor, se recomandă diazepam sau clonazepam administrate intravenos prin injecție lentă.

În cazurile severe de supradozaj cu simptome de șoc, tratamentul de susținere trebuie continuat o perioadă suficientă de timp, deoarece se anticipează prelungirea timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare și redistribuirea carvedilolului din teritoriile mai profunde. Prin urmare, tratamentul de susținere trebuie continuat până la stabilizarea stării pacientului. Durata tratamentului depinde de severitatea supradozajului.

Carvedilolul nu se elimină prin dializă, deoarece substanța activă nu este dializabilă, probabil din cauza legării puternice de proteinele plasmatice.

Grupa farmacoterapeutică: beta-blocante, alte combinații.

Cod ATC: C07FX06.

Carvedilol

Carvedilolul este un beta-blocant vasodilatator neselectiv, care reduce rezistenţa vasculară periferică prin blocarea selectivă a receptorilor alfa 1 și realizează supresia sistemului renină-angiotensină-aldosteron prin beta-blocare neselectivă.

Activitatea reninei plasmatice este redusă şi retenţia de lichide este rară.

Carvedilolul nu are activitate simpatomimetică intrinsecă. Similar propranololului, are proprietăţi de stabilizare a membranei.

Carvedilolul este un compus racemic din doi stereoizomeri. În cadrul experimentelor la animale s-a observat că ambii enantiomeri au proprietăți de blocare alfa-adrenergică. Blocarea neselectivă a receptorilor beta1- și beta2-adrenergici este atribuită în special enantiomerului S(-).

Proprietăţile antioxidante ale carvedilolului şi metaboliţilor săi au fost demonstrate in vitro şi in vivo în cadrul studiilor la animale şi in vitro la un număr de tipuri de celule umane.

La pacienţii cu hipertensiune arterială, o reducere a tensiunii arteriale nu este asociată cu o creştere concomitentă a rezistenţei vasculare periferice, aşa cum a fost observat la beta-blocantele pure. Frecvența cardiacă este ușor scăzută. Volumul-bătaie rămâne nemodificat. Fluxul sanguin renal şi funcţia renală sunt menţinute, la fel și fluxul sanguin periferic; prin urmare, extremităţile reci, observate adesea după administrarea medicamentelor cu acţiune beta-blocantă, sunt raportate rar. La pacienții cu hipertensiune arterială, carvedilolul crește concentrația plasmatică a noradrenalinei.

În tratamentul de lungă durată al pacienților cu angină pectorală, carvedilolul a demonstrat efect antiischemic și de atenuare a durerii. Studiile hemodinamice au demonstrat reducerea pre- și post-sarcinii ventriculare cu carvedilol.

La pacienții cu disfuncție ventriculară stângă sau insuficiență cardiacă congestivă, carvedilolul are efecte favorabile asupra hemodinamicii și asupra fracției de ejecție și dimensiunilor ventriculului stâng.

Carvedilolul reduce mortalitatea și spitalizarea de cauze cardiovasculare la pacienții cu insuficiență cardiacă.

Carvedilolul nu are efecte negative asupra profilului lipidelor serice și electroliților. Raportul dintre lipoproteinele cu densitate mare și lipoproteinele cu densitate mică se menține în limite normale.

Studiile clinice au demonstrat că echilibrul între vasodilatație și efectul beta-blocant al carvedilolului determină următoarele efecte hemodinamice și metabolice:

- La pacienții cu hipertensiune arterială, reducerea tensiunii arteriale nu este asociată cu creşterea rezistenţei vasculare periferice.

- Frecvența cardiacă rămâne nemodificată sau poate scădea ușor.

- Circulație la nivel renal și filtrarea glomerulară nu se modifică.

- Carvedilolul menține circulația periferică, astfel încât extremitățile reci pot fi observate doar în cazuri excepționale.

- Se menține un raport normal între HDL și LDL.

- Valorile serice ale electroliților nu se modifică.

- Carvedilolul nu stimulează sistemul renină-angiotensină; de fapt, renina plasmatică se reduce. Retenția de lichide apare rar.

- La pacienții cu insuficiență cardiacă, carvedilolul a demonstrat efecte favorabile asupra hemodinamicii și o ameliorare a fracției de ejecție și dimensiunilor ventriculului stâng. La pacienții cu boală cardiacă ischemică, carvedilolul a demonstrat proprietăți antiischemice și antianginoase. Carvedilolul reduce pre- și post-sarcina ventriculară.

Într-un studiu clinic extins, multicentric, dublu orb, controlat cu placebo, asupra mortalităţii (COPERNICUS), 2289 de pacienţi cu insuficiență cardiacă cronică stabilă severă, de origine ischemică sau non-ischemică, aflaţi sub terapia standard, au fost randomizaţi să primească fie carvedilol (1156 pacienţi), fie placebo (1133 pacienţi). Pacienţii aveau disfuncţie sistolică ventriculară stângă, cu o fracţie de ejecţie medie mai mică de 20%. Mortalitatea de orice cauză a fost redusă cu 35%, de la -19,7% în grupul placebo până la -12,8% în grupul cu carvedilol (analiza Cox de regresie proporţională a riscului, p = 0,00013). Beneficiul carvedilolului asupra scăderii mortalității a fost constant la toate sub-grupele studiate. Decesul subit s-a redus cu 41% în grupul tratat cu carvedilol (4,2% comparativ cu 7,8%). Toate obiectivele secundare combinate, respectiv mortalitatea sau spitalizarea pentru insuficiență cardiacă, mortalitatea sau spitalizarea pentru cauze cardiovasculare, mortalitatea sau spitalizarea de orice cauză, au fost îmbunătățite semnificativ în grupul tratat cu carvedilol, comparativ cu grupul care a primit placebo (reduceri de 31%, 27% și, respectiv, 24%, p=0,00004). Incidența evenimentelor adverse grave în timpul studiului a fost mai scăzută în grupul tratat cu carvedilol (39% comparativ cu 45,4%). La începutul tratamentului, incidența insuficienței cardiace agravate a fost similară în ambele grupuri. Incidența insuficienței cardiace agravate în timpul studiului a fost mai scăzută în grupul tratat cu carvedilol (14,5 % comparativ cu 21,1%).

Ivabradină

Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecvenţa cardiacă şi care acţionează prin inhibarea selectivă şi specifică a curentului I f de pacemaker cardiac ce controlează depolarizarea diastolică spontană în nodul sinusal şi reglează frecvenţa cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice nodului sinusal, fără efecte asupra timpului de conducere intraatrială, atrioventriculară sau intraventriculară sau asupra contractilităţii miocardice sau a repolarizării ventriculare.

Ivabradina poate interacţiona, de asemenea, cu curentul Ih de la nivelul retinei, care este foarte asemănător curentului If cardiac. Participă la rezoluţia temporală a sistemului vizual prin diminuarea răspunsului retinei la stimuli luminoşi puternici. În condiţii declanşatoare (de exemplu, schimbarea rapidă a luminozităţii), inhibarea parţială a Ih de către ivabradină produce fenomenele luminoase care pot fi ocazional percepute de pacient. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o strălucire intensă tranzitorie într-o zonă limitată a câmpului vizual (vezi pct. 4.8).

Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este scăderea specifică dependentă de doză a frecvenţei cardiace. Analiza scăderii frecvenţei cardiace cu doze de până la 20 mg de două ori pe zi indică o tendinţă de platou a efectului, care corespunde unui risc redus de bradicardie severă, sub 40 bpm (vezi pct. 4.8).

La dozele recomandate în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ 10 bpm în repaus şi în timpul efortului. Aceasta conduce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului de oxigen miocardic.

Ivabradina nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculară: ‐ în studiile clinice de electrofiziologie nu s-au evidenţiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor de conducere atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate;

- la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) între 30 şi 45%), ivabradina nu a prezentat nicio influenţă nocivă asupra FEVS.

Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei a fost studiată în cinci studii randomizate, dublu orb (trei comparativ cu placebo şi câte unul comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipină). Aceste studii au inclus un total de 4111 pacienţi cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2617 au primit tratament cu ivabradină.

Ivabradina 5 mg de două ori pe zi şi-a demonstrat eficacitatea asupra parametrilor probei de efort în 3-4 săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată pentru 7,5 mg de două ori pe zi. În particular, beneficiul suplimentar la doze mai mari de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într-un studiu controlat cu un medicament de referinţă, comparativ cu atenolol: durata totală a efortului la sfârşitul intervalului de administrare a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu 5 mg de două ori pe zi şi s-a mărit în continuare cu aproape 25 de secunde după o perioadă suplimentară de 3 luni cu o creştere forţată a dozei la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu, beneficiile antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienţi cu vârsta de 65 de ani și peste. Eficacitatea tratamentului cu 5 mg şi 7,5 mg de două ori pe zi a fost constantă pe parcursul studiului pentru parametrii probei de efort (durata totală a efortului, timpul până la angina limitantă, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST) şi a fost însoţită de o scădere de aproximativ 70% a frecvenţei crizelor anginoase.

Administrarea unei doze de ivabradină de două ori pe zi a oferit o eficacitate uniformă pe durata a 24 de ore.

Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 889 pacienţi, ivabradina, adăugată terapiei cu atenolol 50 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară asupra tuturor parametrilor probei de efort înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală).

Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 725 de pacienţi, ivabradina nu a demonstrat un efect suplimentar faţă de amlodipină 10 mg o dată pe zi înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală), în timp ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore de la administrarea orală) s-a manifestat un efect suplimentar.

Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 1277 de pacienți, ivabradina, adăugată amlodipinei 5 mg o dată pe zi sau nifedipinei GITS 30 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară, semnificativă statistic, în ceea ce privește răspunsul la tratament (definit ca scăderea cu cel puțin 3 crize anginoase pe săptămână și/sau creșterea timpului până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST cu cel puțin 60 de secunde în timpul testului de efort pe banda de alergare), înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală a ivabradinei) pe parcursul a 6 săptămâni de tratament (OR = 1,3, IÎ 95% [1,0-1,7]; p=0,012). Ivabradina nu a demonstrat eficacitate suplimentară în ceea ce privește rezultatele secundare ale parametrilor testului de efort înainte de administrarea dozei următoare, în timp ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore de la administrarea orală) s-a manifestat eficacitate suplimentară.

Eficacitatea ivabradinei s-a menţinut în totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în studiile de evaluare a eficacităţii. Nu au existat semne de toleranţă farmacologică (pierderea eficacităţii) în timpul tratamentului sau de fenomene de rebound după întreruperea bruscă a tratamentului. Efectele antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost însoţite de scăderea dependentă de doză a frecvenţei cardiace şi de scăderea semnificativă a produsului: frecvenţa cardiacă x tensiunea arterială sistolică, în repaus şi în timpul efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale şi a rezistenţei vasculare periferice au fost minore şi nesemnificative clinic.

Scăderea de durată a frecvenţei cardiace a fost demonstrată la pacienţi trataţi cu ivabradină timp de cel puţin un an (n = 713). Nu s-au observat influenţe asupra metabolismului lipidic sau glucidic.

Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei s-a păstrat la pacienţii diabetici (n = 457), cu un profil de siguranţă similar faţă de restul populaţiei generale.

Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienţi cu boală coronariană şi disfuncţie ventriculară stângă (FEVS < 40%) peste terapia de bază optimă cu 86,9% dintre pacienţi primind beta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces cardiovascular, spitalizare pentru IM acut sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă nou-apărută sau agravată. Studiul nu a arătat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină:placebo 1,00, p=0,945).

Într-un subgrup post-hoc de pacienţi cu angină simptomatică la randomizare (n=1507), nu a fost identificat niciun semnal de siguranţă în ceea ce priveşte decesul cardiovascular, spitalizarea pentru IM acut sau insuficienţă cardiacă (12,0% pentru ivabradină comparativ cu 15,5% pentru placebo, p=0,05). Din acest subgrup, o analiză ulterioară efectuată la pacienții care primeau carvedilol la includere (n=254) a arătat rezultate similare (8,4% pentru ivabradină comparativ cu 17,9% pentru placebo, HR: 0,40, IÎ 95% [0,19;0,83]).

Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienţi cu boală coronariană şi fără insuficiență cardiacă manifestă clinic (FEVS > 40%) peste terapia de bază optimă. A fost utilizată o schemă terapeutică cu doze mai mari decât cele aprobate (doza de inițiere 7,5 mg de două ori pe zi (5 mg de două ori pe zi, dacă vârsta ≥ 75 ani) și crescute până la 10 mg de două ori pe zi). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces de cauză cardiovasculară și infarct miocardic non-letal. Studiul nu a evidențiat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar (RCP) în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină/placebo 1,08, p=0,197). Bradicardia a fost raportată de 17,9% dintre pacienții din grupul tratat cu ivabradină (2,1% la pacienții din grupul placebo). 7,1% dintre pacienți au primit verapamil, diltiazem și inhibitori puternici de CYP 3A4 pe perioada studiului.

O creștere ușoară semnificativă statistic a RCP a fost observată într-un subgrup prestabilit de pacienți cu angină pectorală clasa CCS II sau mai mare la includere (n=12.049) (ratele anuale de 3,4% comparativ cu 2,0%, riscul relativ ivabradină/placebo 1,18, p=0,018), dar nu și în subgrupul populației generale cu angină pectorală clasa CCS ≥ I (n=14.286) (riscul relativ ivabradină/placebo 1,11, p=0,110).

Doza utilizată în studiu, mai mare decât cea aprobată, nu a explicat pe deplin aceste rezultate.

Studiul SHIFT a fost un studiu extins, internaţional, multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, efectuat la 6505 pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă (pentru ≥ 4 săptămâni), clasa

NYHA II până la IV, cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng redusă (FEVS ≤ 35%) şi frecvenţa cardiacă ≥ 70 bpm în repaus.

Pacienţii au primit tratament standard incluzând beta-blocante (89%), inhibitori ai ECA şi/sau antagonişti ai angiotensinei II (91%), diuretice (83%) şi medicamente antialdosteronice (60%). În grupul cu ivabradină, 67% dintre pacienţi au foat trataţi cu 7,5 mg de două ori pe zi. Durata medie de urmărire a fost de 22,9 luni.

Tratamentul cu ivabradină a fost asociat cu o reducere medie a frecvenţei cardiace cu 15 bpm faţă de o valoare iniţială de 80 bpm. Diferenţa între valorile frecvenţei cardiace în grupul cu ivabradină comparativ cu grupul placebo a fost de 10,8 bpm după 28 zile, 9,1 bpm după 12 luni şi 8,3 bpm după 24 luni.

Studiul a demonstrat o reducere a riscului relativ semnificativă statistic şi clinic cu 18% în ceea ce priveşte rezultatul primar compozit alcătuit din mortalitate cardiovasculară şi spitalizare pentru agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,82; 95%IÎ [0,75;0,90] - p<0,0001), evident în 3 luni de la iniţierea tratamentului. Reducerea riscului absolut a fost de 4,2%. Rezultatele în ceea ce priveşte obiectivul primar sunt reprezentate în principal de insuficienţa cardiacă, spitalizarea pentru agravarea insuficienţei cardiace (reducere a riscului absolut de 4,7%) şi decesul din cauza insuficienţei cardiace (reducere a riscului absolut de 1,1%).

Efectul tratamentului asupra rezultatului primar compozit, ale componentelor lui şi ale rezultatelor secundare Ivabradină Placebo Rata de risc Valoarea p (N=3241) (N=3264) [95% IÎ] n (%) n (%)

Criteriul de evaluare primar 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] <0,0001 compozit

Componentele:

- deces CV 449 (13,85) 491 (15,04) 0,91 [0,80; 1,03] 0,128

- spitalizare pentru agravarea 514 (15,86) 672 (20,59) 0,74 [0,66; 0,83] <0,0001

IC

Alte criterii de evaluare secundare: 503 (15,52) 552 (16,91) 0,90 [0,80; 1,02] 0,092

- deces de orice cauză 113 (3,49) 151 (4,63) 0,74 [0,58; 0,94] 0,014

- deces din cauza IC 1231 (37,98) 1356 (41,54) 0,89 [0,82; 0,96] 0,003

- spitalizare de orice cauză 977 (30,15) 1122 (34,38) 0,85 [0,78; 0,92] 0,0002

- spitalizare din motive CV

Reducerea în ceea ce priveşte rezultatul primar a fost observată consecvent indiferent de sex, clasa NYHA, etiologia ischemică sau non-ischemică a insuficienţei cardiace şi de antecedentele privind diabetul zaharat sau hipertensiunea arterială.

S-a observat o îmbunătăţire semnificativă a clasei NYHA la ultima valoare înregistrată, la 887 (28%) dintre pacienţii trataţi cu ivabradină comparativ cu 776 (24%) dintre pacienţii care au primit placebo (p=0,001).

În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm (n=4150) a fost observată o reducere mai mare în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus, de 24% (rata de risc: 0,76; 95%IÎ [0,68; 0,85] - p<0,0001), precum şi pentru alte criterii secundare finale de evaluare, inclusiv decesul de orice cauză (rata de risc: 0,83; 95%IÎ [0,72; 0,96] - p=0,0109) şi decesul CV (rata de risc: 0,83; 95%IÎ [0,71; 0,97] - p=0,0166). În acest subgrup de pacienţi, profilul de siguranţă al ivabradinei este în concordanţă cu cel din populaţia totală.

Un efect semnificativ a fost observat în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus în grupul total al pacienţilor care au primit tratament cu beta-blocante (rata de risc: 0,85; 95%IÎ [0,76; 0,94]). În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm şi trataţi cu doza ţintă recomandată de beta-blocant, nu s-a observat un beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus (rata de risc: 0,97; 95%IÎ [0,74; 1,28]) şi alte criterii secundare finale de evaluare, incluzând spitalizarea pentru agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,79; 95%IÎ [0,56; 1,10]) sau decesul din cauza insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,69; 95%IÎ [0,31; 1,53]).

În subgrupul pacienților care primeau carvedilol la includere (n=2596) s-a observat o reducere semnificativă a riscului relativ în ceea ce privește criteriul principal final de evaluare compus, în grupul tratat cu ivabradină comparativ cu grupul placebo (HR: 0,80, IÎ 95% [0,68;0,94]). În subgrupul pacienților cu FC ≥ 75bpm care primeau carvedilol la includere (n=1654) s-a observat o tendință similar (HR: 0,79, IÎ 95% [0,65;0,95]).

Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 97 pacienți, informațiile colectate în timpul investigațiilor oftalmologice specifice (cum sunt electroretinograma, câmpurile vizuale statice și kinetice, vederea în culori, acuitatea vizuală), care au vizat documentarea funcției sistemelor de conuri și bastonașe și a căii vizuale ascendente la pacienții tratați cu ivabradină mai mult de 3 ani pentru angină pectorală stabilă, nu au arătat niciun fel de toxicitate retiniană.

Ivabradină

Un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 116 pacienți copii și adolescenți (17 cu vârsta cuprinsă între [6-12[ luni, 36 cu vârsta între [1-3[ ani și 63 cu vârsta între [3-18[ ani) cu insuficiență cardiacă cronică (ICC) și cardiomiopatie dilatativă (CMD), peste terapia de bază optimă. 74 pacienți au primit ivabradină (raport 2:1). Doza de inițiere a fost de 0,02 mg/kg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă [6-12[ luni, 0,05 mg/kg de două ori pe zi în subgrupele de vârstă [1-3[ ani și [3-18[ ani cu greutatea <40 kg, și 2,5 mg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă [3-18[ ani și ≥ 40 kg. Doza a fost ajustată în funcție de răspunsul terapeutic la dozele maxime de 0,2 mg/kg de două ori pe zi, 0,3 mg/kg de două ori pe zi și, respectiv, 15 mg de două ori pe zi. În acest studiu, ivabradina a fost administrată oral, sub formă de lichid sau comprimate, de două ori pe zi. Absența diferențelor farmacocinetice dintre cele 2 formulări a fost demonstrată într-un studiu deschis, randomizat, cu două perioade, încrucișat, efectuat la 24 voluntari adulți sănătoși.

O reducere a frecvenței cardiace cu 20%, fără bradicardie, a fost obținută la 69,9% dintre pacienții din grupul cu ivabradină comparativ cu 12,2% în grupul placebo, pe durata perioadei de titrare de 2 până la 8 săptămâni (OR:E=17,24, IÎ 95% [5,91; 50,30]).

Dozele medii de ivabradină care au permis reducerea cu 20% a frecvenței cardiace au fost 0,13 ± 0,04 mg/kg de două ori pe zi, 0,10 ± 0,04 mg/kg de două ori pe zi și 4,1 ± 2,2 mg de două ori pe zi pentru subgrupele de vârstă [1-3[ ani, [3-18[ ani și <40 kg și, respectiv, [3-18[ ani și ≥ 40 kg.

Valoarea medie a FEVS a crescut de la 31,8% la 45,3% la L012 în grupul cu ivabradină, comparativ cu o creștere de la 35,4% la 42,3% în grupul cu placebo. S-a observat o îmbunătățire a clasei NYHA la 37,7% dintre pacienții trataţi cu ivabradină comparativ cu 25,0% dintre pacienţii din grupul cu placebo. Aceste îmbunătățiri nu au fost semnificative statistic. Profilul de siguranță, după un an, a fost similar cu cel descris la pacienții adulți cu ICC.

Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale ivabradinei asupra creșterii, pubertății și dezvoltării generale, și nici eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ivabradină la copii pentru reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare.

Rata și gradul absorbției ivabradinei și carvedilolului din carivalan nu sunt diferite semnificativ de rata și gradul absorbției ivabradinei și metoprololului administrate separat în monoterapie.

Carvedilol

După administrare orală, biodisponibilitatea absolută a carvedilolului este de aproximativ 25%. Concentrația plasmatică maximă este atinsă după aproximativ 1 oră de la administrare. Există o relație liniară între doză și concentrațiile plasmatice. La pacienții cu metabolizare lentă prin hidroxilare a debrisochinei, concentrația plasmatică a carvedilolului a crescut de 2 până la 3 ori, comparativ cu pacienții cu metabolizare rapidă a debrisochinei. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea, cu toate că se prelungeşte timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime.

Carvedilolul este puternic lipofil. Proporția legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 98- 99%.

Volumul de distribuție este aproximativ 2 l/kg. După administrare orală, efectul primului pasaj hepatic este de aproximativ 60-75%.

Carvedilolul este metabolizat intens în diverși metaboliți, care sunt eliminați în principal pe cale biliară.

După administrare orală, efectul primului pasaj hepatic este de aproximativ 60-75%. Circulaţia enterohepatică a substanţei de bază a fost demonstrată la animale.

Carvedilolul este metabolizat hepatic, în principal prin oxidarea inelului aromatic și glucuroconjugare.

Demetilarea şi hidroxilarea la nivelul inelului fenol produc trei metaboliţi cu activitate beta-blocantă. Acești trei metaboliți activi au un efect vasodilatator slab, comparativ cu carvedilolul. Conform studiilor pre-clinice, activitatea beta-blocantă a metabolitului 4-hidroxifenol este de aproximativ 13 ori mai mare decât cea a carvedilolului. Cu toate acestea, concentrațiile plasmatice ale metabolitului la om sunt de aproximativ 10 ori mai mici decât ale carvedilolului. Doi dintre metaboliții carbazol-hidroxi ai carvedilolului sunt antioxidanți extrem de puternici, ceea ce îi face de 30-80 ori mai puternici decât carvedilolul.

Metabolismul oxidativ al carvedilolului este stereoselectiv. Enantiomerul R este metabolizat predominant prin CYP2D6 și CYP1A2, în timp ce enantiomerul S este metabolizat în principal prin CYP2C9 și mai puțin prin CYP2D6. Alte izoenzime ale CYP450 implicate în metabolismul carvedilolului sunt CYP3A4, CYP2E1 și CYP2C19. Concentrația plasmatică maximă a R-carvedilol este de aproximativ două ori mai mare dacât cea a S-carvedilol. Enantiomerul R este metabolizat în principal prin hidroxilare. La persoanele cu metabolizare lentă prin CYP2D6 poate apărea o creștere a concentrației plasmatice a carvedilolului, în special a enantiomerului R, ceea ce determină o creștere a activității alfa-blocante.

Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a carvedilolului variază între 6 și 10 ore. Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 590 ml/min. Eliminarea se realizează predominat pe cale biliară, iar excreția în principal prin materii fecale. O proporție minoră se elimină pe cale renală, sub formă de metaboliți.

- Vârstnici: Proprietățile farmacocinetice ale carvedilolului sunt dependente de vârstă. Valorile plasmatice ale carvedilolului sunt cu aproximativ 50% mai mari la vârstnici comparativ cu populația tânără.

- Insuficiență hepatică: Într-un studiu care a inclus pacienți cu ciroză hepatică, biodisponibilitatea carvedilolului a fost de patru ori mai mare, concentrația plasmatică maximă de cinci ori mai mare și volumul de distribuție de trei ori mai mare, comparativ cu subiecții sănătoși.

- Insuficiență renală: La unii pacienți cu hipertensiune arterială și însuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 20-30 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei <20 ml/min) s-a observat o creștere a concentrațiilor plasmatice ale carvedilolului de aproximativ 40-55%, comparativ cu pacienții cu funcție renală normal. Cu toate acestea, a existat o variabilitate mare a rezultatelor.

Ivabradină

În condiţii fiziologice, ivabradina este eliberată rapid din comprimate şi are o hidrosolubilitate foarte mare (>10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul S fără bioconversie demonstrată in vivo. Derivatul N-demetilat al ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om.

Ivabradina se absoarbe rapid şi aproape complet după administrare orală, cu o concentraţie plasmatică maximă atinsă în aproximativ 1 oră, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului de prim pasaj intestinal şi hepatic.

Consumul de alimente a întârziat absorbţia cu aproximativ o oră şi a mărit expunerea plasmatică cu 20 până la 30%. Se recomandă administrarea comprimatului în timpul mesei pentru a scădea variabilitatea intraindividuală a expunerii (vezi pct. 4.2).

Ivabradina este legată în proporţie de 70% de proteinele plasmatice iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproape 100l la pacienţi. Concentraţia plasmatică maximă după administrarea repetată a dozei recomandate de 5 mg de două ori pe zi este 22 ng/ml (VC=29%). Concentraţia plasmatică medie este de 10 ng/ml (VC=38%) la starea de echilibru.

Ivabradina este metabolizată în proporţie mare de către ficat şi intestin prin oxidare numai prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N-demetilat (S 18982), cu expunere de 40% din cea a compusului de origine. Metabolizarea acestui metabolit activ implică, de asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mică pentru CYP3A4, nu are activitate inductoare sau inhibitoare relevantă clinic asupra CYP3A4 şi este puţin probabil să modifice metabolizarea substratului

CYP3A4 sau concentraţiile plasmatice. Invers, inhibitorii şi inductorii potenţi ai CYP3A4 pot afecta substanţial concentraţiile plasmatice ale ivabradinei (vezi pct. 4.5).

Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică principal de 2 ore (70-75% din ASC) şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ 400 ml/min şi clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreţia metaboliţilor se realizează într-o măsură similară prin materii fecale şi urină. Aproximativ 4% dintr-o doză orală este excretată nemodificată în urină.

Cinetica ivabradinei este liniară în intervalul dozei orale de 0,5 - 24 mg.

- Vârstnici: nu au fost observate diferenţe farmacocinetice (ASC şi Cmax) între pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) sau foarte vârstnici (≥ 75 ani) şi populaţia generală (vezi pct. 4.2).

- Insuficienţă renală: impactul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei între 15 şi 60 ml/min) asupra farmacocineticii ivabradinei este minim, în relaţie cu contribuţia mică a clearance-ului renal (aproximativ 20%) la eliminarea totală, atât în cazul ivabradinei, cât şi al principalului său metabolit S 18982 (vezi pct. 4.2).

- Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child Pugh de maximum 7), ASC a ivabradinei nelegată de proteine şi a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ 20% mai mari decât la subiecţii cu funcţie hepatică normală. Datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă nu există date disponibile (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

- Copii și adolescenți: profilul farmacocinetic al ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la 18 ani, cu insuficiență cardiacă cronică, este similar cu profilul farmacocinetic la adulți atunci când se aplică o schemă de titrare a dozei bazată pe vârstă și greutate.

Analiza relaţiei FC/FD a indicat faptul că frecvenţa cardiacă scade aproape liniar cu creşterea concentraţiilor plasmatice ale ivabradinei şi ale S 18982, pentru doze de până la 15-20 mg de două ori pe zi. În cazul unor doze mai mari, scăderea frecvenţei cardiace nu mai este proporţională cu concentraţiile plasmatice ale ivabradinei şi tinde să atingă un platou. Expuneri mari la ivabradină, care pot apărea când ivabradina se administrează în asociere cu inhibitori puternici de CYP3A4, pot duce la scăderea excesivă a frecvenţei cardiace, cu toate că acest risc este mai mic cu inhibitori moderaţi de CYP3A4 (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 4.5).

Relația FC/FD a ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la 18 ani, cu insuficiență cardiacă cronică, este similară cu relația FC/FD descrisă la adulți

Nu au fost efectuate studii pre-clinice cu Carivalan.

Carvedilol:

Studiile non-clinice farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și carcinogenitatea nu au evidențiat niciun risc special pentru om. În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere, la administrarea de doze mari s-au observat afectarea fertilității, embriotoxicitate (pierdere post-implantare crescută, greutate fetală scăzută și întârziere a dezvoltării scheletului) și mortalitate neonatală crescută după o săptămână de la naștere.

Ivabradină:

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au indicat efecte ale ivabradinei asupra fertilităţii la şobolanii de ambele sexe. La administrarea de doze apropiate de cele terapeutice, la animale gestante în perioada de organogeneză, s-a observat o incidenţă mai mare a defectelor cardiace la fetuşii de şobolan şi un număr mic de fetuşi de iepure cu ectrodactilie.

La administrarea de ivabradină (în doză de 2, 7 sau 24 mg/kg şi zi) timp de un an la câine s-au observat modificări reversibile ale funcţiei retiniene, care însă nu s-au asociat cu afectarea structurilor oculare. Aceste date sunt în concordanţă cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de interacţiunea acesteia cu Ih, curentul activat de hiperpolarizarea în retină, foarte asemănător curentului If de pacemaker cardiac.

Alte studii de toxicitate după administrarea de doze repetate şi de carcinogenitate nu au indicat modificări relevante clinic.

Amidon de porumb pregelatinizat

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E460)

Croscarmeloză sodică (E468)

Maltodextrină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Glicerol (E422)

Hipromeloză (E464)

Stearat de magneziu (E470b)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fier (E172) (pentru 6,25/7,5 mg, 12,5/7,5 mg și 25/7,5 mg)

Macrogol 6000 (E1521)

Nu este cazul.

24 luni.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din PVC-PVDC/Al ambalate în cutii de carton:

Cutii cu blistere tip calendar conţinând 14, 28, 56, 98 sau 112 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex

Franța

9781/2017/01-05 9782/2017/01-05 9783/2017/01-05 9784/2017/01-05 9785/2017/01-05 9786/2017/01-05

Data primei autorizări: Martie 2017

Martie 2018