CAPRELSA 300mg comprimate filmate prospect medicament

Caprelsa 100 mg comprimate filmate

Caprelsa 300 mg comprimate filmate

Caprelsa 100 mg comprimate

Fiecare comprimat filmat conţine vandetanib 100 mg.

Caprelsa 300 mg comprimate

Fiecare comprimat filmat conţine vandetanib 300 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Caprelsa 100 mg comprimate

Comprimatul Caprelsa 100 mg este un comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare albă, marcat cu ‘Z100’ pe una dintre feţe.

Caprelsa 300 mg comprimate

Comprimatul Caprelsa 300 mg este un comprimat filmat cu formă ovală, biconvex, de culoare albă, marcat cu ‘Z300’ pe una dintre feţe.

Caprelsa este indicat în tratamentul neoplasmului medular tiroidian (NMT) mutant cu rearanjare în cursul transfecției (RET Rearranged during Transfection) agresiv şi simptomatic la pacienţi cu forma de boală local avansată, inoperabilă sau cu forma de boală metastazată.

Caprelsa este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 5 ani şi peste.

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în tratamentul NMT, în utilizarea medicamentelor antineoplazice şi în evaluarea electrocardiogramei (ECG).

Status RET (Rearranged during Transfection) Deoarece activitatea Caprelsa, pe baza datelor disponibile, este considerată insuficientă la pacienții fără mutație RET identificată, prezența unei mutații RET trebuie determinată printr-un test validat înainte de inițierea tratamentului cu Caprelsa. La stabilirea statusului mutației RET, probele de țesut trebuie obținute, dacă este posibil, la momentul inițierii tratamentului și nu la momentul stabilirii diagnosticului.

Doze la pacienţi adulţi cu NMT

Doza recomandată este de 300 mg o dată pe zi, administrată cu sau fără alimente, la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi.

Dacă se omite o doză, trebuie administrată imediat ce pacientul îşi aminteşte. Dacă au mai rămas mai puţin de 12 ore până la administrarea următoarei doze, pacientul nu trebuie să utilizeze doza omisă.

Pacienţii nu trebuie să utilizeze o doză dublă (două doze simultan) pentru a compensa o doză uitată.

Ajustări ale dozei la pacienţi adulţi cu NMT

Intervalul QTc trebuie evaluat cu atenţie înaintea iniţierii tratamentului. În cazul apariţiei unui eveniment de gradul 3, conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTCAE), sau de toxicitate mai mare sau a prelungirii intervalului QTc pe ECG, administrarea de vandetanib trebuie oprită, cel puţin temporar, şi reiniţiată cu o doză mai mică atunci când toxicitatea s-a remis sau s-a ameliorat până la gradul 1 CTCAE (vezi pct. 4.4). Doza zilnică de 300 mg poate fi redusă la 200 mg (2 comprimate de 100 mg) şi apoi la 100 mg, dacă este necesar. Pacientul trebuie monitorizat adecvat. Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică de 19 zile, este posibil ca reacţiile adverse, inclusiv prelungirea intervalului QTc, să nu se remită rapid (vezi pct. 4.4).

Doze la copii şi adolescenţi cu NMT

Doza la copii şi adolescenţi trebuie să se bazeze pe aria suprafeţei corporale şi este exprimată în mg/m2. Copiilor şi adolescenţilor trataţi cu Caprelsa şi persoanelor care îi îngrijesc trebuie să li se înmâneze ghidul de administrare, iar la prescrierea iniţială şi la fiecare ajustare ulterioară a dozei, aceştia trebuie informaţi despre doza corectă care trebuie administrată. Schemele de tratament recomandate şi modificările dozei sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1: nomograma administrării la copii şi adolescenţi cu NMT

Aria suprafeţei Doza iniţială (mg)a Creşterea dozei (mg)b Scăderea dozei (mg) c corporale (m2) atunci când este bine tolerată, după 8 săptămâni de administrare a dozei iniţiale 0,7 - <0,9 100 în fiecare a doua 100 zilnic - zi 0,9 - <1,2 100 zilnic Schemă pentru 7 zile: 100 în fiecare a doua 100-200-100-200-100- zi 200-100 1,2 - <1,6 Schemă pentru 7 zile: 200 zilnic 100 zilnic 100-200-100-200-100-200-100 ≥ 1,6 200 zilnic 300 zilnic Schemă pentru 7 zile: 100-200-100-200-100-200-100 a Doza iniţială este doza cu care trebuie început tratamentul. b Dozele de vandetanib mai mari de 150 mg/m2 nu au fost investigate în studiile clinice la copii şi adolescenţi. c Pacienţii cu o reacţie adversă care necesită scăderea dozei trebuie să înceteze administrarea de vandetanib timp de cel puţin o săptămână. Ulterior, administrarea poate fi reluată cu doza redusă, atunci când reacţiile adverse s-au remis complet.

Ajustări ale dozei la copii şi adolescenţi cu NMT

* În cazul unui eveniment de gradul 3 CTCAE, de toxicitate mai mare sau de prelungire a intervalului QTc pe ECG, administrarea vandetanibului trebuie oprită, cel puţin temporar, şi reluată cu doza redusă, atunci când toxicitatea s-a remis sau s-a ameliorat până la gradul 1

CTCAE.

* Pacienţii trataţi cu doza iniţială (a în Tabelul 1), trebuie să reînceapă administrarea cu doza redusă (c în Tabelul 1).

* Pacienţii trataţi cu o doză crescută (b în Tabelul 1), trebuie să reînceapă administrarea cu doza iniţială (a în Tabelul 1). Dacă apar un alt eveniment advers de gradul 3 conform criteriilor terminologiei comune pentru evenimentele adverse (CTCAE), de toxicitate mai mare, sau prelungirea intervalului QTc pe ECG, administrarea Caprelsa trebuie oprită cel puţin temporar şi reluată cu doza redusă (c în Tabelul 1), atunci când toxicitatea s-a remis sau s-a ameliorat până la gradul 1 CTCAE.

* Dacă apare încă un eveniment de gradul 3 CTCAE, de toxicitate mai mare sau prelungirea intervalului QTc pe ECG, administrarea de vandetanib trebuie oprită permanent.

Pacientul trebuie monitorizat în mod adecvat. Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică de 19 zile, este posibil ca reacţiile adverse, inclusiv prelungirea intervalului QTc, să nu se remită rapid (vezi pct. 4.4).

Vandetanibul poate fi administrat până la progresia bolii sau până când beneficiile continuării tratamentului nu mai depăşesc riscul, considerând prin aceasta severitatea evenimentelor adverse (vezi pct. 4.8) în corelaţie cu gradul de stabilizare clinică a statusului tumorii.

Caprelsa nu trebuie administrat la copii cu vârsta sub 5 ani. Siguranţa şi eficacitatea utilizării Caprelsa la copii cu vârsta sub 5 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Nu există experienţă la copii şi adolescenţi cu NMT ereditar, cu vârsta sub 9 ani (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 18 ani, doza trebuie stabilită în conformitate cu nomograma din Tabelul 1. Dozele de vandetanib mai mari de 150 mg/m2 nu au fost utilizate în studiile clinice la copii şi adolescenţi.

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale pentru pacienţii vârstnici. Datele clinice pentru vandetanib la pacienţii cu NMT cu vârsta peste 75 de ani sunt limitate.

Insuficienţă renală la pacienţii adulţi cu NMT

Un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari cu forme uşoare, moderate şi severe de insuficienţă renală a arătat că expunerea la vandetanib după administrarea unei singure doze creşte până la de 1,5 ori la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, până la de 1,6 ori la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei ≥ 30 şi < 50 ml/min) şi până la de 2 ori la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance sub 30 l/min) la momentul iniţial (vezi pct. 5.2). Datele clinice sugerează că la pacienţii cu forme uşoare de insuficienţă renală nu este necesară nicio modificare a dozei iniţiale.

Datele privind administrarea dozei de 300 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sunt limitate: doza a trebuit scăzută la 200 mg la 5 din 6 pacienţi din cauza unei reacţii adverse de prelungire a intervalului QT. Doza iniţială trebuie redusă la 200 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată; totuşi, nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării dozei de 200 mg (vezi pct. 4.4).

Vandetanibul nu este recomandat pentru utilizare pacienţilor cu insuficienţă renală severă, deoarece datele disponibile la această grupă de pacienţi sunt limitate, iar siguranţa şi eficacitatea medicamentului nu au fost stabilite.

Insuficienţă renală la copii şi adolescenţi cu NMT

Nu există experienţă privind utilizarea vandetanibului la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală.

Având în vedere datele disponibile la pacienţii adulți cu insuficiență renală:

* Nu este recomandată nicio modificare a dozei iniţiale la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală uşoară.

* Doza scăzută, aşa cum este specificată în Tabelul 1, trebuie utilizată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală moderată. Va fi necesar ca medicul să stabilească tratamentul pentru fiecare pacient în parte, în special la copii şi adolescenţi cu aria suprafeţei corporale mică.

* Vandetanibul nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală severă.

Utilizarea vandetanibului nu este recomandată la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică (valori ale bilirubinemiei de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), acest criteriu nefiind aplicabil pacienţilor cu sindrom Gilbert şi celor cu valori ale alanin aminotransferazei (ALAT), aspartat aminotransferazei (ASAT) sau fosfatazei alcaline (ALP) mai mari decât 2,5 ori LSVN, sau mai mari decât 5,0 ori LSVN dacă au fost evaluate de către medic ca fiind legate de metastaze hepatice), deoarece datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt limitate, iar siguranţa şi eficacitatea medicamentului nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).

Datele farmacocinetice provenite de la voluntari sugerează că nu este necesară nicio modificare a dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Caprelsa este pentru administrare orală. Pentru pacienţii care au dificultăţi la înghiţire, comprimatele care conţin vandetanib pot fi dispersate într-o jumătate de pahar cu apă necarbogazoasă. Nu trebuie utilizate alte tipuri de lichide. Comprimatul va fi pus în apă, fără a fi zdrobit, se va amesteca până la dispersarea completă (aproximativ 10 minute), iar dispersia rezultată va fi înghiţită imediat. Orice reziduu rămas în pahar va fi amestecat cu jumătate de pahar cu apă şi înghiţit. De asemenea, lichidul poate fi administrat prin tub nazogastric sau tub de gastrostomă.

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Sindrom congenital de interval QTc prelungit.

* Pacienţi cu interval QTc peste 480 msec.

* Administrarea concomitentă de vandetanib cu următoarele medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalul QTc şi/sau care induc torsada vârfurilor: arsenic, cisapridă, eritromicină administrată intravenos (i.v.), toremifen, mizolastină, moxifloxacină, antiaritmice din Clasa IA şi

III (vezi pct. 4.5).

* Alăptare (vezi pct. 4.6).

Având în vedere riscurile asociate, este importantă limitarea tratamentului cu vandetanib la pacienţii care realmente necesită acest tratament, adică cei cu o evoluţie simptomatică-agresivă a bolii. Numai boala simptomatică sau numai boala progresivă nu reprezintă un criteriu suficient pentru iniţierea tratamentului cu vandetanib. Frecvenţa de variaţie a concentraţiilor plasmatice ale unor biomarkeri cum sunt calcitonina (CTN) şi/sau antigenul carcinoembrionar (CEA), precum şi viteza cu care se modifică volumul tumoral pe perioada de observaţie pot ajuta nu numai la identificarea pacienţilor care necesită tratamentul, dar şi a momentului optim pentru iniţierea tratamentului cu vandetanib.

Prelungire a intervalului QTc şi torsada vârfurilor

Administrarea de vandetanib în doză de 300 mg se asociază cu prelungirea semnificativă, dependentă de concentraţie a intervalului QTc (medie 28 msec, mediana 35 msec). Prima prelungire a intervalului QTc apare mai frecvent în primele 3 luni de tratament, dar poate apărea pentru prima dată şi după acest interval. Timpul de înjumătăţire plasmatică a vandetanibului (19 zile) face deosebit de problematică această prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.8). În cazul administrării unei doze de 300 mg pe zi în tratamentul NMT, la 11% dintre pacienţii incluşi într-un studiu de fază III a fost observată pe ECG o valoare a QTc de peste 500 msec. Prelungirea QTc pe traseul ECG pare să fie dependentă de doză. Torsada vârfurilor şi tahicardia ventriculară au fost raportate mai puţin frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat doza de 300 mg vandetanib zilnic. Riscul de torsadă a vârfurilor poate creşte la pacienţii cu dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8).

Tratamentul cu vandetanib nu trebuie iniţiat la pacienţii al căror interval QTc pe ECG este mai mare de 480 msec. Vandetanibul nu trebuie administrat la pacienţii care au antecedente de torsada vârfurilor. Vandetanibul nu a fost studiat la pacienţii cu aritmii ventriculare sau infarct miocardic recent.

La iniţierea tratamentului, la 1, 3, 6 şi 12 săptămâni după începerea tratamentului şi ulterior la interval de 3 luni, timp de cel puţin un an după aceea, trebuie efectuat un ECG şi trebuie determinate concentraţiile plasmatice de potasiu, calciu, magneziu şi hormon de stimulare a tiroidei (TSH). Această schemă de monitorizare trebuie aplicată în perioada de după reducerea dozei din cauza prelungirii QTc şi după întreruperea administrării pentru mai mult de două săptămâni. De asemenea, examenele ECG şi testele de sânge trebuie efectuate conform indicaţiilor clinice în această perioadă şi după. Trebuie continuată monitorizarea frecventă a intervalului QTc pe ECG.

Concentraţiile plasmatice ale potasiului, magneziului şi calciului trebuie menţinute în limitele valorilor normale, pentru a reduce riscul de prelungire a QTc pe ECG. Monitorizarea suplimentară a QTc, electroliţilor şi funcţiei renale este necesară în special în caz de diaree, amplificare a diareei/deshidratării, dezechilibru electrolitic şi/sau insuficienţă a funcţiei renale.

În cazul în care valoarea QTc este crescută marcat, dar rămâne sub 500 msec, trebuie solicitat consult cardiologic.

Este contraindicată sau nu se recomandă administrarea de vandetanib împreună cu substanţe cunoscute că prelungesc intervalul QTc pe ECG (vezi pct 4.3 și pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a vandetanibului cu ondansetron (vezi pct. 4.5).

Pacienţii care dezvoltă o singură valoare a intervalului QTc ≥ 500 msec trebuie să întrerupă administrarea de vandetanib. Administrarea poate fi reluată cu o doză mai mică după ce revenirea intervalului QTc la valoarea dinainte de începerea tratamentului a fost confirmată, iar corectarea unui posibil dezechilibru electrolitic a fost realizată.

Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă SEPR (Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă-SLPR)

SEPR este un sindrom determinat de edemul vasogen subcortical, diagnosticat prin IRM cerebral şi observat rareori în timpul tratamentului cu vandetanib asociat cu chimioterapie. SEPR a fost observat, de asemenea, la pacienţii trataţi cu vandetanib în monoterapie. Acest sindrom trebuie luat în considerare la orice pacient care prezintă convulsii, cefalee, tulburări de vedere, confuzie şi status mintal modificat. IRM cerebral trebuie efectuat la orice pacient care prezintă convulsii, confuzie sau status mintal modificat.

Reacții adverse cutanate severe (RACS) și alte reacţii cutanate

S-au raportat RACS, inclusiv necroliza epidermică toxică (NET) și sindromul Stevens-Johnson (SSJ), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale, în asociere cu tratamentul cu vandetanib. La momentul prescrierii, pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și monitorizați atent pentru reacții cutanate. În cazul suspiciunii de SSJ sau NET, tratamentul cu vandetanib trebuie oprit, iar pacientul trebuie trimis la o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă se confirmă SSJ sau

NET, tratamentul cu vandetanib trebuie întrerupt permanent și trebuie luat în considerare un tratament alternativ (după caz).

Reacții de fotosensibilitate au fost observate la pacienții cărora li s-a administrat vandetanib. Trebuie luate măsuri de precauţie în ceea ce priveşte expunerea la soare, prin purtarea de haine protectoare şi/sau aplicarea de creme cu factor de protecţie solară, din cauza riscului potenţial de reacţii de fototoxicitate asociate cu tratamentul cu vandetanib.

Reacţiile cutanate uşoare până la moderate pot fi abordate terapeutic prin tratament simptomatic sau prin reducerea dozei ori prin întreruperea tratamentului.

Diareea este atât un simptom asociat bolii, cât şi o reacţie adversă cunoscută la vandetanib. Pentru tratamentul diareii, sunt recomandate medicamentele antidiareice uzuale. Intervalul QTc şi electrolitemia trebuie monitorizate mai frecvent. Dacă se dezvoltă diaree severă (gradul 3-4 CTCAE), administrarea de vandetanib trebuie întreruptă până se ameliorează diareea. După ameliorare, tratamentul trebuie reluat cu o doză mai mică (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Se recomandă prudenţă la administrarea de vandetanib pacienţilor cu metastaze cerebrale, deoarece la aceşti pacienţi s-au raportat cazuri de hemoragie intracraniană.

Insuficienţa cardiacă a fost observată la pacienţii trataţi cu vandetanib. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, poate fi necesară întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului. Este posibil ca insuficienţa cardiacă să nu fie reversibilă la întreruperea administrării de vandetanib. Unele cazuri au fost letale.

Hipertensiunea arterială, incluzând crizele hipertensive, a fost observată la pacienţii trataţi cu vandetanib. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru hipertensiune arterială şi controlaţi terapeutic în mod adecvat. Dacă hipertensiunea arterială nu poate fi controlată terapeutic, nu trebuie reluată administrarea de vandetanib până când hipertensiunea arterială nu este stabilizată prin tratament. Poate fi necesară reducerea dozei (vezi pct. 4.8).

Complicații privind vindecarea plăgilor

Nu s-au efectuat studii oficiale privind efectul vandetanibului asupra vindecării plăgilor. La pacienții tratați cu medicamente care inhibă calea de semnalizare a factorului de creştere endotelială vasculară (FCEV), poate apărea vindecarea deficitară a plăgilor, care a fost raportată și la pacienții tratați cu vandetanib. Cu toate că dovezile privind o perioadă optimă a întreruperii tratamentului înainte de o intervenție chirurgicală programată sunt foarte limitate, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a administrării vandetanibului cu cel puțin 4 săptămâni înainte de intervenția chirurgicală electivă, în funcție de raportul beneficiu-risc individual. Decizia de a relua administrarea vandetanibului după o procedură chirurgicală majoră trebuie să se bazeze pe evaluarea clinică a vindecării adecvate a plăgii.

La pacienții tratați cu vandetanib au fost raportate cazuri de osteonecroză, inclusiv cazuri de osteonecroză de maxilar. Unele cazuri au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat anterior sau concomitent tratament osos antiresorbtiv. Trebuie efectuată o examinare orală înainte de inițierea tratamentului cu vandetanib și periodic în timpul tratamentului cu vandetanib. Pacienții trebuie sfătuiți cu privire la practica de igienă orală. Dacă este posibil, tratamentul cu vandetanib trebuie întrerupt cu cel puțin 4 săptămâni înainte de intervențiile chirurgicale stomatologice programate sau de procedurile stomatologice invazive, în special la pacienții cărora li se administrează medicamente asociate osteonecrozei, cum sunt bifosfonații. Întreruperea tratamentului cu vandetanib trebuie luată în considerare la pacienții care prezintă osteonecroză (vezi pct. 4.8).

Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării vandetanib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

Insuficienţa renală a fost raportată la pacienţii trataţi cu vandetanib (vezi pct. 4.8). Pot fi necesare întreruperi ale dozelor, ajustări sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Expunerea la vandetanib este crescută la pacienții cu insuficiență a funcţiei renale. Doza inițială de vandetanib trebuie redusă la 200 mg la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei ≥30 până la <50 ml/minut), iar intervalul QT trebuie monitorizat atent.

Nu se recomandă administrarea de vandetanib la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance sub 30 ml/minut) (vezi pct. 4.2, 5.1 și pct. 5.2). Nu sunt disponibile informații pentru pacienții cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă.

Utilizarea de vandetanib nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică (valori ale bilirubinemiei de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale), deoarece datele referitoare la aceşti pacienţi sunt limitate, iar siguranţa şi eficacitatea medicamentului nu au fost stabilite. Datele farmacocinetice provenite de la voluntari nu sugerează necesitatea modificării dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice de alanin-aminotransferază

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice de alanin-aminotransferază se observă frecvent la pacienţii trataţi cu vandetanib. Majoritatea creşterilor concentraţiilor plasmatice se remit în timpul tratamentului, iar altele se remit, de obicei, după o întrerupere de 1-2 săptămâni a terapiei. Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale alanin-aminotransferazei.

Boala pulmonară interstiţială(BPI) a fost observată la pacienţii trataţi cu vandetanib şi unele cazuri au fost letale. Dacă un pacient prezintă simptome respiratorii cum sunt dispneea, tusea şi febra, tratamentul cu vandetanib trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată prompt investigarea acestora. Dacă BPI este confirmată, administrarea de vandetanib trebuie întreruptă definitiv şi pacientul trebuie tratat adecvat.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă de vandetanib cu inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt rifampicina, sunătoarea, carbamazepina, fenobarbitalul) (vezi pct. 4.5).

TNC (troponina cardiacă) sub 500 pg/ml

Nu au fost determinate beneficiile tratamentului cu vandetanib la pacienţii cu valori ale TNC sub 500 pg/ml; prin urmare, utilizarea medicamentului la pacienţii cu valori ale TNC < 500 pg/ml trebuie atent evaluată, din cauza riscurilor asociate tratamentului cu vandetanib.

Pe baza măsurării înălţimii la toate vizitele, toţi copiii şi adolescenţii dintr-un studiu pediatric au demonstrat o creştere liniară în timpul tratamentului cu vandetanib. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi.

Cardul de avertizare pentru pacient

Toţi medicii care prescriu Caprelsa trebuie să cunoască Informaţiile pentru Medici şi ghidurile de tratament. Medicul prescriptor trebuie să discute cu pacientul despre riscurile tratamentului cu

Caprelsa. La fiecare prescripţie, pacientului îi va fi înmânat Cardul de avertizare pentru pacient.

Efectul vandetanibului asupra altor medicamente

La subiecţi sănătoşi, expunerea la midazolam (substrat al CYP3A4) nu a fost influenţată atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o singură doză de vandetanib de 800 mg.

Vandetanibul este un inhibitor al transportorului de cationi organici 2 (OCT2). La subiecţii sănătoşi cu

OCT2 de tip sălbatic, ASC(0-t) şi Cmax ale metforminei (substrat al OCT2) au crescut cu 74% şi, respectiv cu 50%, în timp ce ClR a scăzut cu 52% atunci când metformina a fost administrată concomitent cu vandetanib. Se recomandă monitorizarea clinică şi/sau de laborator adecvată la pacienţii cărora le este administrat metformină concomitent cu vandetanib, iar aceşti pacienţi pot necesita o doză redusă de metformină.

La subiecţi sănătoşi, ASC(0-t) şi Cmax ale digoxinei (substratul glicoproteinei P) au crescut cu 23% şi, respectiv, 29% atunci când a fost administrată concomitent, din cauza inhibării gp-P indusă de vandetanib. Mai mult, efectul bradicardic al digoxinei poate creşte riscul de prelungire a intervalului

QTc şi apariţie a torsadei vârfurilor. Prin urmare, se recomandă monitorizarea clinică (de exemplu

ECG) şi/sau de laborator adecvată la pacienţii cărora le este administrată digoxină concomitent cu vandetanib, iar aceşti pacienţi pot necesita o doză redusă de digoxină. (Pentru monitorizarea utilizării de vandetanib vezi pct. 4.2. şi pct. 4.4.).

În ceea ce priveşte alte substraturi ale gp-P, cum este dabigatranul, este recomandată monitorizarea clinică în cazul utilizării concomitente cu vandetanib.

Efectul altor medicamente asupra vandetanibului

La subiecţi sănătoşi, nu a fost observată nicio interacţiune semificativă din punct de vedere clinic între vandetanib (o doză unică de 300 mg) şi un inhibitor puternic al CYP3A4, itraconazolul (doze repetate de 200 mg, administrate o dată pe zi). La subiecţii sănătoşi de sex masculin, expunerea la vandetanib a fost redusă cu 40% când acesta a fost administrat concomitent cu un inductor puternic al CYP3A4, rifampicina. Administrarea concomitentă de vandetanib cu inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată.

La subiecţi sănătoşi, Cmax a vandetanibului a fost redusă cu 15%, în timp ce ASC (0-t) a vandetanibului nu a fost influenţată, atunci când acesta este administrat concomitent cu omeprazol. Nici Cmax şi nici

ASC(0-t) ale vandetanibului nu au fost influenţate atunci când acesta este administrat concomitent cu ranitidina. Prin urmare, nu este necesară modificarea dozei de vandetanib atunci când vandetanibul este administrat concomitent cu omeprazol sau ranitidină.

Excreţia biliară a vandetanibului nemodificat reprezintă una dintre căile de eliminare ale vandetanibului. Vandetanibul nu este un substrat al proteinei 2 care determină rezistenţa medicamentoasă multiplă (PRM 2), glucoproteinei-P (gp-P) sau proteinei care induce rezistenţa la tratamentul neoplasmului mamar (PRNM).

S-a demonstrat că vandetanibul prelungeşte intervalul QTc pe ECG; mai puţin frecvent s-au raportat cazuri de torsadă a vârfurilor. De aceea, administrarea concomitentă de vandetanib şi medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QTc şi/sau care induc torsada vârfurilor este fie contraindicată, fie nerecomandată, în funcţie de terapiile alternative existente.

* Administrare concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3): cisapridă, eritromicină utilizată intravenos (i.v.), toremifen, mizolastină, moxifloxacină, arsenic, antiartimice din clasa IA şi III

* Administrare concomitentă nerecomandată: metadonă, haloperidol, amisulpridă, clorpromazină, sulpiridă, zuclopentixol, halofantrină, pentamidină şi lumefantrină.

Dacă nu există alternative terapeutice adecvate, asocierile nerecomandate cu vandetanib se pot efectua în condiţiile monitorizării suplimentare a intervalului QTc pe ECG, evaluării electroliţilor şi controlului suplimentar la apariţia sau agravarea diareii.

Rezultatele unui studiu de interacţiune farmacodinamică şi farmacocinetică au indicat că administrarea concomitentă cu ondansetron la pacienţii sănătoşi a părut să aibă un efect mic asupra farmacocineticii vandetanibului, dar a avut un mic efect aditiv asupra prelungirii intervalului QTc cu aproximativ 10 msec. Prin urmare, administrarea concomitentă de ondansetron cu vandetanib nu este recomandată.

Dacă ondansetronul este administrat cu vandetanib, sunt necesare monitorizarea atentă a electrolitemiei şi a ECG, precum şi o abordare terapeutică agresivă a oricăror anomalii.

Din cauza riscului trombotic crescut observat la pacienţii cu neoplasm, utilizarea anticoagulantelor este frecventă. Având în vedere variabilitatea intra-individuală ridicată a răspunsului terapeutic la anticoagulante şi posibilitatea interacţiunii între antagoniştii vitaminei K şi chimioterapie, se recomandă o frecvenţă crescută a monitorizării INR (raportul internaţional standardizat), dacă se decide tratamentul pacientului cu antagonişti ai vitaminei K.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace pe toată durata tratamentului şi timp de minimum patru luni de la ultima administrare.

Datele cu privire la utilizarea vandetanibului în timpul sarcinii sunt limitate. Având în vedere acţiunile sale farmacologice, vandetanibul a demonstrat efecte semnificative în toate stadiile reproductive la femela de şobolan (vezi pct. 5.3).

Dacă vandetanibul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu vandetanib, ea trebuie informată asupra riscului potenţial pentru anomalii fetale sau pentru pierderea sarcinii. Tratamentul trebuie continuat la gravidă numai dacă beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt.

Nu există date cu privire la utilizarea de vandetanib la femeile care alăptează. Vandetanibul şi/sau metaboliţii săi sunt eliminaţi în lapte la şobolan şi se regăsesc în plasma puilor după administrarea la femelele de şobolan care alăptau (vezi pct. 5.3).

Alăptarea este contraindicată în timpul terapiei cu vandetanib.

La şobolan, vandetanibul nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor, dar a afectat fertilitatea femelelor (vezi pct. 5.3).

Nu se cunosc efectele asupra funcţiei de reproducere la copii şi adolescenţi trataţi cu vandetanib.

Nu s-au efectuat studii privind efectele vandetanibului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, au fost raportate fatigabilitate şi vedere înceţoşată, iar acei pacienţi care prezintă aceste simptome trebuie să fie precauţi în timp ce conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament au fost diareea, erupţia cutanată tranzitorie, greaţa, hipertensiunea arterială şi cefaleea.

Au fost identificate următoarele reacţii adverse în cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţii trataţi cu vandetanib pentru NMT și în perioada de după punerea pe piață. Frecvenţa acestora este prezentată în tabelul 2, reacţiile adverse conform ghidului Consiliul Organizaţiilor Internaţionale pentru Ştiinţe

Medicale (CIOMS III), folosind convenţia MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi termenul preferat şi apoi clasificate în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele de apariţie a reacţiilor adverse sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Reacţii adverse şi clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Clasificare pe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Frecvență aparate, frecvente necunoscută sisteme şi organe

Infecţii şi Rinofaringită, Pneumonie, sepsis, Apendicită, infestări bronşită, infecţii ale gripă, cistită, infecţie tractului respirator sinuzită, laringită, stafilococică, superior, infecţii ale foliculită, furuncul, diverticulită, tractului urinar infecţie fungică, celulită, abces al pielonefrită peretelui abdominal

Tulburări Hipotiroidie endocrine

Tulburări Scădere a apetitului Hipokaliemie, Malnutriţie metabolice şi alimentar, hipercalcemie, de nutriţie Hipocalcemie hiperglicemie, deshidratare, hiponatriemie

Tulburări Insomnie, depresie Anxietate psihice

Tulburări ale Cefalee, parestezie, Tremor, letargie, Convulsii, sistemului dizestezie, ameţeli pierdere a clonus, edem nervos conştienţei, cerebral tulburări de echilibru, disgeuzie

Tulburări Vedere înceţoşată, Tulburări de Cataractă, oculare modificări structrale vedere, vedere cu tulburări de ale corneei halou, fotopsie, acomodare (incluzând depozite glaucom, corneene şi opacitate conjunctivită, corneană) xeroftalmie, keratopatie

Tulburări Prelungire a Insuficienţă cardiace intervalului QT pe cardiacă, ECG (*)(**) insuficienţă cardiacă acută, tulburări cardiace de frecvenţă şi ritm, tulburări de conducere cardiacă, aritmie ventriculară şi stop cardiac

Tulburări Hipertensiune Criză hipertensivă, Anevrisme și vasculare arterială afecţiuni disecții arteriale cerebrovasculare ischemice

Tulburări Epistaxis, Insuficienţă respiratorii, hemoptizie, repiratorie, toracice şi pneumonită pneumonie de mediastinale aspiraţie

Tabelul 2: Reacţii adverse şi clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Clasificare pe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Frecvență aparate, frecvente necunoscută sisteme şi organe

Tulburări Dureri abdominale, Colită, xerostomie, Pancreatită, gastro- diaree, greaţă, stomatită, disfagie, peritonită, ileus, intestinale vărsături, dispepsie constipaţie, perforaţie gastrită, hemoragie intestinală, gastro-intestinală incontinenţă fecală

Tulburări Colelitiază hepatobiliare

Afecţiuni Reacţie de Sindrom de Dermatită Sindrom Stevens-cutanate şi ale fotosensibilitate, eritrodisestezie buloasă Johnson/Necroliză ţesutului erupţie cutanată palmo-plantară, epidermică toxică subcutanat tranzitorie şi alte alopecie (***), eritem reacţii cutanate polimorf (inclusiv acnee, xerodermie, dermatită, prurit), tulburări la nivelul unghiilor

Tulburări Osteonecroză, musculo- osteonecroză de scheletice și maxilar ale țesutului conjunctiv

Tulburări Proteinurie, Disurie, hematurie, Cromaturie, renale şi ale nefrolitiază insuficienţă renală, anurie căilor urinare polakiurie, micţiune imperioasă

Tulburări Astenie, Febră Deficit al generale şi la fatigabilitate, durere, procesului de nivelul locului edem vindecare de administrare

Investigaţii Prelungire a Creştere a valorilor Creştere a diagnostice intervalului QT pe serice ale ALT şi valorii ECG AST, scădere în hemoglobinei, greutate, creştere a creştere a creatininemiei concentraţiei plasmatice a amilazei

* 13,4% dintre pacienţii trataţi cu vandetanib au avut un interval QTc (Bazett) ≥ 500 msec, comparativ cu 1,0% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Prelungirea QTcF a fost > 20 msec la peste 91% dintre pacienţi, > 60 msec la 35%, > 100 ms la 1,7%. La 8% dintre pacienţi s-a redus doza din cauza prelungii intervalului QTc.

** inclusiv două decese la pacienţi cu QTc > 550 msec (unul determinat de sepsis şi unul din cauza insuficienţei cardiace)

*** vezi pct. 4.4

Evenimentele cum sunt torsada vârfurilor, boala pulmonară interstiţială (uneori letale) şi SEPR (SLPR) au apărut la pacienţii trataţi cu vandetanib în monoterapie. Se anticipează că acestea vor fi reacţii adverse mai puţin frecvente la pacienţii trataţi cu vandetanib pentru NMT.

Evenimentele oculare, cum este vederea înceţoşată, sunt frecvente la pacienţii trataţi cu vandetanib pentru NMT. Examinările programate cu lampa cu fantă au descoperit opacităţi corneene (cheratopatii în vârtej) la pacienţii trataţi; cu toate acestea, examinările de rutină cu lampa cu fantă nu sunt obligatorii la pacienţii trataţi cu vandetanib.

La diverse durate de expunere, valorile mediane ale hemoglobinei la pacienţii trataţi cu vandetanib au fost cu 0,5-1,5 g/dl mai mari, în comparaţie cu valoarea de la iniţierea terapiei.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Datele din studiile clinice la copii şi adolescenţi, efectuate cu vandetanib în tratamentul NMT (vezi pct. 5.1), obţinute în timpul dezvoltării medicamentului, sunt limitate la 16 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 ani şi 17 ani, cu carcinom medular tiroidian ereditar (studiul IRUSZACT0098). Cu toate că mărimea studiul este mică, având în vedere raritatea NMT la copii, este considerat reprezentativ pentru populaţia ţintă. Rezultatele privind siguranţa din acest studiu sunt concordante cu profilul de siguranţă al vandetanibului la pacienţii adulţi cu NMT. Nu sunt disponibile date de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi.

Nu există niciun tratament specific în caz de supradozaj cu vandetanib şi simptomele posibile ale supradozajului nu au fost stabilite. În studiile efectuate la voluntari sănătoşi şi pacienţi, în cazul administrării de doze repetate de 300 mg sau mai mari, a fost observată o creştere a frecvenţei şi severităţii unor reacţii adverse, cum sunt erupţia cutanată tranzitorie, diareea şi hipertensiunea arterială. În plus, trebuie luată în considerare posibilitatea prelungirii QTc şi a producerii torsadei vârfurilor. Dozele de vandetanib mai mari de 150 mg/m2 nu au fost utilizate în studiile clinice la copii şi adolescenţi.

Reacţiile adverse asociate cu supradozajul se vor trata simptomatic; în special diareea severă trebuie abordată terapeutic adecvat. În caz de supradozaj, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie luate măsuri adecvate pentru a se asigura că nu s-a produs o reacţie adversă, adică se va monitoriza ECG pe o perioadă de 24 de ore, pentru a se determina prelungirea intervalului QTc.

Reacţiile adverse asociate cu supradozajul pot fi prelungite, din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al vandetanibului (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, inhibitori de protein-kinază, codul ATC: L01EX04

Vandetanibul este un inhibitor puternic al receptorului-2 al factorului vascular de creştere endotelială (RFVCE-2, cunoscut şi sub denumirea de receptorul care conţine domeniul de inserare a kinazei [RDK]), al receptorului factorului de creştere endotelială (RFCE) şi al tirozin-kinazelor RET. De asemenea, vandetanibul este un inhibitor sub-micromolar al receptorului endotelial vascular 3 al tirozinkinazei.

Vandetanibul inhibă migrarea, proliferarea şi supravieţuirea celulelor endoteliale stimulate de FVCE, precum şi formarea de noi vase sanguine, în modelele in vitro de angiogeneză. Suplimentar, vandetanibul inhibă receptorul stimulat de factorul de creştere endotelială (FCE) al tirozin-kinazei în celulele tumorale şi celulele endoteliale. In vitro, vandetanibul inhibă proliferarea şi supravieţuirea celulară dependente de RFCE. De asemenea, vandetanibul inhibă atât RET de tip sălbatic, cât şi majoritatea formelor de RET de tip mutant, activate, şi inhibă semnificativ proliferarea liniilor celulare

NMT in vitro.

In vivo, administrarea de vandetanib la şoarecii atimici a redus angiogeneza tumorală, permeabilitatea vasculară tumorală, densitatea microvasculară tumorală şi a inhibat creşterea tumorală într-o varietate de modele de xenogrefă tumorală umană. Vandetanibul a inhibat şi creşterea xenogrefelor tumorale de

NMT in vivo.

Mecanismul exact de acţiune al vandetanibului în NMT local avansat sau metastazat nu este cunoscut.

Eficacitate clinică la adulţi

Datele clinice din NMT

Un studiu placebo-controlat, dublu-orb, randomizat (studiul 58) a fost efectuat pentru a demonstra siguranţa şi eficacitatea utilizării dozei de vandetanib 300 mg în comparaţie cu administrarea de placebo. Acest studiu a inclus 331 pacienţi cu neoplasm medular tiroidian (NMT) local avansat inoperabil sau metastazat. Au fost incluşi numai pacienţii cu valori ale TNC ≥ 500 pg/ml (unităţi convenţionale) sau ≥ 146,3 pmol/l (unităţi internaţionale standard). Dintre pacienţii incluşi în studiu, 10 pacienţi trataţi cu vandetanib şi 4 la care s-a administrat placebo (4% dintre toţi pacienţii) au prezentat un scor al statusului de performanţă conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (SP OMS) ≥ 2, iar 28 de pacienţi trataţi cu vandetanib (12,1%) şi 10 pacienţi la care s-a administrat placebo (10,1%) au prezentat disfuncţie cardiacă. Disfuncţia cardiacă a fost definită ca pacienţi cu anomalii cardiovasculare anterioare.

Criteriul de evaluare principal al studiului a fost să demonstreze o ameliorare a supravieţuirii fără progresie (SFP) în cazul tratamentului cu vandetanib, în comparaţie cu administrarea de placebo.

Criteriile de evaluare secundare au fost evaluarea ratei de răspuns obiectiv total (RRO), rata de control al bolii (RCB) definită drept răspuns parţial (RP) sau răspuns complet (RC) sau boala stabilă, cu durata de cel puţin 24 de săptămâni (BS), durata răspunsului (DR), timpul până la agravarea durerii, bazat pe scala celei mai severe dureri, Inventarul Prescurtat al Durerii (BPI), şi supravieţuirea generală (SG). Criteriul principal de evaluare SFP, RRO şi RCB au fost bazate pe evaluarea anonimizată, independentă, centralizată a datelor de imagistică. De asemenea, un criteriu final secundar de evaluare a fost răspunsul biochimic în cazul tratamentului cu vandetanib în comparaţie cu administrarea placebo, acesta fiind determinat prin măsurarea valorilor TNC şi ACE.

Pacienţii au fost trataţi cu vandetanib sau li s-a administrat placebo până la progresia obiectivată a bolii. La momentul progresiei obiectivate a bolii, bazată pe evaluarea investigatorului, pacienţii au întrerupt tratamentul orb al studiului şi li s-a oferit opţiunea de a li se administra vandetanib în regim deschis. Douăzeci şi opt dintre cei 231 de pacienţi (12,1%) trataţi cu vandetanib şi 3 din cei 99 (3,0%) la care s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers. La paisprezece dintre cei 28 de pacienţi (50%) la care s-a oprit tratamentul cu vandetanib din cauza unui eveniment advers, terapia a fost întreruptă fără o reducere a dozei. La cinci din 6 pacienţi (83%) cu insuficienţă renală moderată care au fost trataţi cu vandetanib s-a înregistrat o reducere a dozei la 200 mg, ca urmare a apariţiei unei reacţii adverse; la 1 pacient a fost necesară o reducere suplimentară a dozei, la 100 mg.

Rezultatul analizei primare a SFP a arătat o ameliorare a SFP, semnificativă statistic, la pacienţii randomizaţi pentru tratamentul cu vandetanib, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo (riscul relativ (RR) = 0,46; interval de încredere (IÎ) 95%= 0,31-0,69; p=0,0001).

SFP mediană pentru pacienţii randomizaţi în lotul de tratament cu vandetanib nu a fost atinsă; totuşi, pe baza modelării statistice a datelor observată până la a 43-a percentilă, SFP mediană este estimată a fi de 30,5 luni, cu un interval de încredere 95% 25,5 până la 36,5 luni. SFP mediană pentru pacienţii randomizaţi pentru a li se administra placebo a fost de 19,3 luni. La 12 luni, numărul de pacienţi în viaţă şi fără progresie a bolii a fost de 192 (83%) în grupul de tratament cu vandetanib şi de 63 (63%) în grupul la care s-a administrat placebo. În braţul de tratament cu vandetanib, la un total de 73 de pacienţi (32%) boala a progresat: la 64 (28%) dintre ei progresia a fost definită pe baza criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST), iar la 9 (4%) dintre ei prin deces, în absenţa progresiei bolii. La restul de 158 (68%) de pacienţi, datele au fost cenzurate la analiza SFP. În braţul la care s-a administrat placebo, la un total de 51 de pacienţi (51%) boala a progresat: la 46 (46%) dintre ei progresia a fost definită pe baza RECIST, iar la 5 (5%) dintre ei prin deces, în absenţa progresiei bolii. La restul de 49 (49%) de pacienţi, datele au fost cenzurate la analiza SFP.

Figura 1: Diagrama Kaplan Meier a SFP luni 0 6 12 18 24 30 36 n-vandetanib 231 196 169 140 40 1 0 n-placebo 100 71 57 45 13 0 0 ____ vandetanib 300 mg, ------ placebo, axa y =SPF, axa x=timpul exprimat în luni, n-vandetanib = număr de pacienţi la risc-vandetanib, n-placebo = număr de pacienţi la risc-placebo

RR = 0,46, IÎ 95% (0,31-0,69), p = 0,0001

SPF N Mediana SPF RR IÎ 95% valoarea p

Vandetanib 300 mg 73/231 Nu a fost atins (32%) (prezis 30,5 luni) 0,46 0,31, 0,69 0,0001

Placebo 51/100 19,3 luni (51%)

Statusul supraviețuirii și valoarea mediană a supraviețuirii totale finale (81,6 luni în brațul de tratament cu vandetanib și 80,4 luni în brațul cu placebo) au fost similare în ambele brațe de tratament.

Nu a existat nicio diferență statistic semnificativă din perspectiva supraviețuirii totale finale (HR 0,99,

IÎ 95,002% 0,72, 1,38, p = 0,9750). Rezultatele trebuie interpretate cu prudență, ca urmare a procentajului mare de pacienți din grupul cu placebo care trec la tratamentul cu vandetanib în regim deschis (79,0% [79/100] dintre pacienți).

Majoritatea (95 % din pacienţi) a prezentat boală metastazată. Paisprezece pacienţi trataţi cu vandetanib şi 3 pacienţi la care s-a administrat placebo au prezentat doar boală local avansată inoperabilă. La pacienţii cu boală local avansată nerezecabilă şi fără metastaze, experienţa clinică cu vandetanib este limitată.

Au fost observate avantaje semnificative statistic pentru vandetanib în ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare: rata de răspuns, rata de control al bolii şi răspunsul biochimic.

Tabelul 3: Rezumatul celorlalte rezultate de eficacitate din studiul 58

RRTa N Rata de RRb IÎ 95% Valoarea p răspuns Vandetanib 300 mg 104/231 45% Placebo 13/100 13% 5,48 2,99, 10,79 <0,0001

RCBa N Rata de brăspuns RR IÎ 95% Valoarea p Vandetanib 300 mg 200/231 87% Placebo 71/100 71% 2,64 1,48, 4,69 0,001

RĂSPUNS TNC N Rata de brăspuns RR IÎ 95% Valoarea p Vandetanib 300 mg 160/231 69% Placebo 3/100 3% 72,9 26,2, 303,2 <0,0001

RĂSPUNS ACE N Rata de b Valoarea p răspuns RR IÎ 95% Vandetanib 300 mg 119/231 52% Placebo 2/100 2% 52,0 16,0, 320,3 <0,0001

SUPRAVIEȚUIREA N Supraviețuirea HRc Valoarea

TOTALĂ totală mediană IÎ 95% p Vandetanib 300 mg 116/231 81,6 luni 0,99 0,72, 1,38 Placebo 52/100 80,4 luni 0,9750 a Rata răspunsului total = răspunsuri complete + parţiale. Rata de control a bolii = rata de răspuns + boala stabilă la 24 de săptămâni. Analiza în intenţie de tratament (analiza ITT) include pacienţii la care s-a administrat vandetanib în faza deschisă a studiului, înainte de progresia bolii, conform citirii centrale.

b RR=Riscul relativ estimat. O valoare >1 este în favoarea vandetanibului. Analiza a fost efectuată utilizând un model de regresie logistică, având tratamentul drept factorul unic.

c HR= Hazard Ratio. O valoare <1 este în favoarea vandetanibului. Analiza a fost efectuată utilizând un model de regresie logistică, având tratamentul drept factor unic.

N = numărul de evenimente/numărul de pacienţi randomizaţi.

S-a observat un avantaj semnificativ statistic pentru vandetanib în privinţa criteriului secundar de evaluare, timpul până la agravarea durerii (derivat ca şi criteriu compus utilizând cel mai grav scor al durerii prin BPI şi raportarea de către pacient a utilizării analgezicelor opioide) (vandetanib 49%, placebo 57%, RR 0,61, IÎ 97,5% 0,43-0,87, p <0,006: la 8 luni comparativ cu 3 luni). Nu au fost observate diferenţe semnificative statistic pentru criteriul explorator final de evaluare a diareii (raportat ca frecvenţă a scaunului).

Statusul mutaţiei RET

Reanaliza statusului mutației RET în Studiul 58

În Studiul 58, testarea mutaţiei genei RET a fost inițial realizată utilizând reacţia PCR (polymerase chain reaction), pe baza analizei ARMS (Amplification Refractory Mutation System) pentru mutaţia

M918T şi a secvenţializării directe a ADN pentru mutaţiile de la nivelul exonilor 10, 11, 13, 14, 15 şi 16 (locul mutaţiei M918T) la toţi pacienţii cu NMT sporadic, unde ADN-ul a fost disponibil (297/298). Pentru reanalizarea probelor fără mutație M918T, secvențele RET au fost îmbogățite folosind un reactiv Agilent SureSelect personalizat și secvențiate pe un secvențiator Illumina.

Procesarea datelor și apelarea automată a variantelor RET au fost efectuate folosind Broad Genome

Analysis ToolKit (GATK) cu remedierea manuală a oricăror cazuri dificile folosind Broad Integrative

Genomics Viewer (IGV).

Inițial, 79 de pacienți nu au prezentat mutație M918T identificată. Dintre acești 79 de pacienți, 69 au avut suficientă probă de țesut pentru a permite o reanaliză post-hoc a stării mutației RET pe baza noilor analize disponibile. Majoritatea pacienților au fost reclasificați ca având mutație RET (52/69) și 17/69 pacienți nu au avut nicio mutație RET (M918T sau altele) detectată (11 în grupul de tratament cu vandetanib și 6 în grupul cu administrare de placebo). Pacienții reclasificați ca având mutație RET (N = 52) au fost incluși în grupul celor 187 de pacienți identificați inițial ca având mutație RET, rezultând un număr total de 239 de pacienți cu mutație RET (172 tratați cu vandetanib și 67 la care s-a administrat cu placebo. Rezultatele s-au bazat pe o analiză centrală în regim orb a imagisticii.

Tabel 4: Criterii finale de evaluare la pacienții cu mutație RET

Criteriu final de evaluare Pacienţi cu mutaţie (Vandetanib comparativ RET placebo) (n=239)

Rata răspunsului obiectiv 51.7% comparativ cu 14.9%

Criteriu final de evaluare 0,46 (0,29, 0,74) a eficacităţii

SFP RR interval de încredere (95%)

Rata SFP la 2 ani 55,7% comparativ cu 40,1%

Eficacitate clinică la copii şi adolescenţi:

Un studiu de fază I/II monocentric, deschis, cu un singur braţ (studiul IRUSZACT0098) a evaluat activitatea vandetanibului la 16 pacienţi cu NMT ereditar avansat local, nerezecabil sau metastazat.

Caracteristicile pacienţilor la includerea în studiu au fost următoarele: vârsta medie de 14,2 ani (interval 9-17 ani), 50% de sex feminin, 50% de sex masculin, 93,8% rasă albă, 26,7% rasă hispanică şi 6,3% rasă neagră. La cei mai mulţi pacienţi (81,3%), s-a efectuat tiroidectomie parţială sau totală anterior înrolării în studiu. Doza iniţială de vandetanib a fost de 100 mg/m2 şi zi pentru toţi pacienţii, cu excepţia unui pacient care a început tratamentul cu doza de 150 mg/m2 şi zi. După ce au tolerat bine primele unul sau 2 cicluri de tratament (1 ciclu = 28 zile), pacienţii rămaşi au continuat tratamentul cu doza de 100 mg/m2. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost RRO conform RECIST v 1.0. Rata de răspuns obiectiv observată a fost de 43,8%, dintre care toate au fost răspunsuri parţiale. 31,3% din pacienţi au avut o boală stabilă timp de cel puţin 8 săptămâni. Rata de control a bolii, inclusiv cel mai bun răspuns sau boală stabilă >24 săptămâni a fost de 75,0%. În acest studiu, nu există experienţă cu Caprelsa la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 8 ani.

După administrarea orală de vandetanib, absorbţia este lentă, iar concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse, de regulă, după o durată cu valoarea mediană de 6 ore, într-un interval de 4-10 ore de la administrare. Vandetanibul se acumulează de aproximativ 8 ori mai mult în cazul administrării de doze repetate, iar starea de echilibru este atinsă după aproximativ 2 luni.

Vandetanibul se leagă de albumina umană plasmatică şi de alfa-1-acid-glicoproteină, legarea de proteine in vitro fiind de aproximativ 90%. În probele de plasmă ex vivo, provenite de la pacienţi cu neoplasm colorectal, cu expunere la starea de echilibru obţinută după administrarea a 300 mg o dată pe zi, procentul mediu de legare de proteinele plasmatice a fost de 93,7% (interval 92,2 - 95,7%).

Farmacocinetica vandetanibului administrat în doză de 300 mg la pacienţii cu NMT este caracterizată printr-un volum de distribuţie de aproximativ 7450 l.

După administrarea orală de 14C- vandetanib, au fost detectaţi în plasmă, urină şi materii fecale vandetanib nemodificat şi metaboliţii N-oxid-vandetanib şi N-dezmetil-vandetanib. A fost considerat ca fiind un metabolit minor un glucuronoconjugat prezent numai în excreţii. N-dezmetil-vandetanib este în principal produs de CYP3A4, iar N-oxid-vandetanib este produs de enzimele monooxigenaze care conţin gruparea flavin (FMO1 şi FMO3). N-dezmetil-vandetanib şi N-oxid-vandetanib se regăsesc în plasmă la concentraţii de aproximativ 11% şi, respectiv, de 1,4% din cele ale vandetanibului.

Farmacocinetica vandetanibului administrat în doză de 300 mg la pacienţii cu NMT este caracterizată de un clearance de aproximativ 13,2 l/oră şi un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 19 zile.

După o perioadă de evaluare de 21 de zile, după administrarea unei doze unice de 14C-vandetanib, a fost recuperat un procent de aproximativ 69% din doza administrată, 44% în materiile fecale şi 25% în urină. Eliminarea dozei administrate a fost lentă şi se estimează continuarea eliminării şi după cele 21 de zile, pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică.

Un studiu farmacocinetic în cadrul căruia s-a administrat o doză unică la voluntari a indicat că expunerea la vandetanib este crescută (de până la 1,5, 1,6 şi 2 ori) la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 4.5).

Un studiu farmacocinetic în cadrul căruia s-a administrat o doză unică la voluntari a indicat că insuficienţa hepatică nu a influenţat expunerea la vandetanib. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt limitate (bilirubinemie mai mare de 1,5 ori limita superioară a valorilor normale) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Expunerea la vandetanib nu este influenţată de ingestia de alimente.

Parametri farmacocinetici la copii şi adolescenţi

Parametrii farmacocinetici ai vandetanibului la copii şi adolescenţi cu NMT şi vârsta cuprinsă între 9-17 ani au fost similari cu cei la adulţi. Expunerea la vandetanib la copiii cu vârsta cuprinsă între 5-8 ani, cu indicaţii legate de gliom, a fost comparabilă cu cea la pacienţii cu NMT şi vârsta cuprinsă între 9-18 ani. Administrarea de doze de 100 mg/m2 și zi din posologia indicată (în funcţie de aria suprafeţei corporale) la copii şi adolescenţi determină expuneri similare cu cele obţinute la adulţi la doze de 300 mg pe zi.

Vandetanib nu a demonstrat niciun potenţial mutagen sau clastogen.

În studiile de toxicitate cu doze repetate, cu durata de până la 9 luni, efectele observate au inclus emeza, scăderea ponderală şi diareea la câini şi displazie la nivelul fizei osoase la câinii tineri şi la şobolanii cu cartilaje de creştere prezente. La şobolani, au fost observate efecte asupra dinţilor, rinichilor şi pielii. Aceste rezultate s-au produs la concentraţii plasmatice relevante clinic, au fost în mare parte reversibile în decurs de 4 săptămâni de la încetarea administrării şi au fost atribuite inhibării receptorilor factorului de creştere endotelială vasculară (RFCEV) sau RFCE.

Efectele observate în alte studii au inclus inhibarea genelor umane înrudite ether-à-go-go (hERG) curente şi prelungirea intervalului QTc la câini. S-au observat creşteri ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice la şobolani şi câini. La şoareci, vandetanib a întârziat, dar nu a împiedicat vindecarea rănilor. De asemenea, vandetanib a prezentat dovezi de potenţial fototoxic într-un test de citotoxicitate in vitro. La modelul animal de vindecare a rănilor, şoarecii la care s-a administrat vandetanib au avut rezistenţă cutanată la rupere redusă faţă de modelele de control. Acest rezultat sugerează că vandetanibul încetineşte, dar nu opreşte, vindecarea rănilor. Intervalul adecvat între întreruperea administrării de vandetanib şi momentul unei intervenţii chirurgicale elective ulterioare, necesar pentru a evita riscul de afectare a vindecării, nu a fost determinat. În studiile clinice, un mic număr de pacienţi au fost operaţi în timpul tratamentului cu vandetanib şi nu au existat raportări referitoare la complicaţii ale vindecării rănilor.

Vandetanib nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi. Într-un studiu de fertilitate efectuat la femele, a existat o tendinţă către creşterea neregularităţii ciclului ovarian, o uşoară scădere a incidenţei sarcinii şi o creştere a pierderii implantărilor. Într-un studiu de toxicitate cu doze repetate efectuat la şobolani, a existat o scădere a numărului de corpi luteali în ovarele femelelor de şobolan la care s-a administrat vandetanib timp de o lună.

La şobolani, toxicitatea embriofetală a fost prezentă, fiind reprezentată de pierdere a fetuşilor, dezvoltare întârziată a fetuşilor, anomalii vasculare şi osificare precoce a unor oase craniene. Într-un studiu cu privire la dezvoltarea pre şi post-natală efectuat la şobolani, în cazul administrării în doze care au produs toxicitate maternă în timpul gestaţiei şi/sau lactaţiei, vandetanibul a crescut numărul de avorturi şi a redus creşterea postnatală a puilor. După administrarea la femelele de şobolan care alăptau, vandetanib a fost eliminat în lapte şi regăsit în plasma puilor.

Vandetanib nu a demonstrat niciun potenţial carcinogen într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 6 luni efectuat la șoareci transgenici rasH2. Un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani, efectuat la șobolan a fost influențat negativ de supraviețuirea scăzută la grupul de femele cărora li s-au administrat doze mari, precum și de expunerea limitată a animalelor la vandetanib; cu toate acestea, la celelalte animale nu a fost observat nici un efect carcinogen.

Hidrogenofosfat de calciu dihidrat

Celuloză microcristalină

Crospovidonă (tip A)

Povidonă (K29-32)

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Macrogol (300)

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

4 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Blistere din PVC/PVDC/Al, sigilate cu folie din aluminiu, fiecare conţinând 30 comprimate filmate.

Fără cerinţe speciale.

Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Țările de Jos

EU/1/11/749/001

EU/1/11/749/002

Data primei autorizări: 17 februarie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 15 noiembrie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.