CANDESARTAN HIDROCLOROTIAZIDA AUROBINDO 8mg / 12.5mg comprimate prospect medicament

Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 8 mg/12,5 mg comprimate

Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo16 mg/12,5 mg comprimate

Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 32 mg/12,5 mg comprimate

Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 32 mg/25 mg comprimate

Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 8 mg/12,5 mg comprimate

Fiecare comprimat Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo conţine candesartan cilexetil 8 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 110 mg.

Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo16 mg/12,5 mg comprimate

Fiecare comprimat Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo conţine candesartan cilexetil 16 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 101,925 mg.

Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 32 mg/12,5 mg comprimate

Fiecare comprimat Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo conţine candesartan cilexetil 32 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 216 mg.

Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 32 mg/25 mg comprimate

Fiecare comprimat Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo conţine candesartan cilexetil 32 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 203,850 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 8 mg/12,5 mg comprimate

Comprimate de culoare albă sau aproape albe, în formă de capsulă [având dimensiunile 9,8 mm x 4,6 mm], inscripţionate pe o față cu “J” și “04”, separate prin linie mediana pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă față. Comprimatul pot fi divizat în doze egale.

Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo16 mg/12,5 mg comprimate

Comprimate de culoare roz, în formă de capsulă [având dimensiunile 9,8 mm x 4,6 mm] inscripţionate pe o față cu “J” și “05”, separate prin linie mediana pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă față.

Comprimatul pot fi divizat în doze egale.

Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 32 mg/12,5 mg comprimate

Comprimate de culoare galbenă, în formă de capsulă [având dimensiunile 11,3 mm x 6,6 mm] inscripţionate pe o față cu “J” și “07”, separate prin linie mediana pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă față. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo 32 mg/25 mg comprimate

Comprimate de culoare roz, ovale, [având dimensiunile 11,3 mm x 6,6 mm] inscripţionate pe o față cu “J” și “15”, separate prin linie mediana pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă față. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo este indicat pentru:

- Tratamentul hipertensiunii arteriale primare la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapia cu candesartan cilexetil sau monoterapia cu hidroclorotiazidă.

Doze în hipertensiune

Doza recomandată de Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo este de un comprimat, o dată pe zi.

Se recomandă stabilirea treptată a dozelor pentru fiecare substanţă activă în parte (candesartan cilexetil şi hidroclorotiazidă). Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic poate fi luată în considerare trecerea de la monoterapie la administrarea Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo. Se recomandă stabilirea treptată a dozei de candesartan cilexetil atunci când se face trecerea de la monoterapia cu hidroclorotiazidă. Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapia cu candesartan cilexetil, monoterapia cu hidroclorotiazidă sau monoterapia cu Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo care conţine substanţele active la cele mai mici doze.

Efectul antihipertensiv se obţine de cele mai multe ori în decurs de 4 săptămâni de la începerea tratamentului.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Pacienţi cu depleţie volemică

Se recomandă stabilirea treptată a dozei de candesartan cilexetil la pacienţii cu risc de hipotensiune arterială, cum sunt pacienţii cu suspiciune de depleţie volemică (pentru aceşti pacienţi, se poate lua în considerare o doză iniţială de 4 mg candesartan cilexetil).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance creatinină 30-80 ml/min/1,73 m² suprafaţă corporală) se recomandă ca doza de candesartan cilexetil să fie crescută gradat.

Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min/1,73 m² suprafaţă corporală) (vezi pct. 4.3).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată și boli cornice hepatice se recomandă ca doza de candesartan cilexetil să fie crescută gradat.

Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3).

Siguranţa şi eficacitatea Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi. Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea la această grupă de pacienţi.

Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo poate fi administrat cu sau fără alimente.

Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente.

Nu există interacţiuni semnificative clinic între hidroclorotiazidă şi alimente.

- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la derivaţii de sulfonamidă. Hidroclorotiazida este un derivat de sulfonamidă.

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min/1,73 m² suprafaţa corporală)

- Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază

- Hipokaliemie refractară la tratament şi hipercalcemie

- Gută

Administrarea concomitentă de Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo cu medicamente ce conțin aliskiren, este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dublă blocare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă de inhibitori ei ECA, blocanți ai receptorilor de angiotensină

II sau aliskirenul, cresc riscul de hipotensiune arterială, hiperkalemie și scăderea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Dublă blocare a SRAA prin administrarea concomitentă de inhibitori ei ECA, blocanți ai receptorilor de angiotensină II sau aliskiren nu este recomandată (vezi pct 4.5 și 5.1). Dacă terapia de dublă blocare este considerată absolut necesară, aceasta trebuie efectuată doar sub supravegherea strictă a unui specialist, iar pacientul să fie frecvent monitorizat asupra funcției renale, electroliți și tensiune arterial. Inhibitorii ACE și receptorii blocanți de angiotensină II nu trebuie utilizați concomitant la pacienții cu nefropatie diabetică.

La fel ca alți agenți inhibitori de system renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcției renale pot fi anticipate la pacienții susceptibili tratați cu Candesartan/Hidroclorotiazidă (a se vedea cap. 4.3)

Nu există experienţă privind utilizarea Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo la pacienţii la care s-a efectuat recent un transplant renal.

Stenoză de arteră renală

Alte medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, incluzând antagoniştii receptorilor angiotensinei II, pot determina o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.

Depleţie volemică intravasculară

La pacienţii cu depleţie volemică intravasculară şi/sau depleţie de sodiu poate apărea hipotensiune arterială simptomatică, ca şi în cazul altor substanţe care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Din acest motiv, nu se recomandă administrarea Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo până când depleţia volemică şi/sau depleţia de sodiu nu au fost corectate.

Anestezie şi intervenţii chirurgicale

Ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, în timpul anesteziei şi intervenţiilor chirurgicale poate apărea hipotensiune arterială la pacienţii trataţi cu antagonişti de angiotensină II. Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât este necesară administrarea intravenoasă de lichide şi/sau vasopresoare.

Tiazidele trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică progresivă, deoarece în astfel de cazuri chiar şi modificările minore ale echilibrului hidro-electrolic pot cauza coma hepatică. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea Candesartan

Hidroclorotiazidă Aurobindo la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Stenoză a valvei aortice şi mitrale (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)

Ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă atenţie deosebită în cazul pacienţilor cu stenoză a valvei aortice sau mitrale semnificativă hemodinamic sau în cazul pacienţilor cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca urmare, utilizarea Candesartan

Hidroclorotiazidă Aurobindo nu este recomandată la aceşti pacienţi.

Dezechilibru electrolitic

Valorile electroliţilor serici trebuie determinate în mod regulat şi la intervale adecvate.

Tiazidele, incluzând hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidric şi electrolitic (hipercalcemie, hipokaliemie, hiponatremie, hipomagnezemie şi alcaloză hipocloremică).

Diureticele tiazidice pot reduce excreţia renală de calciu şi pot duce la creşterea intermitentă şi uşoară a calcemiei. Hipercalcemia semnificativă poate fi un indicator al hiperparatiroidismului latent. Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înainte de verificarea funcţiei paratiroidiene.

Excreţia renală de potasiu creşte în funcţie de doza de hidroclorotiazidă, ceea ce poate duce la hipokaliemie. Acest efect al hidroclorotiazidei pare să fie mai puţin evident atunci când se administrează în combinaţie cu candesartan cilexetil. Riscul de hipokaliemie poate creşte la pacienţii cu ciroză hepatică, la cei care urmează un tratament de diureză forţată, în cazul administrării orale necorespunzătoare de electroliţi şi la pacienţii cărora li se administrează concomitent corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH).

Tratamentul cu candesartan cilexetil poate duce la hiperkaliemie, în special în cazul în care există insuficienţă cardiacă şi/sau insuficienţă renală. Administrarea concomitentă de Candesartan

Hidroclorotiazidă Aurobindo și ECA inhibitori, aliskiren, cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu heparină sodică, cotrimoxazol cunoscut de asemenea ca trimethoprim/sulfametoxazol) poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei.

S-a observat că tiazidele cresc excreţia renală de magneziu, fapt care poate determina hipomagnezemie.

Efecte metabolice şi endocrine

Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Este necesară ajustarea dozei de medicamente antidiabetice, incluzând insulina. În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat latent poate deveni manifest. Creşterile concentraţiilor plasmatice de colesterol şi trigliceride au fost asociate cu tratamentul cu tiazide. La dozele conţinute de Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo s-au observat doar efecte minimale cu privire la acest lucru. Diureticele tiazidice cresc concentraţiile plasmatice de acid uric şi pot precipita guta la pacienţii predispuşi la această boală.

În timpul utilizării diureticelor tiazidice s-au raportat reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă oprirea tratatamentului. În cazul în care reluarea administrării tratamentului este considerată esenţială, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la razele

UVA.

La pacienţii cu tonus vascular şi funcţie renală dependente în mod predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boli renale preexistente, incluzând stenoza de arteră renală), în timpul tratamentului cu medicamente care acţionează asupra acestui sistem s-au observat hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau insuficienţă renală acută (rareori). Posibilitatea apariţiei unor efecte similare nu se poate exclude în cazul antagoniştilor de angiotensină II. Ca şi în cazul tuturor medicamentelor antihipertensive, scăderea marcată a tensiunii arteriale la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrovasculară aterosclerotică poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot apărea la pacienţi cu sau fără antecedente de alergii sau astm bronşic. Cu toate acestea există o predispoziţie mai mare în cazul pacienţilor cu astfel de antecedente.În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice s-a observat exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.

Efectul antihipertensiv al Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo poate fi exacerbat de administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive.

A fost observat un risc crescut al cancerului de piele non-melanom (CPNM) [carcinom bazocelular (CB) și carcinom cu celule scuamoase (CCS)] în urma expunerii la o creștere a dozei cumulate de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul national danez de cancer.

Acțiunile de fotosensibilizare a HCTZ ar putea acționa ca un posibil mecanism pentru CPNM.

Pacienții la care se administrează HCTZ trebuie informați cu privire la riscul de CPNM și sfătuiți să verifice în mod regulat pielea pentru orice leziuni noi și să raporteze prompt orice leziune suspectă a pielii.

Trebuie recomandate pacienților posibile măsuri preventive, cum sunt expunerea limitată la lumina soarelui și razele UV și, în caz de expunere, o protecție adecvată pentru a reduce riscul de apariție a cancerului de piele. Leziunile suspecte ale pielii ar trebui să fie examinate imediat, inclusiv prin examinări histologice ale biopsiilor. Utilizarea HCTZ ar trebui reconsiderată la pacienții care au prezentat CPNM anterior (vezi și pct. 4.8).

Acest medicament conţine lactoză ca excipient. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Tratamentul cu ARAII (antagonişti ai receptorului de angiotensină II) nu trebuie început în timpul sarcinii.

În afara cazului în care continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorului de angiotensină II este considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute de la acest tratament la tratamente antihipertensive alternative, cu profil de siguranţă stabilit privind administrarea în timpul sarcinii. Atunci când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorului de angiotensină

II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este necesar, se va începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Studiile clinice au arătat că dubla blocare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanți ai receptorilor de angiotensină II sau aliskiren, este asociată cu o frecvență mare a reacțiilor adverse cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkalemia și scăderea funcției renale (inclusive insuficiență renală acută) în comparație cu utilizarea în monoterapie a medicamentelor care acţioneaza asupra SRAA (a se vedea cap. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1)

Substanţele care au fost investigate în studiile clinice farmacocinetice include warfarina, digoxina, contraceptivele orale (de ex. Etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamidă și nifedipină. În aceste studii nu au fost observate interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic.

Efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei este probabil potenţat de alte medicamente care au capacitatea de a cauza pierderi de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice care duc la creşterea excreţiei de potasiu, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, derivaţi de acid salicylic, steroizi,

ACTH).

Administrarea concomitentă de Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu, substituenţi de sare sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu heparină sodică, cotrimoxazol cunoscut de asemenea ca trimethoprim/sulfametoxazol) poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei (vezi pct. 4.4).

Hipokaliemia indusă de diuretice şi hipomagnezemia reprezintă factori catalizatori pentru posibilele efecte cardio-toxice ale glicozidelor digitalice şi medicamentelor antiaritmice. Se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei atunci când Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo este administrat concomitent cu astfel de medicamente, precum şi cu următoarele medicamente care pot induce torsada vârfurilor:

- Antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)

- Antiaritmice clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)

- Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperiodol)

- Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difenamil, eritromicină iv, halofantrin, ketanserin, mizolastin, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină iv)

S-a raportat o creştere reversibilă a concentraţiei plasmatice de litiu şi a toxicităţii sale în cazul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau hidroclorotiazidă. Un efect similar poate avea loc şi în cazul antagoniştilor de angiotensină II. Utilizarea candesartanului şi hidroclorotiazidei concomitent cu litiu nu este recomandată. În cazul în care administrarea combinaţiei se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice de litiu.

Atunci când antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi împreună cu substanţe antiinflamatoare non-steroidiene AINS [adică inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g/zi) şi substanţe antiinflamatoare non-steroidiene non-selective], acest lucru poate determina reducerea efectului antihipertensiv.

Ca şi în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, administrarea concomitentă de antagonişti de angiotensină II şi substanţe antiinflamatoare non-steroidiene poate duce la un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, incluzând posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală pre-existentă. Administrarea concomitentă trebuie să se efectueze cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie să se ia în considerare monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului asociat şi ulterior la intervale regulate.

Efectul diuretic, natriuretic şi antihipertensiv al hidroclorotiazidei este atenuat de substanţele antiinflamatoare non-steroidiene.

Absorbţia hidroclorotiazidei este redusă de colestipol şi colestiramină.

Efectul relaxantelor musculare non-depolarizante (de exemplu, tubocurarină) poate fi crescut de hidroclorotiazidă.

Diureticele tiazidice pot creşte calcemia ca urmare a excreţiei renale reduse. În cazul în care trebuie prescrise suplimente de calciu sau vitamina D, trebuie monitorizată calcemia, iar doza trebuie să fie ajustată corespunzător.

Efectul hiperglicemic al beta-blocantelor şi diazoxidei poate fi crescut de către tiazide.

Substanţele anticolinergice (de exemplu, atropina, biperida) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor tiazidice, prin reducerea motilităţii gastro-intestinale şi a frecvenţei de golire gastrică.

Tiazidele pot creşte riscul de reacţii adverse la amantadină.

Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat) crescând astfel efectul mielosupresor al acestora.

Hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată prin utilizarea concomitentă de alcool etilic, barbiturice sau anestezice.

Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentelor antidiabetice, incluzând insulina. Metformina trebuie utilizată cu precauţie din cauza riscului de acidoză lactică, indusă de posibila insuficienţă renală funcţională legată de administrarea de hidroclorotiazidă.

Hidroclorotiazida poate determina un răspuns arterial descrescător la aminele vasopresoare (de exemplu, adrenalină), însă nu suficient pentru a exclude un efect hipertensiv.

Hidroclorotiazida poate creşte riscul de insuficienţă renală acută, în special în cazul administrării concomitente de doze mari de substanţe de contrast care conţin iod.

Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate crește riscul de hiperuricemie și complicații diferite de gută.

Tratamentul concomitent cu baclofen, amifostin, antidepresive triciclice sau neuroleptice pot duce la pronunțarea efectului antihipertensiv și poate induce hipotensiunea.

Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARAII):

Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; cu toate acestea, un risc scăzut nu poate fi exclus. În timp ce nu există date epidemiologice controlate privind riscul utilizării antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII), poate exista risc similar la această clasă de medicamente. În afară de cazul în care continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II este considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este posibil, trebuie început un tratament alternativ.

Expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină determină fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidramnios, retard de osificare a craniului) şi toxicitate neo-natală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi şi pct. 5.3).

Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de al doilea și al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxititate umană (scăderea funcției renale, oligohidramnioză, întîrziere de creștere a craniului) și toxicitate neonatală (insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperkalemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la ARAII apare din timpul trimestrului al doilea de sarcină, se recomandă examinarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Copiii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie urmăriţi cu atenţie pentru hipotensiune arterială (vezi şi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Hidroclorotiazidă

Există o experienţă limitată privind administrarea de hidroclorotiazidă în timpul sarcinii, în special în primul trimestru. Studiile la animale nu sunt suficiente.

Hidroclorotiazida traversează placenta. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, administrarea acesteia în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru poate compromite perfuzarea feto-placentală şi poate cauza efecte fetale şi neonatale cum sunt icterul, perturbarea echilibrului electrolitic şi trombocitopenia.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemelor gestaţionale, hipertensiunii arteriale din timpul sarcinii sau preeclampsiei, deoarece induce risc de scădere a volumului plasmatic şi de hipoperfuzie placentară, fără a avea un efect benefic asupra evoluţiei bolii.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu excepţia cazurilor rare în care nu poate fi utilizat alt tratament.

Antagoniştii receptorilor pentru angiotensina II (ARAII):

Deoarece nu există informaţii cu privire la utilizarea candesartanului în timpul alăptării, nu se recomandă administrarea Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo, fiind de preferat un tratament cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării nou-născuţilor sau prematurilor.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida este eliminată în laptele uman în cantităţi mici. Tiazidele administrate în doze mari intensifică diureza şi inhibă producerea de lapte. Nu se recomandă administrarea Candesartan

Hidroclorotiazidă Aurobindo în timpul alăptării.

Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Atunci când pacienţii conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să aibă în vedere faptul că în timpul tratamentului cu Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo pot să apară ocazional ameţeli sau oboseală.

În studiile clinice controlate efectuate cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, reacţiile adverse observate au fost uşoare şi tranzitorii. Întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost similară pentru candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă (2,3-3,3%) şi placebo (2,7-4,3%).

În studiile clinice efectuate cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă reacţiile adverse au fost aceleaşi cu cele raportate anterior în cazul utilizării de candesartan cilexetil şi/sau hidroclorotiazidă în monoterapie.

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la candesartan cilexetil provenite din studiile clinice şi din raportările de după punerea pe piaţă. Dintr-o analiză centralizată a datelor obţinute din studiile clinice efectuate la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse la candesartan cilexetil au fost fost definite pe baza incidenţei evenimentelor adverse apărute în cazul administrării candesartan cilexetil, incidenţa fiind cu cel puţin 1% mai mare comparativ cu cea observată în cazul administrării placebo.

Următoarele categorii sunt folosite pentru determinarea frecvenţei reacţiilor adverse: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000),şi necunoscute (nu pot fi estimate din datele disponibile).

Aparate, organe și sisteme Frecvență Reacție adversă

Infecții și infestări frecvente Infecție respiratorie

Tulburări hematologice și Foarte rare Leucopenie, neutropenie și

Aparate, organe și sisteme Frecvență Reacție adversă limfatice agranulacitoză

Tulburări metabolice și de nutriție Foarte rare Hiperkalemie, hiponatremie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Amețeli, vertij, cefalee

Tulburări respiratorii, toracice și Foarte rare Tuse mediastinale

Tulburări gastro intestinale Foarte rare Greață

Necunoscute Diaree

Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creșteri ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, funcție hepatică anormală sau hepatită

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Foarte rare Angioedem, erupții cutanate tranzitorii, subcutanat urticarie, prurit

Tulburări musculo-scheletice și Foarte rare Lombalgie, artralgie, mialgie ale țesutului conjuctiv

Tulburări renale și ale căilor Foarte rare Disfuncție renală, incluzând insuficiență urinare renală la pacienții cu predispoziție (a se vedea cap.4.4)

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la hidroclorotiazidă administrată în monoterapie, de regulă la o doză de 25 de mg sau mai mare.

Aparate, organe și sisteme Frecvență Reacție adversă

Tumori benigne, maligne și Cu frecvență Cancer de piele non-melanom nespecificate (incluzând chisturi necunoscută (carcinom cu celule bazale și carcinom și polipi) cu celule scuamoase)

Tulburări hematologice și Rare Leucopenie, limfatice neutropenie/agranulacitoză, trombocitopenie, anemie aplastică, deprimare a măduvei osoase, anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului imunitar Rare Reacții anafilactice

Tulburări metabolice și de nutriție Frecvente Hiperglicemie, hiperuricemie, dezechilibre electrolitice (incluzând hiponatremie și hipopotasemie)

Tulburări psihice Rare Tulburări ale somnului, depresie, neliniște

Tulburări ale sistemului nervos frecvente Stare de confuzie, vertij Rare Parestezie

Tulburări oculare Rare Vedere înceţoşată tranzitorie Necunoscută Miopie acută, glaucom acut cu unghi închis

Tulburări cardiac Rare Aritmii cardiace

Tulburări vasculare Mai puțin Hipotensiune arterială ortostatică frecvente Rare Angeită necrozanta (vasculită, vasculită acută)

Tulburări respiratorii, toracice și Rare Detresă respiratorie (incluzând mediastinale pneumonită și edem pulmonar)

Aparate, organe și sisteme Frecvență Reacție adversă

Tulburări gastro - intestinale Mai puțin Anorexie, pierdere a apetitului frecvente alimentar, iritații gastrice, diaree, constipație Rare Pancreatită

Tulburări hepatobiliare Rare Icter (icter colestatic intrahepatic)

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Mai puțin Erupție cutanată tranzitorie, urticarie, subcutanat frevente reacții de fotosensibilitate Rare Necroliză epidemic toxică, reacții cutanate similar lupusului eritematos sau reactivare a lupusului eritematos cutanat Necunoscute Reacții de tip lupus eritematos systemic, reactivarea lupusului eritematos cutanat

Tulburări musculo-scheletice și Rare Spasme muscular ale țesutului conjuctiv

Tulburări renale și ale căilor Frecvente Glicozurie renale Rare Disfuncție renală și nefrită interstițială

Tulburări generale și la nivelul Frecvente Astenie locului de administrare Rare Febră

Investigații diagnostic Frecvente Creșterea concentrațiilor plasmatice ale colesterolului și trigliceridelor Rare Creșterea uremiei și creatininei serice

Cancer de piele non-melanom: Pe baza datelor disponibile din studiile epidemiologice, s-a observat o asociere cumulativă dependentă de doză între HCTZ și CPNM (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Pe baza considerentelor farmacologice, principalele manifestări ale supradozajului cu candesartan cilexetin sunt cel mai probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările individuale ale unor cazuri de supradozaj (cu doze de până la 672 mg candesartan cilexetin), ameliorarea stării pacienţilor s-a făcut fără evenimente deosebite.

Manifestarea principală a supradozajului cu hidroclorotiazidă este o pierdere acută de lichide şi de electroliţi. De asemenea, au fost observate simptome cum sunt ameţeli, hipotensiune arterială, sete, tahicardie, aritmie ventriculară, sedare/nivel redus al stării de conştienţă şi spasme musculare.

Nu există informaţii specifice disponibile cu privire la tratament în caz de supradozaj cu candesartan/ hidroclorotiazidă. Cu toate acestea, în caz de supradozaj, se recomandă următoarele măsuri.

Atunci când este indicat, trebuie să se ia în considerare inducerea vărsăturilor şi lavajul gastric.

În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie aşezat în clinostatism cu picioarele ridicate. Dacă această măsură nu este suficientă, trebuie mărit volumul plasmatic prin administrarea în perfuzie a unei soluţii saline izotone. Trebuie monitorizaţi electroliţii serici şi echilibrul acid şi luate măsuri de corectare, în cazul în care acest lucru este necesar. Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile terapeutice prezentate mai sus nu sunt suficiente.

Candesartanul nu poate fi îndepărtat din organism prin hemodializă. Nu se cunoaşte în ce măsură hidroclorotiazida este eliminată prin hemodializă.

Grupă farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II şi diuretic, ATC code:

C09DA06.

Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are un rol determinant în fiziopatologia hipertensiunii arteriale şi a altor afecţiuni cardiovasculare. De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei de organ şi determină leziuni asupra organului ţintă. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea aldosteronului, reglarea homeostaziei saline şi lichidiene şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip 1 (AT1).

Candesartan cilexetil este un pro-medicament, fiind rapid transformat în metabolitul său activ farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal.

Candesartanul este un antagonist al receptorului angiotensinei II, cu selectivitate pentru receptorii AT1 de care se leagă puternic şi se disociază lent. Nu prezintă activitate agonistă.

Candesartanul nu influenţează enzima de conversie a angiotensinei (ECA) sau alte sisteme enzimatice care sunt asociate în mod normal cu utilizarea inhibitorilor ECA. Deoarece nu au niciun efect asupra metabolizării kininelor sau asupra metabolizării altor substanţe, cum este substanţa P, antagoniştii receptorilor angiotensinei II sunt mai puţin asociaţi cu apariţia tusei uscate. În studiile clinice controlate comparative privind candesartanul cilexetil şi inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă de alţi receptori hormonali şi nici nu blochează canalele ionice importante în reglarea cardiovasculară. Blocada receptorilor angiotensinei II (AT1) determină o creştere dependentă de doză a reninei plasmatice, angiotensinei I şi angiotensinei II, precum şi o descreştere a concentraţiilor plasmatice de aldosteron.

Efectele administrării de candesartan cilexetil în doze cuprinse între 8 şi 16 mg (doza medie 12 mg) o dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardio-vasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat desfăşurat pe o perioadă medie de 3,7 ani (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), efectuat la un număr de 4937 pacienţi vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70-89 ani, 21% cu vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Pacienţilor li s-a administrat candesartan cilexetil sau placebo, precum şi terapie antihipertensivă adjuvantă, după cum a fost necesar.

Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesartan şi de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă statistică semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare - evenimentele cardio-vasculare majore (mortalitate cardio-vasculară, accident vascular cerebral non-letal şi infarctul miocardic non-letal). În grupul tratat cu candesartan au existat 26,7 evenimente per 1000 pacienţi-an, comparativ cu 30 evenimente per 1000 pacienţi-an în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95% 0,75 până la 1,06, p=0,19).

Hidroclorotiazida inhibă reabsorbţia activă a sodiului, în principal în tubii renali distali şi facilitează excreţia de sodiu, clor şi apă. Excreţia renală de potasiu şi de magneziu creşte în funcţie de doză, în timp ce calciul este reabsorbit în proporţie mare. Hidroclorotiazida reduce volumul plasmatic şi cantitatea de lichide extracelulare, reduce travaliul cardiac şi scade tensiunea arterială. În cadrul tratamentului de lungă durată, rezistenţa periferică redusă contribuie la scăderea tensiunii arteriale.

Studii clinice vaste au arătat faptul că tratamentul de lungă durată cu hidroclorotiazidă reduce riscul morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.

Candesartanul şi hidroclorotiazida au efecte antihipertensive aditive.

În cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială, utilizarea combinaţiei în doză fixă candesartan/ hidroclorotiazidă duce la o reducere dependentă de doză şi de durata administrării a tensiunii arteriale, fără a creşte ritmul cardiac. Nu există dovezi privind hipotensiunea arterială gravă sau excesivă după administrarea primei doze sau efecte de rebound după întreruperea tratamentului.

După administrarea unei doze unice de candesartan/hidroclorotiazidă, debutul efectului antihipertensiv apare, în general, în decurs de două ore. În general, prin continuarea tratamentului, efectul de reducere a tensiunii arteriale este atins de cele mai multe ori în decurs de 4 săptămâni şi se menţine pe timpul tratamentului de lungă durată. Combinaţia în doză fixă candesartan/hidroclorotiazidă administrată o dată pe zi, duce la o scădere eficace şi lină a tensiunii arteriale timp de 24 de ore, existând o mică diferenţă între efectul maxim şi minim în cursul intervalului de administrare a dozelor. Într-un studiu dublu-orb randomizat, administrarea combinaţiei în doză fixă candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 16 mg/12,5 mg o dată pe zi a redus semnificativ mai mult tensiunea arterială şi a controlat terapeutic un număr semnificativ mai mare de pacienţi, comparativ cu administrarea combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă în doză de 50 mg/12,5 mg o dată pe zi.

Într-un studiu dublu-orb randomizat, incidenţa evenimentelor adverse, în mod special tusea, a fost mai mică în timpul tratamentului cu candesartan/hidroclorotiazidă, comparativ cu administrarea combinaţiei concomitentă de inhibitori ai ECA şi hidroclorotiazidă.

În două studii clinice (randomizate, dublu-oarbe, placebo controlate, cu grupuri paralele) în care au fost randomizaţi 275 de pacienţi trataţi cu combinaţia candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 32 mg/12,5 mg, respectiv 1524 de pacienţi trataţi cu combinaţia în doză fixă candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 32 mg/25 mg, s-a obţinut o reducere a tensiunii arteriale de 22/15 mmHg, respectiv 21/14 mmHg, utilizarea combinaţiei în doză fixă dovedindu-se mult mai eficace comparativ cu administrarea componentelor în monoterapie.

Într-un studiu dublu-orb randomizat, cu grupuri paralele, în care au fost incluşi 1975 de pacienţi necontrolaţi terapeutic optim cu candesartan cilexetil 32 mg administrat o dată pe zi, adăugarea unor doze de 12,5 mg sau 25 mg hidroclorotiazidă a determinat o reducere suplimentară a tensiunii arteriale.

Administrarea combinaţiei în doză fixă candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 32 mg/25 mg a fost mai eficace comparativ cu utilizarea combinaţiei în doză fixă candesartan/hidroclorotiazidă în doză de 32 mg/12,5 mg, iar reducerea totală a tensiunii arteriale a fost de 16/10 mmHg, respectiv 13/9 mmHg.

Eficacitatea combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiază nu este influenţată de vârsta sau sexul pacienţilor.

În prezent, nu există date cu privire la utilizare combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă la pacienţii cu boli renale/nefropatii renale, funcţie redusă a ventriculului stâng/insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă post infarct miocardic.

Două studii mari randomizate, controlate (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephrology in

Diabetes)) au examinat utilizarea combinației unui inhibitor ACE cu un receptor blocant de angiotensină

II.

ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienți cu antecedente de boli cardiovasculare sau cerebrovasculare, sau diabet zaharat tip 2 însoțit de dovezi de afectare a organelor țintă. VA NEPHRON-D a fost un studiu la pacienți cu diabet zaharat tip 2 și nefropatie diabetica.

Aceste studii nu au arătat nici un efect benefic semnificativ asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare și mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, leziuni renale acute și/sau hipotensiune comparativ cu monoterapia. Având în vedere proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante și pentru alți inhibitori ai ECA și ai receptorilor blocanți de angiotensina II.

Inhibitorii ECA și blocanții de receptorilor angiotensină II nu ar trebui utilizate concomitent la pacienții cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a fost un studiu conceput pentru a testa beneficiile în adăugarea aliskiren la o terapie standard a unui inhibitor ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boli renale cronice, boli cardiovasculare, sau ambele. Studiul a fost oprit anticipat, din cauza unui risc crescut de rezultate negative. Moartea de cauză cardiovasculară si accidentele vasculare cerebrale au fost numeric mai frecvente în grupul cu aliskiren decât în grupul placebo și evenimente adverse și evenimente adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și disfuncție renală) au fost raportate mai frecvent în grupul cu aliskiren decât în grupul placebo.

Pe baza datelor disponibile din studiile epidemiologice, s-a observat o asociere dependentă de doza cumulată între HCTZ și CPNM. Un studiu a inclus o populație compusă din 71533 de cazuri de BC și de 8629 de cazuri de CCS corespunzând la 1430833 și, respectiv, 172462 de grupul de control. Utilizarea ridicată a HCTZ (≥50000 mg cumulat) a fost asociată cu un OR ajustat de 1,29 (IÎ 95%: 1,23-1,35) pentru

CB și 3,98 (95% IÎ I: 3,68-4,31) pentru CCS. A fost observată o relație clară de răspuns la doză cumulată atât pentru CB, cât și pentru CCS. Un alt studiu a arătat o posibilă asociere între cancerul de buze (CCS) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buze au fost corelate cu 63067 de cazuri din grupul de control, utilizând o strategie de eșantionare a riscurilor. A fost demonstrată o relație între doza cumulată -răspuns cu OR 2.1 (IÎ: 1,7-2,6) ajustată la OR 3,9 (3,0-4,9) pentru utilizarea înaltă (~ 25,000 mg) și OR 7,7 (5,7-10,5) cumulat (~ 100000 mg) (vezi și pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de candesartan cilexetil și hidroclorotiazidă nu are niciun efect asupra proprietăţilor farmacocinetice ale celor două substanţe active .

Candesartan cilexetil

După administrarea orală, candesartanul cilexetil este transformat în substanţa activă candesartan.

Biodisponibilitatea absolută a soluţiei orale de candesartan cilexetil este de aproximativ 40%.

Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan, comparativ cu aceeaşi soluţie orală, este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se atinge în decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor, în intervalul de doze terapeutice. Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a candesartanului nu este influenţată în mod semnificativ de consumul de alimente.

Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul de distribuţie aparent al candesartanului este de 0,1 l/kg.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida este absorbită rapid din tractul gastro-intestinal, având o biodisponibilitate absolută de aproximativ 70%. Consumul concomitent de alimente creşte absorbţia cu aproximativ 15%.

Biodisponibilitatea poate scădea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi edeme semnificative.

Hidroclorotiazida se leagă de proteinele plasmatice în procent de aproximativ 60%. Volumul de distribuţie aparent al hidroclorotiazidei este de 0,8 l/kg.

Candesartan cilexetil

Candesartanul se excretă în cantitate mare nemodificat prin urină sau bilă. Numai un mic procent din substanţă este metabolizat în ficat (CYP2C9). Studiile de interacţiune disponibile nu indică efecte asupra

CYP2C9 sau CYP3A4. Pe baza datelor in vitro colectate, nu sunt de aşteptat interacţiuni in vivo cu medicamentele a căror metabolizare depinde de izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu există acumulări după administrarea de doze repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului (aproximativ 9 ore) rămâne neschimbat după administrarea în combinaţie cu hidroclorotiazida. Nu există acumulări suplimentare ale candesartanului după administrarea combinaţiei, comparativ cu administrarea în monoterapie.

Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea pe cale renală a candesartanului se face atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. În urma administrării orale a unei doze de candesartan cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doză se excretă sub formă de candesartan şi aproximativ 7% din doză se excretă ca metabolit inactiv în urină, în timp ce aproximativ 56% din doză se regăseşte sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv în materiile fecale.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida nu se metabolizează şi este excretată aproape în întregime sub formă nemodificată prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t½ al hidroclorotiazidei este de aproximativ 8 ore. Aproximativ 70% dintr-o doză administrată pe cale orală este eliminată în decurs de 48 de ore prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei (aproximativ 8 ore) rămâne neschimbat în cazul administrării în combinaţie cu candesartan cilexetil. În comparaţie cu monoterapia, nu există acumulare adiţională de hidroclorotiazidă în cazul administrării repetate a respectivei combinaţii.

Candesartan cilexetil

La pacienţii vârstnici (> 65 ani), Cmax şi ASC ale candesartanului cresc cu aproximativ 50% şi respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, tensiunea arterială şi incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după administrarea unei doze de candesartan la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, Cmax şi ASC ale candesartanului au crescut pe durata tratamentului cu doze repetate cu aproximativ 50% şi respectiv 70%, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a rămas nemodificat.

Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ dublat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Farmacocinetica la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a fost comparabilă cu cea a pacienţilor cu insuficienţă renală severă.

În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere a ASC medii a candesartanului cu aproximativ 20% într-un studiu şi cu 80% în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Hidroclorotiazidă

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) al hidroclorotiazidei este prelungit la pacienţii cu insuficienţă renală.

Faţă de componentele individuale, nu există rezultate toxicologice calitative noi în ceea ce priveşte combinaţia în doză fixă. În cadrul studiilor preclinice de siguranţă efectuate la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe, administrarea candesartanulului în monoterapie a avut efecte asupra rinichilor iar administrarea candesartanulului în doze mari a avut efect şi asupra parametrilor eritrocitari. Candesartanul a determinat scăderea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Candesartanul a avut efecte asupra rinichilor (cum sunt regenerare, dilatare şi basofilie tubulară; creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi a creatininei), efecte ce ar putea reprezenta reacţii secundare ale efectului hipotensiv, determinând modificări ale perfuziei renale. Adăugarea hidroclorotiazidei potenţează nefrotoxicitatea candesartanului.

În plus, candesartanul induce hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Se presupune că aceste modificări sunt urmarea efectului farmacologic al candesartanului şi prezintă relevanţă scăzută din punct de vedere clinic.

În cazul administrării de candesartan în faza târzie de gestaţie, s-a observat un efect toxic asupra fetusului.

Adăugarea hidroclorotiazidei nu a avut efecte semnificative asupra rezultatului studiilor cu privire la dezvoltarea fetusului, efectuate la şobolani, şoareci şi iepuri (vezi pct.4.6 Sarcina și alăptarea).

Atât candesartanul cât şi hidroclorotiazida prezintă activitate genotoxică în cazul concentraţiilor/dozelor foarte mari. Datele obţinute in vitro şi in vivo din cadrul testelor de genotoxicitate arată faptul că, în condiţii clinice, candesartanul şi hidroclorotiazida nu au efecte mutagene sau clastogene.

Nu există dovezi care să indice carcinogenitatea pentru nici una dintre cele două substanţe.

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză

Carmeloză calcică

Silicat de aluminiu şi magneziu (tip IA) (conține oxid de aluminiu, oxid de magneziu și dioxid de silicon)

Oxid roșu de fier (E172) (Pentru 16mg/12,5 mg&32mg/25mg)

Oxid galben de fier (E172) (Pentru 16mg/12,5mg, 32mg/12,5mg&32mg/25mg)

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Candesartan Hidroclorotiazidă Aurobindo comprimate sunt disponibile în cutii cu blistere din PVC-

PVdC/Al şi flacoane PEID cu capac de polipropilenă

Blister: 14, 28, 30, 56, 98, 100 şi 300 comprimate

Flacon PEID: 30 şi 500 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Aurobindo Pharma România S.R.L.

Șos. București-Ploiești, nr. 42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2,

Complex Băneasa Business & Technology Park S.A., sector 1,

București, România

12854/2019/01 - cutie cu blistere cu 14 comprimate 12854/2019/02 - cutie cu blistere cu 28 comprimate 12854/2019/03 - cutie cu blistere cu 30 comprimate 12854/2019/04 - cutie cu blistere cu 56 comprimate 12854/2019/05 - cutie cu blistere cu 98 comprimate 12854/2019/06 - cutie cu blistere cu 100 comprimate 12854/2019/07 - cutie cu blistere cu 300 comprimate 12854/2019/08 - cutie cu flacon cu 30 comprimate 12854/2019/09 - cutie cu flacon cu 500 comprimate 12855/2019/01 - cutie cu blistere cu 14 comprimate 12855/2019/02 - cutie cu blistere cu 28 comprimate 12855/2019/03 - cutie cu blistere cu 30 comprimate 12855/2019/04 - cutie cu blistere cu 56 comprimate 12855/2019/05 - cutie cu blistere cu 98 comprimate 12855/2019/06 - cutie cu blistere cu 100 comprimate 12855/2019/07 - cutie cu blistere cu 300 comprimate 12855/2019/08 - cutie cu flacon cu 30 comprimate 12855/2019/09 - cutie cu flacon cu 500 comprimate 12856/2019/01 - cutie cu blistere cu 14 comprimate 12856/2019/02 - cutie cu blistere cu 28 comprimate 12856/2019/03 - cutie cu blistere cu 30 comprimate 12856/2019/04 - cutie cu blistere cu 56 comprimate 12856/2019/05 - cutie cu blistere cu 98 comprimate 12856/2019/06 - cutie cu blistere cu 100 comprimate 12856/2019/07 - cutie cu blistere cu 300 comprimate 12856/2019/08 - cutie cu flacon cu 30 comprimate 12856/2019/09 - cutie cu flacon cu 500 comprimate 12857/2019/01 - cutie cu blistere cu 14 comprimate 12857/2019/02 - cutie cu blistere cu 28 comprimate 12857/2019/03 - cutie cu blistere cu 30 comprimate 12857/2019/04 - cutie cu blistere cu 56 comprimate 12857/2019/05 - cutie cu blistere cu 98 comprimate 12857/2019/06 - cutie cu blistere cu 100 comprimate 12857/2019/07 - cutie cu blistere cu 300 comprimate 12857/2019/08 - cutie cu flacon cu 30 comprimate 12857/2019/09 - cutie cu flacon cu 500 comprimate

Data primei autorizări: Iunie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2019

Decembrie 2019