Prospect CAPECITABINA KOANAA 150mg COMPRIMATE FILMATE
Indicat în: neoplazii
Cale de administrare: orală
Substanța: capecitabină (antimetabolit antineoplazic)
ATC: L01BC06 (Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Antimetaboliți | Analogi ai pirimidinei)
Poate afecta fertilitatea.
Poate necesita ajustarea dozei în boli hepatice.
Necesită manipulare cu precauție.
Este necesară contracepție eficientă în timpul tratamentului.
Nu utilizați acest medicament în timpul alăptării.
Nu utilizați acest medicament în timpul sarcinii.
Poate afecta ficatul.
Poate avea interacțiuni importante cu alte medicamente.
Poate scădea numărul celulelor sanguine.
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare.
Poate necesita analize periodice în timpul tratamentului.
Opriți administrarea și solicitați urgent ajutor medical dacă apare erupție severă.
Poate necesita test genetic înainte de tratament.
Capecitabina este un medicament chimioterapic utilizat pentru tratamentul diferitelor tipuri de cancer, inclusiv cancerul de colon, rect, sân și stomac. Acesta este un promedicament, ceea ce înseamnă că este transformat în organism în forma sa activă, 5-fluorouracil (5-FU), care interferează cu sinteza ADN-ului și ARN-ului în celulele canceroase.
Capecitabina este administrată oral, sub formă de comprimate, ceea ce o face mai convenabilă decât alte forme de chimioterapie care necesită administrare intravenoasă. Tratamentul este de obicei efectuat în cicluri, iar doza este ajustată în funcție de greutatea pacientului, starea generală de sănătate și tipul de cancer tratat.
Medicamentul poate fi utilizat singur sau în combinație cu alte medicamente chimioterapice sau terapii țintite. Este important ca pacienții să urmeze cu strictețe indicațiile medicului și să raporteze orice efecte secundare sau simptome neobișnuite.
Efectele secundare frecvente includ greață, vărsături, diaree, oboseală și sindromul mână-picior (roșeață, umflături și durere la nivelul palmelor și tălpilor). În cazuri rare, pot apărea complicații mai grave, cum ar fi supresia măduvei osoase sau toxicitate cardiacă. Monitorizarea regulată este esențială pentru a asigura siguranța și eficacitatea tratamentului.
Date generale despre CAPECITABINA KOANAA 150mg
- Substanța: capecitabină
- Data ultimei liste de medicamente: 01-08-2019
- Codul comercial: W66054001
- Concentrație: 150mg
- Forma farmaceutică: COMPRIMATE FILMATE
- Cantitate: 60
- Prezentare produs: cutie cu blist pvc-pvdc/al x60 compr film
- Tip produs: Medicament generic
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Concentrațiile disponibile pentru capecitabină
- 150mg
- 300mg
- 500mg
Prospect CAPECITABINA KOANAA 150mg
Conținutul prospectului pentru medicamentul CAPECITABINA KOANAA 150mg COMPRIMATE FILMATE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Capecitabină Koanaa 150 mg comprimate filmate
Capecitabină Koanaa 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare Capecitabină Koanaa 150 mg comprimat filmat conţine capecitabină 150 mg.
Excipienţi:Fiecare comprimat filmat de conţine lactoză 7 mg şi conține, de asemenea sodiu.
Fiecare Capecitabină Koanaa 500 mg comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg.
Excipienţi:Fiecare comprimat filmat de conţine lactoză 25 mg şi conține, de asemenea sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat 150 mg:
Comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare roz deschis, marcate cu 'CAP” pe o față și cu '150” pe cealaltă față, cu lungime 11,5 mm și lățime 5,5 mm.
500 mg:
Comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare roz închis, marcate cu 'CAP” pe o față și cu '500” pe cealaltă față, cu lungime 16,0 mm si lățime 8,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Capecitabină este indicat:
- pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon stadiul III (Stadiul Duke C) după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).
- pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat (vezi pct. 5.1)
- pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1)
- în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar local avansat sau cu cancer mamar metastazat după eşecul chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină.
- în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar local avansat sau metastazat după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau pentru care terapia cu antraciclină nu mai este indicată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Capecitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor în timpul primului ciclu de tratament.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor iniţiale de capecitabină de 1250 mg/m2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în tabelele 1 şi respectiv 2.
DozeDoze recomandate (vezi pct. 5.1):
MonoterapieCancer de colon, colorectal şi cancer mamar
Doza iniţială recomandată de capecitabină administrată în monoterapie, pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon, pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat sau al cancerului mamar local avansat sau metastazat, este de 1250 mg/m2 administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu cancer de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Terapie asociatăCancer de colon, colorectal şi cancer gastric
În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800 - 1000 mg/m2 administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la 625 mg/m2 de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct.5.1). În cazul tratamentului asociat cu irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/m2, administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan 200 mg/m2 în ziua 1. Adăugarea de bevacizumab la schema terapeutică nu afectează doza iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu oxaliplatină este recomandată premedicaţia cu antiemetice conform
Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatină. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Cancer mamar
În asociere cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină este de 1250 mg/m2 de 2 ori pe zi timp de 14 zile urmată de o pauză de 7 zile, asociată cu docetaxel în doză de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Medicaţia anterioară cu un glucocorticoid oral, cum este dexametazona, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel, trebuie începută înainte de administrarea docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea docetaxel plus capecitabină.
Calcularea dozei de Capecitabină
Tabelul 1 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de capecitabină de 1250 mg/m2 Valoarea dozei 1250 mg/m2 (de două ori pe zi ) Numărul de comprimate
Doza totală de150 mg şi/sau 500 mg Doza redusă Doza redusă per administrare (pentru (75%) (50%) fiecare administrare de 1250 mg/m2 dimineaţa şi 950 mg/m2 625 mg/m2 seara)
Suprafaţa Doza per
Doza per Doza per corporală (m2) administrare 150 mg 500 mg administrare (mg) administrare (mg)(mg) ≤1,26 1500 - 3 1150 800 1,27 - 1,38 1650 1 3 1300 800 1,39 - 1,52 1800 2 3 1450 950 1,53 - 1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67 - 1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79 - 1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93 - 2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07 - 2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥2,19 2800 2 5 2150 1450
Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de capecitabină de 1000 mg/m2 Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi ) Numărul de comprimate de150 mg Doza redusă Doza redusă
Doza totală şi/sau 500 mg per (75%) (50%) 2 administrare (pentru 1000 mg/mfiecare administrare de 750 mg/m2 500 mg/m2 dimineaţa şi seara)
Suprafaţa Doza per Doza per Doza per 2 150 mg 500 mg corporală (m ) administrare (mg) administrare (mg) administrare (mg) ≤1,26 1150 800 600 1,27 - 1,38 1300 2 2 1000 600 1,39 - 1,52 1450 3 2 1100 750 1,53 - 1,66 1600 4 2 1200 800 1,67 - 1,78 1750 5 2 1300 800 1,79 - 1,92 1800 2 3 1400 900 1,93 - 2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07 - 2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥2,19 2300 2 4 1750 1100
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului
Date generale
Toxicitatea datorată administrării capecitabinei poate fi controlată prin tratament simptomatic şi/sau modificări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza redusă, nu trebuie crescută mai târziu. Pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu: alopecie, alterări ale gustului, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără reducere sau întrerupere.
Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii întreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze, recomandate în caz de toxicitate:
Tabelul 3 Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu capecitabină (Ciclu de 3 săptămâni sau tratament continuu)
Ajustarea dozei pentru
Ajustările dozei în cadrul unui ciclu de
Gradele de toxicitate următorul ciclu/doză tratament (% din doza iniţială)
- Se menţine valoarea Gradul 1 Se menţine valoarea dozei dozei
- Gradul 2
Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la gradul 0-00%
A doua manifestare 75%
A treia manifestare 50%
A patra manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul nu este cazul
- Gradul 3
Prima manifestare Se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1 75%
A doua manifestare 50%
A treia manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul nu este cazul
- Gradul 4
Se întrerupe definitiv tratamentul sau
Prima manifestare Dacă medicul consideră că este în beneficiul 50% pacientului să continue tratamentul, se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1
A doua manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul nu este cazul ∗ În conformitate cu criteriile comune de toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul
Naţional de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile de Terminologie Comună pentru evenimentele adverse (CTCEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer,
Institutul Naţional de Cancer USA, versiunea 4.0. Pentru sindromul mână - picior şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.
Toxicitate hematologicăPacienţii cu număr iniţial de neutrofile < 1,5 x 109/l şi/sau număr de trombocite < 100 x 109/l nu trebuie trataţi cu capecitabină. Dacă o evaluare de laborator neprogramată, în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor sub 1,0 x 109/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub 75 x 109/l, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt.
Ajustări ale dozelor din cauza toxicităţii pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente
În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente, în schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, trebuie făcute ajustări ale dozelor pentru capecitabină, conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentul (medicamentele) corespunzător(corespunzătoare).
La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru capecitabină, fie pentru medicamentele asociate, administrarea întregii terapii trebuie amânată până când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toate medicamentele.
În timpul unui ciclu de tratament, pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină (de exemplu, neurotoxicitate sau ototoxicitate), tratamentul cu capecitabină trebuie continuat iar doza celuilalt medicament trebuie ajustată conform
Informaţiilor de Prescriere corespunzătoare.
Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) trebuie întrerupt definitiv, tratamentul cu capecitabină poate fi reluat când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului cu acest medicament.
Această recomandare se aplică pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.
Ajustări ale dozelor din cauza toxicităţii, când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente
În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente, trebuie făcute ajustări ale dozelor, pentru capecitabină, conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător pentru medicamentul (medicamentele) corespunzător (corespunzătoare).
Ajustări ale dozei pentru grupele speciale de pacienţi:
Insuficienţă hepaticăDatele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu există informaţii privind insuficienţa hepatică datorată cirozei sau hepatitei.
Insuficienţă renalăCapecitabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/minutut [Cockroft şi Grault] la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/minutut la începutul tratamentului) este crescută în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată la începerea tratamentului se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de 1250 mg/m2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml/minutut la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă monitorizarea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale dozei după cum este subliniat în tabelul 3 de mai sus. În cazul în care, în timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/minutut, tratamentul cu Capecitabină trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală se aplică atât în cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul 'Vârstnici” de mai jos).
VârstniciÎn timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani decât la pacienţii mai tineri.
Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente, au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.
În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau mai mare, s-a observat o incidenţa crescută a reacţiilor adverse legate de tratament cu gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). Pentru pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se recomandă reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m2 de două ori pe zi). Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în asociere cu docetaxel nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu precauţie până la 1250 mg/m2 de două ori pe zi.
Copii şi adolescenţiCapecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile cancer de colon, colorectal, gastric şi cancer mamar.
Mod de administrareComprimatele de Capecitabină trebuie înghiţite cu apă, în decurs de 30 de minute după masă.
4.3 Contraindicaţii
- Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidine,
- Hipersensibilitate la capecitabină, fluorouracil sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.
6.1,
- La pacienţii care prezintă absenţa completă a activităţii dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD) (vezi pct. 4.4),
- În timpul sarcinii şi alăptării,
- La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe,
- La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
- La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/minut),
- Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina (vezi pct. 4.5),
- Dacă există contraindicaţii la oricare dintre medicamentele din terapia asociată, acel medicament nu trebuie utilizat.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea limitativă pentru doză
Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul mână - picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil ca unele doze să fie suspendate sau reduse.
Diaree. Pacienţii cu diaree severă trebuie supravegheaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze fluide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obişnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a numărului de scaune până la 4-6 pe zi sau scaune nocturne, diareea de gradul 3 ca o creştere a numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitatea de aport parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).
Deshidratare. Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă preexistentă sau atunci când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice.
Insuficienţa renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat şi deshidratarea corectată. Tratamentul nu trebuie reiniţiat până când pacientul este rehidratat şi cauzele acceleratoare au fost corectate sau controlate. Ajustările dozei aplicate ar putea fi cele responsabile de accelerarea apariţiei evenimentelor adverse şi se vor aplica, dacă este necesar (vezi pct. 4.2).
Sindrom mână-picior ( cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie palmo-plantară sau eritem acral produs de chimioterapie). Gradul 1 al acestui sindrom este definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului.
Gradul 2 este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului.
Gradul 3 este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi dureri marcate ale mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a efectua activităţile zilnice. Sindromul mână-picior persistent sau sever (Grad 2 şi mai mare) poate conduce la pierderea amprentelor, ceea ce poate avea un impact asupra identificării pacientului.
Dacă se manifestă gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1.
În caz de sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul administrării capecitabinei în asociere cu cisplatină, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei.
Există unele dovezi care arată că, dexpantenolul este eficient în profilaxia sindromului mână-picior la pacienţii trataţi cu capecitabină.
Cardiotoxicitate. Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentului cu fluoropirimidine, incluzând infarct miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale electrocardiogramei (incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii trataţi cu capecitabină s-au raportat aritmii cardiace (fibrilaţie ventriculară, torsada vârfurilor şi bradicardie), angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală semnificative (vezi pct. 4.8).
Hipo- sau hipercalcemia. În timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipo- sau hipercalcemie.
Este necesară prudenţă în caz de hipo- sau hipercalcemie preexistentă (vezi pct. 4.8).
Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct. 4.8).
Diabet zaharat sau tulburări electrolitice. Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau tulburări electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.
Anticoagulante cumarinice. Într-un studiu de interacţiune cu warfarină în doză unică, s-a constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugerează o interacţiune, probabil datorată unei inhibiţii a sistemului izoenzimă 2C9 - citocrom P450 de către capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant cumarinic oral, trebuie să li se verifice atent răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică. În absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie în cazul pacienţilor cu disfuncţii uşoare sau moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice.
Administrarea capecitabinei trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinei de > 3,0 x LSVN sau ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de > 2,5 x LSVN.
Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubina scade la ≤ 3,0 x LSVN sau aminotransferazele hepatice scad la ≤ 2,5 x LSVN.
Insuficienţă renală. Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/minut) este crescută în comparaţie cu populaţia generală (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.3).
Deficienţă de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD): Toxicitatea severă, neaşteptată, rară (de exemplu, stomatită, diaree, inflamaţie a mucoaselor, neutropenie şi neurotoxicitate) asociată administrării de 5-FU, a fost atribuită unei deficienţe a activităţii DPD.
Pacienţii cu activitate redusă sau absentă a DPD, o enzimă implicată în degradarea fluorouracilului, prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe, care pun viaţa în pericol sau letale, cauzate de fluorouracil. Cu toate că deficienţa de DPD nu poate fi definită exact, se cunoaşte faptul că pacienţii cu anumite mutaţii homozigote sau anumite mutaţii heterozigote compuse ale locusului genei
DPYD (de exemplu, variantele DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T şi c.1236G>A/HapB3), care poate determina absenţa completă sau aproape completă a activităţii enzimatice a DPD (determinată prin teste de laborator), au cel mai mare risc de toxicitate care poate pune în pericol viaţa sau care conduce la deces şi nu trebuie trataţi cu Capecitabină (vezi pct. 4.3). Nicio doză nu s-a dovedit sigură la pacienţii cu absenţă completă a activităţii DPD.
Pacienţii cu anumite variante heterozigote ale DPYD (incluzând variantele DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T şi c.1236G>A/ HapB3) au prezentat un risc crescut de toxicitate atunci când au fost trataţi cu capecitabină.
La pacienţii caucazieni, frecvenţa genotipului heterozigot DPYD*2A în gena DPYD a fost în jur de 1%, 1,1% pentru variantele c.2846A>T, 2,6-6,3% pentru variantele c.1236G>A/HapB3 şi 0,07 până la 0,1% pentru variantele c.1679T>G. Ar trebui luată în considerare genotiparea pentru aceste alele pentru a identifica pacienţii având un risc crescut de toxicitate severă. Datele privind frecvenţa acestor variante DPYD la alte populaţii decât cele caucaziene, sunt limitate. Nu se poate exclude faptul că, alte variante rare pot, de asemenea să fie asociate cu un risc crescut de toxicitate severă.
Pacienţii cu deficienţă parţială de DPD (cum sunt cei cu mutaţii heterozigote ale genei DPYD) şi la care se consideră că beneficiile Capecitabină depăşesc riscurile (luând în considerare posibilitatea administrării unui regim chimioterapic non-fluoropirimidinic alternativ), trebuie trataţi cu extremă prudenţă şi monitorizaţi frecvent, luând în considerare ajustarea dozei în funcţie de toxicitate. Pentru a evita toxicitatea gravă, la aceşti pacienţi poate fi luată în considerare o reducere a dozei iniţiale. Nu sunt date suficiente pentru a recomanda o doză specifică la pacienţii cu activitate parţială a DPD, determinată în urma unui test caracteristic. S-a raportat că, variantele DPYD*2A, c.1679T>G conduc la o reducere mai mare a activităţii enzimatice decât alte variante cu un risc crescut de reacţii adverse.
Consecinţele unei doze reduse pentru eficacitate sunt în prezent incerte. Prin urmare, în absenţa toxicităţii grave, doza poate fi crescută, cu monitorizarea atentă a pacientului.
Pacienţii care sunt testaţi negativ pentru alelele menţionate mai sus pot avea,cu toate acestea, un risc de evenimente adverse grave.
La pacienţii trataţi cu capecitabină, la care nu a fost diagnosticată deficienţa de DPD, precum şi la acei pacienţi care au fost testaţi negativ pentru variaţii specifice a DPYD, pot apărea fenomene toxice care se manifestă asemănător cu supradozarea acută şi care pot pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.9). În cazul apariţiei unei toxicităţi acute de gradul 2-4, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Întreruperea definitivă a tratamentului trebuie luată în considerare în funcţie de evaluarea clinică a debutului, durata şi severitatea toxicităţii observate.
Complicaţii oftalmologice: Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor oftalmologice, cum sunt keratita şi tulburările corneene, în special dacă aceştia prezintă antecedente de tulburări oculare. Tratamentul tulburărilor oculare trebuie iniţiat utilizând metode clinice adecvate.
Reacţii adverse cutanate severe: Capecitabină poate determina apariţia de reacţii adverse cutanate severe, precum sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea de
Capecitabină trebuie întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii adverse cutanate severe în timpul tratamentului.
Întrucât medicamentul conţine lactoză anhidră ca excipient, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
SodiuAcest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni cu alte medicamenteSubstraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450: Cu excepţia warfarinei, nu s-au efectuat studii formale privind interacţiunile între capecitabină şi alte substraturi ale CYP2C9. Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când capecitabina este administrată concomitent cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea, interacţiunile cu anticoagulantele cumarinice de mai jos şi pct. 4.4.
Anticoagulante cumarinice: La pacienţii care utilizează capecitabina concomitent cu anticoagulante derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor de coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la iniţierea tratamentului cu capecitabină, şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea tratamentului.
Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după o doză unică de 20 mg warfarină, tratamentul cu capecitabină a crescut ASC a S-warfarinei cu 57%, cu o creştere de 91% a valorii INR.
Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este afectată, aceste rezultate indică faptul că tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra izoenzimelor 1A2 şi 3A4. Pacienţii care sunt trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi capecitabină trebuie monitorizaţi regulat pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de protrombină sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.
Fenitoină: În timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate în cazuri izolate concentraţii plasmatice crescute de fenitoină care s-au manifestat prin simptome ale intoxicaţiei cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie monitorizaţi regulat pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.
Acid folinic/acid folic: Un studiu asupra asocierii capecitabinei cu acid folinic arată că acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor săi. Cu toate acestea, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei, iar toxicitatea acesteia poate fi amplificată de acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în monoterapie în cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în cazul asocierii cu acid folinic (30 mg administrat oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi. Toxicitatea crescută poate fi relevantă atunci când are loc trecerea de la o schemă de tratament cu 5-FU/LV la o schemă de tratament ce conţine capecitabină. De asemenea, aceasta poate fi relevantă în cazul administrării suplimentare de acid folic pentru deficienţa de folat, din cauza similarităţii dintre acidul folinic şi acidul folic.
Sorivudină şi analogi: A fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între sorivudină şi 5-FU, rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către sorivudină.
Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, este potenţial letală. De aceea, capecitabina nu trebuie administrată în asociere cu sorivudină sau analogi chimici ai acesteia, cum este brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între sfârşitul tratamentului cu sorivudină şi analogii săi chimici, cum este brivudina, şi începutul terapiei cu capecitabină.
Antiacide: A fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5’- DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3 metaboliţi majori (5’-DFUR, 5-FU şi FBAL).
Alopurinol: S-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii 5-
FU. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.
Interferon alfa: În asociere cu interferon alfa-2a (3 milioaneUI/m2 pe zi), DMT de capecitabină a fost de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu 3000 mg/m2 pe zi pentru capecitabină administrată în monoterapie.
Radioterapie: DMT de capecitabină în monoterapie, utilizând schema terapeutică intermitentă, este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru cancer rectal, DMT de capecitabină este de 2000 mg/m2 pe zi, utilizând, fie schema continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de radioterapie.
Oxaliplatină: Nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau metaboliţii săi, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab.
Bevacizumab: Nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumab asupra parametrilor farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi în prezenţa oxaliplatinei.
Interacţiunea cu alimente
În toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să ia capecitabina într-un interval de 30 minute după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente, se recomandă ca doza de capecitabină să se administreze cu alimente. Administrarea cu alimentele reduce viteza de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu capecitabină. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie să i se explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepţie eficientă în timpul tratamentului.
SarcinaNu există studii de utilizare a capecitabinei la femeile gravide; totuşi, trebuie presupus că aceasta poate dăuna fătului dacă se administrează la femeia gravidă. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale, capecitabina a determinat moartea embrionului şi a avut efecte teratogene.
Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată în timpul sarcinii.
AlăptareaNu se cunoaşte dacă capecitabina se excretează în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit în lapte cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu capecitabină.
FertilitateaNu există date privind efectele Capecitabină asupra fertilităţii. Studiile clinice pivot cu Capecitabină au inclus numai femei aflate la vârsta fertilă şi bărbaţi, care au acceptat să utilizeze o metodă acceptabilă de contracepţie, pe toată durata studiului şi o perioadă rezonabilă de timp după, pentru a evita o potenţială sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capecitabina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, oboseală şi greaţă.
4.8 Reacţii adverse
Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele de la peste 3000 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie din indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecintabină în monoterapie sunt comparabile pentru cancerul mamar metastazat, cancerul colorectal metastazat şi tratamentul adjuvant al cancerului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore, inclusiv design-ul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.
Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic reacţii adverse la medicament (RA), legate de tratament, au fost tulburări gastro-intestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale, stomatită), sindromul mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuarea disfuncţiei renale la cei cu funcţie renală compromisă preexistentă şi tromboză/embolism.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabelRA considerate de investigator a fi posibile, probabile, sau în mică măsură legate de administrarea de capecitabină sunt enumerate în tabelul 4, pentru capecitabină administrată în monoterapie şi în tabelul 5 pentru capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie, din indicaţii multiple. Pentru a clasifica RA în funcţie de frecvenţă, se foloseşte următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RA sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Capecitabina în monoterapie:
Tabelul 4 enumeră RA asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie pe baza analizei globale a datelor de siguranţă din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi (studiile
M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RA a fost adăugată la grupa de frecvenţă corespunzătoare conform incidenţei generale din analiza globală.
Tabelul 4 Rezumatul RA raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie
Aparate şi Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare/Foarte rare sisteme frecvente (din experienţa ulterioară punerii
Toate gradele Toate gradele Severe şi/sau care pe piaţă) pot pune viaţa în pericol (grad 3-4) sau care sunt considerate relevante clinic
Infecţii şi infestări - Infecţii cu virusul Sepsis, Infecţii ale herpetic, tractului urinar,
Rinofaringită, Celulită,
Infecţii ale tractului Amigdalită, respirator inferior Faringită,
Candidoză orală,
Gripă,
Gastroenterită,
Infecţii fungice,
Infecţii, Abces dentar
Tumori benigne, - - Lipom maligne şi nespecificate
Tulburări - Neutropenie, Neutropenie hematologice şi Anemie febrilă, limfatice Pancitopenie,
Granulocitopenie,
Trombocitopenie,
Leucopenie,
Anemie hemolitică,
Creşterea INR (International normalised Ratio) /Timp de protrombină prelungit
Tulburări ale - - Hipersensibilitate sistemului imunitar
Tulburări Anorexie Deshidratare, Diabet, metabolice şi de Scădere în greutate Hipokalemie, nutriţie Tulburări ale apetitului,
Malnutriţie,
Hipertrigliceridem ie,
Tulburări psihice - Insomnie, Depresie Confuzie, Atac de panică, Dispoziţie depresivă,
Scăderea libidoului
Tulburări ale - Cefalee, Letargie, Afazie, Tulburări Leucoencefalopati sistemului nervos Ameţeli, de memorie, e toxică (foarte
Parestezie, Ataxie, Sincopă, rară)
Disgeuzie Tulburări de echilibru, Tulburări senzoriale,
Neuropatie perifericăTulburări oculare - Creşterea secreţiei Reducerea acuităţii Stenoza canalului lacrimale, vizuale, Diplopie lacrimal (rară),
Conjunctivită, tulburări la nivelul
Iritaţie la nivelul corneei (rare), ochilor keratită (rară), keratită punctată (rară)
Tulburări acustice - - Vertigo, Durere la şi vestibulare nivelul urechilor
Tulburări cardiace - - Angină instabilă, Fibrilaţie
Angină pectorală, ventriculară (rară),
Ischemie Prelungirea miocardică/infarct intervalului QT miocardic, (rară), Torsada
Fibrilaţie atrială, vârfurilor (rară),
Aritmie, Bradicardie (rară),
Tahicardie, Vasospasm (rar)
Tahicardie sinusală, Palpitaţii
Tulburări - Tromboflebită Tromboză venoasă vasculare profundă,
Hipertensiune arterială, Peteşii,
Hipotensiune arterială, Bufeuri,
Răcirea extremităţilor
Tulburări - Dispnee, Epistaxis, Embolism respiratorii, Tuse, Rinoree pulmonar, toracice şi Pneumotorax, mediastinale Hemoptizie, Astm,
Dispnee de efort
Tulburări Diaree, Vărsături, Hemoragie Obstrucţie gastrointestinale Greaţă, Stomatită, gastrointestinală, intestinală, Ascită,
Durere abdominală Constipaţie, Durere Enterită, Gastrită, la nivelul Disfagie, Durere la abdomenului nivelul superior, abdomenului
Dispepsie, inferior, Esofagită,
Flatulenţă, Discomfort
Uscăciunea gurii abdominal,
Tulburare de reflux gastro- esofagian,
Colită, Scaune hemoragice
Tulburări - Hiperbilirubinemie, Icter Insuficienţă hepatobiliare Valori anormale ale hepatică (rară), testelor funcţiei hepatită colestatică hepatice (rară)
Afecţiuni cutanate Sindrom de Erupţie cutanată Vezicule, ulcer Lupus eritematos şi ale ţesutului eritrodisestezie tranzitorie, cutanat, Erupţie cutanat (rar), subcutanat palmo-plantară** Alopecie, Eritem cutanată Reacţii adverse
Xerodermie, Prurit tranzitorie, cutanate severe
Hiperpigmentare Urticarie, Reacţii precum sindromul cutanată, Erupţie de fotosensibilitate, Stevens-Johnson şi cutanată maculară, Eritem palmar, necroliza
Descuamarea pielii, Inflamaţie la epidermică toxică
Dermatită, nivelul feţei, (foarte rare) (vezi
Tulburări de Purpură, pct. 4.4) pigmentare, Reactivarea
Afecţiuni ale sindromului post- unghiilor iradiere
Tulburări musculo- - Durere la nivelul Inflamaţie la scheletice şi ale extremităţilor, nivelul articulaţiilor, ţesutului conjunctiv Dureri de spate, Durere osoasă,
Artralgii Dureri faciale,
Rigiditate musculo- scheletică,
Slăbiciune musculară
Tulburări renale şi - - Hidronefroză, ale căilor urinare Incontinenţă urinară, Hematurie,
Nicturie, Creşterea creatininei sanguine
Tulburări ale - - Hemoragie aparatului genital vaginală şi sânului
Tulburări generale Fatigabilitate, Febră, Edem Edem, Frisoane, şi la nivelul locului Astenie periferic, Stare Sindrom de administrare generală de rău, pseudogripal,
Durere toracică Rigiditate, non-cardiacă Creşterea temperaturii corpului
** Luând în considerare experienţa ulterioară punerii pe piaţă, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară persistent sau sever poate determina pierderea amprentelor (vezi pct. 4.4)
Capecitabina în terapie asociată:
Tabelul 5 enumeră RA asociate cu utilizarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de chimioterapie în indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă de la peste 3000 de pacienţi. RA au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente), în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore, şi au fost adăugate numai în cazul în care s-au observat a fi în plus faţă de cele raportate pentru capecitabină în monoterapie sau într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu capecitabină în monoterapie (vezi tabelul 4). RA mai puţin frecvente raportate pentru terapia asociată cu capecitabină sunt similare cu RA raportate pentru capecitabină în monoterapie sau raportate pentru medicamentul de asociat în monoterapie (în literatură şi/sau în Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv).
Unele RA sunt reacţii observate frecvent cu medicamentul de asociat (de exemplu neuropatie senzorială periferică cu docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată cu bevacizumab); cu toate acestea, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei cu capecitabină.
Tabelul 5 Rezumatul RA raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus faţă de cele observate cu capecitabină în monoterapie sau raportate într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu capecitabină în monoterapie
Aparate şi sisteme Foarte frecvente Frecvente Rare/Foarte rare (din experienţa
Toate gradele Toate gradele ulterioară punerii pe piaţă)
Infecţii şi infestări - Herpes zoster, Infecţii ale
Aparate şi sisteme Foarte frecvente Frecvente Rare/Foarte rare (din experienţa
Toate gradele Toate gradele ulterioară punerii pe piaţă) tractului urinar, Candidoză orală, Infecţii ale tractului respirator superior, Rinite,
Gripă, +Infecţii, Herpes oral
Tulburări +Neutropenie, Supresie medulară, hematologice şi +Leucopenie, +Anemie, +Neutropenie febrilă limfatice +Febră neutropenică,
TrombocitopenieTulburări ale - Hipersensibilitate sistemului imunitar
Tulburări metabolice Scăderea apetitului Hipokalemie, Hiponatremie, şi de nutritive alimentar Hipomagnezemie,
Hipocalcemie,
HiperglicemieTulburări psihice - Tulburări de somn,
Anxietate
Tulburări ale Parestezie, Disestezie, Neurotoxicitate, Tremor, sistemului nervos Neuropatie periferică, Nevralgie, Reacţie de
Neuropatie periferică hipersensibilitate, senzorială, Disgeuzie, Hipoestezie
CefaleeTulburări oculare Creşterea secreţiei Tulburări vizuale, lacrimale Xeroftalmie, Durere la nivelul ochilor, Tulburări ale vedereii, Vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi - Tinitus, Hipoacuzie vestibulare
Tulburări cardiace - Fibrilaţie atrială, Ischemie miocardică/infarct
Tulburări vasculare Edemul membrelor Eritem facial, Hipotensiune inferioare, Hipertensiune arterială, Crize hipertensive, arterială, +Embolism şi Bufeuri, Flebită tromboze
Tulburări respiratorii, Durere în gât, Disestezie Singultus, Durere faringo- toracice şi faringiană laringiană, Disfonie mediastinale
Tulburări Constipaţie, Dispepsie Hemoragie gastro- intestinală gastrointestinale superioară, Ulceraţie la nivelul cavităţii bucale,
Gastrită, Meteorism abdominal, Boală de reflux gastro-esofagian, Durere bucală, Disfagie, Hemoragie rectală, Durere la nivelul abdomenului inferior,
Disestezie orală, Parestezie orală, Hipoestezie orală,
Discomfort abdominal
Tulburări - Funcţie hepatică anormală hepatobiliare
Afecţiuni cutanate şi Alopecie, Afecţiuni ale Hiperhidroză, Erupţie ale ţesutului unghiilor cutanată eritematoasă,
Aparate şi sisteme Foarte frecvente Frecvente Rare/Foarte rare (din experienţa
Toate gradele Toate gradele ulterioară punerii pe piaţă) subcutanat Urticarie, Transpiraţii nocturne
Tulburări Mialgie, Artralgie, Durere la nivelul musculoscheletice şi Durere la nivelul articulaţiilor, Spasme ale ţesutului extremităţilor musculare, Trismus, conjunctiv Slăbiciune musculară
Tulburări renale şi ale - Hematurie, Proteinurie, Insuficienţă renală căilor urinare Scăderea clearance-ului acută apărută ca o renal al creatininei, Disurie consecinţă a deshidratării (rară)
Tulburări generale şi Febră, Slăbiciune, Inflamaţia mucoaselor, la nivelul locului de +Letargie, Intoleranţă la Durere la nivelul membrelor, administrare căldură Durere, Frisoane, Durere toracică, Boală pseudo-gripală, +Febră, Reacţie asociată perfuziei, Reacţie la locul de injectare, Durere la locul perfuziei, Durere la locul de injectare
Leziuni, intoxicaţii şi - Contuzii complicaţii legate de procedurile utilizate + Pentru fiecare termen, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe RA de toate gradele. Pentru termenii marcaţi cu un “+”, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe RA de grad 3-4. RA au fost adăugate în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea terapeutică.
Descrierea reacţiilor adverse selectateSindrom mână-picior (vezi pct. 4.4):
Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m2 de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 53% până la 60% de SMP de toate gradele în studiile cu capecitabină în monoterapie (conţinând studiile de terapie adjuvantă în cancerul de colon, tratamentul cancerului colorectal metastazat şi tratamentul cancerului mamar) şi o frecvenţă de 63% a fost observată în braţul capecitabină/docetaxel pentru tratamentul cancerului mamar metastazat. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m2 de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 22% până la 30% de SMP de toate gradele în cazul terapiei asociate cu capecitabină.
O meta-analiză a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în multiple indicaţii (cancer de colon, colorectal, gastric sau mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după un timp median de 239 zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0 comparativ cu ≥ 1).
Diaree (vezi pct. 4.4):
Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc scăzut de dezvoltare a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.
Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4):
Suplimentar RA descrise în tabelele 4 şi 5, următoarele RA, cu o incidenţă mai mică de 0,1%, au fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 de fază II în cancerul colorectal metastazat şi în cancerul mamar metastazat): cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.
Encefalopatie:Suplimentar RA descrise în tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de siguranţă clinică din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.
Grupe speciale de pacienţiPacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥ 60 ani trataţi cu capecitabină în monoterapie şi o analiză a pacienţilor trataţi cu terapie asociată de capecitabină plus docetaxel, a arătat o creştere în incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la tratament, comparativ cu pacienţii cu vârstă < 60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥ 60 ani trataţi cu capecitabină plus docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii cu vârstă < 60 ani.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.
SexRezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, sexul feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (cancer colorectal) cu insuficienţă renală iniţială a arătat o creştere în incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36% la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% în uşoară n=257, respectiv 54% în moderată n=59) (vezi pct. 5.2). Pacienţii cu alterarea moderată a funcţiei renale prezintă o rată crescută a scăderii dozei (44%) comparativ cu 33% şi 32% la pacienţii fără sau cu insuficienţă renală uşoară şi o creştere a retragerilor timpurii din tratament (21% retrageri în timpul primelor două cicluri) comparativ cu 5% şi 8% la pacienţii fără sau cu insuficienţă renală uşoară.
Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi sângerări la nivelul tractului gastro-intestinal, deprimarea măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include intervenţii terapeutice şi de susţinere obişnuite, având scopul de a corecta manifestările clinice prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, antimetaboliţi, analogi ai bazelor purinice, codul ATC:
L01BC06
Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, obişnuit la o valoare scăzută. În cazul modelelor de cancer xenogrefă la om, capecitabina a demonstrat un efect sinergic în asociere cu docetaxel, care poate fi în legătură cu creşterea valorii timidin-fosforilazei de către docetaxel.
Există dovezi că metabolismul 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului dezoxiuridilic în acidul timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN).
Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi
ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina o deficienţă de timidină, care provoacă creştere dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu viteză mai mare.
Cancer colorectal şi de colon
Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al cancerului de colon
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu cancer de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză şi administrate în cicluri de trei săptămâni, timp de 24 săptămâni) sau 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin 20 mg/m2 intravenos urmat de 5-FU 425 mg/m2 în bolus intravenos în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile, timp de 24 săptămâni).
Capecitabina a fost cel puţin echivalentă cu 5-FU/LV administrate intravenos în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără semne de boală în populaţia din protocol (rata de risc 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată populaţia randomizată, testele pentru diferenţele dintre capecitabină şi 5-FU/LV privind supravieţuirea fără semne de boală şi supravieţuirea generală au arătat rate de risc de 0,88 (IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068), respectiv de 0,86 (IÎ 95% 0,74-1,01, p=0,060). Valoarea mediană a perioadei de monitorizare la momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-planificată, a fost demonstrată superioritatea capecitabinei, comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus.
Următorii factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta, perioada de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale CEA, prezenţa iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat superioritatea capecitabinei faţă de 5-
FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de boală, în toată populaţia randomizată (rata de risc 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), precum şi pentru supravieţuirea generală (rata de risc 0,828; IÎ 95% 0,705 - 0,971; p=0,0203).
Terapia adjuvantă asociată în cancerul de colon
Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţi cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină (XELOX) în tratamentul adjuvant al pacienţilor cu neoplasm de colon (studiul NO16968).
În cadrul acestui studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în cicluri cu durata de 3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni în grupul de tratament cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/ m2 perfuzie intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni); 942 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu leucovorin şi 5-FU în bolus. În urma analizei primare a DFS (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia tip ITT, s-a demonstrat că XELOX este semnificativ superior faţă de 5-FU/LV (RR=0,80; IÎ 95% = [0,69; 0,93]; p=0,0045).
Rata DFS la 3 ani a fost de 71% pentru XELOX comparativ cu 67% pentru 5-FU/LV. Analiza criteriului final secundar de evaluare al RFS (supravieţuirea fără progresia bolii) susţine aceste rezultate prin o RR de 0,78 (IÎ 95% = [0,67; 0,92]; p=0,0024) pentru XELOX comparativ cu 5-FU/LV.
XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG cu o RR de 0,87 (IÎ 95% = [0,72; 1,05]; p=0,1486) care se traduce prin scăderea cu 13% a riscului de deces. Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru
XELOX comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind eficacitatea au fost obţinute în urma monitorizării pentruoadă un timp median de observaţie de 59 de luni pentru SG şi de 57 de luni pentru
DFS. Rata retragerilor din studiu datorită evenimentelor adverse a fost mai crescută în braţul de tratament cu XELOX în asociere (21%) comparativ cu braţul de tratament cu 5-FU/LV (9%) în monoterapie la populaţia tip ITT.
Monoterapia cu capecitabină în cancerul colorectal metastazat
Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic (SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al cancerului colorectal metastazat. În aceste studii, 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m2 leucovorin intravenos, urmate de 425 mg/m2 5-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7% (capecitabină) comparativ cu 16,7% ( schema Mayo); p<0,0002. Valoarea mediană a timpului până la progresie a fost de 140 zile (capecitabină) comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (capecitabină), faţă de 391 zile (schema Mayo). În prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu capecitabină în cancerul colorectal faţă de asocierile terapeutice de primă linie.
Terapie asociată de primă linie în tratamentul cancerului colorectal metastazat
Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru tratamentul de primă linie în cancerul colorectal metastazat. Studiul a avut două părţi: o parte iniţială cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2x2 în care 1401 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab.
Vezi tabelul 6 pentru schemele terapeutice.
Tabelul 6 Schemele terapeutice în studiul NO 16966 (mCRC) Tratament Doza iniţială Mod de administrare
FOLFOX-4 Oxaliplatină 85 mg/m2 administrat Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de sau intravenos în 2 ore 2 săptămâni
FOLFOX-4 + Leucovorin 200 mg/m2 administrat Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la intervale
Bevacizumab intravenos în 2 ore de 2 săptămâni 400 mg/m2 administrat 5-fluorouraciladministrat intravenos în 5-Fluorouracil intravenos în bolus, bolus/perfuzie, fiecare în Ziua 1 şi 2, la urmate de 600 mg/m2 intervale de 2 săptămâni administrat intravenos în 22 ore
Placebo sau 5 mg/kg administrat Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la
Bevacizumab intravenos în 30-90 intervale de 2 săptămâni minute
XELOX Oxaliplatină 130 mg/m2 administrat Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de 3 sau XELOX+ intravenos în 2 ore săptămâni
Bevacizumab 1000 mg/m2 Capecitabinăadministratăoralde
Capecitabină administrare orală de două oripe zi timp de 2 săptămâni două oripe zi (urmată de 1 săptămână pauză de tratament)
Placebo sau 7,5 mg/kg administrat Ziua 1, înainte de XELOX, la intervale
Bevacizumab intravenos în 30-90 de 3 săptămâni minute 5-Fluorouracil: injecţie administrată intravenos în bolus, imediat după leucovorin
În cadrul comparaţiei generale a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX, comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie, în cazul populaţiei de pacienţi eligibili şi populaţiei tip intenţie de tratament (vezi tabelul 7). Rezultatele arată că asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea generală (vezi tabelul 7). O comparaţie a asocierii XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab a fost o analiză exploratorie pre-specificată. Această comparaţie desfăşurată în subgrupul de tratament, a arătat că asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4 plus bevacizumab, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie (rata de risc 1,01; IÎ 97,5% 0,84 - 1,22). Valoarea mediană a perioadei de monitorizare în momentul analizei primare în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an suplimentar de monitorizare sunt, de asemenea, incluse în tabelul 7. Cu toate acestea, analiza SFP în timpul tratamentului nu a confirmat rezultatele analizei privind SFP generală şi SG: rata de risc pentru XELOX comparativ cu
FOLFOX-4 a fost de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44. Deşi analizele de sensibilitate arată că diferenţele dintre schemele terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o explicaţie completă pentru acest rezultat nu a fost găsită.
Tabelul 7 Rezultatele principale privind eficacitatea din analiza non-inferiorităţii studiului clinic
NO16966ANALIZA PRIMARĂ
XELO X/XELO X+P/ FO LFO X-4/FO LFO X-4+P/ FO LFO X-4+BV
XELO X+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017) (EPP*: N=967; ITT**: N=1017)
RR
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) (IÎ 97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
EPP 2459 1,05 (0,94; 1,18)
ITT 244 259 1,04 (0,93; 1,16)
Parametru: Supravieţuirea generală
EPP 577 549 0,97 (0,84; 1,14)
ITT 581 553 0,96 (0,83; 1,12) 1 AN SUPLIMENTAR DE MONITORIZARE
RR
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) (IÎ 97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
EPP 242 259 1,02 (0,92; 1,14)
ITT 244 259 1,01 (0,91; 1,12)
Parametru: Supravieţuirea generală
EPP 600 594 1,00 (0,88; 1,13)
ITT 602 596 0,99 (0,88; 1,12)
*EPP= populaţia de pacienţi eligibili; **ITT= populaţie tip intenţie de tratament
Într-un studiu clinic de fază III, randomizat, controlat (CAIRO), a fost studiat efectul utilizării capecitabinei, la o doză iniţială de 1000 mg/m2 timp de 2 săptămâni, la interval de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan, pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastazat.
Au fost randomizaţi 820 de pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie tratament asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în ziua 1) şi tratament de linia a treia cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile ) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat constă în tratament de primă linie cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile) în asociere cu irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile) plus oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua ). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia tip intenţie de tratament, pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină în monoterapie a fost de 5,8 luni (IÎ 95% 5,1 - 6,2 luni) şi pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002). Totuşi, aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale şi a neutropeniei în timpul tratamentului de primă linie cu XELIRI (26% şi 11% pentru XELIRI, respectiv pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină).
XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii clinice randomizate, la pacienţi cu cancer colorectal metastazat. Schemele de tratament XELIRI au inclus capecitabină 1000 mg/m2 de două ori pe zi, în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. În cadrul celui mai mare studiu clinic (BICC-C), pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis FOLFIRI (n=144), 5-FU (mIFL) în bolus (n=145) sau XELIRI (n=141) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valoarea mediană a SFP a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru mIFL (p=0,004 atunci când a fost comparat cu FOLFIRI) şi de 5,8 luni pentru XELIRI (p=0,015). Valoarea mediană a
SG a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, 17,6 luni pentru mIFL (p=0,09) şi de 18,9 luni pentru XELIRI (p=0,27). Pacienţii trataţi cu XELIRI au prezentat o toxicitate excesivă la nivel gastro-intestinal, comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% şi 14% pentru XELIRI, respectiv pentru FOLFIRI).
În studiul clinic EORTC, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis cu
FOLFIRI (n=41) sau XELIRI (n=44) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valorile mediane ale perioadelor de SFP şi de supravieţuire generală (SG) au fost mai mici în cazul XELIRI comparativ cu FOLFIRI (SFP 5,9 comparativ cu 9,6 luni şi SG 14,8 comparativ cu 19,9 luni) şi, în plus, au fost raportate incidenţe excesiv de mari ale diareei la pacienţii cărora li s-a administrat schema terapeutică cu XELIRI (41%
XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI sau
XELIRI. Rata generală de răspuns a fost de 49% în braţul cu XELIRI şi de 48% în braţul cu FOLFIRI (p=0,76). La finalul tratamentului, 37% dintre pacienţii din braţul cu XELIRI şi 26% dintre cei din braţul cu FOLFIRI nu au prezentat nicio dovadă a prezenţei bolii (p=0,56). Toxicitatea a fost similară în cazul celor două tipuri de tratament, cu excepţia neutropeniei, care a fost raportată mai frecvent la pacienţii trataţi cu FOLFIRI.
Monatgnani et al. a utilizat rezultatele din cele trei studii clinice menţionate mai sus pentru a furniza o analiză globală a studiilor randomizate care au avut ca scop compararea schemelor de tratament
FOLFIRI şi XELIRI în tratamentul CRCm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a fost asociată tratamentului FOLFIRI (RR, 0,76; IÎ 95%, 0,62-0,95; P <0,01), datorată parţial toleranţei scăzute la schemele de tratament XELIRI utilizate.
Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a avut drept scop compararea
FOLFIRI + bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab, nu au arătat diferenţe semnificative între tratamente în ceea ce priveşte SFP sau SG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra
FOLFIRI plus bevacizumab (Braţul-A, n=167) sau XELIRI plus bevacizumab (Braţul-B, n=166).
Pentru Braţul B, schema terapeutică XELIRI a utilizat capecitabină 1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile + irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. Valorile mediane ale supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) au fost de 10,0 şi de 8,9 luni; p=0,64, ale supravieţuirii generale de 25,7 şi 27,5 luni; p=0,55 şi ale ratelor de răspuns de 45,5% şi 39,8%; p=0,32 pentru FOLFIRI-Bev, respectiv pentru
XELIRI-Bev. La pacienţii trataţi cu XELIRI + bevacizumab a fost raportată o incidenţă semnificativ mai mare de diaree, neutropenie febrilă şi de reacţii adverse cutanate de tip mână-picior, cu întârzieri ale administrării tratamentului, reduceri ale dozelor şi întreruperi ale tratamentului semnificativ crescute comparativ cu pacienţii trataţi cu FOLFIRI + bevacizumab.
Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază II randomizat, controlat, multicentric (AIO KRK 0604) susţin utilizarea capecitabinei cu o doză iniţială de 800 mg/m2 timp de 2 săptămâni, administrată la interval de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastazat. 120 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra o schemă de tratament XELIRI modificată, cu capecitabină (800 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan (200 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în ziua 1 la interval de 3 săptămâni); 127 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni). După o perioadă medie de monitorizare a populaţiei din studiul clinic de 26,2 luni, răspunsurile la tratament au fost cele prezentate în tabelul de mai jos:
Tabelul 8 Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul clinic AIO KRK XELOX + bevacizumab XELIRI modificat + Risc relativ bevacizumab IÎ 95% (ITT: N=127) (ITT: N= 120) Valoare p
Supravieţuire fără progresie a bolii după 6 luni
ITT 76% 84% -
IÎ 95% 69 - 84% 77 - 90%
Valoare mediană a supravieţuirii fără progresie a bolii
ITT 10,4 luni 12,1 luni 0,93
IÎ 95% 9,0 - 12,0 10,8 - 13,2 0,82 - 1,07 p=0,30
Valoare mediană a supravieţuirii generale
ITT 24,4 luni 25,5 luni 0,90
IÎ 95% 19,3 - 30,7 21,0 - 31,0 0,68 - 1,19 p=0,45
Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în cancerul colorectal metastazat
Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în cancerul colorectal metastazat. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastazat, cărora li s-a administrat anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidine ca terapie de primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru schema de administrare pentru XELOX sau FOLFOX-4 (fără asocierea cu placebo sau bevacizumab), vezi tabelul 6. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie în populaţia per-protocol şi în populaţia tip intenţie de tratament (vezi tabelul 9). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea generală, asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 (vezi tabelul 9). Valoarea mediană a perioadei de monitorizare în momentul analizei principale în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza a 6 luni suplimentare de monitorizare sunt, de asemenea, incluse în tabelul 9.
Tabelul 9 Rezultatele principale privind eficacitatea din analiza non-inferiorităţii studiului clinic
NO16967
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX FOLFOX-4 (PPP*: N=251; ITT**: N=313) (PPP*: N = 252; ITT**:
N=314)
RR
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) (IÎ 95% )
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
PPP 154 168 1,03 (0,87; 1,24)
ITT 144 146 0,97 (0,83; 1,14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP 388 40,07 (0,88; 1,31)
ITT 363 382 1,03 (0,87; 1,23) 6 LUNI SUPLIMENTARE DE MONITORIZARE
RR
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) (IÎ 95% )
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
PPP 154 166 1,04 (0,87; 1,24)
ITT 143 146 0,97 (0,83; 1,14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP 393 402 1,05 (0,88; 1,27)
ITT 363 382 1,02 (0,86; 1,21)
*PPP= populaţie per-protocol; **ITT= populaţie tip intenţie de tratament
Cancer gastric avansat:
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, randomizat, multicentric, efectuat la pacienţii cu cancer gastric avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 7 zile de pauză) şi cisplatină (80 mg/m2 perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3 săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU (800 mg/m2 pe zi, perfuzie continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatină (80 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Capecitabina în asociere cu cisplatină nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatină în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie în analiza per protocol (raport de risc 0,81; IÎ 95% 0,63-1,04). Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie a fost de 5,6 luni (capecitabină + cisplatină) versus 5,0 luni (5-FU + cisplatină). Raportul de risc pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea generală) a fost similar cu raportul de risc pentru supravieţuirea fără progresie (raport de risc 0,85; IÎ 95% 0,64-1,13). Durata mediană a supravieţuirii a fost de 10,5 luni (capecitabină + cisplatină) versus 9,3 luni (5-FU + cisplatină).
Datele dintr-un studiu clinic de fază III, randomizat, multicentric, ce compară capecitabina cu 5-FU şi oxaliplatina cu cisplatina la pacienţii cu cancer gastric avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat (REAL-2). În acest studiu, 1002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2x2, într-unul din următoarele 4 braţe:
- ECF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină (60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m2 administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie centrală).
- ECX: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină (60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
- EOF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2 administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie centrală).
- EOX: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
Analizele de eficacitate primare ale populaţiei per protocol, au demonstrat o non-inferioritate a supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabină versus schemele terapeutice cu 5-
FU (raport de risc 0,86; IÎ 95% 0,8 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină versus schemele terapeutice cu cisplatină (raport de risc 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,1). Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu capecitabină şi 9,6 luni pentru schemele terapeutice cu 5-FU.
Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,0 luni pentru schemele terapeutice cu cisplatină şi de 10,4 luni pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină.
Capecitabina a fost, de asemenea, utilizată în asociere cu oxaliplatina pentru tratamentul pacienţilor cu cancer gastric avansat. Studiile efectuate cu capecitabină în monoterapie au arătat că aceasta prezintă activitate în cancerul gastric avansat.
Cancer de colon, colorectal şi gastric avansat: meta-analiză
O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966,
NO16967, M17032) susţin înlocuirea 5-FU cu capecitabină în monoterapie şi terapie asociată în cancerul gastro-intestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 745) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 683 zile (IÎ 95%: 646; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Rata de risc pentru supravieţuirea generală a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arată că schemele terapeutice care conţin capecitabină sunt non-inferioare schemelor terapeutice care conţin 5-
FU.
Cancer mamar
Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în cancerul mamar local avansat sau metastazat
Date dintr-un studiu controlat de fază III multicentric, randomizat susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar localizat avansat sau metastazat după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu, 255 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi pe tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul de terapie asociată capecitabină + docetaxel (p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p=0,0058. Timpul până la progresia bolii a fost mai mare în braţul de terapie asociată capecitabină + docetaxel (p <0,0001). Valoarea mediană a timpului până la progresie a fost de 186 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 128 zile (docetaxel în monoterapie).
Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi pentru cei la care terapia cu antracicline nu este indicată
Datele din două studii multicentrice de fază II susţin utilizarea monoterapiei cu capecitabină pentru tratamentul pacienţilor, după eşecul terapiei cu taxani şi antracicline sau pentru cei la care terapia cu antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns (evaluarea investigatorului) a fost de 20% (la primul studiu) şi 25% (la al doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 93, respectiv 98 zile.
Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.
Toate indicaţiile terapeutice:
O meta-analiză a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în multiple indicaţii (cancer de colon, colorectal, gastric sau mamar) a arătat că pacienţii trataţi cu capecitabină la care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au avut o perioadă globală de supravieţuire mai lungă comparativ cu pacienţii la care nu a apărut SMP; perioadă mediană globală de supravieţuire de 1100 zile (IÎ 95%1007; 1200), comparativ cu 691 zile (IÎ 95% 638; 754), cu o rată a riscului de 0,61 (IÎ 95% 0,56; 0,66).
Copii şi adolescenţi:Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Capecitabină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în adenocarcinom de colon şi rect, adenocarcinom gastric şi carcinom mamar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval doze de 502-3514 mg/m2 şi zi.
Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei (5’-DFCR) şi ai 5’-dezoxi-5-fluorouridinei (5’-
DFUR), măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare în ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai mult decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.
AbsorbţieDupă administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5’-DFCR şi 5’-DFUR. Administrarea cu alimente scade viteza de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5’-DFUR şi a metabolitului următor, 5-FU. La doza de 1250 mg/m2 în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de alimente, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax exprimate în μg/ml) ale capecitabinei, 5’- DFCR, 5’-DFUR, 5-FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (Tmax exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34.
Valorile ASC0-∞ exprimate în μg·h/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.
DistribuţieStudiile in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină, pentru capecitabină, 5’- DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%.
MetabolizareCapecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5’-DFCR, care este apoi transformat în 5’-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile tumorale.
În continuare, se produce activarea catalitică a 5’-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase).
Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile normale, deşi în mod uzual în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale capecitabinei la 5-FU realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturilor tumorale. În cazul tumorilor colorectale, formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii. După administrarea orală de capecitabină la pacienţii cu cancer colorectal, raportul dintre concentraţia 5-FU în tumorile colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (într-un interval de la 0,9 la 8,0).
Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumoră şi plasmă este de 21,4 (într-un interval de la 3,9 la 59,9; n=8) în timp ce raportul dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8,9 (într-un interval de la 3,0 - 25,8; n =8). Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a fost de 4 ori mai mare în tumora colorectală primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studii imunohistochimice au arătat că timidin fosforilaza este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii.
5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H2FU). Dihidropirimidinaza scindează inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza scindează
FUPA la α-fluoro-β-alanină (FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficienţa de DPD poate duce la creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
EliminareTimpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5’- DFCR, 5’- DFUR, 5-FU şi FBAL este 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţilor săi sunt excretaţi predominant în urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină. Eliminarea prin materiile fecale este minimă (2,6%). Metabolitul cel mai important excretat în urină este FBAL, care reprezintă 57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în urină în formă netransformată.
Terapia asociată
Studiile de fază I care evaluează efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel şi invers nu au arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel (Cmax şi ASC) şi niciun efect al docetaxel sau paclitaxel asupra farmacocineticii 5’-DFUR.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţiO analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată în urma tratării cu capecitabină a 505 pacienţi cu cancer colorectal, cu o doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi. S-a constatat că, farmacocinetica 5'-
DFUR, 5-FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de către sex, prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală, albumina serică, ASAT şi ALAT.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică cauzată de metastaze hepatice: Un studiu farmacocinetic la pacienţi cu cancer care prezintă insuficienţă hepatică uşoară până la moderată datorată metastazelor hepatice, a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte în comparaţie cu pacienţii fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Pacienţi cu insuficienţă renală: Un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu cancer care prezintă insuficienţă renală uşoară până la severă, a arătat că, farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu este influenţată de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică la 5’-
DFUR (ASC creşte cu 35% la o scădere a clearance-ului creatininei cu 50%) şi la FBAL (ASC creşte cu 114% la o scădere a clearance-ului creatininei cu 50%). FBAL este un metabolit fără activitate antiproliferativă.
Vârstnici: Conform unei analize farmacocinetice asupra unei populaţii incluzând pacienţi cu un interval larg de vârstă (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau mai mult, vârsta nu influenţează farmacocinetica 5’-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta (creşterea vârstei cu 20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Aceasta se datorează, probabil, modificării funcţiei renale.
Factori dependenţi de rasă: După administrarea orală (n=18) a 825 mg/m2 capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile, pacienţii japonezi au prezentat Cmax cu aproximativ 36% mai mic şi ASC cu aproximativ 24% mai mic decât pacienţii caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat Cmax cu aproximativ 25% mai mică şi ASC cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii caucazieni. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între expunerile la alţi metaboliţi (5’-DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zinică de capecitabină la maimuţa cynomolgus şi şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastro-intestinal şi ţesuturilor limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La admininistrarea de capecitabină s-au observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. În urma administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţa cynomolgus, s-a constatat o toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungirea intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la administrarea orală repetată (1379 mg/m2 şi zi).
Un studiu de carcinogenitate la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial cancerigen pentru capecitabină.
În studii standard de fertilitate, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a observat afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament. În plus, în timpul unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor de reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă fără tratament (vezi pct 4.6).
În studii de embriotoxicitate şi teratogenitate desfăşurate la şoareci s-a observat o creştere a resorbţiei fetale şi a teratogenităţii, legate de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi moarte embrionară la doze mari, dar nu s-a manifestat teratogenitate.
Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de mamifer (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Cu toate acestea, ca şi alţi analogi nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor umane (in vitro) şi o tendinţă de pozitivare în testele pe micronucleii din măduva osoasă la şoarece (in vivo).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului: lactoză anhidră celuloză microcristalină croscarmeloză sodică hipromeloză stearat de magneziu
Filmul comprimatului: hipromeloză talc dioxid de titan (E 171) oxid galben de fer (E172) oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Capecitabină Koanaa comprimate filmate disponibile și în blistere din PVC-PVdC/Al.
Mărimile de ambalaj:
Capecitabină Koanaa 150 mg comprimate filmate
Blistere ambalaj: 60 comprimate filmate (6 blistere a câte 10 comprimate)
Capecitabină Koanaa 500 mg comprimate filmate
Blistere ambalaj: 120 comprimate filmate (12 blistere a câte 10 comprimate)
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2019