CANDESARTAN AUROBINDO 8mg comprimate prospect medicament

Candesartan Aurobindo 8 mg comprimate

Candesartan Aurobindo 16 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine 8 mg candesartan cilexetil.

Fiecare comprimat conţine 16 mg candesartan cilexetil.

Excipient cu efect cunoscut: Lactoză monohidrat

Fiecare comprimat conţine 133,95 mg lactoză monohidrat.

Fiecare comprimat conţine 125,60 mg lactoză monohidrat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Candesartan Aurobindo 8 mg comprimate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz deschis, gravate pe una din feţe cu “CN” şi “8” separate de o linie mediană şi netede pe cealaltă faţă, având diametrul de 7,3 mm. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Candesartan Aurobindo 16 mg comprimate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, gravate pe una din feţe cu “CN” şi “16” separate de o linie mediană şi netede pe cealaltă faţă, având diametrul de 7,3 mm. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Candesartan Aurobindo este indicat pentru:

- Tratamentul hipertensiunii arteriale primare la adulţi.

- Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii și adolescenți cu vârsta între 6 și 18 ani.

- Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi insuficienţă ventriculară sistolică stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%) când inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu sunt toleraţi sau ca terapie adjuvantă la inhibitorii ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în ciuda administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt toleraţi (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1)”..

Doze în hipertensiunea arterială

Doza iniţială recomandată şi doza de întreţinere uzuală de Candesartan Aurobindo este de 8 mg, o dată pe zi. Efectul antihipertensiv maxim este obţinut în decurs de 4 săptămâni. La unii pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 16 mg o dată pe zi până la un maxim de 32 mg, o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.

Candesartan Aurobindo poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive.

Administarea în asociere cu hidroclorotiazidă s-a dovedit a avea un efect antihipertensiv aditiv cu diferite doze de candesartan cilexetil ( a se vedea cap. pct. 4.3, pct. 4.4, și 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.

Pacienti cu depleţie a volumului intravascular

O doză iniţială de 4 mg poate fi luată în considerare la pacienţii cu risc de hipotensiune arterială, cum sunt pacienţii cu posibilă depleţie de volum (vezi pct. 4.4).

Doza iniţială este de 4 mg la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul la tratament. În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal sau insuficienţă renală foarte severă (Clcreatinină<15 ml/min) (vezi pct. 4.4) experienţa este limitată.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este recomandată o doză iniţială de 4 mg o dată pe zi. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul la tratament. Candesartan cilexetil este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

Pacienţi ce aparţin rasei negre

Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii ce aparţin rasei negre decât la ceilalţi pacienţi. În consecinţă, creşterea treptată a dozei de candesartan cilexetil şi tratamentul asociat pot fi necesare mai frecvent pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii ce aparţin rasei negre decât la ceilalţi pacienţi (vezi pct. 5.1).

Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani:

Doza inițială recomandată este de 4 mg, o dată pe zi.

- Pentru pacienții cu greutate <50 kg: La pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat, doza poate fi crescută la un maxim de 8 mg o dată pe zi.

- Pentru pacienții cu greutatea ≥ 50 kg: La pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat, doza poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi și apoi la 16 mg, o dată pe zi, dacă este necesar (vezi pct. 5.1).

Doze mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii și adolescenți.

Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obținut în decurs de 4 săptămâni.

Pentru copiii cu posibilă depleție a volumului intravascular (de exemplu, pacienții tratați cu diuretice, mai ales cei cu insuficiență renală), tratamentul cu Candesartan Aurobindo trebuie inițiat sub supraveghere medicală atentă, și o doză inițială mai mică decât doza inițială generală de mai sus ar trebui să fie luată în considerare (vezi pct. 4.4).

Candesartan Aurobindo nu a fost studiat la copiii cu rata de filtrare glomerulară sub 30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenti care aparțin rasei negre

Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puțin pronunțat la pacienții de culoare decât la pacienții care nu aparțin rasei negre. (vezi pct. 5.1).

Copii cu vârsta sub 1an până la 6 ani

- Siguranța și eficacitatea la copii cu vârste cuprinse între 1 și 6 ani nu a fost stabilită.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nicio recomandare privind doza nu poate fi făcută.

- Candesartan Aurobindo este contraindicat la copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 4.3).

Doza în insuficienţa cardiacă

Doza iniţială recomandată de candesartan cilexetil este de 4 mg, o dată pe zi.

Creşterea treptată a acestei doze până la atingerea dozei ţintă de 32 mg (doza maximă), o dată pe zi sau până la cea mai mare doză tolerată, se efectuează prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să cuprindă întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv monitorizarea creatininemiei şi a potasemiei.

Candesartan Aurobindo poate fi administrat în asociere cu alte tratamente ale insuficienţei cardiace, inclusiv inhibitori ai ECA, beta-blocante, diuretice şi digitalice sau cu o asociere a acestor medicamente. Candesartan Aurobindo poate fi co-administrat cu inhibitori ECA la pacienți cu insuficiență cardiacă simptomatică în ciuda terapiei standard optime pentru insuficiență cardiacă atunci când antagoniștii receptorilor pentru mineralocorticoizi nu sunt tolerați. Combinația între un inhibitor ECA, un diuretic economisitor de potasiu și Candesartan Aurobindo nu este recomandată și trebuie luat în considerare numai după o atentă evaluare al potențialelor beneficii și riscuri (a se vedea pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu hipovolemie intravasculară, cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Siguranţa şi eficacitatea candesartan cilexetil la copii şi adolescenţi cu vârsta de la naștere până la 18 ani nu au fost stabilite în cazul tratamentului insuficienţei cardiace. Nu sunt disponibile date.

Candesartan cilexetil trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente.

Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.

Hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.

Copii cu vârsta sub un an (vezi pct. 5.3).

Utilizarea concomitentă a Candesartan cu produse ce conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet sau insuficiență renală (GFR< 60ml/min/1,73m2) (a se vedea pct. 4.5 și 5.1).

Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, se pot anticipa modificări ale funcţiei renale la pacienţii susceptibili trataţi cu candesartan cilexetil.

Când se utilizează candesartan cilexetil la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi a creatininemiei. Există o experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal (Clcreatinină< 15 ml/min). La aceşti pacienţi, doza de candesartan cilexetil trebuie crescută treptat cu precauţie, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale.

Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale, în special la pacienţii cu vârsta de 75 ani sau peste şi la pacienţii cu insuficienţă renală. În timpul creşterii treptate a dozei de candesartan cilexetil, se recomandă monitorizarea potasemiei şi creatininemiei. Studiile clinice privind insuficienţa cardiacă nu au inclus pacienţii cu creatininemia>265 μmol/l (>3 mg/dl).

Copii si adolescenti, inclusiv la pacienții cu insuficiență renală

Candesartan Aurobindo nu a fost studiat la copiii cu o rată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 4.2).

Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă

Riscul de reacții adverse, în special hipotensiune, hiperkalemie și scăderea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută) poate creşte atunci când Candesartan Aurobindo este utilizat în combinație cu un inhibitor ECA. Combinația triplă de inhibitor ECA, antagonist ai receptorilor pentru mineralocorticoizi și candesartan nu este de asemenea recomandată.Utilizarea acestor combinații trebuie făcută sub supervizarea unui specialist și cu o monitorizare frecventă a funcției renale, electroliților și tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor de angiotensină II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi deosebit de sensibilă la blocada receptorilor AT1, ca un rezultat al scăderii volumului plasmatic şi al activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

Ca urmare, la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza de Candesartan cilexetil trebuie crescută treptat cu atenţie, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale.

Stenoză de arteră renală

Medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii receptorului de angiotensină II (ARAII), pot determina creşterea uremiei şi a creatininemiei la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.

Există date clinice limitate în ceea ce privește utilizarea de candesartan cilexetil la pacienții cu transplant renal.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, poate să apară hipotensiune arterială în timpul tratamentului cu candesartan cilexetil. Hipotensiunea arterială poate, de asemenea, să apară la pacienţii hipertensivi cu depleţie de volum, cum sunt cei cărora le sunt administrate doze mari de diuretice. Este necesară prudenţă la iniţierea tratamentului şi trebuie încercată corectarea hipovolemiei.

Pentru copiii cu posibilă depleție a volumului intravascular (de exemplu, pacienții tratați cu diuretice, mai ales cei cu insuficiență renală), tratamentul cu Candesartan Aurobindo trebuie inițiat sub supraveghere medicală atentă, și o doză inițială mai mică decât doza inițială generală de mai sus ar trebui să fie luată în considerare (vezi pct. 4.2).

Blocada dublă a sistemului de renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanți ai receptorilor de angiotensină II sau alikiren crește riscul de hipotensiune, hiperkalemie și scăderea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Din această cauză, blocada dublă a SRAA prin utilizarea în asociere de inhibitori ECA, blocanți ai receptorilor de angiotensină II sau aliskiren nu este recomandată ( a se vedea pct.4.5 și 5.1). Dacă terapia prin blocadă dublă este absolut necesară, aceasta trebuie făcută sub o strictă supraveghere a unui specialist și o frecventă monitorizare a funcției renale, electroliților și tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor de angiotensină II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Anestezie şi intervenţie chirurgicală

La pacienţii trataţi cu antagonişti ai angiotensinei II poate să apară hipotensiune arterială în timpul anesteziei şi intervenţiei chirurgicale din cauza blocadei sistemului renină-angiotensină.

Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât poate impune utilizarea lichidelor intravenoase şi/sau a medicamentelor vasopresoare.

Stenoză de valvă aortică şi stenoza de valvă mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)

Similar utilizării altor vasodilatatoare, se recomandă utilizarea cu precauţie a medicamentului la pacienţii care prezintă stenoză de valvă aortică sau stenoză de valvă mitrală, importantă din punct de vedere hemodinamic, sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu vor prezenta, în general, răspuns terapeutic la administrarea de medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca urmare, nu se recomandă utilizarea candesartan cilexetil la aceşti pacienţi.

Utilizarea concomitentă de candesartan cilexetil cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot determina creşterea concentraţiilor de potasiu (de exemplu, heparină, co-trimoxazol cunoscut de asemenea ca trietoprim/sulfametoxazol) poate determina creşterea potasemiei la pacienţii hipertensivi.

Monitorizarea potasemiei trebuie efectuată corespunzător.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu candesartan cilexetil, poate să apară hiperpotasemie.

Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei. Asocierea unui inhibitor al ECA, unui diuretic care economiseşte potasiul (de exemplu, spironolactona) şi a candesartan cilexetil nu este recomandată şi trebuie să fie luată în considerare doar după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri.

La pacienţii al căror tonus vascular şi a căror funcţie vasculară depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boală renală subiacentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care afectează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rareori, cu insuficienţă renală acută. Posibilitatea de apariţie a efectelor similare nu poate fi exclusă în cazul ARAII. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale, la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cerebrovasculară ischemică, poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potenţat de alte medicamente cu proprietăţi hipotensoare, fie că sunt prescrise ca antihipertensive fie pentru alte indicaţii terapeutice.

Tratamentul cu ARAII nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care plănuiesc să rămână gravide trebuie trecute pe alte tratamente antihipertensive, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

La pacientele postmenarhă posibilitatea unei sarcini ar trebui să fie evaluată în mod regulat. Informații adecvate ar trebui să se acorde și/sau acțiuni întreprinse pentru a preveni riscul de expunere în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.6)

Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Compuşii care au fost investigaţi în studiile clinice de farmacocinetică includ: hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (de exemplu, etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina şi enalaprilul. Nu s-au identificat interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic cu aceste medicamente.

Utilizarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente (de exemplu, heparina) pot determina creşterea potasemiei. Monitorizarea potasemiei trebuie efectuată corespunzător (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate creşteri reversibile ale litemiei şi toxicitate în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Un efect similar poate apărea în cazul administrării ARAII

Nu este recomandată utilizarea candesartanului concomitent cu litiu. Dacă această administrare concomitentă se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei.

Atunci când ARAII sunt administraţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (de exemplu, inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g/zi) şi AINS neselective), poate apărea atenuarea efectului antihipertensiv.

Similar utilizării inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a ARAII şi AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv o posibilă apariţie a insuficienţei renale acute şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală precară preexistentă. Această asociere trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului asociat şi ulterior periodic.

Au fost efectuate studii de interacțiune doar la adulți.

Datele din studiile clinice au arătat că blocada dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin combinarea utilizării inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor de angiotensină II sau aliskiren, se asociază cu o frecvență mai mare a reacțiilor cum ar fi hipotensiune, hiperkalemie sau scăderea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută) în comparație cu utilizarea unui singur agent SRAA (a se vedea cap. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1)

Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate pe alte tratamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu

ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină determină fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi toxicitate neo-natală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea candesartan cilexetil în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea candesartan cilexetil şi este de preferat ca, în această perioadă, să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Nu s-au efectuat studii privind efectele candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie ţinut cont că în timpul tratamentului cu candesartan cilexetil pot apărea, ocazional, ameţeli sau stare de oboseală.

Tratamentul hipertensiunii arteriale

În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa generală a evenimentelor adverse nu a evidenţiat nicio asociere între apariţia acestora şi dozele administrate sau vârsta pacienţilor. Întreruperile tratamentului, ca urmare a evenimentelor adverse, au fost similare atât în cazul administrării de candesartan cilexetil (3,1%) cât şi în cazul administrării placebo (3,2%).

Într-o analiză centralizată a datelor din studiile clinice la pacienţii hipertensivi, reacţiile adverse la candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adverse ale candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai ridicată decât incidenţa observată în cazul placebo. Conform acestei definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie respiratorie.

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă.

Frecvenţele utilizate în tabelele de la pct. 4.8 sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la<1/100 ), rare (≥1/10000 până la<1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Frecvenţă Reacţie adversă organe

Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperpotasemie, hiponatremie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee

Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte rare Tuse mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă Necunoscute Diaree

Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, funcţie hepatică anormală sau hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, subcutanat urticarie, prurit

Tulburări musculo-scheletice şi Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor Foarte rare Afectare renală, inclusiv insuficienţă urinare renală la pacienţii susceptibili (vezi pct.

4.4)

În general, nu au existat influenţe importante din punct de vedere clinic ale administrării candesartan cilexetil asupra rezultatelor testelor de laborator de rutină. Similar utilizării altor inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron, s-au observat scăderi mici ale valorii hemoglobinei.

De obicei, nu este necesară monitorizarea de rutină a rezultatelor testelor de laborator la pacienţii care utilizează candesartan cilexetil. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi a creatininemiei.

Siguranța candesartan cilexetil a fost monitorizată la 255 de copii și adolescenți hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani, în timpul a patru săptămâni de studiu clinic de eficacitate și a 1 an de studiu deschis (vezi pct. 5.1). La aproape toate clasele de sisteme și organe diferite, frecvența reacțiilor adverse la copii este în raza de acțiune frecvente/mai puțin frecvente. În timp ce natura și severitatea evenimentelor adverse sunt similare cu cele de la adulți (vezi tabelul de mai sus), frecvența tuturor evenimentelor adverse este mai mare la copii și adolescenți, în special în:

- Durerea de cap, amețeala și infecția tractului respirator superior, sunt 'foarte frecvente' (de exemplu ≥ 1/10) la copii și frecvente (≥ 1/100 până la <1/10) la adulți.

- Tusea este 'foarte frecventă' (de exemplu > 1/10) la copii și foarte rară (<1/10, 000) la adulți.

- Erupțiile cutanate sunt 'frecvente' (de exemplu, ≥ 1/100 până la <1/10) la copii și 'foarte rare' (<1/10 000) la adulți.

- Hiperkaliemia, hiponatremia și funcția anormală a ficatului sunt mai puțin frecvente (≥ 1/00 și 1/100), la copii și foarte rare (<1/10, 000) la adulți.

- Aritmia sinusală, rinofaringita, febra sunt 'frecvente' (de exemplu ≥ 1/100 până la <1/10) și durerea orofaringiană este 'foarte frecventă' (de exemplu ≥ 1/10), la copii, dar niciuna nu a fost raportată la adulți.

Cu toate acestea, acestea sunt boli temporare și întâlnite pe scară largă în copilărie.

Profilul general de siguranță pentru candesartan cilexetil la copii si adolescenti nu diferă în mod semnificativ de la profilul de siguranță la adulți.

Tratamentul insuficienţei cardiace

Profilul evenimentelor adverse observate în cazul administrării de candesartan cilexetil la pacienţii adulți cu insuficienţă cardiacă a fost în concordanţă cu profilul farmacologic al medicamentului şi cu starea de sănătate a pacienţilor. În cadrul programului clinic CHARM, în care s-a comparat administrarea candesartan cilexetil în doze de până la 32 mg (n=3803) cu administrarea placebo (n=3796), 21% dintre pacienţii grupului căruia i s-a administrat candesartan cilexetil şi 16,1% dintre pacienţii grupului căruia i s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul din cauza apariţiei evenimentelor adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost hiperpotasemia, hipotensiunea arterială şi insuficienţa renală. Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, pacienţii cu diabet zaharat sau la subiecţii cărora li s-au administrat alte medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, în special un inhibitor al ECA şi/sau spironolactonă.

Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă.

Clasificarea pe aparate şi sisteme de Frecvenţă Reacţie adversă organe

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Hiperpotasemie

Foarte rare Hiponatremie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare Ameţeli, cefalee

Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte rare Tuse mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă Necunoscute Diaree

Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, funcţie hepatică anormală sau hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, subcutanat urticarie, prurit

Tulburări musculo-scheletice şi Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor Frecvente Afectare renală, inclusiv insuficienţă urinare renală la pacienţii susceptibili (vezi pct.

4.4).

Investigaţii de laborator

Hiperpotasemia şi insuficienţa renală sunt frecvente la pacienţii trataţi cu candesartan cilexetil pentru insuficienţă cardiacă. Se recomandă monitorizarea periodică a creatininemiei şi potesemiei (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Pe baza considerentelor de ordin farmacologic, principalele manifestări ale supradozajului sunt cel mai probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările individuale ale unor cazuri de supradozaj (cu doze de până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacientului adult s-a făcut fără evenimente deosebite.

În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi trebuie monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie aşezat în clinostatism cu picioarele plasate la un nivelul situat deasupra corpului. Dacă această măsură nu este suficientă, trebuie mărit volumul plasmatic prin administrarea perfuzabilă, de exemplu, a unei soluţii saline izotone. Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile terapeutice prezentate mai sus nu sunt suficiente.

Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA06

Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi joacă un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi a altor tulburări cardiovasculare. De asemenea, aceasta are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor organelor ţintă. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea secreţiei de aldosteron, reglarea homeostaziei apei şi sodiului şi stimularea creşterii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip I (AT1).

Candesartan cilexetil este un promedicament adecvat administrării orale. Acesta este convertit rapid în substanţa activă, candesartan, prin hidroliza formei esterice în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Candesartan este un ARAII, care prezintă selectivitate pentru receptorii AT1, de care se leagă puternic şi de pe care disociază lent. Nu are activitate agonistă.

Candesartan nu inhibă ECA, care converteşte angiotensina I în angiotensină II şi degradează bradikinina. Nu există efect al acestuia asupra ECA şi nici nu potenţează activitatea bradikininei sau substanţei P. În studiile clinice, în care s-a comparat administrarea candesartanului cu cea a inhibitorilor ECA, incidenţa tusei a fost mai scăzută la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante în reglarea activităţii cardiovasculare. Antagonizarea la nivelul receptorilor angiotensinei II (AT1) are ca rezultat creşteri dependente de doză ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I şi angiotensinei II şi o scădere a concentraţiei plasmatice a aldosteronului.

În hipertensiunea arterială, candesartanul determină o reducere, dependentă de doză şi de durată, a tensiunii arteriale. Activitatea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenţei periferice sistemice, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există semne ale apariţiei hipotensiunii arteriale grave sau exagerate după administrarea primei doze sau a efectului de rebound după încetarea tratamentului.

După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv apare, în general, în decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere a tensiunii arteriale, determinat de orice doză administrată, este, în general, obţinut în decurs de patru săptămâni şi se menţine în cazul tratamentului de lungă durată. Conform unei metaanalize, efectul adiţional mediu determinat de o creştere a dozei de la 16 mg la 32 mg, o dată pe zi, a fost mic. Având în vedere variabilitatea interindividuală, poate fi aşteptat un efect peste medie la unii pacienţi.

Candesartan cilexetil administrat o dată pe zi asigură o reducere efectivă şi lentă a tensiunii arteriale pe o perioadă de 24 ore, cu o diferenţă mică între efectele maxime şi minime în timpul intervalului dintre administrări. Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea administrării de candesartan şi losartan au fost comparate în cadrul a două studii randomizate, dublu-orb, la un număr total de 1268 pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mm Hg în cazul administrării a 32 mg candesartan cilexetil o dată pe zi şi de 10,0/8,7 mm Hg în cazul administrării a 100 mg losartan potasic, o dată pe zi (diferenţa între reducerea tensiunii arteriale fiind de 3,1/1,8 mm Hg, p<0,0001/p<0,0001).

Atunci când candesartan cilexetil este utilizat în asociere cu hidroclorotiazida, efectele de reducere a tensiunii arteriale ale celor 2 medicamente sunt aditive. Un efect antihipertensiv crescut este observat şi în cazul în care candesartan cilexetil este asociat cu amlodipina sau felodipina.

Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect antihipertensiv mai puţin pronunţat la pacienţii ce aparţin rasei negre (acest tip de populaţie având un status reninic mai scăzut) faţă de ceilalţi pacienţi. Această afirmaţie este valabilă şi în cazul administrării candesartanului. Într-un studiu clinic deschis efectuat la 5156 de pacienţi cu hipertensiune arterială diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai mică la pacienţii ce aparţin rasei negre comparativ cu cei de alte rase (14,4/10,3 mmHg faţă de 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Candesartan determină creşterea fluxului sanguin renal şi fie nu are efect asupra ratei de filtrare glomerulară, fie o creşte, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt scăzute.

Într-un studiu clinic cu durata de 3 luni efectuat la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a redus excreţia urinară a albuminelor (valoarea medie a raportului albumine/creatinină = 30%, IÎ, 95% 15-42%). În prezent, nu există date referitoare la efectul candesartanului asupra progresiei nefropatiei diabetice.

Efectele determinate de dozele de candesartan cilexetil cuprinse între 8-16 mg (doza medie 12 mg), administrate o dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare, au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat, care a inclus 4937 de pacienţi vârstnici (cu vârste cuprinse între 70-89 ani, dintre care 21% aveau vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, urmăriţi pe o perioadă medie de 3,7 ani (Studiul capacităţii cognitive şi prognosticului la vârstnici -

Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Pacienţilor le-a fost administrat candesartan cilexetil sau placebo, la care s-a asociat tratament antihipertensiv, în funcţie de necesităţi. Tensiunea arterială a fost redusă de la 166/90 la 145/80 mm Hg, în cadrul grupului tratat cu candesartan, şi de la 167/90 la 149/82 mm Hg, în cadrul grupului de control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare principal, adică evenimentele cardiovasculare majore (mortalitatea cardiovasculară, accidentul vascular cerebral neletal şi infarctul miocardic neletal). Au existat 26,7 evenimente la 1000 pacienţi-ani, în grupul tratat cu candesartan, faţă de 30 de evenimente la 1000 pacienţi-ani, în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ95% 0,75-1,06, p=0,19).

Copii și adolescenți - hipertensiune arteriala

Efectele antihipertensive ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta de 1 până la 6 ani și 6 până la 17 ani în două studii de 4 săptămâni randomizate , multicentrice de tip dublu-orb, cu doze variate.

La copiii cu vârste cuprinse între 1 și 6 ani, 93 de pacienti, 74% dintre ei având boli renale, au fost randomizaţi pentru a primi o doză orală suspensie candesartan cilexetil 0,05, 0,20 sau 0,40 mg/kg, o dată pe zi. Principala metodă de analiză a fost înclinarea modificării tensiunii arteriale sistolice (TAS) în funcție de doză. TAS și tensiunea arterială diastolică (TAD) au scăzut cu 6,0/5,2 până la 12,0/11,1 mmHg față de valoarea inițială în cele trei doze de candesartan cilexetil. Cu toate acestea, din moment ce nu a existat niciun grup placebo, amploarea reală a efectului tensiunii arteriale rămâne incert, ceea ce face o evaluare concludentă a balanței beneficiu-risc dificilă în această grupă de vârstă.

La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, 240 de pacienți au fost randomizați să primească fie placebo fie doze scăzute, medii sau mari de candesartan cilexetil într-un raport de 1: 2: 2: 2. Pentru copiii care cântăresc <50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8, sau 16 mg o dată pe zi. La copiii care cântăresc > 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau 32 mg o dată pe zi.

Candesartan la doze cumulate a redus SiSBP cu 10,2 mm Hg (P < 0,0001) și SiDBP (P = 0,0029) cu 6 mmHg, de la linia de bază. În grupul placebo, a existat, de asemenea, a reducere cu 3,7 mmHg în

SiSBP (p = 0,0074) și 1,80 mmHg pentru SiDBP (p = 0,0992) la linia de bază. În pofida efectului placebo mare, toate dozele candesartan individuale (și toate dozele cumulate) au fost semnificativ superioare comparativ cu placebo. Răspunsul maxim în reducerea tensiunii arteriale la copii sub și peste 50 kg a fost atins la doze de 8 mg și 16 mg, respectiv și efectul a fost de platou după acel moment.

Dintre cei înscriși, 47% din pacienți au aparținut rasei negre și 29% au fost de sex feminin, cu vârsta medie +/- SD a fost de 12,9 +/- 2,6 ani La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani a existat o tendință pentru un efect mai redus asupra tensiunii arteriale la pacienții de culoare, comparativ cu pacienții care nu aparțin rasei negre.

În insuficienţă cardiacă, tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizarea determinată de insuficienţa cardiacă şi ameliorează simptomele apărute la pacienţii cu disfuncţie sistolică ventriculară stângă, aşa cum a evidenţiat programul 'Candesartan în Insuficienţa Cardiacă-

Evaluarea Reducerii Mortalităţii şi morbidităţii (CHARM - Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity)”

Acest program de studiu dublu orb, controlat cu placebo, care a inclus pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICC) cu clasă funcţională NYHA II-IV, a constat din trei studii separate: CHARM-

Alternative (n=2028) la pacienţi cu FEVS ≤40% care nu au efectuat tratament cu un inhibitor al ECA din cauza intoleranţei (în principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n=2548) la pacienţi cu

FEVS ≤40% şi trataţi cu un inhibitor al ECA şi CHARM-Preserved (n=3023) la pacienţi cu FEVS >40%. Pacienţii cu tratament optim al ICC la momentul iniţial, au fost randomizaţi în grupuri cărora li s-a administrat placebo sau candesartan cilexetil (cu doze crescute treptat de la 4 mg sau 8 mg, o dată pe zi, până la 32 mg o dată pe zi sau până la cea mai mare doză tolerată, a cărei doză medie a fost de 24 mg) şi monitorizaţi o durată mediană de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii care încă luau candesartan cilexetil (89%) utilizau doza ţintă de 32 mg.

În studiul CHARM-Alternative, criteriul final de evaluare mixt, format din mortalitatea cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC, a fost redus semnificativ în cazul administrării candesartanului comparativ cu placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (IÎ 95%: 0,67-0,89, p<0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%. 33,0% (IÎ 95%: 30,1-36,0) dintre pacienţii la care s-a administrat candesartan şi 40,0% (IÎ 95%: 37,0-43,1) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo, au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind 7,0% (IÎ 95%: 11,2-2,8).

La 14 pacienţi a fost necesară efectuarea tratamentului pe întreaga durată a studiului pentru a se preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratamentul insuficienţei cardiace. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ, în cazul administrării candesartanului, RR 0,80, IÎ 95%: 0,70-0,92, p=0,001). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, adică mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea ICC), au contribuit la evidenţierea efectelor favorabile ale administrării candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei funcţionale NYHA (p=0,008).

În studiul CHARM-Added, criteriul final de evaluare mixt, format din mortalitatea cardiovasculară sau din prima spitalizare pentru ICC, a fost redus semnificativ în cazul administrării candesartanului comparativ cu placebo, RR 0,85, IÎ 95%: 0,75-0,96, p=0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 15%. 37,9% (IÎ 95%: 35,2-40,6) dintre pacienţii la care s-a administrat candesartan, şi 42,3% (IÎ 95%: 39,6-45,1) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo, au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind de 4,4% (IÎ 95%: 8,2-0,6). La 23 pacienţi a fost necesară efectuarea tratamentului pe întreaga durată a studiului pentru a se preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratamentul în caz de insuficienţă cardiacă.

Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau din prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ în cazul administrării candesartanului RR 0,87, 95%:0,78-0,98, p=0,021). Ambele componente ale ale acestui criteriu final de evaluare mixt, mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea pentru ICC) au contribuit la efectele favorabile ale administrării candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la o ameliorare a clasei funcţionale NYHA (p=0,020).

În studiul CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardiovasculară sau prima spitalizare pentru

ICC, RR 0,89 (IÎ 95%: 0,77-1,03, p=0,118).

Mortalitatea de toate cauzele nu a fost semnificativă statistic în cazul examinării separate a tuturor celor trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de toate cauzele a fost, de asemenea, evaluată în cazul populaţiilor reunite, în cazul CHARM-Alternative şi CHARM-Added, RR 0,88 (IÎ 95%: 0,79-0,98, p=0,018) şi în cazul tuturor celor trei studii, RR 0,91 (IÎ 95%: 0,83-1,00, p=0,055).

Efectele benefice ale administrării candesartanului au fost constatate indiferent de vârstă, sex şi de medicaţia asociată. Administrarea candesartanului a fost, de asemenea, eficace la pacienţii care utilizau atât beta-blocante cât şi inhibitori ai ECA în acelaşi timp şi beneficiul a fost obţinut, în doza ţintă recomandată de ghidurile de tratament, indiferent dacă pacienţii utilizau sau nu inhibitori ai ECA.

La pacienţii cu ICC şi cu deteriorare a funcţiei sistolice a ventriculului stâng (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng, FEVS ≤40%), candesartan a determinat scăderea rezistenţei vasculare sistemice şi a presiunii capilare pulmonare, creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei plasmatice a angiotensinei II şi scăderea concentraţiilor de aldosteron.

Două studii extinse, randomizate, controlate ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/ Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/

Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină

II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

După administrare pe cale orală, candesartan cilexetil este convertit în substanţa activă, candesartan.

Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după administrarea unei soluţii orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan, comparată cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu variaţii foarte mici. Biodisponibilitatea absolută estimată a comprimatului este astfel de 14%. Concentraţia serică maximă medie (Cmax) este atinsă la 3-4 ore după administrarea comprimatului. Concentraţiile serice de candesartan cresc liniar odată cu creşterea dozelor administrate, cuprinse în intervalul dozelor terapeutice. Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a candesartanului nu este afectată semnificativ de alimente.

Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (peste 99%). Volumul aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.

Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.

Candesartanul se elimină, în principal, sub formă nemodificată, pe cale urinară şi bilară şi doar într-o mai mică măsură se elimină prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică lipsa efectului asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat apariţia unor interacţiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependentă de izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau

CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se acumulează în urma administrării de doze repetate.

Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, iar clearance-ul renal este de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea orală a unei doze de candesartan cilexetil marcat cu 14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină, sub formă de candesartan şi 7% sub formă de metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se regăseşte în materiile fecale sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv.

La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani), valorile Cmax şi ASC ale candesartanului sunt crescute cu aproximativ 50% şi respectiv 80% comparativ cu cele observate la subiecţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale şi incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după o doză de

Candesartan cilexetil administrată la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, valorile Cmax şi ASC ale candesartanului au crescut, pe durata administrării de doze repetate, cu aproximativ 50% şi respectiv 70%, dar valoarea t1/2 nu a suferit modificări, comparativ cu cea observată la pacienţii cu funcţie renală normală.

Modificările corespunzătoare observate la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. T1/2 terminal al candesartanului aproape s-a dublat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Valoarea ASC a candesartanului observată la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă a fost similară cu cea observată la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Proprietățile farmacocinetice ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta de la 1 până la 6 ani și 6 până la 17 ani în două studii farmacocinetice cu doză unică.

La copiii cu vârste cuprinse între 1 și 6 ani, 10 copii cu greutatea de 10 până la 25 kg au primit o singură doză de 0,2 mg/kg, suspensie orală. Nu a fost nicio corelație între Cmax și ASC cu vârsta sau greutatea. Nu au fost colectate date despre clearance, prin urmare, posibilitatea de corelație între clearance și greutate/vârstă în această populație nu este cunoscută.

La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, 22 de copii au primit o doză unică de un comprimat de 16 mg, Nu a fost nicio corelație între Cmax și ASC cu vârsta. Totuși greutatea pare corelată semnificativ cu Cmax (p = 0,012) și AUC (p = 0,011). Nu au fost colectate date despre clearance, prin urmare, posibilitatea de corelație între clearance și de greutate/vârstă în această populație nu este necunoscută.

Copiii peste 6 ani au avut o expunere similară adulților, având în vedere aceeași doză.

Farmacocinetica candesartan cilexetil nu au fost investigată la copii sub vârsta de 1 an.

Nu a existat nicio dovadă de toxicitate de organ ţintă sau de toxicitate sistemică anormală la dozele relevante clinic. În studiile preclinice de siguranţă, candesartan a avut efecte asupra parametrilor renali şi eritrocitari în cazul administrării dozelor mari la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Candesartanul a determinat o scădere a valorilor parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobinei, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstiţială, distensia tubulară, formarea cilindrilor bazofili, creşterea uremiei şi creatininemiei) au fost induse de candesartan, cauza posibilă - efectul hipotensiv care determină modificări ale perfuziei renale. Mai mult decât atât, candesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au fost considerate ca fiind determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului. Pentru dozele terapeutice de candesartan administrate la om, hiperplazia/hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare nu pare a avea vreo relevanţă.

În studiile preclinice la șobolani nou-născuți și tineri, normotensivi, candesartanul a determinat o reducere a greutății corporale și a greutății inimii. Ca la animale adulte, aceste efecte sunt considerate a rezulta din acțiunea farmacologică a candesartanului. La cea mai mica doza de 10 mg/kg expunerea la candesartan a fost între 12 și 78 de ori față de nivelurile găsite la copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 6 care au primit o doză de 0,2 mg/kg de candesartan cilexetil și 7-54 de ori cele găsite la copii cu vârsta de 6 până la 17 ani care au primit candesartan cilexetil, în doză de 16 mg. Î aceste studii nu a fost identificat un nivel fără efecte observate, marja de siguranță pentru efectele asupra greutății inimii și relevanța clinică a acestei constatări nefiind cunoscută.

S-a observat fetotoxicitate în stadiile tardive ale sarcinii (vezi pct. 4.6).

Datele din testele de mutagenitate in vitro şi in vivo indică faptul că, în cazul utilizării clinice, candesartanul nu va exercita activitate mutagenă sau clastogenă.

Nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate.

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol critic in dezvoltarea renală in utero. Blocada sistemului renină-angiotensină-aldosteron s-a demonstrat că duce la dezvoltarea anormală a rinichilor la șoarecii foarte tineri. Administrarea de medicamente care acționează direct asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate modifica dezvoltarea renală normală. Prin urmare, copiii cu vârsta sub 1 an nu ar trebui să primească Candesartan Aurobindo (vezi pct. 4.3).

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză

Carmeloză calcică

Magneziu aluminometasilicat

Propilen glicol

Stearat de magneziu

Oxid roşu de fer (E172) (doar comprimatele de 8 mg)

Oxid galben de fer (doar comprimatele de 16 mg)

Nu este cazul.

2 ani.

A se păstra la temperaturi sub 30° C.

Candesartan Aurobindo comprimate sunt disponibile în cutii cu blistere din PVC-PVdC/Al şi flacon din PEÎD cu capac din polipropilenă.

Cutii cu blistere: 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 şi 500 comprimate

Ambalaj din PEÎD: 30, 90 şi 500 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Aurobindo Pharma România S.R.L.

Sos. Bucureşti- Ploieşti nr.42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2,

Complex Băneasa Business & Technology Park S.A sector 1, Bucureşti, România

5837/2013/01 - blister cu 7 comprimate 5837/2013/02 - blister cu 28 comprimate 5837/2013/03 - blister cu 30 comprimate 5837/2013/04 - blister cu 56 comprimate 5837/2013/05 - blister cu 90 comprimate 5837/2013/06 - blister cu 98 comprimate 5837/2013/07 - blister cu 500 comprimate 5837/2013/08 - flacon cu 30 comprimate 5837/2013/09 - flacon cu 90 comprimate 5837/2013/10 - flacon cu 500 comprimate 5837/2013/11 - blister cu 14 comprimate 5837/2013/12 - blister cu 50 comprimate 5838/2013/01 - blister cu 7 comprimate 5838/2013/02 - blister cu 28 comprimate 5838/2013/03 - blister cu 30 comprimate 5838/2013/04 - blister cu 56 comprimate 5838/2013/05 - blister cu 90 comprimate 5838/2013/06 - blister cu 98 comprimate 5838/2013/07 - blister cu 500 comprimate 5838/2013/08 - flacon cu 30 comprimate 5838/2013/09 - flacon cu 90 comprimate 5838/2013/10 - flacon cu 500 comprimate 5838/2013/11 - blister cu 14 comprimate 5838/2013/12 - blister cu 50 comprimate

Data primei autorizări: Octombrie 2013

August 2021