CARBAGLU 200mg comprimate dispersabile prospect medicament

Carbaglu 200 mg comprimate dispersabile

Fiecare comprimat conține acid carglumic 200 mg .

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat dispersabil

Comprimatele sunt albe, de formă alungită, marcate cu trei linii şi gravate pe o parte.

Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.

Carbaglu este indicat pentru tratamentul:

* hiperamoniemiei datorate deficitului primar de N-acetilglutamat sintetază;

* hiperamoniemiei datorate acidemiei izovalerianice;

* hiperamoniemiei datorate acidemiei metilmalonice;

* hiperamoniemiei datorate acidemiei propionice.

Iniţierea tratamentului cu Carbaglu trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolilor metabolice.

* Pentru deficitul de N-acetilglutamat sintetază:

Pe baza experienţei clinice existente, tratamentul poate fi început chiar din prima zi de viaţă.

Doza zilnică iniţială trebuie să fie de 100 mg/kg, cu o creştere până la 250 mg/kg dacă este necesar.

Ea trebuie ajustată în mod individual, pentru a menţine concentraţiile plasmatice de amoniac în limite normale (vezi pct. 4.4).

Pe termen lung, este posibil să nu fie nevoie de o creştere a dozei în funcţie de greutate, în condiţiile în care s-a obţinut un control metabolic adecvat; dozele zilnice se situează între 10 mg/kg şi 100 mg/kg.

Testul de răspuns la acidul carglumic

Înainte de iniţierea oricărui tratament pe termen lung, se recomandă testarea răspunsului individual la administrarea de acid carglumic. Exemple:

- La un copil comatos, se începe cu o doză de 100 până la 250 mg/kg/zi şi se măsoară concentraţia plasmatică de amoniac cel puţin înainte de fiecare administrare; aceasta trebuie să se normalizeze în decurs de câteva ore de la începerea administrării Carbaglu.

- La un pacient cu hiperamoniemie moderată se administrează o doză-test de 100 până la 200 mg/kg şizi timp de 3 zile, în condiţiile unui aport constant de proteine, şi se determină în mod repetat concentraţia amoniacului plasmatic (înainte de mese şi la 1 oră după mese); doza se ajustează astfel încât să se menţină niveluri plasmatice normale de amoniac.

* Pentru acidemia izovalerianică, acidemia metilmalonică şi acidemia propionică:

Tratamentul trebuie iniţiat la instaurarea hiperamoniemiei la pacienţii cu acidemie organică. Doza zilnică iniţială este de 100 mg/kg, putând fi crescută până la maximum 250 mg/kg, dacă este necesar.

Pe urmă, doza va fi ajustată în mod individual, astfel încât să se menţină concentraţiile plasmatice ale amoniacului în limite normale (vezi pct. 4.4).

Se recomandă precauție la administrarea Carbaglu pacienților care suferă de insuficiență renală.

Este necesară ajustarea dozei, în funcție de nivelul RFG.

* Pacienții cu insuficiență renală moderată (RGF 30-59 mL/min) o doza inițială recomandată este de 50 mg/kg/zi până la 125 mg/kg corp/zi la pacienți cu hiperamoniemie din cauza deficitului NAGS (N acetil glutamat sintetază) sau acidemiei organice, o pe termen lung, doza zilnică va fi cuprinsă între 5 mg/kg corp/zi și 50 mg/kg corp/zi și trebuie ajustată individual pentru a păstra în limite normale concentrațiile plasmatice de amoniac

* Pacienții cu insuficiență renală severă (RFG ≤ 29 mL/min) o doza inițială recomandată este cuprinsă între 15 mg/kg corp/zi până la 40 mg/kg corp/zi pentru pacienți cu hiperamoniemie din cauza deficitului NAGS sau acidemiei organice, o pe termen lung, doza zilnică va fi cuprinsă între 2 mg/kg corp/zi până la 20 mg/kg corp/zi și trebuie ajustată individual pentru a păstra în limite normale concentrațiile plasmatice de amoniac

Siguranța și eficiența Carbaglu în tratamentul pacienților pediatrici (de la naștere și până la vârsta de 17 ani) cu hiperamoniemie acută sau cronică prin deficit NAGS și hiperamoniemie acută datorată

AIV, AP sau AMM au fost determinate, și pe baza pe acestor date, ajustarea dozelor la nou-născuți nu este considerată necesară.

Acest medicament se administrează NUMAI pe cale orală (ingestie sau prin sonda nazo-gastrică cu ajutorul seringii, dacă este necesar).

Pe baza datelor farmacocinetice şi a experienţei clinice se recomandă divizarea dozei zilnice totale în două până la patru prize, care vor fi administrate înainte de mese sau alăptare. Divizarea comprimatelor în jumătăţi permite obţinerea celor mai multe dintre ajustările de dozaj dorite.

Ocazional, utilizarea sferturilor de comprimat se poate dovedi utilă pentru ajustarea dozei în conformitate cu prescripţia medicală.

Comprimatele trebuie să fie dispersate într-un volum minim de 5-10 ml de apă şi ingerate imediat sau administrate printr-o administrare rapidă, cu ajutorul seringii, prin sonda nazo-gastrică.

Suspensia are un gust uşor acid.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Este contraindicată alăptarea în timpul utilizării acidului carglumic (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3).

Concentraţiile plasmatice de amoniac şi aminoacizi trebuie menţinute în limite normale.

Întrucât datele disponibile referitoare la siguranţa utilizării acidului carglumic sunt foarte puţine, este recomandată supravegherea sistematică a funcţiilor hepatice, renale, cardiace, precum şi a parametrilor hematologici.

Recomandări pentru dietă

În cazul unei toleranţe scăzute la proteine, ar putea fi indicate restricţionarea aportului de proteine şi suplimentarea aportului de arginină.

Doza de Carbaglu trebuie redusă la pacienți cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2)

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile.

Pentru acidul carglumic, nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice minime asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Medicamentul nu va fi prescris decât cu prudenţă la femeia gravidă.

Nu se cunoaşte dacă acidul carglumic este secretat în laptele matern la om, în schimb prezenţa lui a fost dovedită în laptele matern la şobolani (vezi pct. 5.3). Prin urmare, alăptarea este contraindicată în timpul utilizării acidului carglumic. (vezi pct. 4.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa de apariţie. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1.000), foarte rare (< 1/10.000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii

- Reacţii adverse în cazul deficitului de N-acetilglutamat sintetază

Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente: creşterea valorii serice a transaminazelor

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Frecvente: transpiraţie crescută subcutanat Cu frecvenţă necunoscută: erupţie cutanată

- Reacţii adverse în cazul acidemiei organice

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: bradicardie

Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente: diaree, vomă

Tulburări generale şi la nivelul Mai puţin frecvente: pirexie locului de administrare

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Cu frecvenţă necunoscută: erupţie subcutanat cutanată

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

În cazul unui pacient tratat cu acid carglumic, la care doza a fost crescută până la 750 mg/kg şizi, au apărut simptome de intoxicare care pot fi caracterizate ca o reacţie de tip simpatomimetic: tahicardie, transpiraţie profuză, secreţii bronhice crescute, creşterea temperaturii corporale şi agitaţie. Aceste simptome s-au remis după reducerea dozei.

Grupa farmacoterapeutică: aminoacizi şi derivaţi; codul ATC: A16AA05

Acidul carglumic este un analog structural al N-acetilglutamatului, care este activatorul natural al carbamoil-fosfat sintetazei, prima enzimă din ciclul ureic.

In vitro, s-a constatat că acidul carglumic activează carbamoil-fosfat sintetaza hepatică. În ciuda afinităţii mai scăzute a carbamoil-fosfat sintetazei pentru acidul carglumic decât pentru N-acetilglutamat, în condiţii in vivo s-a constatat că acidul carglumic stimulează carbamoil-fosfat sintetaza şi asigură, la şobolani, o protecţie împotriva intoxicaţiei cu amoniac mult mai eficientă decât

N-acetilglutamatul. Acest lucru poate fi explicat de către următoarele observaţii: i) Membrana mitocondrială prezintă o permeabilitate mai mare pentru acidul carglumic decât pentru

N-acetilglutamat ii) Acidul carglumic este mai rezistent decât N-acetilglutamatul la acţiunea de hidroliză a aminoacilazei prezente în citosol.

S-au efectuat şi alte studii la şobolani, în diverse condiţii experimentale care conduc la un grad crescut de disponibilitate a amoniacului (deprivare de alimente, dietă fără proteine sau cu un conţinut ridicat de proteine). S-a constatat că acidul carglumic scade concentraţiile sanguine ale amoniacului şi creşte concentraţiile ureei în sânge şi urină, în timp ce activatorii de carbamoil-fosfat sintetază din ficat au fost semnificativ crescuţi.

La pacienţii cu deficit de N-acetilglutamat sintetază, s-a constatat că acidul carglumic induce o normalizare rapidă a concentraţiilor plasmatice de amoniac, de obicei în decurs de 24 ore. În cazurile în care tratamentul s-a instituit înainte de apariţia oricărei afectări cerebrale cu caracter permanent, pacienţii au cunoscut un proces normal de creştere şi dezvoltare psihomotorie.

La pacienţii cu acidemie organică (nou-născuţi sau alte categorii de vârstă), tratamentul cu acid carglumic a determinat scăderea rapidă a concentraţiei plasmatice a amoniacului, reducând riscul complicaţiilor neurologice.

Parametrii farmacocinetici ai acidului carglumic s-au studiat la voluntari sănătoşi de sex masculin, utilizând produs atât marcat cât şi nemarcat radioactiv.

După o doză orală unică de 100 mg/kg , se estimează o absorbţie a acidului carglumic de aproximativ 30%. La acest nivel de dozare, la 12 voluntari cărora li s-au administrat comprimate Carbaglu, valoarea maximă a concentraţiei plasmatice a fost de 2,6 µg/ml (valoare mediană; interval de variaţie 1,8-4,8) după 3 ore (valoare mediană; interval de variaţie 2-4).

Curba de eliminare plasmatică a acidului carglumic este bifazică, cu o fază rapidă în primele 12 ore de la administrare, urmată de o fază lentă (timpul de înjumătăţire plasmatică final de până la 28 de ore).

Difuzia în interiorul eritrocitelor este inexistentă. Gradul de legare pe proteine nu a fost determinat.

O anumită proporţie a acidului carglumic este metabolizată. S-a sugerat că, în funcţie de activitatea sa, flora bacteriană intestinală ar putea contribui la iniţierea procesului de degradare, conducând astfel la un grad variabil de metabolizare a moleculei. Unul dintre metaboliţii identificaţi în materiile fecale este acidul glutamic. Metaboliţii sunt detectabili în plasmă, cu un vârf la 36-48 de ore urmat de un declin foarte lent (un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 100 de ore).

Produsul final al metabolizării acidului carglumic este dioxidul de carbon, care este eliminat prin plămâni.

După o doză orală unică de 100 mg/kg, 9% din doză se excretă nemodificată în urină şi până la 60% în materiile fecale.

Concentraţiile plasmatice ale acidului carglumic s-au măsurat la pacienţi din toate grupele de vârstă, de la nou-născuţi până la adolescenţi, trataţi cu diferite doze zilnice (7-122 mg/kg şizi). Intervalul de variaţie a fost concordant cu datele obţinute la adulţii sănătoşi, chiar şi în cazul nou-născuţilor.

Indiferent de doza zilnică, concentraţiile plasmatice au cunoscut o scădere lentă în decurs de 15 ore, până la valoarea de aproximativ 100 ng/ml.

Farmacocinetica acidului carglumic la subiecți cu insuficiență renală a fost comparată cea a subiecților cu funcție renală normală după administrarea unei singure doze orale de Carbaglu 40 mg/kg corp sau 80 mg/kg corp. Valorile Cmax și ASC0-T pentru acidul carglumic sunt rezumate în tabelul de mai jos. Proporția mediei geometrice (90% CI) în ASC0-T la subiecți cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă comparativ cu subiecții de control corespondenți cu funcție renală normală a fost de aproximativ 1,8 (1,34, 2,47), 2,8 (2,17, 3,65) și respectiv 6,9 (4,79, 9,96). Clearance-ul renal (CLr) a scăzut de 0,79-, 0,53- și respectiv de 0,15 ori la subiecți cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, comparativ cu subiecți cu funcție renală normală. Se consideră că modificările PC ale acidului carglumic care însoțesc insuficiența renală sunt semnificative clinic și ajustarea dozei ar fi justificată la subiecți cu insuficiență renală moderată și severă [a se vedea pct (4.2), Doze și mod de administrare].

Valori medii (± DS) pentru Cmax și ASC0-T pentru acidul carglumic după administrarea unei singure doze de Carbaglu 80 mg/kg corp sau 40 mg/kg corp la subiecți cu insuficiență renală și la subiecți de control corespondenți cu funcție renală normală

Funcție Insuficiență Insuficiență Funcție

Parametri normală (1a) Insuficiență

PC N=8 ușoară N=7 moderată N=6 normală (1b)

N=8 severă N=6 80 mg/kg 40 mg/kg

Cmax 2982,9 6018,8 1890,4 8841,8 (ng/ml) (552,1) 5056,1 (2074,7) (2041,0) (900,6) (4307,3)

ASC0-T 28312,7 53559,3 80543,3 20212,0 144924,6 (ng*h/ml) (6204,1) (20267,2) (22587,6) (6185,7) (65576,0)

Studiile farmacologice de siguranţă au arătat că administrarea orală de Carbaglu la doze de 250, 500, 1000 mg/kg nu a avut un efect semnificativ din punct de vedere statistic asupra respirației, sistemului nervos central și aparatului cardiovascular.

Carbaglu nu a prezentat o activitate mutagenă semnificativă în cadrul unei baterii de teste de genotoxicitate efectuate in vitro (testul Ames, analiza metafazei limfocitelor umane) şi in vivo (testul micronucleilor la şobolani).

Dozele unice de acid carglumic de până la 2800 mg/kg pe cale orală şi de 239 mg/kg pe cale intravenoasă nu au indus nici un efect asupra mortalităţii sau semne clinice anormale la şobolanii adulţi. La şobolanii nou-născuţi cărora li s-a administrat zilnic acid carglumic, prin gavaj oral, timp de 18 zile, precum şi la şobolanii tineri cărora li s-a administrat zilnic acid carglumic timp de 26 de săptămâni, doza la care nu s-au observat efecte (NOEL) a fost de 500 mg/kg şizi, iar valoareal la care nu s-au observat efecte adverse (NOAEL) a fost de 1000 mg/kg şi zi.

Nu s-au observat efecte adverse asupra fertilităţii masculine sau feminine. La şobolani şi iepuri nu s-a observat nici o dovadă de embriotoxicitate, toxicitate fetală sau teratogenitate până la dozele toxice pentru mamă care induc o expunere de cincizeci de ori mai mare decât la om în cazul şobolanilor şi de şapte ori mai mare în cazul iepurilor. Acidul carglumic este secretat în laptele matern la şobolani şi, cu toate că parametrii procesului de dezvoltare nu au fost afectaţi, au existat unele efecte asupra greutăţii/creşterii în greutatea la puii alăptaţi de femele tratate cu 500 mg/kg şizi şi o rată mai mare a mortalităţii în rândul puilor proveniţi din femele tratate cu 2000 mg/kg şizi, o doză care produce toxicitate maternă. După dozele de 500 şi 2000 mg/kg şizi, expunerea sistemică maternă a fost de douăzeci şi cinci de ori şi, respectiv, de şaptezeci de ori mai mare decât expunerea aşteptată la om.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu acidul carglumic.

Celuloză microcristalină laurilsulfat de sodiu hipromeloză croscarmeloză sodică dioxid de siliciu coloidal anhidru stearil fumarat de sodiu

Nu este cazul.

36 luni

După prima deschidere a flaconului cu comprimate: 3 luni

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

După prima deschidere a flaconului cu comprimate:

A nu se păstra la frigider.

A nu se păstra la temperaturi peste 30˚C.

A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate cu 5, 15 sau 60 de comprimate, închise cu capac din polipropilenă securizat pentru copii, prevăzut cu unitate de desicare.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Franţa

EU/1/02/246/001 (15 comprimate dispersabile)

EU/1/02/246/002 (60 comprimate dispersabile)

EU/1/02/246/003 (5 comprimate dispersabile)

Data primei autorizări: 24 ianuarie 2003

Data reînnoirii: 20 mai 2008

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu.