CARBOPLATIN KABI 10mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Carboplatin Kabi 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine carboplatină 10 mg.

Fiecare flacon a 5 ml conţine carboplatină 50 mg.

Fiecare flacon a 15 ml conţine carboplatină 150 mg.

Fiecare flacon a 45 ml conţine carboplatină 450 mg.

Fiecare flacon a 60 ml conţine carboplatină 600 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile.

pH: 5,0 - 7,0

Osmolalitate: 200-300 mOsm/kg

Carboplatina este indicată pentru tratamentul:

1. carcinomului ovarian de origine epitelială în stadiu avansat, ca:

- tratament de primă linie - tratament de linia a doua, după ce alte tratamente nu au avut rezultat 2. carcinomului pulmonar cu celule mici.

Carboplatina trebuie administrată numai pe cale intravenoasă. Doza recomandată de carboplatină pentru pacienţii adulţi cărora nu li s-a administrat anterior tratament şi care au funcţie renală normală, adică clearance-ul creatininei > 60 ml/min, este de 400 mg/m2, administrată în doză unică, prin intermediul unei perfuzii i.v., cu durata de 15-60 minute.

Alternativ, se poate utiliza formula Calvert, prezentată mai jos, pentru determinarea dozei:

Doza (mg) = ASC ţintă (mg/ml şi min) x [RFG ml/min + 25]

ASC ţintă Chimioterapie planificată Statusul tratamentului pacientului carboplatină administrată în 5-7 mg/ml şi min netratat anterior monoterapie carboplatină administrată în 4-6 mg/ml şi min tratat anterior monoterapie 4-6 mg/ml şi min carboplatină plus ciclofosfamidă netratat anterior

Notă: folosind formula Calvert, doza totală de carboplatină este calculată în mg, nu în mg/m2. Formula

Calvert nu trebuie utilizată în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat anterior tratament extins**.

** Se consideră că pacienţilor li s-a administrat anterior tratament extins agresiv, dacă au utilizat oricare dintre următoarele medicamente:

- Mitomicină C

- Nitrozuree

- Tratament care asociază doxorubicină/ciclofosfamidă/cisplatină

- Tratament care asociază 5 sau mai multe medicamente

- Radioterapie ≥ 4500 rad, concentrată pe o suprafaţă de 20 x 20 cm sau pe mai mult decât o suprafaţă de terapie

Terapia cu carboplatină trebuie întreruptă în cazul unei tumori care nu răspunde la tratament, unei boli progresive şi/sau apariţiei reacţiilor adverse intolerabile.

Terapia nu trebuie repetată la mai puţin de patru săptămâni de la cura anterioară cu carboplatină şi/sau până când numărul de neutrofile este de minimum 2000 celule/mm3, iar numărul de trombocite este de minimum 100000 celule/mm3.

În cazul pacienţilor care prezintă factori de risc, cum sunt tratament mielosupresiv anterior şi status de performanţă mic (ECOG-Zubrod 2-4 sau Karnofsky sub 80), se recomandă reducerea dozei iniţiale cu 20-25%.

Pentru ajustarea dozelor ulterioare se recomandă determinarea celor mai mici valori ale parametrilor hematologici prin evaluarea săptămânală a numărului de celule sanguine, pe perioada curei iniţiale de tratament cu carboplatină.

Acele sau seturile pentru administrare intravenoasă care conţin componente din aluminiu şi care pot intra în contact cu soluţia injectabilă de carboplatină, nu trebuie utilizate pentru preparare sau administrare. Aluminiul reacţionează cu soluţia injectabilă de carboplatină, determinând formarea unui precipitat şi/sau pierderea eficacităţii.

Trebuie respectate măsurile de siguranţă pentru substanţe periculoase, atunci când se efectuează prepararea şi administrarea acestora. Prepararea medicamentului trebuie efectuată de personal instruit în utilizarea în condiţii de siguranţă, dotat cu mănuşi de protecţie, mască şi haine de protecţie.

Pacienţii cu valori ale clearance-ului creatininei mai mici de 60 ml/min prezintă risc crescut de mielosupresie severă. Frecvenţa leucopeniei, neutropeniei sau trombocitopeniei severe a fost menţinută la aproximativ 25%, cu următoarele recomandări pentru doze:

Valoarea iniţială a clearance-ului creatininei Doza iniţială (Ziua 1) 41-59 ml/min 250 mg/m2 i.v.

16-40 ml/min 200 mg/m2 i.v.

Datele existente privind utilizarea soluţiei injectabile de carboplatină la pacienţii cu clearance de 15 ml/min sau mai mic sunt insuficiente pentru a permite recomandarea unui tratament.

Toate recomandările de dozare de mai sus se aplică pentru cura iniţială de tratament. Dozele ulterioare trebuie ajustate în funcţie de toleranţa pacientului şi de nivelul acceptabil al mielosupresiei.

Pentru o utilizare optimă a carboplatinei atunci când este administrată în asociere cu alte medicamente mielosupresive este necesară ajustarea dozelor în funcţie de schema şi programul care urmează a fi urmate.

La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, este necesară ajustarea dozei la începutul sau în timpul tratamentului, în funcţie de starea clinică generală şi de funcţia renală.

Informaţiile disponibile sunt insuficiente pentru a face o recomandare privind doza la copii şi adolescenţi.

Carboplatina trebuie administrată numai pe cale intravenoasă.

Medicamentul trebuie diluat înainte de perfuzare. Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

La preparare şi administrare, trebuie respectate măsurile de siguranţă pentru substanţe periculoase.

Prepararea trebuie efectuată de personal instruit în utilizarea în condiţii de siguranţă, dotat cu mănuşi de protecţie, mască şi haine de protecţie.

Carboplatina este contraindicată pacienţilor care:

- au hipersensibilitate la substanţa activă sau la alţi compuşi cu platină

- au mielosupresie severă

- au tumori care sângerează

- au insuficienţă renală severă pre-existentă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), cu excepţia cazului în care medicul şi pacientul sunt de părere că posibilele beneficii ale tratamentului depăşesc riscurile

- sunt vaccinaţi concomitent cu vaccin pentru febra galbenă (vezi pct. 4.5)

Carboplatina trebuie administrată de către persoane aflate sub supravegherea unui medic specialist, cu experienţă în utilizarea tratamentului antineoplazic.

Trebuie efectuate în mod regulat hemoleucograma, precum şi teste ale funcţiei renale şi hepatice, iar administrarea medicamentului trebuie întreruptă în cazul în care se observă o supresie anormală a măduvei osoase sau o modificare a funcţiei renale sau a funcţiei hepatice.

În vederea asigurării tratamentului şi a abordării terapeutice a posibilelor complicaţii trebuie să fie disponibilă aparatură pentru diagnostic şi tratament.

În condiţii normale, curele de tratament cu carboplatină soluţie perfuzabilă nu trebuie repetate mai frecvent de o dată pe lună. Leucopenia, neutropenia şi trombocitopenia sunt dependente de doză şi limitează doza. Este recomandată monitorizarea frecventă a numărului celulelor sanguine din sângele periferic, pe parcursul tratamentului cu carboplatină soluţie injectabilă şi, în cazul în care apare toxicitate, până se produce recuperarea. Concentraţiile minime apar, în medie, în ziua 21 la pacienţii cărora li se administrează carboplatină soluţie injectabilă în monoterapie şi în ziua 15 la pacienţii cărora li se administrează carboplatină soluţie injectabilă în asociere cu alte medicamente chimioterapice.

În general, curele intermitente cu doză unică de carboplatină soluţie injectabilă nu trebuie repetate până când valorile leucocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor nu revin la normal. Tratamentul nu trebuie repetat la mai puţin de 4 săptămâni de la cura anterioară cu carboplatină soluţie injectabilă şi/sau până când numărul neutrofilelor este de minimum 2000 celule/mm3 şi numărul trombocitelor este de minimum 100000 celule/mm3.

Anemia este frecventă şi cumulativă, în cazuri foarte rare, fiind necesară transfuzie.

Sindromul hemolitic-uremic (SHU) este un efect advers care poate pune viața în pericol.

Administrarea de carboplatină trebuie întreruptă la primele semne de apariție a anemiei hemolitice microangiopatice, cum ar fi scăderea bruscă a valorilor hemoglobinei cu trombocitopenie concomitentă, creșterea valorilor serice ale bilirubinei, creatininei, azotului ureic sanguin sau lactat dehidrogenazei (LDH). Există posibilitata ca insuficiența renală să nu fie reversibilă odată cu întreruperea tratamentului și poate fi necesară dializa.

Mielosupresia este mai severă la pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament (mai ales cu cisplatină) şi/sau care suferă de insuficienţă renală. Doza iniţială de carboplatină soluţie injectabilă trebuie redusă corespunzător la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2) şi efectele monitorizate cu atenţie, prin intermediul testelor sanguine frecvente, în pauza dintre curele de tratament.

Asocierea tratamentului cu carboplatină soluţie injectabilă cu alte forme de tratament mielosupresive trebuie planificată cu mare atenţie, în ceea ce priveşte dozele şi momentul administrării, cu scopul de a reduce la minimum efectele aditive.

În cazul pacienţilor care suferă de mielosupresie severă, poate fi necesară terapie transfuzională de susţinere.

La pacienţi trataţi cu carboplatină, s-a raportat anemie hemolitică, însoţită de prezenţa anticorpilor serologici induşi de medicament. Acest eveniment poate fi letal.

După câţiva ani de la tratamentul cu carboplatină şi alte tratamente antineoplazice, s-au raportat leucemie promielocitară acută şi sindrom mielodisplazic (SMD)/leucemie mieloidă acută (LMA).

Efectele mielosupresive pot fi aditive celor ale chimioterapiei concomitente. Pacienții cu mielosupresie severă și persistentă prezintă un risc crescut de complicații infecțioase, incluzând cazuri cu final letal (vezi pct. 4.8). Dacă oricare dintre aceste evenimente apare, administrarea de carboplatină trebuie întreruptă și trebuie luată în considerare modificarea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului.

Tratamentul cu carboplatină poate cauza insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică. Administrarea de doze foarte mari de carboplatină (≥ 5 ori doza recomandată în monoterapie) a determinat disfuncţie hepatică severă şi/sau disfuncţie renală severă. Nu este clar dacă un regim hidric adecvat ar putea depăşi efectele asupra funcţiei renale. Reducerea dozei sau întreruperea tratamentului sunt necesare în cazul în care valorile testelor pentru funcţia renală sau hepatică indică disfuncţii moderate până la severe (vezi pct. 4.8).

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală, efectul carboplatinei asupra sistemului hematopoietic este mai pronunţat şi cu durată mai mare decât în cazul pacienţilor cu funcţie renală normală. În cadrul acestui grup de risc, tratamentul cu carboplatină trebuie efectuat cu precauţie deosebită (vezi pct. 4.2).

Deși nu există dovezi clinice cu privire la nefrotoxicitatea determinată de asocierea cu alte medicamente, este recomandat ca tratamentul cu carboplatină să nu fie asociat cu administrarea de aminoglicozide sau alte medicamente nefrotoxice (vezi pct. 4.5).

Apariţia insuficienţei renale este mai probabilă la pacienţi care au prezentat anterior nefrotoxicitate indusă de tratamentul cu cisplatină.

S-au raportat cazuri de boală veno-ocluzivă hepatică (sindrom de obstrucţie sinusoidală), dintre care unele au fost letale. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu privire la semne şi simptome ale disfuncţiei hepatice sau ale hipertensiunii portale, care nu sunt rezultatul evident al metastazelor hepatice.

Similar altor medicamente care conţin platină, pot apărea reacţii alergice, cel mai frecvent în timpul administrării perfuziei şi pot fi necesare întreruperea perfuziei şi administrarea unui tratament simptomatic adecvat. Au fost raportate reacţii alergice la carboplatină mai puţin frecvente, de exemplu erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, febră fără o cauză aparentă sau prurit. Rareori, au fost raportate anafilaxie, angioedem şi reacții anafilactoide, inclusiv bronhospasm, urticarie şi edem facial.

Au fost raportate reacţii încrucişate, uneori letale, la toţi compuşii cu platină (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru posibilele reacţii alergice şi trebuie să se administreze tratament de susţinere adecvat, inclusiv antihistaminice, adrenalină şi/sau glucocorticoizi.

Apariţia şi severitatea toxicităţii este probabil mai mare la pacienţi cărora li s-a administrat tratament anterior de lungă durată pentru afecţiunea lor, la pacienţi cu status de performanţă redus şi la pacienţi cu vârstă înaintată. Parametrii funcţiei renale trebuie evaluaţi înainte de, în timpul şi după tratamentul cu carboplatină.

Deşi toxicitatea neurologică periferică este, în general, frecventă şi uşoară, limitată la parestezie şi scăderea reflexelor osteotendinoase, frecvenţa sa este crescută la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani şi/sau la pacienţi trataţi anterior cu cisplatină. Monitorizarea şi examinările neurologice trebuie efectuate la intervale regulate.

Tulburările de vedere, incluzând cecitatea, au fost raportate după utilizarea soluţiei injectabile de carboplatină, în doze mai mari decât dozele recomandate, la pacienţi cu insuficienţă renală. S-a observat că vederea se recuperează total sau într-un procent semnificativ, în decurs de câteva săptămâni după întreruperea acestor doze mari.

S-au raportat cazuri de sindrom de leucoencefalopatie reversibilă posterioară (SLRP) la pacienţii cărora li s-a administrat carboplatină în asociere cu alte chimioterapice. SLRP este o afecțiune neurologică rară, reversibilă după întreruperea tratamentului şi cu evoluție rapidă, care poate include crize convulsive, hipertensiune arterială, cefalee, confuzie, cecitate, precum și alte tulburări vizuale şi neurologice (vezi pct. 4.8). Diagnosticul de SLRP se stabilește după ce a fost confirmat prin teste de imagistică cerebrală, de preferat prin RMN (Rezonanţă Magnetică Nucleară).

Au fost raportate tulburări auditive în timpul tratamentului cu carboplatină.

Ototoxicitatea poate fi mai pronunţată la copii. Au fost raportate cazuri de pierdere a auzului, cu debut tardiv, la copii şi adolescenţi. La acest grup de pacienţi, se recomandă urmărirea audiometrică pe termen lung.

În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-a raportat sindromul de liză tumorală (SLT) la pacienţi, ca urmare a utilizării carboplatinei în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapeutice. Pacienţii cu risc crescut de SLT, cum sunt pacienţii cu rată crescută de proliferare, încărcătură tumorală mare şi sensibilitate crescută la medicamente citotoxice, trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie luate măsurile de precauţie adecvate.

În studii în cadrul cărora s-a administrat tratament asociat cu carboplatină şi ciclofosfamidă, probabilitatea ca pacienţii vârstnici trataţi cu carboplatină să dezvolte trombocitopenie severă a fost mai mare decât în cazul pacienţilor mai tineri. Întrucât funcţia renală este adesea scăzută la vârstnici, aceasta trebuie avută în vedere atunci când se stabileşte doza (vezi pct. 4.2).

Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate, la pacienţi cu imunitate compromisă din cauza medicamentelor chimioterapice, inclusiv carboplatină, poate determina infecţii grave sau letale. Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii trebuie evitată în cazul pacienţilor cărora li se administrează carboplatină. Pot fi administrate vaccinuri cu virusuri moarte sau inactivate; cu toate acestea, răspunsul la astfel de vaccinuri poate fi diminuat.

Potențialul carcinogen al carboplatinei nu a fost studiat, însă medicamente cu mecanism de acţiune şi mutagenitate similare, au fost raportate ca fiind carcinogene (vezi pct. 5.3).

Nu au fost dovedite siguranţa şi eficacitatea administrării carboplatinei la copii.

Carboplatina poate cauza greaţă şi vărsături. Premedicaţia cu antiemetice a fost raportată ca fiind utilă în scăderea incidenţei şi intensităţii acestor efecte.

Echipamentele care conţin aluminiu nu trebuie utilizate în timpul preparării şi administrării carboplatinei (vezi pct. 6.2). Aluminiul reacţionează cu soluţia injectabilă de carboplatină, determinând formarea unui precipitat şi/sau pierderea eficacităţii medicamentului.

În cazul în care carboplatina este administrată în asociere cu alte medicamente mielosupresive sau cu radioterapie, efectul mielosupresiv al carboplatinei şi/sau al celorlalte medicamente poate fi mai pronunţat.

Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu alte medicamente nefrotoxice sunt susceptibili să prezinte mielotoxicitate mai gravă şi prelungită, din cauza unui clearance renal scăzut al carboplatinei.

- Vaccin împotriva febrei galbene: risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3).

- Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (exceptând vaccinul împotriva febrei galbene): risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este mai crescut la pacienţi care prezintă deja imunosupresie, din cauza afecţiunii preexistente. În cazul în care este disponibil un vaccin cu virus inactiv (poliomielită), se recomandă utilizarea acestuia.

- Fenitoină, fosfenitoină: risc de exacerbare a convulsiilor, rezultat ca urmare a scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei, din cauza administrării medicamentului citotoxic sau risc de toxicitate crescută sau pierdere a eficacităţii medicamentului citotoxic, din cauza creşterii metabolizării hepatice, determinată de fenitoină.

- Agenţi de chelare - scad efectul carboplatinei.

- Ciclosporină (şi prin extrapolare, tacrolimus şi sirolimus): imunosupresie excesivă, cu risc de limfoproliferare.

- Aminoglicozide: utilizarea concomitentă a carboplatinei cu antibiotice aminoglicozide trebuie ţinută sub observaţie din cauza nefrotoxicităţii şi ototoxicităţii cumulative, în special la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

- Diuretice de ansă: utilizarea concomitentă a carboplatinei cu diuretice de ansă trebuie ţinută sub observaţie din cauza nefrotoxicităţii şi ototoxicităţii cumulative.

- Din cauza riscului trombotic crescut în cazul afecţiunilor tumorale, se utilizează frecvent tratament anticoagulant. Variabilitatea intra-individuală crescută a coagulabilităţii în timpul afecţiunilor, precum şi eventualitatea interacţiunii dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică, necesită, în cazul în care se decide tratarea pacientului cu antagonişti ai vitaminei K (AVK), creşterea frecvenţei de control a monitorizării INR. Se recomandă precauţie şi monitorizare mai frecventă a INR în cazul tratamentului concomitent cu warfarină şi carboplatină, deoarece au fost raportate cazuri de INR crescut.

Carboplatina poate interacţiona cu aluminiul, formând un precipitat negru. Nu trebuie utilizate pentru prepararea sau administrarea medicamentului acele, seringile, cateterele sau seturile pentru administrare intravenoasă care conţin elemente din aluminiu şi care ar putea ajunge în contact cu carboplatina.

Carboplatina soluţie injectabilă poate produce leziuni fetale, atunci când este administrată femeilor gravide. Carboplatina soluţie injectabilă s-a demonstrat a fi embriotoxică şi teratogenă la şobolanii care au primit acest medicament în perioada de organogeneză. Nu s-au efectuat studii controlate la femei gravide.

Dacă acest medicament este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, aceasta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide.

Nu se cunoaşte dacă soluţia injectabilă de carboplatină se elimină în laptele matern.

Dacă tratamentul devine necesar în timpul perioadei de lactaţie, alăptarea trebuie întreruptă.

Supresia gonadelor, având ca rezultat amenoree sau azoospermie, poate apărea la pacienţi cărora li se administrează tratament antineoplazic. Aceste efecte par a fi dependente de doză şi de durata tratamentului şi pot fi ireversibile. Anticiparea gradului de supresie a funcţiei testiculare sau ovariene indusă de utilizarea asocierilor mai multor medicamente antineoplazice este complicată, de aceea este dificilă evaluarea efectelor fiecărui medicament în parte.

Bărbaţilor aflaţi la vârsta de maturitate sexuală, trataţi cu carboplatină, li se recomandă să nu conceapă un copil în timpul tratamentului şi până la 6 luni după încheierea tratamentului şi să solicite consiliere cu privire la conservarea spermei, înainte de începerea tratamentului, deoarece există posibilitatea apariţiei infertilităţii ireversibile, ca urmare a tratamentului cu carboplatină.

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina. Carboplatina nu trebuie administrată femeilor gravide sau femeilor aflate la vârsta fertilă care ar putea rămâne gravide, decât dacă beneficiile potenţiale pentru mamă depăşesc riscurile potenţiale pentru făt. Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, aceasta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.

Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, carboplatina poate provoca greaţă, vărsături, tulburări ale vederii şi ototoxicitate, prin urmare, pacienţii trebuie avertizaţi asupra potenţialelor efecte ale acestor reacţii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Frecvenţa reacţiilor adverse raportate se bazează pe date cumulative obţinute de la 1893 de pacienţi cărora li s-a administrat soluţie injectabilă de carboplatină în monoterapie şi pe experienţa de după punerea pe piaţă.

Lista este prezentată în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe, utilizând termenii

MedDRA, iar frecvenţa este prezentată utilizând următoarele categorii:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)

Rare (≥1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)

Aparate, sisteme şi organe FFrreecvqeuneţnăc y MTeedrDmRenA MTerdmD RA

Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii* Necunoscută Pneumonie

Tumori benigne, maligne şi Mai puţin frecvente Afecţiuni maligne secundare datorate nespecificate (incluzând tratamentului chisturi şi polipi)

Tulburări hematologice şi Foarte frecvente Trombocitopenie, neutropenie, leucopenie, limfatice anemie

Frecvente Hemoragie*

Rare Neutropenie febrilă

Necunoscută Sindrom hemolitic uremic, insuficienţă medulară

Tulburări ale sistemului Frecvente Hipersensibilitate, reacţie de tip anafilactoid imunitar Rare Anafilaxie, şoc anafilactic, angioedem

Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Hiperuricemie nutriţie Rare Hiponatriemie, anorexie Necunoscută Deshidratare, sindrom de liză tumorală

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Neuropatie periferică, parestezie, scăderea reflexelor osteotendinoase, tulburări senzoriale, disgeuzie

Foarte rare Accident cerebrovascular*

Necunoscută Sindrom de leucoencefalopatie reversibilă posterioară (SLRP)

Tulburări oculare Frecvente Tulburări vizuale

Cazuri rare de pierdere a vederii Rare Nevrită optică

Tulburări acustice şi vestibulare Foarte frecvente Scădere subclinică a acuităţii auditive, constând în pierderea auzului la frecvenţe înalte (4000-8000 Hz) Frecvente Tinitus, ototoxicitate

Tulburări cardiace Frecvente Tulburări cardiovasculare*

Foarte rare Insuficienţă cardiacă*

Tulburări vasculare Foarte rare Embolie*, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice Frecvente Tulburări respiratorii, boală pulmonară şi mediastinale interstiţială, bronhospasm

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Vărsături, greaţă, durere abdominală

Frecvente Diaree, constipaţie, afecţiuni ale mucoasei

Necunoscută Stomatită, pancreatită

Tulburări hepatobiliare Rare Insuficienţă hepatică severă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutuluiF recvente Alopecie, afecţiuni cutanate, urticarie, erupţie subcutanat cutanată tranzitorie eritematoasă, prurit

Aparate, sisteme şi organe FFrreecvqeuneţnăc y MTeedrDmRenA MTerdmD RA

Tulburări musculo-scheletice şi Frecvente Tulburări musculo-scheletice ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor Frecvente Tulburări urogenitale urinare

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente Astenie locului de administrare Frecvente Sindrom pseudogripal

Mai puţin frecvente Febră şi frisoane fără dovezi de infecţie, necroză la locul de injectare, reacţie la locul de injectare, extravazare la locul de injectare, eritem la locul de injectare, stare generală de rău

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Scăderea clearance-ului renal al creatininei, hiperuremie, creşterea concentraţiei fosfatazei alcaline din sânge, creşterea concentraţiei aspartataminotransferazei, tulburări ale testelor pentru funcţia hepatică, hiponatriemie, hipopotasemie, hipocalcemie şi hipomagneziemie

Frecvente Hiperbilirubinemie, hipercreatininemie, hiperuricemie

*Letale la < 1%, evenimentele cardiovasculare letale la < 1% au inclus, asociat, insuficienţă cardiacă, embolie şi accident cerebrovascular.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Au fost raportate afecţiuni maligne secundare (inclusiv leucemie promielocitară care a apărut la 6 ani după tratamentul cu carboplatină administrată în monoterapie şi înainte de iradiere) ca urmare a administrării de carboplatină în monoterapie sau în cadrul terapiei asociate (relaţia de cauzalitate nu este stabilită).

Mielosupresia reprezintă toxicitatea care limitează doza pentru carboplatină soluţie injectabilă. La pacienţi cu valori normale ale concentraţiilor iniţiale, trombocitopenie cu număr de trombocite sub 50000/mm3 apare la 25% dintre pacienţi, neutropenie cu număr de granulocite sub 1000/mm3 la 18% dintre pacienţi şi leucopenie cu număr de leucocite sub 2000/mm3 la 14% dintre pacienţi. Limita inferioară apare, de obicei, în ziua 21.

Mielosupresia poate fi agravată de asocierea soluţiei injectabile de carboplatină cu alte medicamente sau forme de tratament mielosupresive.

Mielotoxicitatea este mai gravă la pacienţi cărora li s-a administrat anterior tratament, în special pacienţi care au fost trataţi cu cisplatină şi la pacienţi cu insuficienţă renală. Pacienţii cu status de performanţă scăzut au prezentat, de asemenea, o incidenţă crescută a leucopeniei şi trombocitopeniei.

Aceste efecte, deşi de obicei reversibile, au avut ca rezultat infecţii şi complicaţii hemoragice la 4% şi, respectiv, 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat soluţie injectabilă de carboplatină. Aceste complicaţii au avut ca rezultat decesul, la mai puţin de 1% din pacienţi.

Anemia cu valori ale hemoglobinei mai mici de 8 g/dl a fost observată la 15% dintre pacienţii cu valori iniţiale normale. Incidenţa anemiei creşte cu creşterea expunerii la carboplatină soluţie injectabilă.

Reacţii de tip anafilactic, uneori letale, pot să apară cel mai adesea în decurs de câteva minute după injectarea medicamentului: edem facial, dispnee, tahicardie, hipotensiune arterială, urticarie, şoc anafilactic, bronhospasm (vezi pct. 4.4).

Aceste reacţii sunt similare cu cele observate după administrarea altor medicamente care conţin platină şi trebuie abordate terapeutic prin tratamente de susţinere adecvate.

Hiponatriemie, hipopotasemie, hipocalcemie şi hipomagneziemie se produc la 29%, 20%, 22% şi, respectiv, 29% dintre pacienţi. În mod particular, au fost raportate cazuri de hiponatriemie precoce.

Pierderile de electroliţi sunt minore şi, în cele mai multe cazuri, nu apar simptome clinice.

Neuropatia periferică (în principal, parestezie şi scădere a reflexelor osteotendinoase) a apărut la 4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat carboplatină soluţie injectabilă. Se pare că pacienţii cu vârsta mai mare de 65 de ani şi pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament cu cisplatină, precum şi cei care primesc tratament prelungit cu carboplatină soluţie injectabilă, prezintă un risc crescut.

La 1% dintre pacienţi, s-au produs tulburări senzoriale semnificative clinic (adică, tulburări vizuale şi modificări ale gustului).

Frecvenţa globală a reacţiilor adverse neurologice pare a fi crescută la pacienţii cărora li se administrează soluţie injectabilă de carboplatină în asociere. Acest fapt poate fi asociat, de asemenea, cu o expunere cumulativă de lungă durată.

Ototoxicitate: defecte auditive în afara intervalului de frecvenţe pentru vorbire, cu afectare a intervalului de frecvenţă înaltă (4000 - 8000 Hz), au fost determinate în cadrul unor investigaţii audiometrice, cu o frecvenţă de 15%. Au fost raportate cazuri foarte rare de hipoacuzie.

În timpul tratamentului cu carboplatină, la pacienţii cu tulburări preexistente la nivelul aparatului auditiv, induse de utilizarea cisplatinei, s-a observat uneori o agravare suplimentară a disfuncţiei auditive.

Vărsăturile s-au raportat la 65% dintre pacienţi, iar la aproximativ o treime dintre aceştia, sunt severe.

Greaţa apare la încă 15%. Pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament (în special, pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament cu cisplatină) par a fi mai predispuşi la apariţia vărsăturilor.

Greaţa şi vărsăturile apar, în general, în decurs de până la 6-12 ore după administrarea carboplatinei.

Aceste efecte dispar, de obicei, în decurs de 24 de ore după tratament şi, în general, răspund la sau pot fi prevenite cu ajutorul medicaţiei antiemetice. Vărsăturile apar, cu precădere, atunci când carboplatina soluţie injectabilă este administrată în asociere cu alte medicamente emetogene.

Celelalte reacţii adverse gastrointestinale au fost durere la 8% dintre pacienţi, diaree şi constipaţie la 6% dintre pacienţi.

Au fost observate tulburări ale funcţiei hepatice la pacienţi cu valori iniţiale normale, incluzând creşterea bilirubinei totale la 5%, a SGOT la 15% şi a fosfatazei alcaline la 24% dintre pacienţi.

Aceste tulburări au fost, în general, uşoare şi reversibile la aproximativ o jumătate dintre pacienţi.

În cazul unui număr limitat de pacienţi cărora li se administrează doze foarte mari de carboplatină soluţie injectabilă şi transplant autolog de măduvă osoasă, au fost raportate modificări severe ale testelor funcţiei hepatice.

Rare: ca urmare a administrării unor doze mari de carboplatină, s-au observat cazuri de necroză celulară hepatică acută, fulminantă.

Atunci când se administrează în doze uzuale, apar, mai puţin frecvent, rezultate anormale ale testelor pentru funcţia renală, deşi carboplatina soluţie injectabilă a fost administrată fără a fi însoţită de hidratare cu volume mari de lichide şi/sau de diureză forţată. La 6% dintre pacienţi creşte creatininemia, la 14% dintre pacienţi creşte azotul ureic sanguin şi la 5% dintre pacienţi creşte acidul uric. La aproximativ jumătate dintre pacienţi, aceste reacţii sunt, în mod obişnuit, uşoare şi reversibile.

Clearance-ul creatininei s-a demonstrat a fi cea mai sensibilă metodă de determinare a funcţiei rinichilor la pacienţii cărora li se administrează carboplatină soluţie injectabilă. Douăzeci şi şapte procente (27%) din pacienţii care au avut o valoare iniţială de 60 ml/min sau mai mare au prezentat o scădere sub această valoare în timpul tratamentului cu carboplatină soluţie injectabilă. Incidența și severitatea nefrotoxicității pot să crească la pacienţii care au avut funcția renală afectată anterior tratamentului cu carboplatină. Nu este clar dacă un regim hidric adecvat poate depăşi acest efect, dar scăderea dozelor sau oprirea tratamentului sunt necesare dacă funcţia renală este afectată moderat (clearance al creatininei între 41-59 ml/min) sau dacă există insuficienţă renală severă (clearance al creatininei între 21-40 ml/min). Carboplatina este contraindicată la pacienții cu clearance al creatininei de 20 ml/min sau mai mic.

Au fost raportate afecţiuni maligne acute secundare, după tratament citostatic în asociere, care a inclus carboplatină.

Au fost observate, ocazional, alopecie, febră şi frisoane, mucozită, astenie, stare generală de rău, precum şi disgeuzie.

Au fost raportate cazuri izolate de sindrom hemolitic uremic.

Au fost raportate cazuri izolate de evenimente cardiovasculare (insuficienţă cardiacă, embolie), precum şi cazuri izolate de accidente vasculare cerebrale.

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială.

Reacţii locale:

Au fost raportate reacţii la nivelul locului de injectare (arsură, durere, eritem, edem, urticarie, necroză, asociate cu extravazare).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478-RO

Tel: +4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Carboplatina a fost administrată în unele studii de fază I în doze de până la 1600 mg/m2 i.v. per cură de tratament. La aceste doze, au fost observate reacţii adverse hematologice care pot pune viaţa în pericol, cu granulocitopenie, trombocitopenie şi anemie. Valorile minime ale numărului granulocitelor, trombocitelor şi ale hemoglobinei au fost observate între zilele 9-25 (valoare mediană:

zilele 12-17). Numărul granulocitelor a atins valori ≥ 500/μl, după 8-14 zile (valoare mediană: ziua 11) şi numărul trombocitelor a atins valori ≥ 25000/μl, după 3-8 zile (valoare mediană: ziua 7).

S-au produs, de asemenea, şi următoarele reacţii adverse non-hematologice: tulburări la nivelul funcţiei renale, cu o scădere de 50% a ratei de filtrare glomerulară, neuropatie, ototoxicitate, cecitate, hiperbilirubinemie, mucozită, diaree, greaţă şi vărsături cu cefalee, eritem şi infecţie severă. În majoritatea cazurilor, tulburările auditive au fost tranzitorii şi reversibile.

Nu există antidot cunoscut pentru supradozajul cu carboplatină. Complicaţiile anticipate ale supradozajului sunt corelate cu mielosupresia, precum şi cu afectarea funcţiilor hepatică, renală şi auditivă. Transplantul de măduvă osoasă şi transfuziile (trombocite, sânge) pot fi măsuri eficace pentru a gestiona reacţiile adverse hematologice. Utilizarea unor doze mai mari decât dozele recomandate de carboplatină soluţie injectabilă a fost asociată cu pierderea vederii (vezi pct. 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, compuşi de platină, codul ATC: L01XA02.

Carboplatina este un medicament antineoplazic. Acţiunea sa a fost demonstrată împotriva mai multor linii celulare murine şi umane.

Carboplatina a demonstrat o activitate comparabilă cu a cisplatinei împotriva unei game largi de tumori, indiferent de locul de apariţie.

Tehnicile de eluţie alcalină şi studiile de legare de ADN au demonstrat moduri de acţiune similare din punct de vedere calitativ între carboplatină şi cisplatină. Carboplatina, similar cisplatinei, induce modificări la nivelul structurii dublu spiralate a ADN-ului, ceea ce este echivalent cu un “efect de scurtare al ADN”.

Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Administrarea de doze repetate pe parcursul a patru zile consecutive nu a produs o acumulare de platină în plasmă.

După administrarea carboplatinei, valorile raportate pentru timpul de înjumătăţire plasmatică al fazei de eliminare pentru platina liberă ultra-filtrabilă şi carboplatină, la om, sunt de aproximativ 6 ore şi, respectiv, 1,5 ore. În faza iniţială, cea mai mare parte din platina liberă ultra-filtrabilă este prezentă sub formă de carboplatină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru concentraţia plasmatică totală a platinei este de 24 de ore. Aproximativ 87% din platina din plasmă se leagă de proteinele plasmatice, în decurs de 24 ore după administrare.

Carboplatina se excretă, în principal, în urină, cu recuperarea a aproximativ 70% din platina administrată, în decurs de 24 ore. Cea mai mare parte a cantității de medicament este excretată în primele 6 ore. Clearance-ul total şi cel renal, pentru platina liberă ultra-filtrabilă, se corelează cu rata de filtrare glomerulară, dar nu şi cu secreţia tubulară.

Clearance-ul carboplatinei la copii şi adolescenţi variază de 3 până la 4 ori (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). În ceea ce priveşte pacienţii adulţi, datele din literatura de specialitate sugerează faptul că funcţia renală poate contribui la modificarea clearance-ului carboplatinei.

După administrarea carboplatinei la om, există o corelaţie liniară între doză şi concentraţiile plasmatice ale platinei totale şi platinei libere, ultra-filtrabile. De asemenea, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pentru platina totală arată o corelaţie liniară cu doza, atunci când clearance-ul creatininei ≥ 60 ml/min.

Carboplatina s-a dovedit a fi embriotoxică şi teratogenă la şobolani. Aceasta este mutagenă in vivo şi in vitro şi, deşi potenţialul carcinogen al carboplatinei nu a fost studiat, carcinogenitatea a fost raportată pentru compuşi cu mecanisme de acţiune şi mutagenitate similare.

Studiile cu privire la toxicitate au demonstrat faptul că extravazarea în timpul administrării de carboplatină cauzează necroză tisulară.

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Carboplatina poate interacţiona cu aluminiul şi poate forma un precipitat negru. Acele, seringile, cateterele sau seturile pentru administrare intravenoasă care conţin componente din aluminiu şi care ar putea ajunge în contact cu carboplatina, nu trebuie utilizate pentru prepararea sau administrarea acesteia. Precipitarea poate duce la o scădere a activităţii antineoplazice.

2 ani

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată după diluarea cu glucoză 5% pentru 96 de ore, la 2˚C-8˚C şi la 20˚C-25˚C.

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată după diluarea cu clorură de sodiu 0,9% pentru 24 de ore, la 2˚C-8˚C şi pentru 8 ore, la 20˚C-25˚C.

Totuşi, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2˚C-8˚C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost realizată în condiţii de asepsie, controlate şi validate.

Flacoanele nedeschise: a se păstra la temperaturi sub 25˚C. A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

După diluare: pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

5 ml/15 ml/45 ml/60 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, în flacon din sticlă incoloră tip I F.E., cu dop din cauciuc flurotec, sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare verde/albastră/roşie/galbenă, pentru fiecare formă de prezentare. Fiecare flacon poate fi acoperit cu un film protector şi poate să fie/să nu fie ambalat într-un recipient din plastic.

1 flacon

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acest medicament este numai pentru o singură utilizare. Orice soluţie perfuzabilă neutilizată trebuie eliminată.

Medicamentul trebuie diluat înainte de perfuzare cu glucoză 5% soluţie perfuzabilă sau clorură de sodiu 0,9% soluţie perfuzabilă, până la o concentraţie de 0,5 mg/ml (500 micrograme/ml).

Soluţia trebuie inspectată vizual pentru particule şi modificări de culoare, înainte de administrare.

Soluţia trebuie utilizată numai dacă este limpede şi fără particule.

1. Carboplatina trebuie pregătită pentru administrare numai de către personalul instruit în utilizarea în siguranţă a medicamentelor chimioterapeutice.

2. Această acţiune trebuie să se desfăşoare într-un spaţiu special destinat.

3. Trebuie purtate mănuşi, mască pentru faţă şi îmbrăcăminte de protecţie adecvate.

4. Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a evita contactul accidental dintre medicament şi ochi.

În caz de contact cu ochii, a se spăla cu apă şi/sau ser fiziologic.

5. Preparatul citotoxic nu trebuie manipulat de gravide.

6. Trebuie acordată o îngrijire adecvată şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru eliminarea obiectelor (seringi, ace, etc.) utilizate pentru reconstituirea medicamentelor citotoxice. Excesul de substanţă şi deşeurile umane pot fi eliminate prin plasarea în saci din polietilenă dublu sigilaţi şi incinerarea la o temperatură de 1000˚C.

7. Suprafaţa de lucru trebuie acoperită cu hârtie absorbantă, plastifiată pe suprafaţa inferioară, de unică folosinţă.

8. A se utiliza dispozitive Luer-Lock pentru toate seringile şi seturile de administrare. Se recomandă ace mari, pentru a reduce la minimum presiunea şi posibilitatea formării de bule de aer. Posibilitatea formării de bule de aer poate fi redusă, de asemenea, prin utilizarea unui ac de ventilare.

În cazul în care carboplatina intră în contact cu ochii sau pielea, se spală zona afectată cu cantități mari de apă sau ser fiziologic. Poate fi utilizată o cremă neiritantă pentru a trata înţepăturile tranzitorii de la nivelul pielii. Trebuie solicitat un consult medical, în cazul în care sunt afectaţi ochii.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

FRESENIUS KABI ROMANIA SRL

Strada Henri Coandă, Nr. 2,

Oraş Ghimbav, Judeţ Braşov,

România

10718/2018/01-04

Data primei autorizări: Iunie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2018

Septembrie 2019