CAMZYOS 15mg capsule prospect medicament

CAMZYOS 2,5 mg capsule

CAMZYOS 5 mg capsule

CAMZYOS 10 mg capsule

CAMZYOS 15 mg capsule

CAMZYOS 2,5 mg capsule

Fiecare capsulă conține mavacamten 2,5 mg.

CAMZYOS 5 mg capsule

Fiecare capsulă conține mavacamten 5 mg.

CAMZYOS 10 mg capsule

Fiecare capsulă conține mavacamten 10 mg.

CAMZYOS 15 mg capsule

Fiecare capsulă conține mavacamten 15 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

CAMZYOS 2,5 mg capsule

Capac opac violet-deschis pe care este imprimat cu negru textul '2.5 mg” și corp opac alb pe care este imprimat cu negru textul 'Mava”, ambele în direcție radială. Dimensiunea capsulei de aproximativ 18,0 mm lungime.

CAMZYOS 5 mg capsule

Capac opac galben pe care este imprimat cu negru textul '5 mg” și corp opac alb pe care este imprimat cu negru textul 'Mava”, ambele în direcție radială. Dimensiunea capsulei de aproximativ 18,0 mm lungime.

CAMZYOS 10 mg capsule

Capac opac roz pe care este imprimat cu negru textul '10 mg” și corp opac alb pe care este imprimat cu negru textul 'Mava”, ambele în direcție radială. Dimensiunea capsulei de aproximativ 18,0 mm lungime.

CAMZYOS 15 mg capsule

Capac opac gri pe care este imprimat cu negru textul '15 mg” și corp opac alb pe care este imprimat cu negru textul 'Mava”, ambele în direcție radială. Dimensiunea capsulei de aproximativ 18,0 mm lungime.

CAMZYOS este indicat pentru tratamentul cardiomiopatiei hipertrofice obstructive (CMHO) simptomatice (New York Heart Association, NYHA, clasa II-III) la pacienții adulți (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu cardiomiopatie.

Înainte de inițierea tratamentului, fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) a pacienților trebuie evaluată prin ecocardiografie (vezi pct. 4.4). Dacă FEVS este < 55%, tratamentul nu trebuie inițiat.

Înainte de inițierea tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să prezinte un test de sarcină negativ (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Pentru determinarea dozei corespunzătoare de mavacamten, se indică genotiparea citocromului P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) la pacienți. Pacienții cu fenotip de metabolizator lent prin intermediul

CYP2C19 pot prezenta expuneri crescute la mavacamten (de până la 3 ori), ceea ce poate duce la un risc crescut de disfuncție sistolică, în comparație cu metabolizatorii normali (vezi pct. 4.4 și 5.2). Dacă tratamentul este inițiat înainte de determinarea fenotipului CYP2C19, pacienții trebuie să urmeze instrucțiunile de dozare pentru metabolizatorii lenți (vezi figura 1 și 3 și tabelul 1) până la determinarea fenotipului CYP2C19.

Intervalul dozelor este cuprins între 2,5 mg și 15 mg (2,5 mg, 5 mg, 10 mg sau 15 mg).

Fenotip de metabolizator lent prin intermediul CYP2C19

Doza inițială recomandată este de 2,5 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală. Doza maximă este de 5 mg, o dată pe zi. Pacientul trebuie evaluat cu privire la răspunsul clinic timpuriu, în funcție de gradientul tractului de ejecție al ventriculului stâng (TEVS) cu manevra Valsalva, la 4 și la 8 săptămâni după inițierea tratamentului (vezi figura 1).

Fenotip de metabolizator intermediar, normal, rapid și ultrarapid prin intermediul CYP2C19

Doza inițială recomandată este de 5 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală. Doza maximă este de 15 mg o dată pe zi. Pacientul trebuie evaluat cu privire la răspunsul clinic timpuriu, în funcție de gradientul TEVS cu manevra Valsalva, la 4 și la 8 săptămâni după inițierea tratamentului (vezi figura 2).

După stabilirea unei doze de întreținere individualizate cu FEVS ≥ 55%, pacienții trebuie evaluați la interval de 6 luni. Pentru pacienții cu FEVS 50 - <55% indiferent de gradientul TEVS cu manevra

Valsalva, pacienții trebuie evaluați la interval de 3 luni (vezi figura 3). Dacă la orice vizită medicală valoarea FEVS a pacientului este < 50%, tratamentul trebuie întrerupt timp de 4 săptămâni și până când FEVS revine la o valoare ≥ 50% (vezi figura 4).

În cazul pacienților cu o boală intercurentă, cum ar fi infecție severă sau aritmie (inclusiv fibrilație atrială sau alte tahiaritmii necontrolate), care poate afecta funcția sistolică, se recomandă evaluarea

FEVS, iar creșterile dozei nu sunt recomandate până la rezolvarea bolii intercurente (vezi pct. 4.4).

La pacienții care nu au prezentat niciun răspuns (de exemplu, nicio îmbunătățire a simptomelor, a calității vieții, a capacității de efort fizic, a gradientului TEVS) după 4-6 luni de tratament cu doza maximă tolerată, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului.

Figura 1: Inițierea tratamentului la pacienții cu fenotip de metabolizator lent prin intermediul CYP2C19

Săptămâna 4* Săptămâna 8* Săptămâna 12* Gradient TEVS c u manevra Valsalva

Se reia

Gradient TEVS ≥ 20 mmHg tratamentul cu Vezi figura 3, faza de cu manevra doza de 2,5 mg întreținere

Valsalva o dată pe zi < 20 mmHg Se întrerupe tratamentul 1. Se reia tratamentul cu doza de 2,5 mg o dată pe zi, dacă

FEVS ≥ 50%.

< 20 mmHg 2. Se verifică din nou 2,5 mg o dată pe starea clinică, zi, tratamentul se Se întrerupe gradientul TEVS cu va iniția numai tratamentul manevra Valsalva și dacă

FEVS în săptămâna 4 și

FEVS ≥ 55% se menține doza curentă < 20 mmHg pentru următoarele 8 săptămâni, cu

Se menține excepția cazului în care doza de FEVS < 50%. ≥ 20 mmHg 2,5 mg o dată pe zi Se menține doza de Vezi figura 3, faza ≥ 20 mmHg2,5 mg o de întreținere dată pe zi

* Se întrerupe tratamentul dacă valoarea FEVS este < 50% la orice vizită me dicală; se reia tratamentul după 4 săptămâni, dacă valoarea FEVS este ≥ 50% (vezi figura 4).

FEVS = fracția de ejecție a ventriculului stâng; TEVS = tractul de ejecție al ventriculului stâng

Figura 2: Inițierea tratamentului la pacienții cu fenotip de metabolizator intermediar, normal, rapid și ultrarapid prin intermediul CYP2C19

Săptămâna 4* Săptămâna 8* Săptămâna 12* Gradient TEVS cu manevra 1. Se reia tratamentul cu

Valsalva doza de 2,5 mg o dată pe

Gradient TEVS zi, dacă FEVS ≥ 50%.

Se întrerupe cu manevra < 20 mmHg 2. Se verifică din nou starea tratamentul

Valsalva clinică, gradientul TEVS cu manevra Valsalva și

Se reduce FEVS în săptămâna 4 și se doza la < 20 mmHg menține doza curentă 2,5 mg o pentru următoarele dată pe zi 8 săptămâni, cu excepția cazului în care

FEVS < 50%.

5 mg o dată pe zi, 3. tratamentul se va Se menține iniția numai dacă doza de ≥ 20 mmHg

FEVS ≥ 55% 2,5 mg o dată pe zi

Se reduce

Vezi figura 3, faza doza la < 20 mmHg de întreținere

Se menține 2,5 mg o ≥ 20 mmHg doza de 5 mg dată pe zi o dată pe zi Se menține ≥ 20 mmHg doza de 5 mg o dată pe zi

* Se întrerupe tratamentul dacă valoarea FEVS este < 50% la orice vizită medicală; se reia tratamentul după 4 săptămâni, dacă valoarea FEVS este ≥ 50% (vezi figura 4).

FEVS = fracția de ejecție a ventriculului stâng; TEVS = tractul de ejecție al ventriculului stâng

Figura 3: Faza de întreținere

Săptămâna 12 + vizite ulterioare

FEVS < 50% Vezi figura 4.

Se menține doza curentă și se efectuează evaluările de

Doza curentă FEVS 50 - < 55%, indiferent de urmărire medicală după 3 luni.

(tratament gradientul TEVS cu manevra Valsalva neîntrerupt) 1. Se menține doza curentă.

2. Se verifică din nou starea clinică, gradientul TEVS cu manevra Valsalva și FEVS la interval de 6 luni.

FEVS ≥ 55% și 3. Pe durata primului ciclu de 6 luni, se verifică starea gradientul TEVS cu manevra Valsalva clinică după aproximativ 3 luni. < 30 mmHg 1. Se crește doză zilnică la următorul nivel superior (mg):

2,5 mg→5 mg; 5 mg→10 mg; 10 mg→15 mg 2. Se verifică din nou starea clinică, gradientul

FEVS ≥ 55% și

TEVS cu manevra Valsalva și FEVS în gradientul TEVS cu manevra Valsalva săptămâna 4 după creșterea dozei și se menține ≥ 30 mmHg doza curentă pentru următoarele 8 săptămâni, cu excepția cazului în care FEVS < 50%.

3. Se permite creșterea suplimentară a dozei după 3 luni de tratament cu nivelul de doză curent, dacă FEVS ≥ 55%. Se verifică din nou în săptămâna 4.

4. Doza zilnică maximă este de 15 mg.

Pentru fenotipul de metabolizator lent prin intermediul CYP2C19:

Doza maximă este de 5 mg. Dacă se efectuează titrarea de la 2,5 mg la 5 mg; se efectuează urmărirea medicală după 4 și după 8 săptămâni.

FEVS = fracția de ejecție a ventriculului stâng; TEVS = tractul de ejecție al ventriculului stâng

Figura 4: Întreruperea tratamentului la orice vizită medicală, dacă FEVS < 50% 1. Se reia tratamentul cu o doză zilnică la următorul nivel inferior (mg).

* 5 mg→2,5 mg; 10 mg→5 mg; 15 mg→10 mg 1. Se întrerupe tratamentul. * În cazul în care s-a întrerupt tratamentul 2. Se verifică din nou la doza de 2,5 mg, acesta trebuie reluat la parametrii ecocardiografici, FEVS ≥ 50% doza de 2,5 mg la interval de 4 săptămâni, 2. Se verifică din nou starea clinică, gradientul până când FEVS ≥ 50%. TEVS cu manevra Valsalva și FEVS în săptămâna 4 și se menține doza curentă

FEVS < 50% pentru următoarele 8 săptămâni, cu excepția cazului în care FEVS < 50%.

3. Se urmează indicațiile din figura 3.

Se oprește definitiv tratamentul dacă se înregistrează de două ori o valoare

FEVS < 50% în cazul administrării dozei de 2,5 mg o dată pe zi.

FEVS = fracția de ejecție a ventriculului stâng; TEVS = tractul de ejecție al ventriculului stâng

Modificarea dozei când se administrează medicamente concomitente

În cazul tratamentului concomitent cu inhibitori și inductori ai CYP2C19 sau ai CYP3A4, se urmează pașii indicați în tabelul 1 (vezi și pct. 4.5).

Tabelul 1: Modificarea dozei de mavacamten când se administrează medicamente concomitente

Medicament concomitent Fenotip de metabolizator lent prin Fenotip de metabolizator intermediul CYP2C19* intermediar, normal, rapid și ultrarapid prin intermediul

CYP2C19

Administrarea cu o asociere Contraindicat (vezi pct. 4.3). Contraindicat (vezi pct. 4.3).

a unui inhibitor puternic al

CYP2C19 și a unui inhibitor puternic al CYP3A4

Inhibitor puternic al Nu este necesară ajustarea dozei (vezi Se inițiază administrarea de

CYP2C19 pct. 4.5). mavacamten la o doză de 2,5 mg.

Dacă fenotipul CYP2C19 nu a fost încă Trebuie redusă doza de la 15 mg la determinat: 5 mg și de la 10 mg și 5 mg la

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale de 2,5 mg sau trebuie întrerupt 2,5 mg. tratamentul dacă se utilizează doza

Trebuie redusă doza de la 5 mg la 2,5 mg de 2,5 mg (vezi pct. 4.5).

sau trebuie întrerupt tratamentul dacă se utilizează doza de 2,5 mg (vezi pct. 4.5).

Inhibitor puternic al Contraindicat (vezi pct. 4.3). Nu este necesară ajustarea dozei

CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Inhibitor moderat al Nu este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei

CYP2C19 inițiale de 5 mg.

Dacă fenotipul CYP2C19 nu a fost încă Trebuie redusă doza cu un nivel sau determinat: trebuie întrerupt tratamentul dacă se

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale de utilizează doza de 2,5 mg (vezi 2,5 mg. pct. 4.5).

Trebuie redusă doza de la 5 mg la 2,5 mg sau trebuie întrerupt tratamentul dacă se utilizează doza de 2,5 mg (vezi pct. 4.5).

Medicament concomitent Fenotip de metabolizator lent prin Fenotip de metabolizator intermediul CYP2C19* intermediar, normal, rapid și ultrarapid prin intermediul

CYP2C19

Inhibitor moderat sau slab al Nu este necesară ajustarea dozei inițiale de Nu este necesară ajustarea dozei

CYP3A4 2,5 mg. Dacă pacienților li se (vezi pct. 4.5).

administrează o doză de 5 mg de mavacamten, doza acestora trebuie redusă la 2,5 mg (vezi pct. 4.5).

Inductori

Oprirea administrării sau Trebuie redusă doza de la 5 mg la 2,5 mg Trebuie redusă doza cu un nivel reducerea dozei unui sau trebuie întrerupt tratamentul dacă se atunci când se utilizează doze de inductor puternic al utilizează doza de 2,5 mg (vezi pct. 4.5). 5 mg sau mai mari, la oprirea

CYP2C19 și a unui inductor administrării sau reducerea dozei puternic al CYP3A4 unor inductori puternici în timpul tratamentului cu mavacamten (vezi pct. 4.5).

Nu este necesară ajustarea dozei atunci când se utilizează doza de 2,5 mg.

Oprirea administrării sau Se reduce doza de mavacamten la 2,5 mg Nu este necesară ajustarea dozei reducerea dozei unui sau se întrerupe tratamentul dacă se (vezi pct. 4.5).

inductor moderat sau slab al utilizează doza de 2,5 mg (vezi pct. 4.5).

* inclusiv pacienții la care fenotipul CYP2C19 nu a fost încă determinat.

Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil, iar următoarea doză programată trebuie administrată la ora obișnuită, în ziua următoare. Nu trebuie administrate două doze în aceeași zi.

Nu este necesară ajustarea dozei în ceea ce privește doza standard și schema de titrare la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei în ceea ce privește doza standard și schema de titrare la pacienții cu insuficiență renală ușoară (rată de filtrare glomerulară estimată [RFGe] de 60-89 ml/min/1,73 m2) până la moderată (RFGe de 30-59 ml/min/1,73 m2). Nu se pot face recomandări privind dozele administrate pacienților cu insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min/1,73 m2), deoarece mavacamten nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.2).

Doza inițială de mavacamten trebuie să fie de 2,5 mg la toți pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A) și moderată (clasa Child-Pugh B), deoarece există probabilitatea de creștere a expunerii la mavacamten (vezi pct. 5.2). Nu se pot face recomandări privind dozele administrate pacienților cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece mavacamten nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Siguranța și eficacitatea mavacamten la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Mavacamten nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 12 ani din cauza potențialelor probleme legate de siguranță.

Pentru administrare orală.

Tratamentul trebuie administrat o dată pe zi, în timpul sau în afara meselor, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Capsula trebuie înghițită întreagă, cu apă.

▪ Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

▪ În timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 și 4.6).

▪ Tratament concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, la pacienții cu fenotip de metabolizator lent prin intermediul CYP2C19 și fenotip nedeterminat al CYP2C19 (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.5).

▪ Tratament concomitent cu o asociere de inhibitor puternic al CYP2C19 și inhibitor puternic al

CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Disfuncție sistolică definită ca FEVS simptomatică < 50%

Mavacamten reduce FEVS și poate provoca insuficiență cardiacă din cauza disfuncției sistolice definite ca FEVS simptomatică < 50%. Pacienții cu o boală intercurentă gravă, cum ar fi infecție sau aritmie (inclusiv fibrilație atrială sau alte tahiaritmii necontrolate), sau cei care sunt supuși unei intervenții chirurgicale cardiace majore, pot prezenta un risc mai mare de disfuncție sistolică și de evoluție către insuficiență cardiacă (vezi pct. 4.8). Dispneea nou apărută sau agravată, durerea toracică, oboseala, palpitațiile, edemul picioarelor sau creșterea concentrației plasmatice a peptidei natriuretice de tip N-terminal pro-B (NT-proBNP) pot fi semne și simptome ale disfuncției sistolice și trebuie să impună efectuarea unei evaluări a funcției cardiace. FEVS trebuie măsurată înainte de inițierea tratamentului și monitorizată atent ulterior. Pentru a asigura menținerea FEVS ≥ 50%, poate fi necesară întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Riscul de insuficiență cardiacă sau pierderea răspunsului la mavacamten din cauza interacțiunilor

Mavacamten este metabolizat în principal de CYP2C19 și, într-o măsură mai mică, de CYP3A4, iar la metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2C19 în special de CYP3A4, ceea ce poate duce la următoarele interacțiuni (vezi pct. 4.5):

▪ Inițierea tratamentului sau creșterea dozei unui inhibitor puternic sau moderat al CYP3A4 sau a oricărui inhibitor al CYP2C19 poate crește riscul de insuficiență cardiacă din cauza disfuncției sistolice.

▪ Oprirea tratamentului sau reducerea dozei oricărui inhibitor al CYP3A4 sau al CYP2C19 poate duce la pierderea răspunsului terapeutic la mavacamten.

▪ Inițierea tratamentului cu un inductor puternic al CYP3A4 sau cu un inductor puternic al

CYP2C19 poate duce la pierderea răspunsului terapeutic la mavacamten.

▪ Oprirea tratamentului cu un inductor puternic al CYP3A4 sau cu un inductor puternic al

CYP2C19 poate crește riscul de insuficiență cardiacă din cauza disfuncției sistolice.

Înainte de inițierea tratamentului cu mavacamten și pe durata acestuia, trebuie luat în considerare potențialul de producere a unor interacțiuni, inclusiv cu medicamente care se eliberează fără prescripție medicală (cum ar fi omeprazol sau esomeprazol).

▪ Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, la pacienții cu fenotip de metabolizator lent prin intermediul CYP2C19 și fenotip nedeterminat al CYP2C19, este contraindicat (vezi pct. 4.3).

▪ Tratamentul concomitent cu o asociere de inhibitor puternic al CYP2C19 și inhibitor puternic al

CYP3A4 este contraindicat (vezi pct. 4.3) ▪ La pacienții la care se inițiază sau se oprește un tratament cu inhibitori sau inductori ai

CYP2C19 sau ai CYP3A4 sau la care este modificată doza unor medicamente administrate concomitent care sunt inhibitori sau inductori ai CYP2C19 sau ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 și 4.5), poate fi necesară ajustarea dozei de mavacamten și/sau monitorizarea atentă. Nu se recomandă administrarea intermitentă a acestor medicamente (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de inotropi negativi

Siguranța utilizării concomitente a mavacamten cu disopiramidă sau a utilizării mavacamten la pacienții care iau beta-blocante în asociere cu verapamil sau diltiazem nu a fost stabilită. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați atent atunci când urmează tratament concomitent cu aceste medicamente (vezi pct. 4.5).

Toxicitatea embrio-fetală

Pe baza studiilor efectuate la animale, se suspectează că mavacamten cauzează toxicitate embrio-fetală când este administrat femeilor gravide (vezi pct. 5.3). Din cauza riscului asupra fătului, CAMZYOS este contraindicat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace. Înainte de inițierea tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la riscul asupra fătului, trebuie să prezinte un test de sarcină negativ și trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pe durata tratamentului și timp de 6 luni după oprirea tratamentului (vezi pct. 4.3 și 4.6).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic 'nu conține sodiu”.

Dacă se inițiază un tratament cu un nou inotrop negativ sau dacă doza unui inotrop negativ este crescută la un pacient tratat cu mavacamten, trebuie asigurată o supraveghere medicală atentă, cu monitorizarea FEVS, până la obținerea dozelor stabile și a unui răspuns clinic (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Efectul altor medicamente asupra mavacamten

La metabolizatorii intermediari, normali, rapizi și ultrarapizi prin intermediul CYP2C19, mavacamten este metabolizat în principal de CYP2C19 și, într-o măsură mai mică, de CYP3A4. La metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2C19, metabolizarea se realizează în special prin intermediul CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Inhibitorii/inductorii CYP2C19 și inhibitorii/inductorii CYP3A4 pot afecta, astfel, clearance-ul mavacamten și pot crește/reduce concentrația plasmatică de mavacamten, iar aceasta va depinde de fenotipul CYP2C19.

În toate studiile clinice privind interacțiunile medicamentoase au fost înrolați în principal pacienți metabolizatori normali prin intermediul CYP2C19, iar în evaluarea interacțiunii medicamentoase nu au fost incluși pacienți metabolizatori lenți prin intermediul CYP2C19 și, prin urmare, efectul administrării unor inhibitori ai CYP2C19 și ai CYP3A4 concomitent cu administrarea de mavacamten, la metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2C19 nu este cunoscut în totalitate.

În cazul pacienților la care se inițiază sau se oprește un tratament cu inhibitori ai CYP2C19 sau ai

CYP3A4 sau inductori ai CYP2C19 sau ai CYP3A4 sau la care este modificată doza unor medicamente administrate concomitent care sunt inhibitori ai CYP2C19 sau ai CYP3A4 sau inductori ai CYP2C19 sau ai CYP3A4, recomandările de modificare a dozei și/sau monitorizare suplimentară sunt furnizate în tabelul 2.

Inhibitori puternici ai CYP2C19 plus inhibitori puternici ai CYP3A4

Administrarea concomitentă a mavacamten cu o asociere de inhibitor puternic al CYP2C19 și inhibitor puternic al CYP3A4 este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Efectul unui inhibitor moderat și al unui inhibitor puternic al CYP2C19 asupra farmacocineticii (FC) mavacamten nu a fost investigat în cadrul unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase.

Efectul unui inhibitor puternic al CYP2C19 (de exemplu, ticlopidină) va fi similar cu efectul statusului de metabolizator lent prin intermediul CYP2C19 (vezi tabelul 1).

Administrarea concomitentă a mavacamten cu un inhibitor slab al CYP2C19 (omeprazol) a dus la creșterea ASCinf a mavacamten cu 48%, fără niciun efect asupra Cmax, la metabolizatorii normali prin intermediul CYP2C19.

Administrarea intermitentă a unui inhibitor al CYP2C19 (cum ar fi omeprazol sau esomeprazol) nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Efectul unor inhibitori puternici ai CYP3A4 asupra farmacocineticii (FC) mavacamten nu a fost investigat în cadrul unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. Se preconizează că administrarea concomitentă a mavacamten cu un inhibitor puternic al CYP3A4 (itraconazol), la metabolizatori normali prin intermediul CYP2C19, va duce la creșterea concentrației plasmatice de mavacamten cu până la 59% și cu până la 40% în ASC0-24 și, respectiv, Cmax.

Administrarea concomitentă a mavacamten cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (verapamil), la metabolizatorii normali prin intermediul CYP2C19, a dus la creșterea concentrației plasmatice de mavacamten cu 16% și cu 52% în ASCinf și, respectiv, Cmax. Această modificare nu a fost considerată a fi semnificativă clinic.

Inductori ai CYP2C19 și ai CYP3A4

Nu au fost desfășurate studii clinice privind interacțiunile, pentru a investiga efectul administrării concomitente cu un inductor puternic al CYP3A4 și al CYP2C19. Se prognozează că administrarea concomitentă a mavacamten cu un inductor puternic atât al CYP2C19, cât și al CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) afectează în mod semnificativ farmacocinetica (FC) mavacamten și duce la o eficacitate redusă, și prin urmare, administrarea concomitentă cu inductori puternici atât ai CYP2C19, cât și ai

CYP3A4, nu este recomandată. Dacă se oprește tratamentul concomitent cu un inductor puternic al

CYP2C19 sau al CYP3A4, se crește numărul de evaluări clinice și trebuie redusă doza de mavacamten (vezi pct. 4.2).

Tabelul 2: Modificarea dozei de mavacamten/monitorizarea, când se administrează medicamente concomitente

Medicament Fenotip de metabolizator lent prin Fenotip de metabolizator concomitent intermediul CYP2C19* intermediar, normal, rapid și ultrarapid prin intermediul

CYP2C19

Administrarea cu o Contraindicat (vezi pct. 4.3) Contraindicat (vezi pct. 4.3) asociere a unui inhibitor puternic al CYP2C19 și a unui inhibitor puternic al CYP3A4

Inhibitor puternic al Nu este necesară ajustarea dozei. Se Se inițiază administrarea de

CYP2C19 (de exemplu, monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, mavacamten la o doză de ticlopidină, fluconazol, ulterior, se reia programul de monitorizare al 2,5 mg.

fluvoxamină) pacientului și programul de titrare (vezi Trebuie redusă doza de la 15 mg pct. 4.2). la 5 mg și de la 10 mg și 5 mg la 2,5 mg sau trebuie întrerupt

Dacă fenotipul CYP2C19 nu a fost încă tratamentul dacă se utilizează determinat: doza de 2,5 mg.

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale de Se monitorizează FEVS după 2,5 mg. 4 săptămâni și, ulterior, se reia

Trebuie redusă doza de la 5 mg la 2,5 mg sau programul de monitorizare al trebuie întrerupt tratamentul dacă se pacientului și programul de utilizează doza de 2,5 mg. titrare (vezi pct. 4.2).

Se monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2).

Inhibitor puternic al Contraindicat (vezi pct. 4.3) Nu este necesară ajustarea dozei.

CYP3A4 (de exemplu, Se monitorizează FEVS după claritromicină, 4 săptămâni și, ulterior, se reia itraconazol, programul de monitorizare al ketoconazol, pacientului și programul de voriconazol, ritonavir, titrare (vezi pct. 4.2).

cobicistat, ceritinib, idelalisib, tucatinib)

Inhibitor moderat al Nu este necesară ajustarea dozei. Se Nu este necesară ajustarea dozei

CYP2C19 (de exemplu, monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, inițiale de 5 mg.

fluconazol, fluoxetină, ulterior, se reia programul de monitorizare al Inițierea sau creșterea dozei omeprazola) pacientului și programul de titrare. Se unui inhibitor moderat în timpul ajustează doza de mavacamten pe baza tratamentului cu mavacamten:

evaluării clinice (vezi pct. 4.2). Trebuie redusă doza cu un nivel sau trebuie întrerupt tratamentul

Dacă fenotipul CYP2C19 nu a fost încă dacă se utilizează doza de determinat: 2,5 mg. Se monitorizează FEVS

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale de după 4 săptămâni și, ulterior, se 2,5 mg. reia programul de monitorizare

Trebuie redusă doza de la 5 mg la 2,5 mg sau al pacientului și programul de trebuie întrerupt tratamentul dacă se titrare (vezi pct. 4.2).

utilizează doza de 2,5 mg. Se monitorizează

FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare. Se ajustează doza de mavacamten pe baza evaluării clinice (vezi pct. 4.2).

Medicament Fenotip de metabolizator lent prin Fenotip de metabolizator concomitent intermediul CYP2C19* intermediar, normal, rapid și ultrarapid prin intermediul

CYP2C19

Inhibitor moderat al Dacă pacientul se află sub tratament la Nu este necesară ajustarea dozei.

CYP3A4 (de exemplu, inițierea administrării de mavacamten, nu Se monitorizează FEVS după eritromicină, suc de este necesară ajustarea dozei inițiale de 4 săptămâni și, ulterior, se reia grepfrut, verapamil, 2,5 mg. programul de monitorizare al diltiazem) pacientului și programul de

Inițierea sau creșterea dozei unui inhibitor titrare (vezi pct. 4.2).

moderat în timpul tratamentului cu mavacamten:

Dacă pacienților li se administrează o doză de 5 mg de mavacamten, doza acestora trebuie redusă la 2,5 mg, iar dacă se utilizează doza de 2,5 mg, trebuie întrerupt tratamentul timp de 4 săptămâni.

Se monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2).

Inhibitor slab al Nu este necesară ajustarea dozei. Se Inițierea sau creșterea dozei

CYP2C19 (de exemplu, monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, unui inhibitor slab în timpul cimetidină, citalopram, ulterior, se reia programul de monitorizare al tratamentului cu mavacamten:

omeprazola, pacientului și programul de titrare. Se Se monitorizează FEVS după esomeprazol) ajustează doza de mavacamten pe baza 4 săptămâni și, ulterior, se reia evaluării clinice (vezi pct. 4.2). programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare. Se ajustează doza de mavacamten pe baza evaluării clinice (vezi pct. 4.2).

Inhibitor slab al Dacă pacientul se află sub tratament la Inițierea sau creșterea dozei

CYP3A4 (de exemplu, inițierea administrării de mavacamten, nu unui inhibitor slab în timpul cimetidină, este necesară ajustarea dozei inițiale de tratamentului cu mavacamten:

esomeprazol, 2,5 mg. Nu este necesară ajustarea dozei.

omeprazol, pantoprazol) Se monitorizează FEVS după

Inițierea sau creșterea dozei unui inhibitor 4 săptămâni și, ulterior, se reia slab în timpul tratamentului cu mavacamten: programul de monitorizare al

Dacă pacienților li se administrează o doză pacientului și programul de de 5 mg de mavacamten, doza acestora titrare. Se ajustează doza de trebuie redusă la 2,5 mg, iar dacă se mavacamten pe baza evaluării utilizează doza de 2,5 mg, trebuie întrerupt clinice (vezi pct. 4.2).

tratamentul timp de 4 săptămâni.

Se monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2).

Medicament Fenotip de metabolizator lent prin Fenotip de metabolizator concomitent intermediul CYP2C19* intermediar, normal, rapid și ultrarapid prin intermediul

CYP2C19

Inductori

Inductor puternic al Inițierea sau creșterea dozei unui inductor Inițierea sau creșterea dozei

CYP2C19 și inductor puternic în timpul tratamentului cu unui inductor puternic în timpul puternic al CYP3A4 (de mavacamten: tratamentului cu mavacamten:

exemplu, rifampicină, Se monitorizează gradientul TEVS și FEVS Se monitorizează gradientul apalutamidă, după 4 săptămâni. Se ajustează doza de TEVS și FEVS după enzalutamidă, mitotan, mavacamten pe baza evaluării clinice și, 4 săptămâni. Se ajustează doza fenitoină, ulterior, se reia programul de monitorizare al de mavacamten pe baza evaluării carbamazepină, pacientului și programul de titrare (vezi clinice și, ulterior, se reia efavirenz, sunătoare) pct. 4.2). Doza maximă este de 5 mg. programul de monitorizare al pacientului și programul de

Oprirea administrării sau reducerea dozei titrare (vezi pct. 4.2).

unui inductor puternic în timpul tratamentului cu mavacamten: Oprirea administrării sau

Se reduce doza de mavacamten de la 5 mg la reducerea dozei unui inductor 2,5 mg sau se întrerupe tratamentul dacă se puternic în timpul tratamentului utilizează doza de 2,5 mg. Se monitorizează cu mavacamten:

FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia Se reduce doza de mavacamten programul de monitorizare al pacientului și cu un nivel atunci când se programul de titrare (vezi pct. 4.2). utilizează doze de 5 mg sau mai mari. Se menține doza de mavacamten atunci când se utilizează doza de 2,5 mg. Se monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2).

Medicament Fenotip de metabolizator lent prin Fenotip de metabolizator concomitent intermediul CYP2C19* intermediar, normal, rapid și ultrarapid prin intermediul

CYP2C19

Inductor moderat sau Nu este necesară ajustarea dozei. Se Inițierea dozei de inductor slab al CYP2C19 (de monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, moderat sau slab în timpul exemplu, letermovir, ulterior, se reia programul de monitorizare al tratamentului cu mavacamten:

noretindronă, prednison) pacientului și programul de titrare. Se Se monitorizează gradientul ajustează doza de mavacamten pe baza TEVS și FEVS după evaluării clinice (vezi pct. 4.2). 4 săptămâni. Se ajustează doza de mavacamten pe baza evaluării clinice și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2).

Oprirea administrării unui inductor moderat sau slab în timpul tratamentului cu mavacamten:

Se reduce doza de mavacamten cu un nivel atunci când se utilizează doze de 5 mg sau mai mari. Se menține doza de mavacamten atunci când se utilizează doza de 2,5 mg.

Se monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare. Se ajustează doza de mavacamten pe baza evaluării clinice (vezi pct. 4.2).

Inductor moderat sau Inițierea sau creșterea dozei unui inductor Nu este necesară ajustarea dozei.

slab al CYP3A4 (de moderat sau slab în timpul tratamentului cu Se monitorizează FEVS după exemplu, fenobarbital, mavacamten: 4 săptămâni și, ulterior, se reia primidonă) Se monitorizează gradientul TEVS și FEVS programul de monitorizare al după 4 săptămâni. Se ajustează doza de pacientului și programul de mavacamten pe baza evaluării clinice și, titrare. Se ajustează doza de ulterior, se reia programul de monitorizare al mavacamten pe baza evaluării pacientului și programul de titrare (vezi clinice (vezi pct. 4.2).

pct. 4.2).

Oprirea administrării sau reducerea dozei unui inductor moderat sau slab în timpul tratamentului cu mavacamten:

Se reduce doza de mavacamten la 2,5 mg sau se întrerupe tratamentul dacă se utilizează doza de 2,5 mg. Se monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2).

* Inclusiv pacienții la care fenotipul CYP2C19 nu a fost încă determinat. a Omeprazol este considerat un inhibitor slab al CYP2C19 la o doză de 20 mg o dată pe zi și un inhibitor moderat al CYP2C19 la o doză zilnică totală de 40 mg.

Efectul mavacamten asupra altor medicamente

Datele in vitro privind mavacamten sugerează o posibilă inducție a CYP3A4. Administrarea concomitentă a unui tratament de 17 zile cu mavacamten, la expuneri relevante clinic, la metabolizatori normali, rapizi și ultrarapizi prin intermediul CYP2C19, nu a redus expunerea la etinil-estradiol și noretindronă, care sunt componentele contraceptivelor orale tipice și substraturi ale

CYP3A4. Mai mult, administrarea concomitentă a unui tratament de 16 zile cu mavacamten, la metabolizatori normali prin intermediul CYP2C19, la expuneri relevante clinic, a dus la o scădere cu 13% a concentrației plasmatice de midazolam. Această modificare nu a fost considerată a fi semnificativă clinic.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei

CAMZYOS este contraindicat la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.3). Prin urmare, înainte de inițierea tratamentului la femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie să fie disponibil un test de sarcină negativ și trebuie asigurată consiliere cu privire la riscurile grave asupra fătului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pe durata tratamentului și timp de 6 luni după oprirea tratamentului cu CAMZYOS, întrucât eliminarea mavacamten din organism, după oprirea tratamentului, durează de aproximativ 5 ori timpul de înjumătățire plasmatică (aproximativ 45 de zile la metabolizatorii normali prin intermediul CYP2C19 și 115 zile la metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2C19) (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Când se oprește tratamentul cu mavacamten în vederea planificării unei sarcini, trebuie luată în considerare posibilitatea ca obstrucționarea TEVS să revină și să se observe reapariția simptomelor (vezi pct. 4.4).

Nu există date privind utilizarea mavacamten la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Se suspectează că mavacamten cauzează toxicitate embrio-fetală când este administrat în timpul sarcinii. Prin urmare, CAMZYOS este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu CAMZYOS trebuie oprit cu 6 luni înainte de a planifica o sarcină (vezi pct. 4.4). Dacă o pacientă rămâne gravidă, tratamentul cu mavacamten trebuie oprit. Trebuie oferite recomandări medicale cu privire la riscul de efecte nocive asupra fătului asociate cu tratamentul și trebuie efectuate examinări ecografice.

Nu se cunoaște dacă mavacamten sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu există informații cu privire la excreția mavacamten sau a metaboliților acestuia în laptele animalelor (vezi pct. 5.3). Din cauza efectelor adverse necunoscute ale mavacamten la nou-născuții/sugarii alăptați, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului cu mavacamten.

Nu sunt disponibile date despre mavacamten cu privire la fertilitatea umană. Studiile la animale sunt insuficiente în ceea ce privește fertilitatea la cele două sexe (vezi pct. 5.3).

Mavacamten are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pe durata utilizării mavacamten pot apărea amețeli. Pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje dacă prezintă amețeli.

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate pentru mavacamten sunt amețelile (17%), dispneea (12%), disfuncția sistolică (5%) și sincopa (5%).

Reacțiile adverse raportate la pacienții tratați cu mavacamten în două studii de fază 3 (EXPLORER-HCM și VALOR-HCM) sunt prezentate în tabelul de mai jos. Un total de 179 de pacienți au utilizat câte o doză zilnică de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg sau 15 mg de mavacamten. Durata mediană a tratamentului la pacienții cărora li s-a administrat mavacamten a fost de 30,1 săptămâni (interval: între 1,6 și 40,3 săptămâni).

Reacțiile adverse incluse în tabelul 3 sunt enumerate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe, conform MedDRA. Pentru fiecare clasificare pe aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenței și a gravității. În plus, categoria de frecvență corespunzătoare fiecărei reacții adverse este definită ca fiind: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000).

Tabelul 3: Reacții adverse

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvență

Tulburări ale sistemului Amețeli Foarte frecvente nervos Sincopă Frecvente

Tulburări cardiace Disfuncție sistolicăa Frecvente

Tulburări respiratorii, Dispnee Foarte frecvente toracice și mediastinale a Definită ca FEVS < 50% cu sau fără simptome.

Disfuncție sistolică

În studiile clinice de fază 3, 5% (9/179) dintre pacienții din grupul de tratament cu mavacamten au prezentat reduceri reversibile ale FEVS < 50% (mediană 45%: interval: 35-49%) pe durata tratamentului. La 56% (5/9) dintre pacienți, s-au observat reduceri care nu au fost însoțite de alte manifestări clinice. La toți pacienții tratați cu mavacamten, FEVS s-a restabilit după întreruperea tratamentului, iar aceștia au finalizat participarea la studiu sub tratament (vezi pct. 4.4).

Dispnee

În studiile clinice de fază 3, dispneea a fost raportată la 12,3% dintre pacienții tratați cu mavacamten, comparativ cu 8,7% în rândul pacienților cărora li s-a administrat placebo. În studiul

EXPLORER-HCM, majoritatea (67%) evenimentelor de dispnee au fost raportate după ce s-a oprit tratamentul cu mavacamten, cu un interval median până la debut de 2 săptămâni (interval: 0,1-4,9) de la ultima doză.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Experiența privind supradozajul cu mavacamten la om este limitată. Mavacamten a fost administrat în doză unică de până la 144 mg la pacienții cu CMH. La această doză a fost raportată o reacție adversă gravă de reacție vasovagală, hipotensiune arterială și asistolie care a durat 38 de secunde. La subiecții sănătoși, au fost administrate doze de până la 25 mg, timp de până la 25 de zile. S-a observat o reducere a FEVS de 20% sau mai mare la 3 din 8 participanți tratați cu doze aflate la nivelul de 25 mg.

Rezultatul cel mai probabil al supradozajului cu mavacamten este disfuncția sistolică. Dacă este justificat, tratamentul supradozajului cu mavacamten constă în oprirea tratamentului cu mavacamten, precum și în măsuri de susținere medicală pentru menținerea statusului hemodinamic (de exemplu, inițierea susținerii inotrope cu agenți adrenergici), inclusiv cu monitorizarea atentă a funcțiilor vitale și a FEVS și controlarea stării clinice a pacientului.

La subiecții sănătoși aflați în post alimentar pe parcursul nopții, administrarea de cărbune activat la 2 ore (aproximativ tmax) după ingerarea unei doze de 15 mg de mavacamten a redus absorbția, exprimată ca ASC0-72, cu 20%. Administrarea de cărbune activat la 6 ore după administrarea dozei de mavacamten nu a avut niciun efect asupra absorbției. Astfel, administrarea precoce (înainte sau cât mai curând posibil după tmax) de cărbune activat poate fi luată în considerare în abordarea terapeutică a supradozajului sau a ingerării accidentale de mavacamten. Postprandial, cărbunele activat poate fi în continuare eficace după 2 ore de la administrarea dozei de mavacamten, ca urmare a întârzierii tmax (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: terapie cardiacă, alte medicamente pentru afecțiuni cardiace, codul ATC:

C01EB24

Mavacamten este un inhibitor selectiv, alosteric și reversibil al miozinei cardiace. Mavacamten modulează numărul de capete de miozină care pot intra în stări generatoare de energie, reducând (sau, în cazul CMH, normalizând) astfel probabilitatea formării de punți transversale sistolice și punți transversale diastolice reziduale producătoare de forță. De asemenea, mavacamten comută populația generală de miozină către o stare super-relaxată, conservatoare de energie, dar recrutabilă. Formarea de punți transversale în exces și dereglarea stării super-relaxate a miozinei sunt mecanisme distinctive ale CMH, care pot duce la hipercontractilitate, afectare a relaxării, consum excesiv de energie și tensionare a peretelui miocardic. La pacienții cu CMH, inhibarea miozinei cardiace cu mavacamten normalizează contractilitatea, reduce obstrucția dinamică a TEVS și îmbunătățește presiunile de umplere cardiacă.

FEVS

În studiul EXPLORER-HCM, FEVS medie [abatere standard (AS)] în repaus a fost de 74% (6) la momentul de referință inițial în ambele brațe de tratament, reducerile modificării medii absolute față de valoarea de referință inițială a FEVS au fost de -4% (IÎ 95%: -5,3, -2,5) în brațul de tratament cu mavacamten și de 0% (IÎ 95%: -1,2, 1,0) în brațul cu administrare de placebo pe parcursul perioadei de tratament de 30 de săptămâni. În săptămâna 38, după o întrerupere de 8 săptămâni a tratamentului cu mavacamten, FEVS medie a fost similară cu valoarea de referință inițială pentru ambele brațe de tratament.

Obstrucționarea TEVS

În studiul EXPLORER-HCM, pacienții au obținut reduceri ale valorii medii a gradientului TEVS în condiții de repaus și cu provocare (cu manevra Valsalva) până în săptămâna 4, care au fost menținute pe durata studiului de 30 de săptămâni. În săptămâna 30, modificarea medie față de valoarea de referință inițială a gradienților TEVS în repaus și cu manevra Valsalva a fost de -39 (IÎ 95%: -44,0, -33,2) mmHg și, respectiv, de -49 (IÎ 95%: -55,4, -43,0) mmHg pentru brațul de tratament cu mavacamten și de -6 (IÎ 95%: -10,5, -0,5) mmHg și, respectiv, de -12 (IÎ 95%: -17,6, -6,6) mmHg pentru brațul cu administrare de placebo. În săptămâna 38, după 8 săptămâni de eliminare a mavacamten, FEVS medie și valorile medii ale gradienților TEVS au avut valori similare cu cele de referință inițiale pentru ambele brațe de tratament.

În CMH, intervalul QT poate fi intrinsec prelungit din cauza bolii subiacente, în asociere cu stimularea ventriculară sau în asociere cu medicamente cu potențial de prelungire a intervalului QT utilizate în mod obișnuit la populația cu CMH. O analiză a relației expunere-răspuns pentru toate studiile clinice efectuate la pacienții cu CMH a arătat o scurtare dependentă de concentrație a intervalului QTcF indusă de mavacamten. Modificarea medie, corectată pentru placebo, față de valoarea de referință inițială la pacienții cu CMHO a fost de -8,7 ms (limita superioară și cea inferioară a IÎ de 90% -6,7 ms și, respectiv, -10,8 ms) la valoarea mediană a Cmax la starea de echilibru de 452 ng/ml. Pacienții cu intervale QTcF de referință inițiale mai lungi au avut tendința de a prezenta scurtarea cea mai mare.

În concordanță cu rezultatele non-clinice constatate la inimile normale, într-un studiu clinic cu subiecți sănătoși, expunerea susținută la mavacamten la niveluri supraterapeutice, care determină diminuarea marcată a funcției sistolice a fost asociată cu prelungirea intervalului QTc (< 20 ms). Nu au fost observate modificări acute ale intervalului QTc la expuneri comparabile (sau mai mari) după administrarea de doze unice. Rezultatele constatate la inimile sănătoase sunt atribuite unui răspuns adaptativ la modificările cardiace mecanice/funcționale (diminuare mecanică marcată a funcției VS), care apar ca răspuns la inhibarea miozinei în inimile cu fiziologie normală și contractilitate normală a

VS.

EXPLORER-HCM

Eficacitatea mavacamten a fost evaluată într-un studiu de fază 3 internațional multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu brațe paralele, care a înrolat 251 de pacienți adulți cu CMHO clasa II și III conform NYHA, cu FEVS ≥ 55% și gradient TEVS de vârf ≥ 50 mmHg în repaus sau provocat în momentul diagnosticării CMHO și cu gradient TEVS cu manevra Valsalva ≥ 30 mmHg la screening. Majoritatea pacienților urmau tratament de fond pentru CMH, în total 96% în brațul de tratament cu mavacamten (beta-blocante: 76%, blocante ale canalelor de calciu: 20%) și 87% în brațul cu administrare de placebo (beta-blocante: 74%, blocante ale canalelor de calciu: 13%).

Pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1 pentru a li se administra fie o doză inițială de 5 mg de mavacamten (123 de pacienți), fie placebo echivalent (128 de pacienți), o dată pe zi, timp de 30 de săptămâni. Doza a fost ajustată periodic pentru a optimiza răspunsul pacienților (reducerea gradientului TEVS cu manevra Valsalva) și a menține FEVS ≥ 50% și, de asemenea, a fost ghidată de concentrațiile plasmatice de mavacamten. În intervalul de doze de la 2,5 mg până la 15 mg, în total 60 de pacienți au utilizat doza de 5 mg și 40 de pacienți au utilizat doza de 10 mg. Pe durata studiului, 3 din 7 pacienți tratați cu mavacamten au avut FEVS < 50% înainte de vizita medicală din săptămâna 30, întrerupându-li-se temporar administrarea dozei; 2 pacienți au reluat tratamentul cu aceeași doză, iar unui pacient i s-a redus doza de la 10 mg la 5 mg.

Atribuirea tratamentului a fost stratificată în funcție de clasa de referință inițială NYHA (II sau III), tratamentul curent cu beta-blocante (da sau nu) și tipul de ergometru (bandă de alergare sau bicicletă medicinală) utilizat pentru evaluarea consumului de oxigen de vârf (pVO2). Pacienții aflați sub tratament de fond dublu cu beta-blocante și cu blocante ale canalelor de calciu sau cu disopiramidă sau ranolazină au fost excluși. Pacienții cu boală infiltrativă sau de depozitare cunoscută care provoacă hipertrofie cardiacă ce imită CMHO, cum ar fi boala Fabry, amiloidoza sau sindromul Noonan cu hipertrofia VS, au fost, de asemenea, excluși.

Caracteristicile de referință inițiale, demografice și ale bolii, au fost echilibrate între mavacamten și placebo. Vârsta medie a fost de 59 de ani, 54% (mavacamten), comparativ cu 65% (placebo) au fost bărbați, indicele de masă corporală (IMC) mediu a fost de 30 kg/m2, frecvența cardiacă medie 63 bpm, tensiunea arterială medie 128/76 mmHg, iar 90% au fost caucazieni. La momentul de referință inițial, aproximativ 73% dintre subiecții randomizați se încadrau în clasa II NYHA, iar 27% se încadrau în clasa III NYHA. FEVS medie a fost 74% și valoarea medie a TEVS cu manevra Valsalva a fost 73 mmHg. 8% primiseră terapie anterioară de reducere septală, 75% primeau tratament cu beta-blocante, 17% primeau tratament cu blocante ale canalelor de calciu, 14% aveau antecedente de fibrilație atrială și 23% aveau defibrilator cardioverter implantabil (23%). În studiul

EXPLORER-HCM, 85 de pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau peste, 45 de pacienți primeau doze de mavacamten.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a inclus o modificare, în săptămâna 30, a capacității de efort fizic măsurate prin pVO2 și a simptomelor măsurate pe baza clasificării funcționale NYHA, definite ca o îmbunătățire a pVO2 cu ≥ 1,5 ml/kg/min și o îmbunătățire a clasei NYHA cu cel puțin 1

SAU o îmbunătățire a pVO2 cu ≥ 3,0 ml/kg/min fără agravarea clasei NYHA.

Un procent mai mare de pacienți tratați cu mavacamten a îndeplinit criteriile finale de evaluare principale și secundare în săptămâna 30, comparativ cu pacienții care au primit placebo (vezi tabelul 4).

Tabelul 4: Analiza criteriilor finale de evaluare principale combinate și a criteriilor finale de evaluare secundare din studiul EXPLORER-HCM Mavacamten Placebo

N = 123 N = 128

Pacienți care au îndeplinit criteriul final de evaluare principal, 45 (37%) 22 (17%) în săptămâna 30, n (%)

Diferență tratament (IÎ 95%) 19,4 (8,67, 30,13)

Valoare p 0,0005

Modificarea gradientului TEVS de vârf după efort fizic față de

N = 123 N = 128 valoarea de referință inițială, în săptămâna 30, mmHg

Valoare medie (AS) -47 (40) -10 (30)

Diferență tratament* (IÎ 95%) -35 (-43, -28)

Valoare p < 0,0001

Modificarea pVO2 față de valoarea de referință inițială, în

N = 123 N = 128 săptămâna 30, ml/kg/min

Valoare medie (AS) 1,4 (3) -0,05 (3)

Diferență tratament* (IÎ 95%) 1,4 (0,6, 2)

Valoare p < 0,0006

Pacienți cu îmbunătățirea clasei NYHA ≥ 1, în săptămâna 30 N = 123 N = 128

N, (%) 80 (65%) 40 (31%)

Diferență tratament (IÎ 95%) 34 (22, 45)

Valoare p < 0,0001

Modificarea scorului KCCQ-23 CSS† față de valoarea de

N = 92 N = 88 referință inițială, în săptămâna 30

Valoare medie (AS) 14 (14) 4 (14)

Diferență tratament* (IÎ 95%) 9 (5, 13)

Valoare p < 0,0001

Referință inițială N = 99 N = 97

Valoare medie (AS) 71 (16) 71 (19) Mavacamten Placebo

N = 123 N = 128

Modificarea scorului corespunzător domeniului HCMSQ SoB‡

N = 85 N = 86 față de valoarea de referință inițială, în săptămâna 30

Valoare medie (AS) -2,8 (2,7) -0,9 (2,4)

Diferență tratament* (IÎ 95%) -1,8 (-2,4, -1,2)

Valoare p < 0,0001

Referință inițială N = 108 N = 109

Valoare medie (AS) 4,9 (2,5) 4,5 (3,2)

* Diferența în ceea ce privește valoarea medie calculată prin metoda celor mai mici pătrate † KCCQ-23 CSS = Scorul rezumatului clinic al chestionarului Kansas City cu 23 de itemi pentru evaluarea cardiomiopatiei (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score). Scorul rezumatului clinic (CSS, Clinical Summary Score) al KCCQ-23 (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23) este derivat din scorul simptomelor totale (TSS, Total Symptoms Score) și din scorul limitărilor fizice (PL, Physical

Limitations) din cadrul KCCQ-23. CSS variază de la 0 la 100, scorurile mai mari reprezentând o stare de sănătate mai bună. Un efect semnificativ al tratamentului asupra scorului KCCQ-23 CSS în favoarea mavacamten s-a observat pentru prima oară în săptămâna 6, iar acesta s-a menținut constant până în săptămâna 30.

‡ HCMSQ SoB = Dispnee conform chestionarului pentru evaluarea simptomelor de cardiomiopatie hipertrofică (Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness of Breath). Scorul corespunzător domeniului

HCMSQ SoB măsoară frecvența și severitatea dispneei. Scorul corespunzător domeniului HCMSQ SoB variază de la 0 la 18, scorurile mai mici reprezentând o dispnee mai puțin accentuată. Un efect semnificativ al tratamentului asupra scorului HCMSQ SoB în favoarea mavacamten s-a observat pentru prima oară în săptămâna 4, iar acesta s-a menținut constant până în săptămâna 30.

Au fost examinate o serie de caracteristici demografice, caracteristici ale bolii la momentul de referință inițial și medicamente concomitente la momentul de referință inițial, cu privire la influența lor asupra rezultatelor. Rezultatele analizei primare au favorizat în mod constant mavacamten în toate subgrupurile analizate.

VALOR-HCM

Eficacitatea mavacamten a fost evaluată într-un studiu de fază 3, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, derulat pe o perioadă de 16 săptămâni, cu 112 pacienți cu CMHO simptomatică, eligibili pentru terapie de reducere septală (TRS). Au fost incluși în studiu pacienți cu CMHO cu simptome grave, refractară la tratament medicamentos, și cu clasa III/IV NYHA sau cu clasa II NYHA cu sincopă sau presincopă indusă de efort. Pacienții trebuie să fi avut un gradient TEVS de vârf ≥ 50 mmHg în repaus sau provocat și FEVS ≥ 60%. Pacienții trebuie să fi fost recomandați pentru sau să fi fost luați în considerare în mod activ în ultimele 12 luni pentru TRS și să fi luat în considerare în mod activ programarea acestei proceduri.

Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra tratament cu mavacamten sau placebo, o dată pe zi. Doza a fost ajustată periodic, în intervalul de doze de la 2,5 mg până la 15 mg, pentru a optimiza răspunsul pacientului.

Caracteristicile de referință inițiale, demografice și ale bolii, au fost echilibrate între mavacamten și placebo. Vârsta medie a fost de 60,3 ani, 51% au fost bărbați, IMC mediu a fost de 31 kg/m2, frecvența cardiacă medie 64 bpm, tensiunea arterială medie 131/74 mmHg, iar 89% au fost caucazieni. La momentul de referință inițial, aproximativ 7% dintre subiecții randomizați se încadrau în clasa II

NYHA, iar 92% se încadrau în clasa III NYHA. 46% primeau tratament cu beta-blocante în monoterapie, 15% primeau tratament cu blocante ale canalelor de calciu în monoterapie, 33% primeau un tratament combinat cu beta-blocante și blocante ale canalelor de calciu, iar 20% primeau tratament cu disopiramidă în monoterapie sau în asociere cu un alt tratament. În studiul VALOR-HCM, 45 de pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau peste, 24 de pacienți primeau doze de mavacamten.

S-a demonstrat că tratamentul cu mavacamten este superior administrării de placebo în ceea ce privește îndeplinirea criteriilor finale de evaluare principale combinate în săptămâna 16 (vezi tabelul 5). Criteriul final de evaluare principal a fost compus din ▪ decizia pacientului de a continua cu efectuarea TRS înainte de sau în săptămâna 16 sau ▪ pacienți care rămân eligibili pentru TRS (gradient TEVS ≥ 50 mmHg și clasa III-IV NYHA sau clasa II NYHA cu sincopă sau presincopă indusă de efort) în săptămâna 16.

Efectele tratamentului cu mavacamten asupra obstrucționării TEVS, capacității funcționale, stării de sănătate și biomarkerilor cardiaci au fost evaluate pe baza modificării de la momentul de referință inițial până în săptămâna 16 în ceea ce privește gradientul TEVS după efort fizic, procentul de pacienți cu îmbunătățiri ale clasei NYHA, scorul KCCQ-23 CSS, valoarea NT-proBNP și valoarea troponinei I cardiace. În studiul VALOR-HCM, analiza ierarhică a criteriilor finale secundare de evaluare a eficacității a demonstrat îmbunătățiri semnificative în cazul grupului de tratament cu mavacamten comparativ cu grupul cu administrare de placebo (vezi tabelul 5).

Tabelul 5: Analiza criteriilor finale de evaluare principale combinate și a criteriilor finale de evaluare secundare din studiul VALOR-HCM Mavacamten Placebo

N = 56 N = 56

Pacienți care au îndeplinit criteriile finale de evaluare principale 10 (17,9) 43 (76,8) combinate, în săptămâna 16, n (%)

Diferență tratament (IÎ 95%) 58,9 (44,0, 73,9)

Valoare p < 0,0001 Decizia pacientului de a continua cu efectuarea TRS 2 (3,6) 2 (3,6) Eligibilitatea pentru TRS pe baza criteriilor din ghid 8 (14,3) 39 (69,6) Statusul TRS nu se poate evalua (atribuit ca îndeplinind criteriul 0 (0,0) 2 (3,6) final de evaluare principal)

Modificarea gradientului TEVS de vârf după efort fizic față de

N = 55 N = 53 valoarea de referință inițială, în săptămâna 16, (mmHg)

Valoare medie (AS) -39,1 (36,5) -1,8 (28,8)

Diferență tratament* (IÎ 95%) -37,2 (-48,1, -26,2)

Valoare p < 0,0001

Pacienți cu îmbunătățirea clasei NYHA ≥ 1, în săptămâna 16 N = 55 N = 53

N, (%) 35 (62,5%) 12 (21,4%)

Diferență tratament (IÎ 95%) 41,1 (24,5%, 57,7%)

Valoare p < 0,0001

Modificarea scorului KCCQ-23 CSS† față de valoarea de referință N = 55 N = 53 inițială, în săptămâna 16

Valoare medie (AS) 10,4 (16,1) 1,8 (12,0)

Diferență tratament* (IÎ 95%) 9,5 (4,9, 14,0)

Valoare p < 0,0001 Referință inițială N = 56 N = 56 Valoare medie (AS) 69,5 (16,3) 65,6 (19,9)

Modificarea valorii NT-proBNP față de valoarea de referință N = 55 N = 53 inițială, în săptămâna 16

Raport medie geometrică ng/l 0,35 1,13

Raport medie geometrică mavacamten/placebo (IÎ 95%) 0,33 (0,27, 0,42)

Valoare p < 0,0001 Mavacamten Placebo

N = 56 N = 56

Modificarea valorii troponinei I cardiace față de valoarea de N = 55 N = 53 referință inițială, în săptămâna 16

Raport medie geometrică ng/l 0,50 1,03

Raport medie geometrică mavacamten/placebo (IÎ 95%) 0,53 (0,41, 0,70)

Valoare p < 0,0001

* Diferența în ceea ce privește valoarea medie calculată prin metoda celor mai mici pătrate. † KCCQ-23 CSS = Scorul rezumatului clinic al chestionarului Kansas City cu 23 de itemi pentru evaluarea cardiomiopatiei (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score). Scorul rezumatului clinic (CSS, Clinical Summary Score) al KCCQ-23 (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23) este derivat din scorul simptomelor totale (TSS, Total Symptoms Score) și din scorul limitărilor fizice (PL, Physical

Limitations) din cadrul KCCQ-23. CSS variază de la 0 la 100, scorurile mai mari reprezentând o stare de sănătate mai bună.

În studiul VALOR-HCM, criteriul final de evaluare secundar al valorii NT-proBNP în săptămâna 16 (vezi tabelul 5) a demonstrat o reducere susținută, față de valoarea de referință inițială, după tratamentul cu mavacamten comparativ cu administrarea de placebo, similar celei observate în studiul

EXPLORER-HCM în săptămâna 30.

Analiza exploratorie a indicelui de masă al ventriculului stâng (IMVS) și a indicelui de volum al atriului stâng (IVAS) a demonstrat reduceri în cazul pacienților tratați cu mavacamten comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo în studiile EXPLORER-HCM și VALOR-HCM.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu CAMZYOS la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul

CMH (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Mavacamten este absorbit cu ușurință, cu un tmax median de 1 oră (interval: 0,5-3 ore) după administrarea orală, cu o biodisponibilitate orală estimată de aproximativ 85% în intervalul de doze recomandate clinic. Creșterea expunerii la mavacamten este, în general, proporțională cu doza, după administrarea dozelor unice zilnice de mavacamten (cuprinse între 2 mg și 48 mg).

După administrarea unei doze unice de mavacamten 15 mg, Cmax și ASCinf sunt cu 47% și, respectiv, cu 241% mai mari la metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2C19, comparativ cu metabolizatorii normali. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică este prelungit la metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2C19, comparativ cu metabolizatorii normali (23 de zile față de, respectiv, 6 până la 9 zile).

Variabilitatea FC între subiecți este moderată, cu un coeficient de variație pentru expunere de aproximativ 30-50% pentru Cmax și ASC.

O masă bogată în grăsimi și cu aport caloric crescut a întârziat absorbția, rezultând un tmax median de 4 ore (interval: 0,5-8 ore) postprandial, comparativ cu 1 oră în condiții de repaus alimentar.

Administrarea în timpul meselor a dus la scăderea cu 12% a ASC0-inf, totuși această scădere nu este considerată a fi semnificativă clinic. Mavacamten poate fi administrat în timpul sau în afara meselor.

Având în vedere că doza de mavacamten este titrată pe baza răspunsului clinic (vezi pct. 4.2), expunerile simulate la starea de echilibru sunt rezumate utilizând doze individualizate în funcție de fenotip (vezi tabelul 6).

Tabelul 6: Valoarea simulată a concentrației medii la starea de echilibru în funcție de doză și fenotipul CYP2C19, la pacienții ale căror doze au fost titrate până la obținerea efectului, pe baza TEVS cu manevra Valsalva și a FEVS

Doză Valoarea mediană a concentrației (ng/ml) Metabolizatori Metabolizatori Metabolizatori Metabolizatori Metabolizatori lenți intermediari normali rapizi ultrarapizi 2,5 mg 451,9 274,0 204,9 211,3 188,3 5 mg 664,9 397,8 295,4 311,5 300,5

Legarea mavacamten de proteinele plasmatice este de 97-98% în studiile clinice. Raportul concentrațiilor din sânge-plasmă este de 0,79. Volumul aparent de distribuție (Vd/F) a variat de la 114 l până la 206 l. Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea distribuției mavacamten la om, totuși datele sunt în concordanță cu un volum mare de distribuție.

Pe baza a 10 subiecți de sex masculin cărora li s-au administrat doze timp de până la 28 de zile, cantitatea de mavacamten distribuită în spermă a fost considerată a fi scăzută.

Mavacamten este metabolizat pe scară largă, în principal prin CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%) și

CYP2C9 (7,6%) pe baza fenotipării prin reacție in vitro. Se preconizează că metabolizarea este efectuată prin toate cele trei căi și în principal prin intermediul CYP2C19 la metabolizatorii intermediari, normali, rapizi și ultrarapizi prin intermediul CYP2C19. În plasma umană au fost detectați trei metaboliți. Expunerea la metabolitul prezent în cea mai mare concentrație, MYK-1078, în plasma umană a fost mai mică de 4% din expunerea la mavacamten, iar expunerile la ceilalți doi metaboliți au fost mai mici de 3% din expunerea la mavacamten, indicând că aceștia ar avea un impact minim sau nu ar avea impact asupra acțiunii generale a mavacamten. La metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2C19, mavacamten este metabolizat în principal de CYP3A4. Nu sunt disponibile date privind profilul metaboliților la metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2C19.

Efectul mavacamten asupra altor enzime CYP

Pe baza datelor preclinice, la o doză de până la 5 mg la metabolizatorii lenți prin intermediul

CYP2C19 și la o doză de până la 15 mg la metabolizatorii intermediari până la ultrarapizi prin intermediul CYP2C19, mavacamten nu este un inhibitor al CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 sau 3A4 în concentrații relevante clinic.

Efectul mavacamten asupra transportorilor

Datele in vitro indică faptul că mavacamten nu este un inhibitor al transportorilor majori de eflux (gp-P, BCRP, BSEP, MATE1 sau MATE2-K) sau al transportorilor majori de absorbție (polipeptide transportoare de anioni organici [PTAO], transportori de cationi organici [TCO] sau transportori de anioni organici [TAO]) în concentrații terapeutice, la o doză de până la 5 mg la metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2C19 și la o doză de până la 15 mg la metabolizatorii intermediari până la ultrarapizi prin intermediul CYP2C19.

Mavacamten este eliminat din plasmă în principal prin metabolizare, prin intermediul enzimelor citocromului P450. Timpul de înjumătățire terminal este de 6 până la 9 zile la metabolizatorii normali prin intermediul CYP2C19 și de 23 de zile pentru metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2C19.

Se estimează că timpul de înjumătățire plasmatică este de 6 zile la metabolizatorii ultrarapizi prin intermediul CYP2C19, 8 zile la metabolizatorii rapizi prin intermediul CYP2C19 și de 10 zile la metabolizatorii intermediari prin intermediul CYP2C19.

Acumularea medicamentului are loc într-un raport de aproximativ 2 ori mai mare pentru Cmax și de aproximativ 7 ori mai mare pentru ASC la metabolizatorii normali prin intermediul CYP2C19.

Acumularea depinde de statusul de metabolizare prin intermediul CYP2C19, cu cea mai mare acumulare observată la metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2C19. La starea de echilibru, raportul dintre concentrațiile plasmatice maximă și minimă în cazul dozelor unice zilnice este de aproximativ 1,5.

După administrarea unei doze unice de 25 mg de mavacamten marcat cu C14 la metabolizatorii normali prin intermediul CYP2C19, radioactivitatea totală a fost recuperată în procent de 7% și de 85% în materiile fecale și, respectiv, urină, la metabolizatorii normali prin intermediul CYP2C19. Substanța activă nemodificată a reprezentat aproximativ 1% și 3% din doza administrată, în materiile fecale și, respectiv, în urină.

Fenotip CYP2C19

CYP2C19 polimorfă este enzima principală implicată în metabolizarea mavacamten. O persoană purtătoare a două alele cu funcție normală este un metabolizator normal prin intermediul CYP2C19 (de exemplu, *1/*1). O persoană purtătoare a două alele nefuncționale este un metabolizator lent prin intermediul CYP2C19 (de exemplu, *2/*2, *2/*3, *3/*3).

Incidența fenotipului de metabolizator lent prin intermediul CYP2C19 variază de la aproximativ 2% la populația caucaziană până la 18% la populația asiatică.

Expunerea la mavacamten a crescut aproximativ proporțional cu doza la doze cuprinse între 2 mg și 48 mg și se preconizează că va duce la o creștere a expunerii, proporțională cu doza, în intervalul terapeutic de doze de la 2,5 mg până la 5 mg la metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2C19 și de la 2,5 mg până la 15 mg la metabolizatorii intermediari până la ultrarapizi prin intermediul CYP2C19.

Nu au fost observate diferențe semnificative clinic în farmacocinetica (FC) mavacamten utilizându-se modelarea FC populațională bazată pe vârstă, sex, rasă sau etnie.

Un studiu FC cu doză unică a fost efectuat la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa

Child-Pugh A) sau moderată (clasa Child-Pugh B), precum și la un grup de control cu funcție hepatică normală. Expunerile la mavacamten (ASC) au crescut de 3,2 ori și de 1,8 ori la pacienții cu insuficiență ușoară și, respectiv, moderată, comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală. Nu au existat efecte ale funcției hepatice asupra Cmax, în concordanță cu absența modificărilor ratei de absorbție și/sau volumului de distribuție. Cantitatea de mavacamten excretată prin urină, în toate cele 3 grupuri de studiu, a fost de 3%. Nu a fost efectuat niciun studiu FC dedicat în rândul pacienților cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C).

Aproximativ 3% dintr-o doză de mavacamten este excretată prin urină ca substanță medicamentoasă de bază. O analiză FC populațională, care a inclus RFGe de până la 29,5 ml/min/1,73 m2, nu a demonstrat nicio corelație între funcția renală și expunere. Nu a fost efectuat niciun studiu FC dedicat în rândul pacienților cu insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min/1,73 m2).

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogen. Observațiile privind toxicitatea au fost în general legate de efecte adverse de reduceri ale funcției cardiace, în concordanță cu efectul farmacologic primar exagerat la animalele sănătoase. Aceste efecte s-au manifestat la expuneri relevante clinic.

Toxicitatea asupra funcției de reproducere și fertilitatea

În studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere, nu au existat dovezi ale efectelor mavacamten asupra împerecherii și fertilității la șobolani masculi sau femele sau asupra viabilității și fertilității descendenților femelelor, la orice doză testată. Expunerile plasmatice (ASC) la mavacamten la cele mai mari doze testate au fost, totuși, mai mici decât cele constatate la om la doza maximă recomandată la om (DMRO).

Dezvoltarea embrio-fetală și postnatală

Mavacamten a afectat negativ dezvoltarea embrio-fetală la șobolani și iepuri. Când mavacamten a fost administrat pe cale orală la femele de șobolan gestante în perioada organogenezei, la expuneri relevante clinic au fost observate scăderea greutății corporale medii a fetusului, creșterea pierderii post-implantare și malformații fetale (viscerale și scheletale). Malformațiile viscerale au implicat malformații ale inimii la fetuși, inclusiv un situs inversus total, în timp ce malformațiile scheletice s-au manifestat mai ales ca incidență crescută a cazurilor de sternebre sudate.

Când mavacamten a fost administrat pe cale orală la femele de iepure gestante în perioada organogenezei, au fost observate malformații viscerale și scheletale, constând în malformații ale marilor vase (dilatația trunchiului pulmonar și/sau a arcului aortic), palatoschizis și incidență crescută a cazurilor de sternebre sudate. Nivelurile expunerilor plasmatice (ASC) ale mamelor, la nivelul dozei fără efect asupra dezvoltării embrio-fetale la ambele specii, au fost mai mici decât cele constatate la om la DMRO.

Într-un studiu privind dezvoltarea pre- și post-natală, administrarea de mavacamten la femele de șobolan gestante din ziua 6 a gestației până la alăptare/până în ziua 20 post-partum nu a determinat efecte adverse la femele sau la descendenții femelelor expuși zilnic dinainte de naștere (in utero) până la alăptare. Expunerea mamelor a fost mai mică decât în cazul utilizării DMRO. Nu există informații disponibile privind excreția mavacamten în laptele animalelor.

Dioxid de siliciu coloidal hidratat

Manitol (E421)

Hipromeloză (E464)

Croscarmeloză sodică (E468)

Stearat de magneziu

Toate concentrațiile

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

CAMZYOS 2,5 mg capsule

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

CAMZYOS 5 mg capsule

Oxid galben de fer (E172)

CAMZYOS 10 mg capsule

Oxid roșu de fer (E172)

CAMZYOS 15 mg capsule

Oxid negru de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Șelac (E904)

Propilenglicol (E1520)

Soluție de amoniac, concentrată (E527)

Hidroxid de potasiu (E525)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blister din policlorură de vinil (PVC) - policlortrifluoretilenă (PCTFE)/folie de aluminiu care conține 14 capsule.

Mărimi de ambalaj: ambalaj conținând 14, 28 sau 98 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

EU/1/23/1716/001-012

Data primei autorizări: 26 Iunie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.