CANDESARTAN LABORMED 16mg comprimate prospect medicament

Candesartan Labormed 8 mg comprimate

Candesartan Labormed 16 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg.

Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 190,1 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 181,7 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Candesartan Labormed 8 mg sunt comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 9,5 mm, marcate cu CC pe o parte şi 08 pe cealaltă faţă, prezentând o linie mediană pe ambele feţe.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Candesartan Labormed 16 mg sunt comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roşu deschis, cu diametrul de aproximativ 9,5 mm, marcate cu CC pe o parte şi 16 pe cealaltă faţă, prezentând o linie mediană pe ambele feţe.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Candesartan Labormed este indicat pentru:

- Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi

- Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani

- Tratarea pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi funcţie sistolică ventriculară stângă afectată (fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%) când inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu sunt toleraţi sau ca terapie adjuvantă la inhibitorii ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în ciuda administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt toleraţi (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

Doze în hipertensiunea arterială

Doza iniţială recomandată şi doza de întreţinere uzuală de candesartan este de 8 mg, o dată pe zi. Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinut în 4 săptămâni. La unii pacienţi, a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător, doza poate fi crescută până la 16 mg, o dată pe zi şi până la maxim 32 mg, o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.

Candesartan se poate administra, de asemenea, împreună cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1). S-a demonstrat că adăugarea de hidroclorotiazidă la diferite doze de candesartan are un efect antihipertensiv aditiv.

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.

Pacienţi cu hipovolemie intravasculară

Administrarea unei doze iniţiale de 4 mg poate fi luată în considerare la pacienţii cu risc de apariţie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu o posibilă hipovolemie (vezi pct. 4.4).

Doza iniţială este de 4 mg la pacienţii cu insuficienţă renală, incluzând pacienţii cărora li se efectuează hemodializă. Doza trebuie ajustată conform răspunsului terapeutic. Există o experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiul terminal (Clcreatinină < 15 ml/min) (vezi pct. 4.4).

O doză iniţială de 4 mg, o dată pe zi, este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza se poate ajusta conform răspunsului terapeutic. Candesartan Labormed este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

Pacienţi aparţinând rasei negre

Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase. Prin urmare, pot fi necesare mai frecvent creşterea dozei de candesartan şi tratament concomitent pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii aparţinând rasei neagre, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 18 ani:

Doza iniţială recomandată este de 4 mg o dată pe zi.

- Pentru pacienţi cu greutatea <50 kg: la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută până la maximum 8 mg o dată pe zi.

- Pentru pacienţi cu greutatea ≥ 50 kg: la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi şi apoi la 16 mg o dată pe zi, dacă este necesar (vezi pct. 5.1).

Dozele mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii şi adolescenţi. Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinut în 4 săptămâni.

Pentru copiii cu o posibilă depleţie de volum intravascular (de exemplu, pacienţi trataţi cu diuretice, în special cei cu insuficienţă renală), tratamentul cu candesartan trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală şi trebuie avută în vedere o doză iniţială mai mică decât doza iniţială obişnuită (vezi pct. 4.4).

Candesartan nu a fost studiat la copii şi adolescenţi cu rată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 4.4).

Pacienţi copii şi adolescenţi de rasă neagră

Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră comparativ cu pacienţii de alte rase (vezi pct. 5.1).

Copii cu vârsta cuprinsă între sub 1 an şi 6 ani

- Siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârsta între 1 an şi 6 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în acest moment sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare asupra modului de administrare.

- Candesartan este contraindicat la copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct.4.3).

Doze în tratamentul insuficienţei cardiace

Doza iniţială recomandată uzual de Candesartan Labormed este de 4 mg, o dată pe zi. Creşterea dozei până la doza ţintă de 32 mg, o dată pe zi (doza maximă) sau până la doza maximă tolerată se face prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să cuprindă întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv monitorizarea creatininei serice şi a potasiului seric.

Candesartan Labormed poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru insuficienţă cardiacă, inclusiv inhibitori ai ECA, beta-blocanţi, diuretice şi digitalice sau cu o combinaţie a acestor medicamente. Candesaran Labormed poate fi administrat concomitent cu un inhibitor al ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică în ciuda administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt toleraţi. Administrarea concomitentă a unui inhibitor al

ECA, un diuretic care economiseşte potasiul şi Candesartan Labormed nu este recomandată şi trebuie avută în vedere numai după evaluarea atentă a posibilelor beneficii şi riscuri (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie intravasculară, sau cu insuficienţă renală, sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Siguranţa şi eficacitatea utilizării candesartanului la copii şi adolescenţi cu vârsta între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite în cazul tratamentului insuficienţei cardiace. Nu există date disponibile.

Candesartan Labormed trebuie administrat o dată pe zi cu sau fără alimente.

Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente.

Hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază

Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.3)

Administrarea concomitentă a Candesartan Labormed cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei renale pot fi anticipate la pacienţii susceptibili, trataţi cu Candesartan Labormed.

Când se utilizează Candesartan Labormed la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, este recomandată monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi creatinină. Există o experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiu terminal (Clcreatinină < 15 ml/min). La aceşti pacienţi doza de Candesartan Labormed trebuie crescută cu atenţie, monitorizându-se îndeaproape tensiunea arterială.

Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale, în special la pacienţii vârstnici cu vârsta de 75 de ani sau peste şi la pacienţii cu funcţia renală afectată. În timpul creşterii dozei de Candesartan Labormed se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice de creatinină şi potasiu. Studiile clinice pe insuficienţă cardiacă nu au inclus pacienţii cu creatinină serică > 265 μmol/l (> 3 mg/dl).

Utilizarea la copii şi adolescenţi, incluzând pacienţii cu insuficienţă renală

Candesartan nu a fost studiat la copiii cu rată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 4.2).

Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă

Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiunea arterială, hiperkalemie şi afectare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Candesartan Labormed este utilizat concomitent cu un inhibitor al ECA.

De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi candesartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să aibă loc numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi în mod special sensibilă la blocada receptorului AT1, ca urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Prin urmare, la pacienţii cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă, doza de candesartan trebuie crescută treptat şi cu atenţie cu monitorizarea îndeaproape a tensiunii arteriale.

Stenoza arterei renale

Medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii receptorului de angiotensină II (ARAII), pot determina creşterea concentraţiei serice de uree şi creatinină la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoza arterei renale pe rinichi unic.

Există experienţă limitată privind utilizarea candesartanului la pacienţii la care s-a efectuat un transplant renal.

În timpul tratamentului cu candesartan, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă poate apărea hipotensiunea arterială. De asemenea, poate apărea la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie intravasculară, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice. Este necesară prudenţă la iniţierea tratamentului şi trebuie încercată corectarea hipovolemiei.

Pentru copiii cu posibilă depleţie a volumului intravascular (de exemplu, pacienţi trataţi cu diuretice, în special cei cu insuficienţă renală), tratamentul cu candesartan trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală şi trebuie avută în vedere o doză iniţială mai mică (vezi pct. 4.2).

Anestezia şi intervenţiile chirurgicale

Poate apărea hipotensiunea arterială în timpul anesteziei şi intervenţiilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu antagonişti ai angiotensinei II, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină. Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât poate impune utilizarea de lichide intravenoase şi/sau medicamente vasopresoare.

Stenoza de valvă aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)

Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii cu stenoză de valvă aortică sau mitrală semnificative din punct de vedere hemodinamic sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca urmare, utilizarea

Candesartan Labormed nu este recomandată la aceşti pacienţi.

Utilizarea concomitentă de Candesartan Labormed şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente conţinând potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţiile de potasiu (de exemplu, heparină, cotrimoxazol, cunoscut de asemenea şi ca trimetoprim/sulfametoxazol) poate duce la creşterea concentraţiei serice de potasiu la pacienţi hipertensivi. Monitorizarea concentraţiei de potasiu trebuie efectuată corespunzător.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu Candesartan Labormed, poate apărea hiperkaliemia.

Este recomandată monitorizarea periodică a potasiului seric. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic care economiseşte potasiul (de exemplu, spironolactonă) şi cu Candesartan Labormed nu este recomandată şi trebuie luată în considerată doar după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri.

La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boală renală subiacentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală acută. Posibilitatea de efecte similare nu poate fi exclusă în cazul ARAII. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau cu boală cerebrovasculară ischemică poate duce la un infarct miocardic sau la un accident vascular cerebral.

Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi amplificat la asociere cu alte medicamente care scad presiunea sangvină, indiferent dacă sunt prescrise ca antihipertensive sau pentru alte indicaţii.

Candesartan Labormed conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Tratamentul cu ARAII nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

La pacientele aflate la vârstă fertilă, trebuie evaluată regulat posibilitatea unei sarcini. Trebuie date informaţiile adecvate şi/sau trebuie luate măsuri pentru a preveni riscul expunerii pe parcursul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Substanţele care au fost investigate în studiile clinice de farmacocinetică includ hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (de exemplu, etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni semnificative farmacocinetic cu aceste medicamente.

Utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul, de suplimente conţinând potasiu, de substituenţi de sare care conţin potasiu sau de alte medicamente (de exemplu, heparină) pot determina creşterea concentraţiilor de potasiu. În consecinţă, trebuie realizată monitorizarea adecvată a concentraţilor serice ale potasiului (vezi pct. 4.4).

S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor serice de litiu şi toxicitate în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Un efect similar poate apărea în cazul administrării ARAII.

Utilizarea candesartanului cu litiu nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de litiu.

Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [de exemplu, inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g/zi) şi AINS neselective], poate apărea atenuarea efectului antihipertensiv.

Similar inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc crescut de agravare a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a potasiului seric, în special la pacienţii cu funcţie renală precară preexistentă. Aceasta administrare concomitentă trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie acordată atenţie monitorizării funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi periodic după aceea.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Studii privind interacţiunile au fost realizate numai pentru adulţi.

Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea candesartanului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea de Candesartan Labormed şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Nu s-au efectuat studii asupra efectelor candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie luat în calcul faptul că în timpul tratamentului cu Candesartan

Labormed pot apărea ocazional ameţeli sau oboseală.

Tratamentul hipertensiunii arteriale

În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a evenimentelor adverse nu a evidenţiat nicio asociere cu doza sau vârsta. Întreruperile tratamentului ca urmare a reacţiilor adverse au fost similare în cazul candesartanului cilexetil (3,1%) şi în cazul placebo (3,2%).

Într-o analiză cumulată a datelor din studiile clinice la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse în cazul candesartanului cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adverse ale candesartanului cilexetil cu cel puţin 1% mai mari decât incidenţa în cazul placebo. Conform acestei definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie respiratorie.

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă.

Frecvenţele utilizate în tabelele de la pct. 4.8 sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000).

Clasificare pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie

Tulburări hematologice şi Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză limfatice

Tulburări metabolice şi de Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie nutriţie

Tulburări ale sistemului Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee nervos

Tulburări respiratorii, toracice Foarte rare Tuse şi mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă Cu frecvență Diaree necunoscută

Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, funcţie hepatică anormală sau hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, ţesutului subcutanat urticarie, prurit

Tulburări musculo-scheletice Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor Foarte rare Afectare renală, inclusiv insuficienţă renală urinare la pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.4).

În general, nu au existat influenţe semnificative clinic ale candesartanului asupra analizelor de laborator de rutină. Similar altor inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron, s-au observat scăderi mici ale hemoglobinei.

De regulă, nu este necesară monitorizarea de rutină a rezultatelor de laborator la pacienţii cărora li se administrează candesartan. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi de creatinină.

Siguranţa candesartan cilexetil a fost monitorizată la 255 copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, într-un studiu privind eficacitatea clinică cu durata de 4 săptămâni şi într-un studiu deschis cu durata de 1 an (vezi pct. 5.1). La aproape toate clasele pe aparate, sisteme, organe, frecvenţele reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi sunt în intervalul frecvente/mai puţin frecvente. Cu toate că natura şi severitatea reacţiilor adverse sunt similare cu cele de la adulţi (vezi tabelul de mai sus), frecvenţele tuturor reacţiilor adverse sunt mai mari la copii şi adolescenţi, în special pentru:

- cefalee, ameţeli, infecţii ale tractului respirator superior, care sunt “foarte frecvente” (≥1/10) la copii şi adolescenţi şi 'frecvente” (≥1/100 şi <1/10) la adulţi;

- tuse, care este “foarte frecventă” (>1/10) la copii şi adolescenţi şi “foarte rară” (<1/10000) la adulţi.

- erupţie cutanată tranzitorie, care este “frecventă” (≥1/100 şi <1/10) la copii şi adolescenţi şi “foarte rară” (<1/10000) la adulţi.

- hiperpotasemie, hiponatremie şi funcţie hepatică anormală, care sunt “mai puţin frecvente” (≥1/1000 şi <1/100) la copii şi adolescenţi şi “foarte rare” (<1/10000) la adulţi.

- aritmia sinusală, nazofaringită, febră, care sunt 'frecvente” (≥1/100 şi <1/10) şi durere orofaringiană, care este “foarte frecventă” (≥1/10) la copii şi adolescenţi, însă nu sunt raportate la adulţi. Cu toate acestea, acestea sunt afecţiuni temporare şi des întâlnite la copii.

Profilul de siguranţă general pentru candesartan cilexetil la pacienţii copii şi adolescenţi nu diferă semnificativ faţă de profilul de siguranţă în cazul adulţilor.

Tratamentul insuficienţei cardiace

Profilul evenimentelor adverse ale candesartan la pacienţii adulţi cu insuficienţă cardiacă a fost concordant cu farmacologia medicamentului şi starea de sănătate a pacienţilor. În programul clinic

CHARM, care a comparat candesartan în doze de până la 32 mg (nr = 3803) cu placebo (nr = 3796), 21,0% dintre pacienţii din grupul candesartan cilexetil şi 16,1% dintre pacienţii din grupul placebo au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost hiperkaliemia, hipotensiunea arterială şi insuficienţa renală. Aceste reacţii au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, pacienţii cu diabet zaharat sau pacienţii cărora li s-au administrat alte medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină- aldosteron, în special un inhibitor al

ECA şi/sau spironolactonă.

Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă

Clasificare pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Tulburări hematologice şi Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză limfatice

Tulburări metabolice şi de Frecvente Hiperkaliemie nutriţie Foarte rare Hiponatremie

Tulburări ale sistemului Foarte rare Ameţeli, cefalee nervos

Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice Foarte rare Tuse şi mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă

Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, funcţie hepatică anormală sau hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, ţesutului subcutanat urticarie, prurit

Tulburări musculo-scheletice Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor Frecvente Afectare renală, inclusiv insuficienţă renală la urinare pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.4).

Hiperkaliemia şi insuficienţa renală sunt frecvente la pacienţii trataţi cu candesartan pentru indicaţia de insuficienţă cardiacă. Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi creatinină (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Pe baza consideraţiilor farmacologice, este probabil ca principalele manifestări ale unui supradozaj să fie hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportări de cazuri individuale de supradozaj (de până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacientului adult s-a desfăşurat fără evenimente.

În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratament simptomatic şi trebuie monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie poziţionat în decubit dorsal, cu picioarele ridicate. Dacă această măsură nu este suficientă, volumul plasmatic trebuie crescut prin perfuzarea, de exemplu, a unei soluţii saline izotone. Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile anterior menţionate nu sunt suficiente.

Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA06.

Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi a altor boli cardiovasculare. De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor de organ. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea aldosteronului, reglarea homeostaziei sării şi a apei şi stimularea creşterii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorul de tip 1 (AT1).

Candesartan cilexetil este un pro-medicament adecvat pentru utilizare orală. Este rapid convertit la substanţa activă, candesartan, prin hidroliză esterică în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal.

Candesartanul este un ARAII selectiv pentru receptorii AT1, legându-se puternic şi disociindu-se lent de receptor. Nu are activitate agonistă.

Candesartanul nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensina II şi care degradează bradichinina. Nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradichininei sau a substanţei P. În studiile clinice controlate care compară candesartanul cu inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante pentru reglarea cardiovasculară. Antagonismul receptorilor angiotensinei II (AT1) rezultă din creşterea dependentă de doză a concentraţiilor plasmatice de renină, concentraţiilor angiotensinei I şi ale angiotensinei II şi din scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron.

În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o scădere de lungă durată a tensiunii arteriale, dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă este datorată scăderii rezistenţei periferice sistemice, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există niciun indiciu de hipotensiune arterială de primă doză, gravă sau exagerată, sau de efect de rebound după întreruperea tratamentului.

După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine, în general, în decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere a tensiunii arteriale în cazul oricărei doze se obţine, în general, în decurs de patru săptămâni şi este păstrată în timpul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta-analize, efectul adiţional mediu al unei creşteri de doză de la 16 mg la 32 mg, o dată pe zi, a fost mic. Ţinând cont de variabilitatea interindividuală, la unii pacienţi se aşteaptă mai mult decât efectul mediu. Administrarea de candesartan cilexetil o dată pe zi determină o reducere efectivă şi lentă a tensiunii arteriale pe parcursul a 24 de ore, cu diferenţă mică între efectele maxime şi minime în timpul intervalului dintre administrări. Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au fost comparate în două studii randomizate, dublu-orb, efectuate la un total de 1268 de pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mmHg cu candesartan cilexetil 32 mg o dată pe zi şi de 10,0/8,7 mmHg cu losartan potasic 100 mg o dată pe zi (diferenţa în ceea ce priveşte reducerea tensiunii arteriale 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Atunci când candesartanul cilexetil este utilizat împreună cu hidroclorotiazidă, efectul de reducere a tensiunii arteriale este aditiv. Un efect antihipertensiv crescut este observat şi în cazul în care candesartanul cilexetil este asociat cu amlodipina sau felodipina.

Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect antihipertensiv mai puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre (de regulă, populaţie cu concentraţie mică de renină) faţă de pacienţii aparţinând altor rase. De asemenea, acesta este şi cazul candesartanului. Într-un studiu clinic experimental deschis efectuat asupra unui număr de 5156 de pacienţi cu hipertensiune arterială diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai mică la pacienţii aparţinând rasei negre faţă de cei aparţinând altor rase (14,4/10,3 mmHg faţă de 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Candesartanul determină creşterea fluxului de sânge renal şi, fie nu are niciun efect, fie creşte rata de filtrare glomerulară, iar rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt reduse. Într-un studiu clinic cu durată de 3 luni la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a scăzut excreţia urinară de albumină (raport albumină/creatinină, media 30%, IÎ 95% 15-42%). Nu există în prezent date privind efectul candesartanului asupra progresiei nefropatiei diabetice.

Efectele candesartanului cilexetil 8-16 mg (doza medie de 12 mg), o dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat cu 4937 de pacienţi vârstnici (cu vârsta între 70 şi 89 de ani; 21% cu vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune uşoară până la moderată, monitorizaţi o durată medie de 3,7 ani (Studiul capacităţii cognitive şi prognosticului la vârstnici - Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Pacienţii au primit candesartan cilexetil sau placebo, cu alte tratamente antihipertensive adăugate la nevoie. Tensiunea arterială a fost redusă de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesartan şi de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare principal, adică evenimentele cardiovasculare majore (mortalitatea cardiovasculară, accidentul vascular cerebral neletal şi infarctul miocardic neletal). Au existat 26,7 evenimente la 1000 pacienţi-ani în grupul tratat cu candesartan faţă de 30,0 de evenimente la 1000 pacienţi-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95% 0,75-1,06, p=0,19).

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, cu utilizare de criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Copii şi adolescenţi - hipertensiune arterială

Efectul antihipertensiv al candesartanului a fost evaluat la copii şi adolescenţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani şi între 6 şi 17 ani în două studii randomizate, multicentrice, dublu-orb, cu o durată de 4 săptămâni.

93 de pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, dintre care 74% cu boală renală, au fost randomizaţi pentru a li se administra o doză de candesartan cilexetil suspensie 0,05, 0,20 sau 0,40 mg/kg o dată pe zi. Metoda principală de analiză a fost analiza curbei modificării tensiunii arteriale sistolice (TAS) în funcţie de doză. TAS şi tensiunea arterială diastolică (TAD) au scăzut de la 6,0/5,2 la 12,0/11,1 mmHg faţă de valorile iniţiale pentru cele trei doze de candesartan cilexetil. Cu toate acestea, întrucât nu a existat un grup tratat cu placebo, amploarea efectului antihipertensiv rămâne nesigur, ceea ce face ca evaluarea raportului risc-beneficiu să fie dificilă la acest grup de vârstă.

240 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, au fost randomizaţi pentru a primi fie placebo, fie o doză mică, medie sau mare de candesartan cilexetil în raport de 1: 2: 2: 2.

Pentru copiii cu greutate mai mică de 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8 sau 16 mg o dată pe zi. Pentru copiii şi adolescenţii cu greutate > 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau 32 mg o dată pe zi. La doze cumulate, candesartan a redus TAS cu 10,2 mmHg (P< 0,0001) şi TAD (P=0,0029) cu 6,6 mmHg, faţă de valorile iniţiale. În grupul placebo, a fost observată, de asemenea, o reducere cu 3,7 mmHg a TAS (p=0,0074) şi 1,80 mmHg pentru TAD (p=0,0992) faţă de valorile iniţiale. În ciuda efectului placebo semnificativ, toate dozele individuale de candesartan (şi toate dozele cumulate) au avut un efect superior semnificativ faţă de placebo. Răspunsul maxim de reducere a tensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu greutate sub şi peste 50 kg a fost obţinut pentru doze de 8 mg şi respectiv 16 mg, iar efectul rămâne constant după acest nivel.

Dintre cei înrolaţi, 47% au fost pacienţi de rasă neagră, iar 29% au fost de sex feminin; vârsta medie +/- DS a fost de 12,9 +/- 2,6 ani. La copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 17 ani, a existat o tendinţă de reducere a efectului hipotensiv la pacienţii de rasă neagră comparativ cu pacienţii de alte rase.

Insuficienţa cardiacă

Tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizările datorate insuficienţei cardiace şi ameliorează simptomele la pacienţii cu disfuncţie sistolică ventriculară stângă, aşa cum a evidenţiat programul 'Candesartan în insuficienţa cardiacă” - Evaluarea reducerii mortalităţii şi morbidităţii (CHARM - Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity).

Acest program de studiu dublu-orb, controlat placebo la pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICC) cu clasă funcţională NYHA II - IV a constat în trei studii separate: CHARM-Alternative (nr=2028) la pacienţi cu FEVS ≤ 40% netrataţi cu un inhibitor al ECA din cauza intoleranţei (în principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (nr=2548) la pacienţii cu FEVS ≤ 40% şi trataţi cu un inhibitor al ECA şi CHARM-Preserved (nr=3023) la pacienţi cu FEVS > 40%. Pacienţii pe tratament optim al ICC la momentul iniţial au fost randomizaţi cu placebo sau candesartan cilexetil (creştere de la 4 mg sau 8 mg o dată pe zi la 32 mg o dată pe zi sau până la cea mai mare doză tolerată, doza medie fiind de 24 mg) şi monitorizaţi o durată mediană de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii care încă luau candesartan cilexetil (89%) utilizau doza ţintă de 32 de mg.

În studiul CHARM-Alternative, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC a fost semnificativ redus în cazul candesartanului comparativ cu placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (IÎ 95%: 0,67-0,89, p<0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%. Dintre pacienţii cu candesartan 33,0% (IÎ 95%: 30,1-36,0), şi dintre pacienţii cu placebo 40,0% (IÎ 95%: 37,0-43,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind 7,0% (IÎ 95%: 11,2-2,8). Un număr de 14 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului pentru a preveni decesul din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, semnificativ redus în cazul candesartanului, RR 0,80 (IÎ 95%: 0,70-0,92, p=0,001). Dintre pacienţii cu candesartan 36,6% (ÎI 95%: 33,7-39,7) şi dintre pacienţii cu placebo 42,7% (IÎ 95%: 39,6-45,8) au întrunit acest criteriu, diferenţa absolută fiind de 6,0% (IÎ 95%: 10,3-1,8). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea ICC), au contribuit la efectele favorabile ale candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei funcţionale NYHA (p=0,008).

În studiul CHARM-Added, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculară sau din prima spitalizare pentru ICC a fost redus semnificativ în cazul candesartanului comparativ cu placebo, RR 0,85 (IÎ 95%: 0,75-0,96, p = 0,011). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 15%. Dintre pacienţii cu candesartan 37,9% (IÎ 95%: 35,2-40,6) şi dintre pacienţii cu placebo 42,3% (IÎ 95%: 39,6-45,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind de 4,4% (IÎ 95%: 8,2-0,6). Un număr de 23 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului pentru a preveni decesul din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ în cazul candesartanului, RR 0,87 (IÎ 95%: 0,78-0,98, p=0,021). Dintre pacienţii cu candesartan 42,2% (IÎ 95%: 39,5-45,0) şi dintre pacienţii cu placebo 46,1% (IÎ 95%: 43,4-48,9) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind de 3,9% (IÎ 95%: 7,8-0,1). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea ICC), au contribuit la efectele favorabile ale candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei funcţionale NYHA (p=0,020).

În CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculară sau prima spitalizare pentru tratamentul

ICC, RR 0,89 (IÎ 95%: 0,77-1,03, p=0,118).

Mortalitatea de toate cauzele nu a fost influenţată semnificativ statistic când s-a examinat separat în fiecare dintre aceste trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de toate cauzele a fost, de asemenea, evaluată în populaţiile reunite, CHARM-Alternative şi CHARM-Added, RR 0,88 (IÎ 95%: 0,79-0,98, p=0,018) şi pentru toate cele trei studii, RR 0,91 (IÎ 95%: 0,83-1,00, p = 0,055).

Efectele benefice ale candesartanului au fost constante indiferent de vârstă, sex şi medicaţia concomitentă. Candesartanul a fost eficace, de asemenea, la pacienţii care iau şi beta-blocante şi inhibitori ai ECA în acelaşi timp şi beneficiul s-a obţinut în doza ţintă recomandată de ghidurile de tratament, fie că pacienţii luau sau nu inhibitori ai ECA.

La pacienţii cu ICC şi cu deteriorare a funcţiei sistolice a ventriculului stâng (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng FEVS ≤ 40%), candesartanul a scăzut rezistenţa vasculară sistemică şi presiunea capilară pulmonară, a determinat creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei de angiotensină II şi scăderea concentraţiilor de aldosteron.

După administrarea pe cale orală, candesartanul cilexetil este convertit în substanţa activă candesartan.

Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după o soluţie orală de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan comparativ cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Biodisponibilitatea absolută estimată pentru comprimat este astfel de 14%. Concentraţia serică maximă medie (Cmax) se atinge la 3-4 ore după ingestia comprimatului. Concentraţiile serice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor în intervalul dozelor terapeutice. Nu s-au observat diferenţe legate de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei serice în funcţie de timp (ASC) a candesartanului nu este afectată semnificativ de către alimente. Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.

Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.

Candesartanul se elimină, în principal, nemodificat prin urină şi bilă şi doar într-o mică măsură se elimină prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică lipsa efectului asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat apariţia unor interacţiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependentă de izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4.

Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se acumulează în urma administrării de doze repetate.

Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. După o doză orală de candesartan cilexetil marcat cu 14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi 7% sub formă de metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză este recuperată în materiile fecale sub formă de candesartan şi 10% sub forma metabolitului inactiv.

La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) Cmax şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ 50%, respectiv 80% comparativ cu subiecţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale şi incidenţa reacţiilor adverse sunt similare după administrarea unei doze de candesartan la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, Cmax şi ASC pentru candesartan au crescut pe durata administrării de doze repetate cu aproximativ 50, respectiv 70%, dar nu s-a modificat t½, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. T½ terminal al candesartanului aproape s-a dublat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. ASC pentru candesartan la pacienţii hemodializaţi a fost similară cu cea de la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Proprietăţile farmacocinetice ale candesartanului au fost evaluate la copii şi adolescenţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani şi între 6 şi 17 ani în două studii de farmacocinetică cu doză unică.

10 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, cu greutatea între 10 şi <25 kg, au primit o doză unică de suspensie orală 0,2 mg/kg. Nu a existat o corelaţie între Cmax şi ASC cu vârsta sau cu greutatea. Nu au fost colectate date referitoare la clearance; prin urmare, posibilitatea corelării clearance-ului cu greutate/vârstă la această populaţie este necunoscută.

22 copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani au primit o doză unică de un comprimat de 16 mg. Nu a existat o corelaţie între Cmax şi ASC cu vârsta. Cu toate acestea, greutatea pare să fie corelată semnificativ cu Cmax (p=0,012) şi ASC (p=0,011). Nu au fost colectate date referitoare la clearance; prin urmare, posibilitatea corelării clearance-ului cu greutate/vârstă la această grupă de pacienţi este necunoscută.

Copiii şi adolescenţii cu vârsta > 6 ani au avut expuneri similare cu cele ale adulţilor cărora li s-au administrat aceleaşi doze. Farmacocinetica pentru candesartan cilexetil nu a fost investigată la copii cu vârsta <1 an.

Nu a existat nicio dovadă de toxicitate de organ ţintă sau de toxicitate sistemică anormală la dozele utilizate clinic. În studiile preclinice de siguranţă candesartanul a avut efecte asupra rinichilor şi parametrilor eritrocitari, la doze mari la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Candesartanul a provocat o scădere a parametrilor eritrocitari (număr eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstiţială, distensia tubulară, tubuli bazofilici; concentraţii plasmatice crescute de uree şi creatinină) au fost induse de candesartan, putându-se datora efectului hipotensiv care duce la modificări ale perfuziei renale. În plus, candesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au fost considerate ca fiind provocate de acţiunea farmacologică a candesartanului. Pentru dozele terapeutice de candesartan la om, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare să fie semnificativă.

În studiile nonclinice la şoareci, pui şi tineri, cu tensiune arterială normală, candesartan a cauzat reducerea greutăţii corporale şi greutăţii inimii. Similar animalelor adulte, se consideră că aceste efecte rezultă din acţiunea farmacologică a candesartanului. La cea mai mică doză de 10 mg/kg expunerea la candesartan a fost între 12 şi 78 de ori mai mari decât valorile găsite la copii cu vârsta între 1 şi 6 ani, care au utilizat o doză de candesartan cilexetil de 0,2 mg/kg şi de 7 până la 54 ori mai mari faţă de cele găsite la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, care au utilizat o doză de candesartan cilexetil de 16 mg. Întrucât nu s-a observat intensitatea efectului în aceste studii, marja de siguranţă pentru efectele asupra greutăţii inimii şi relevanţa clinică a acestor observaţii este necunoscută.

S-a observat fetotoxicitate în stadiile tardive ale sarcinii (vezi pct. 4.6).

Datele din testele de mutagenitate in vitro şi in vivo indică faptul că candesartanul nu va exercita activitate mutagenă sau clastogenă în cazul utilizării clinice.

Nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate.

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol critic în dezvoltarea rinichilor in utero. S-a demonstrat că blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron duce la dezvoltarea anormală a rinichilor la şoarecii foarte tineri. Administrarea de medicamente care acţionează direct asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate altera dezvoltarea normală a rinichilor. Prin urmare, copiilor cu vârsta sub 1 an nu trebuie să li se administreze candesartan (vezi pct. 4.3).

Docusat de sodiu

Laurilsulfat de sodiu

Carmeloză calcică

Amidon de porumb pregelatinizat

Hidroxipropilceluloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Oxid roşu de fer (E172) (numai pentru 16 mg)

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blister din PVC-PVdC/Al cu 14 comprimate.

Cutii cu 14 şi 28 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Labormed Pharma S.A.

Bd. Theodor Pallady nr.44B, sector 3, Bucureşti, România

9330/2016/01-02 9331/2016/01-02

Data primei autorizări - Aprilie 2012

Data reînnoirii autorizației - Septembrie 2016

Decembrie 2018