CAMPONA AIRMASTER 50mcg / 250mcg pulbere inhalatorie doză unică prospect medicament

Aurospir 50 micrograme/100 micrograme pulbere de inhalat unidoză

Aurospir 50 micrograme/250 micrograme pulbere de inhalat unidoză

Aurospir 50 micrograme/500 micrograme pulbere de inhalat unidoză

Aurospir 50 micrograme/100 micrograme

Fiecare inhalare (doza care este eliberată prin piesa bucală) administrează o doză de salmeterol 47 micrograme (sub formă de xinafoat de salmeterol) și propionat de fluticazonă 92 micrograme.

Aceasta corespunde unei doze premăsurate de salmeterol 50 micrograme (sub formă de xinafoat de salmeterol) și propionat de fluticazonă 100 micrograme.

Aurospir 50 micrograme/250 micrograme

Fiecare inhalare (doza care este eliberată prin piesa bucală) administrează o doză de salmeterol 45 micrograme (sub formă de xinafoat de salmeterol) și propionat de fluticazonă 229 micrograme.

Aceasta corespunde unei doze premăsurate de salmeterol 50 micrograme (sub formă de xinafoat de salmeterol) și propionat de fluticazonă 250 micrograme.

Aurospir 50 micrograme/500 micrograme

Fiecare inhalare (doza care este eliberată prin piesa bucală) administrează o doză de salmeterol 43 micrograme (sub formă de xinafoat de salmeterol) și propionat de fluticazonă 432 micrograme.

Aceasta corespunde unei doze premăsurate de salmeterol 50 micrograme (sub formă de xinafoat de salmeterol) și propionat de fluticazonă 500 micrograme.

Fiecare doză eliberată conține lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) aproximativ 13 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere de inhalat unidoză.

Dispozitiv de inhalat din plastic care conține o folie termosudată cu 60 de blistere plasate la distanțe regulate. Fiecare blister conține pulberea de inhalat unidoză de culoare albă până la albicioasă.

Aurospir este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste.

Astm bronșic

Aurospir este indicat în tratamentul de fond al astmului bronșic, în cazurile în care este adecvată utilizarea unei asocieri (β2-agonist cu durată lungă de acțiune și corticosteroid inhalator):

- pacienți care nu sunt controlați în mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori asociaţi la nevoie cu β2- agonişti inhalatori cu durată scurtă de acţiune; sau

- pacienți care sunt deja controlați adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor inhalatori, cât și a β2-agoniștilor cu durată lungă de acțiune.

Notă: Aurospir în concentrația de 50 micrograme/100 micrograme nu este adecvat pentru tratamentul astmului bronșic sever la adulți, adolescenți și copii.

Aurospir este indicat pentru tratamentul simptomatic al pacienților cu BPOC, cu un VEMS < 60 % din valoarea prezisă normală (pre-bronhodilatator) și antecedente de exacerbări repetate, care au simptome semnificative în ciuda terapiei bronhodilatatoare constante.

Pacienții trebuie atenționați că, pentru a obține rezultate optime, Aurospir trebuie utilizat zilnic, chiar atunci când sunt asimptomatici.

Pacienții trebuie să fie reevaluați periodic de către un medic, pentru a se asigura că doza de Aurospir pe care o primesc rămâne cea optimă; doza va fi modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie ajustată până la cea mai mică doză la care se menține controlul simptomatologiei. În cazul în care controlul simptomatologiei este menținut prin două administrări zilnice de salmeterol-propionat de fluticazonă în cea mai mică concentrație disponibilă, următoarea etapă poate include încercarea de a administra un corticosteroid inhalator în monoterapie. Ca alternativă, pacienții care necesită un β2-agonist cu durată lungă de acțiune pot fi trecuți la Aurospir administrat în priză unică zilnică dacă, în opinia medicului care prescrie tratamentul, ar fi adecvat pentru menținerea controlului asupra bolii. În eventualitatea administrării unei singure prize zilnice atunci când pacientul are antecedente de simptome nocturne, doza trebuie administrată seara, iar atunci când pacientul are antecedente de simptome în principal diurne, doza trebuie administrată dimineața.

Pacienții trebuie tratați cu concentrația de Aurospir ce conține doza de propionat de fluticazonă corespunzătoare severității bolii lor. Dacă un anume pacient necesită doze în afara schemei recomandate, trebuie prescrise doze adecvate de β2-agonist și/sau corticosteroid.

Astm bronșic

Adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste:

- O doză de 50 micrograme salmeterol și 100 micrograme propionat de fluticazonă administrată prin inhalare de două ori pe zi. sau

- O doză de 50 micrograme salmeterol și 250 micrograme propionat de fluticazonă administrată prin inhalare de două ori pe zi. sau

- O doză de 50 micrograme salmeterol și 500 micrograme propionat de fluticazonă administrată prin inhalare de două ori pe zi.

Administrarea Aurospir ca tratament de probă inițial poate fi avută în vedere pentru o perioadă scurtă de timp la adulți sau adolescenți cu forme moderate de astm bronșic persistent (definite ca simptome zilnice, utilizare zilnică de medicație bronhodilatatoare cu acțiune rapidă și obstrucție bronșică moderată până la severă), la care este esențială obținerea unui control rapid asupra simptomatologiei.

În aceste situații, doza inițială recomandată este de o doză de salmeterol 50 micrograme și propionat de fluticazonă 100 micrograme, administrată prin inhalare de două ori pe zi. Când se ajunge la menținerea controlului asupra astmului bronșic, tratamentul trebuie reevaluat și se va lua în considerare reducerea treptată până la utilizarea unui corticosteroid inhalator în monoterapie.

Monitorizarea periodică a pacienților atunci când schema de tratament este redusă este importantă.

Nu a fost stabilit un beneficiu terapeutic clar comparativ cu administrarea prin inhalare a propionatului de fluticazonă în monoterapie ca tratament de întreținere inițial, în absența a unul sau două criterii de severitate. În general, corticosteroizii inhalatori reprezintă tratamentul de primă intenție pentru majoritatea pacienților.

Aurospir nu este destinat tratamentului inițial al astmului bronșic ușor. Aurospir în concentrația de 50 micrograme/100 micrograme nu este adecvat adulților și copiilor cu astm bronșic sever; se recomandă stabilirea dozelor adecvate de corticosteroid inhalator înainte de a putea utiliza orice combinație fixă la pacienții cu astm bronșic sever.

Aurospir nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani. Siguranța și eficacitatea

Aurospir la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite.

- O doză de salmeterol 50 micrograme și propionat de fluticazonă 500 micrograme, administrată prin inhalare de două ori pe zi.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici sau la cei cu insuficiență renală.

Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea Aurospir la pacienți cu insuficiență hepatică.

Administrare prin inhalare.

Instruirea necesară

Aurospir trebuie utilizat în mod corect pentru obținerea tratamentului eficace. Toți pacienții trebuie sfătuiți să citească cu atenție prospectul și să urmeze instrucțiunile de utilizare așa cum sunt detaliate în prospect. Toți pacienții trebuie instruiți de către profesionistul din domeniul sănătății care efectuează prescrierea privind modul de utilizare a Aurospir, în special la prima utilizare a acestui inhalator. Aceasta are rolul de a asigura faptul că aceștia înțeleg cum să utilizeze inhalatorul în mod corect.

Utilizarea Aurospir urmează trei pași simpli, prezentați mai jos:

1. Dispozitivul se deschide prin apăsarea piedicii de siguranță de culoare roșie și se încarcă prin glisarea capacului piesei bucale, de culoare roz-deschis (pentru concentrația de 50/100 micrograme), roz (pentru concentrația de 50/250 micrograme) sau mov (pentru concentrația de 50/500 micrograme), până când se aude un 'clic”.

2. Pacientul trebuie să expire în prealabil. Piesa bucală este introdusă apoi în gură cu buzele strânse în jurul ei. Doza poate fi inhalată în acest moment prin inhalator, inspirând constant și adânc. Inhalatorul este apoi scos din gură și pacientul trebuie să își țină respirația timp de aproximativ 10 secunde sau atât cât este confortabil.

3. Pacientul trebuie instruit să expire apoi ușor și să închidă capacul inhalatorului până când se aude un 'clic”.

Pacienții trebuie sfătuiți, de asemenea, să își clătească după aceea gura cu apă și să scuipe și/sau să se spele pe dinți după inhalare.

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Aurospir nu trebuie utilizat pentru a trata simptomele acute de astm bronșic, în acest caz fiind necesară administrarea unui bronhodilatator cu acțiune rapidă și de scurtă durată. Pacienții trebuie sfătuiți să păstreze tot timpul asupra lor un inhalator necesar pentru tratamentul de calmare a unei crize de astm bronșic.

Tratamentul cu Aurospir nu trebuie inițiat în timpul unei exacerbări sau dacă pacienții prezintă o agravare semnificativă sau o deteriorare acută a astmului bronșic.

În timpul tratamentului cu Aurospir pot să apară evenimente adverse grave legate de astmul bronșic și exacerbări. Pacienții trebuie sfătuiți să continue tratamentul, dar să ceară sfatul medicului dacă nu se mai realizează controlul simptomelor astmului bronșic sau acestea se agravează după inițierea tratamentului cu Aurospir.

Creșterea necesității de utilizare a medicației de calmare a crizei (bronhodilatatoarelor cu durată scurtă de acțiune) sau diminuarea răspunsului la aceasta indică deteriorarea controlului astmului bronșic și pacienții trebuie reexaminați de către un medic.

Agravarea bruscă și progresivă a controlului astmului bronșic poate pune în pericol viața și pacientul necesită consult medical imediat. Trebuie luată în considerare creșterea dozelor de corticosteroid.

Odată ce se realizează controlul simptomelor astmului bronșic, poate fi luată în considerare reducerea treptată a dozei de Aurospir. Este importantă evaluarea periodică a pacienților pe parcursul reducerii tratamentului. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de Aurospir (vezi pct. 4.2).

Pentru pacienții cu BPOC care prezintă exacerbări, se indică de obicei tratament sistemic cu corticosteroizi, prin urmare pacienții trebuie sfătuiți sa ceară asistență medicală dacă prezintă deteriorarea simptomelor sub tratament cu Aurospir.

Încetarea terapiei

Tratamentul cu Aurospir nu trebuie oprit brusc la pacienții cu astm bronșic, din cauza riscului de exacerbare a afecțiunii. Dozele trebuie scăzute treptat sub supravegherea medicului. La pacienții cu

BPOC, oprirea tratamentului se poate asocia de asemenea cu decompensări simptomatice și trebuie făcută sub supravegherea unui medic.

Atenție în cazul bolilor speciale

Similar tuturor medicațiilor care conțin corticosteroizi inhalatori, Aurospir trebuie administrat cu precauție în cazul pacienților cu tuberculoză pulmonară activă sau pasivă, infecții fungice, virale sau altfel de infecții ale căilor respiratorii. Dacă este necesar, trebuie instituit cu promptitudine tratamentul corespunzător.

Aurospir poate determina, rareori, aritmii cardiace, de exemplu tahicardie supraventriculară, extrasistole și fibrilație atrială și o ușoară scădere tranzitorie a concentrației serice de potasiu la administrarea de doze terapeutice mari. Aurospir trebuie utilizat cu precauție la pacienți cu tulburări cardiovasculare severe sau aritmii cardiace severe și la pacienți cu diabet zaharat, tireotoxicoză, hipokaliemie necorectată sau la pacienți predispuși a avea concentrații serice scăzute de potasiu.

Au fost raportate foarte rar cazuri de creștere a glicemiei (vezi pct. 4.8) și acest lucru trebuie avut în vedere în cazul prescrierii medicamentului la pacienții cu antecedente de diabet zaharat.

Similar celorlalte terapii administrate prin inhalare, este posibilă apariția bronhospasmului paradoxal, cu intensificarea imediată a wheezingului și scurtarea respirației după administrarea dozei.

Bronhospasmul paradoxal răspunde la administrarea unui bronhodilatator cu acțiune rapidă și tratamentul trebuie administrat imediat. Administrarea Aurospir trebuie imediat întreruptă, pacientul trebuie reevaluat și dacă este necesar, trebuie instituită o terapie alternativă.

Agoniști ai beta-2 adrenoreceptorilor

Au fost raportate reacții adverse farmacologice ale tratamentului cu β2-agoniști, cum sunt tremor, palpitații și cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii și să se reducă pe parcursul administrării regulate.

Aurospir conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Efectele sistemice pot să apară în cazul oricărui corticosteroid inhalator, în special la doze mari prescrise pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte au o probabilitate mai mică de apariție decât în cazul utilizării corticosteroizilor administrați oral. Reacțiile adverse sistemice care pot să apară includ sindromul Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresia glandelor suprarenale, scăderea densității minerale osoase, cataractă, glaucom, și mai rar, un palier de efecte psihologice și comportamentale, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii și adolescenți) (vezi subpunctul Copii și adolescenți de mai jos pentru informații legate de efectele sistemice ale corticosteroizilor inhalatorii la copii și adolescenți). Prin urmare, este important ca pacientul să fie reevaluat în mod periodic și ca doza de corticosteroid inhalator să fie redusă la doza minimă la care este menținut controlul eficient al astmului bronșic.

Funcția glandelor suprarenale

Administrarea îndelungată de doze mari de corticosteroizi inhalatori poate determina supresia glandelor suprarenale și insuficiență corticosuprarenală acută. De asemenea, au fost descrise cazuri foarte rare de apariție a supresiei glandelor suprarenale și insuficiență corticosuprarenală acută în timpul tratamentului cu propionat de fluticazonă în doze cuprinse între 500 și 1000 micrograme.

Insuficiența corticosuprarenală acută poate fi declanșată de anumite situații, incluzând: traumatisme, intervenții chirurgicale, infecții sau orice reducere rapidă a dozei. Simptomatologia este în general vagă și poate să includă: anorexie, dureri abdominale, scădere în greutate, fatigabilitate, cefalee, greață, vărsături, hipotensiune arterială, reducerea gradului de conștiență, hipoglicemie și convulsii. În perioadele de stres sau în timpul intervențiilor chirurgicale trebuie avut în vedere tratament suplimentar cu corticosteroizi administrați sistemic.

Beneficiile terapiei inhalatorii cu propionat de fluticazonă ar trebui să reducă necesitatea administrării steroizilor orali, însă pacienții care sunt trecuți de la tratament cu steroizi orali pot rămâne cu riscul afectării rezervei suprarenale pentru o perioadă considerabilă de timp. Prin urmare, acești pacienți trebuie tratați cu precauție deosebită, iar funcția glandelor suprarenale trebuie să le fie monitorizată periodic. Pacienții care au necesitat în trecut terapie de urgență cu corticosteroizi în doze mari pot, de asemenea, prezenta un risc. Posibilitatea afectării reziduale trebuie avută întotdeauna în vedere în situațiile de urgență și în situații elective care pot declanșa o stare de stres, fiind necesară luarea în considerare a instituirii unui tratament adecvat cu corticosterozi. Gradul afectării suprarenale poate face necesară recomandarea medicului specialist înaintea intervențiilor elective.

S-a observat o creștere a incidenței pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare, la pacienții cu BPOC care urmează tratament cu corticosteroizi inhalatori. Există unele dovezi de creștere a riscului de pneumonie odată cu creșterea dozei de steroizi, dar această ipoteză nu a fost demonstrată în mod clar în toate studiile efectuate.

Nu există dovezi clinice concludente de diferențe intra-categorie în ceea ce privește anvergura riscului de pneumonie în rândul medicamentelor administrate prin inhalare care conțin corticosteroizi.

Medicii trebuie să își păstreze vigilența pentru depistarea posibilei apariții a pneumoniei la pacienții cu

BPOC, întrucât caracteristicile clinice ale acestor infecții și simptomele de exacerbare a BPOC se suprapun.

Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumatul în prezent, vârsta înaintată, indice de masă corporală (IMC) scăzut și BPOC severă.

Ritonavirul poate crește mult concentrațiile plasmatice ale propionatului de fluticazonă. Prin urmare, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazului când beneficiul potențial depășește riscul de reacții adverse sistemice corticosteroidiene. Există, de asemenea, un risc crescut de reacții adverse sistemice la administrarea concomitentă de propionat de fluticazonă cu alți inhibitori puternici ai izoenzimei 3A a citocromului P450 (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de ketoconazol sistemic crește semnificativ expunerea sistemică la salmeterol.

Acest lucru poate duce la creșterea incidenței reacțiilor adverse sistemice (de exemplu, prelungirea intervalului QTc și palpitații). Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau alți inhibitori puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450 trebuie, prin urmare, evitat cu excepția cazurilor în care beneficiul depășește riscul potențial crescut de reacții adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (vezi pct. 4.5).

Pot fi raportate tulburări de vedere la utilizarea de corticosteroizi sistemici și topici. Dacă un pacient prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea pacientului la un medic oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile, care pot include cataractă, glaucom sau boli rare cum este corioretinita seroasă centrală (CRSC), care au fost raportate în urma utilizării de corticosteroizi sistemici și topici.

Aurospir nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani (vezi pct. 4.2).

Adolescenții cu vârsta < 16 ani tratați cu doze mari de propionat de fluticazonă (de regulă ≥ 1000 micrograme pe zi) pot prezenta un risc deosebit. Pot apărea efecte sistemice, în special la doze mari în tratament prelungit. Efectele sistemice posibile includ sindromul Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresia glandelor suprarenale, insuficiență corticosuprarenală acută și întârzierea creșterii la adolescenți și, mai rar, un palier de efecte psihologice și comportamentale, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate. Trebuie avută în vedere trimiterea adolescentului la un medic pediatru specialist în boli respiratorii.

Se recomandă monitorizarea periodică a creșterii în înălțime a adolescenților cărora li se administrează tratament îndelungat cu corticosteroizi inhalatori. Doza de corticosteroid inhalator trebuie redusă la cea mai mică doză cu care se menține un control eficient asupra astmului bronșic.

β-blocantele adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul salmeterolului. Atât blocantele β-adrenergice neselective, cât și cele selective trebuie evitate, cu excepția cazurilor în care utilizarea lor este absolut necesară. Terapia cu β2-agoniști are un potențial efect de apariție a unei hipokaliemii grave. Întrucât acest efect poate fi potențat de tratamentul concomitent cu derivați xantinici, steroizi și diuretice, se recomandă precauție în tratamentul astmului bronșic sever acut.

Utilizarea concomitentă a altor medicamente β-adrenergice poate avea un efect aditiv potențial.

În condiții normale, după administrarea prin inhalare sunt atinse concentrații plasmatice mici de propionat de fluticazonă, datorită metabolizării marcate la primul pasaj și clearance-ului sistemic mare, mediat prin intermediul citocromului CYP3A4, la nivel intestinal și hepatic. Ca urmare, sunt improbabile interacțiuni semnificative clinic cu alte substanțe active mediate de propionatul de fluticazonă.

În cadrul unui studiu privind interacțiunile efectuat la subiecți sănătoși, administrarea de propionat de fluticazonă intranazal și ritonavir (un inhibitor foarte puternic al citocromului CYP3A4) în doze de 100 mg de două ori pe zi, a crescut concentrația plasmatică a propionatului de fluticazonă de câteva sute de ori, determinând scăderea marcată a cortizolemiei.

Pentru propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare, informațiile privind aceste interacțiuni sunt inexistente, dar este de așteptat creșterea concentrației plasmatice a acestuia. Au fost raportate cazuri de sindrom Cushing și supresie a glandelor suprarenale. Această asociere trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care beneficiul depășește riscul crescut de reacții adverse sistemice ale glucocorticoizilor.

Într-un studiu restrâns efectuat la voluntari sănătoși, ketoconazolul, un inhibitor mai puțin puternic al

CYP3A4 a crescut cu 150 % expunerea la propionat de fluticazonă după o singură administrare prin inhalare. Aceasta a determinat o scădere mai mare a cortizolemiei comparativ cu administrarea propionatului de fluticazonă în monoterapie. Tratamentul concomitent cu alți inhibitori puternici ai

CYP3A4, cum sunt medicamentele care conțin itraconazol și cobicistat, și cu inhibitori moderați ai

CYP3A, cum este eritromicina, este de asemenea de așteptat să crească expunerea sistemică la propionat de fluticazonă și riscul reacțiilor adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată cu excepția cazurilor în care beneficiul depășește riscul potențial crescut de reacții adverse sistemice corticosteroidiene, caz în care pacienții trebuie monitorizați pentru urmărirea reacțiilor adverse sistemice corticosteroidiene.

Inhibitori puternici ai citocromului CYP3A4

Administrarea concomitentă de ketoconazol (400 mg administrat oral, o dată pe zi) și salmeterol (50 micrograme administrat prin inhalare, de două ori pe zi) la 15 subiecți sănătoși, timp de 7 zile, a dus la o creștere semnificativă a expunerii plasmatice la salmeterol (de 1,4 ori a Cmax și de 15 ori a

ASC). Acest lucru poate duce la creșterea incidenței celorlalte reacții adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (de exemplu, prelungirea intervalului QTc și palpitații), comparativ cu tratamentul cu salmeterol sau ketoconazol în monoterapie (vezi pct. 4.4).

Nu au fost observate efecte semnificative clinic asupra tensiunii arteriale, frecvenței cardiace, glicemiei și kaliemiei. Administrarea concomitentă de ketoconazol nu a crescut timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al salmeterolului sau acumularea de salmeterol după doze repetate.

Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care beneficiul depășește riscul potențial crescut de reacții adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol. Este probabil să existe un risc similar de interacțiune cu alți inhibitori puternici ai CYP 3A4 (cum sunt itraconazolul, telitromicina, ritonavirul).

Inhibitori moderați ai citocromului CYP3A4

Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg administrată oral, de trei ori pe zi) și salmeterol (50 micrograme administrat prin inhalare, de două ori pe zi) la 15 subiecți sănătoși, timp de 6 zile, a dus la o creștere mică, dar nu semnificativă statistic, a expunerii la salmeterol (de 1,4 ori a Cmax și de 1,2 ori a ASC). Administrarea concomitentă de eritromicină nu a fost asociată cu reacții adverse grave.

Nu există date la om. Cu toate acestea, studiile la animale nu au evidențiat niciun efect al salmeterolului sau al propionatului de fluticazonă asupra fertilității.

Conform unui număr mare de date (mai mult de 1000 de rezultate obținute din sarcini) privind femeile gravide nu s-au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale asociate salmeterolului și propionatului de fluticazonă. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere după administrarea de agoniști β2-adrenergici și de glucocorticosteroizi (vezi pct. 5.3).

Administrarea Aurospir în timpul sarcinii trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul terapeutic matern depășește orice risc potențial la făt.

În tratamentul femeilor gravide trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de propionat de fluticazonă necesară pentru a menține controlul adecvat al astmului bronșic.

Nu se cunoaște dacă salmeterolul și propionatul de fluticazonă/metaboliții acestora se excretă în laptele uman.

Studiile au arătat că salmeterolul și propionatul de fluticazonă și metaboliții acestora se excretă în laptele șobolanilor.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari alăptați. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Aurospir având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Aurospir nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Deoarece Aurospir conține salmeterol și propionat de fluticazonă, sunt de așteptat să apară aceleași reacții adverse, ca tip și severitate, ca pentru fiecare substanță activă în parte. Nu au apărut evenimente adverse suplimentare după administrarea concomitentă a celor două substanțe active.

Evenimentele adverse asociate cu administrarea salmeterol/propionat de fluticazonă sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite în felul următor: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Frecvențele au fost obținute din datele studiilor clinice. Incidența în grupul placebo nu a fost luată în considerare.

Aparate, sisteme și Evenimente adverse Frecvență organe

Infecții și infestări Candidoză orală și faringiană Frecvente

Pneumonie (la pacienții cu BPOC) Frecvente1,3,5

Bronșită Frecvente1,3

Candidoză esofagiană Rare

Tulburări ale Reacții de hipersensibilitate cu următoarele sistemului imunitar manifestări:

Reacții de hipersensibilitate cutanată Mai puțin frecvente

Angioedem (în principal edem facial și orofaringian) Rare

Simptome respiratorii (dispnee) Mai puțin frecvente

Simptome respiratorii (bronhospasm) Rare

Reacții anafilactice, incluzând șoc anafilactic Rare

Tulburări endocrine Sindrom Cushing, caracteristici de tip cushingoid, Rare4 supresie a glandelor suprarenale, întârziere a creșterii la copii și adolescenți, scădere a densității minerale osoase

Tulburări metabolice Hipokaliemie Frecvente3 și de nutriție Hiperglicemie Mai puțin frecvente4

Tulburări psihice Anxietate Mai puțin frecvente

Tulburări de somn Mai puțin frecvente

Modificări de comportament, incluzând Rare hiperactivitate psihomotorie și iritabilitate (mai ales la copii)

Depresie, agresivitate (mai ales la copii) Cu frecvență necunoscută

Tulburări ale Cefalee Foarte frecvente1 sistemului nervos Tremor Mai puțin frecvente

Tulburări oculare Cataractă Mai puțin frecvente

Glaucom Rare4

Vedere încețoșată (vezi și pct. 4.4) Cu frecvență necunoscută4

Tulburări cardiace Palpitații Mai puțin frecvente

Tahicardie Mai puțin frecvente

Aritmii cardiace (incluzând tahicardie Rare supraventriculară și extrasistole)

Fibrilație atrială Mai puțin frecvente

Angină pectorală Mai puțin frecvente

Tulburări respiratorii, Rinofaringită Foarte frecvente2,3 toracice și Iritație faringiană Frecvente mediastinale Răgușeală/disfonie Frecvente

Sinuzită Frecvente1,3

Bronhospasm paradoxal Rare4

Aparate, sisteme și Evenimente adverse Frecvență organe

Afecțiuni cutanate și Contuzii Frecvente1,3 ale țesutului subcutanat

Tulburări musculo- Crampe musculare Frecvente scheletice și ale Fracturi traumatice Frecvente1,3 țesutului conjunctiv Artralgii Frecvente

Mialgii Frecvente 1 Reacții adverse raportate frecvent cu placebo 2 Reacții adverse raportate foarte frecvent cu placebo 3 Reacții adverse raportate pe o perioadă de 3 ani într-un studiu în BPOC 4 Vezi pct. 4.4 5 Vezi pct. 5.1.

Au fost raportate reacții adverse farmacologice asociate tratamentului cu β2-agoniști, cum sunt tremor, palpitații și cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii și să se reducă pe parcursul administrării constante.

Similar celorlalte terapii administrate prin inhalare, este posibilă apariția bronhospasmului paradoxal, cu intensificarea imediată a wheezingului și scurtarea respirației după administrarea dozei.

Bronhospasmul paradoxal răspunde la administrarea unui bronhodilatator cu acțiune rapidă și trebuie administrat imediat. Administrarea Aurospir trebuie oprită imediat, pacientul trebuie reevaluat și dacă este necesar, trebuie instituită o terapie alternativă.

Din cauza propionatului de fluticazonă, la unii pacienți poate să apară răgușeală și candidoză orofaringiană și, rareori, candidoză esofagiană. La acești pacienți, atât răgușeala, cât și incidența candidozei orofaringiene pot fi reduse prin clătirea cu apă a cavității bucale și/sau periajul dinților după inhalarea medicamentului. În timpul tratamentului cu Aurospir, candidoza orofaringiană simptomatică poate fi tratată cu antifungice topice.

Efectele sistemice posibile includ sindrom Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresia glandelor suprarenale și întârziere în creștere la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4). Copiii pot prezenta, de asemenea, anxietate, tulburări de somn și modificări comportamentale, inclusiv hiperactivitate și iritabilitate.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a

Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478 - RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu sunt disponibile date din studiile clinice privind supradozajul cu Aurospir, cu toate acestea, date despre supradozajul cu fiecare substanță activă în parte sunt prezentate mai jos:

Semnele și simptomele supradozajului cu salmeterol sunt amețeală, creșterea tensiunii arteriale sistolice, tremor, cefalee și tahicardie. Dacă terapia cu Aurospir trebuie întreruptă datorită supradozajului componentei β-agoniste a medicamentului, trebuie avută în vedere administrarea de terapie steroidiană de substituție adecvată. În plus, poate apărea hipokaliemia și, prin urmare, trebuie monitorizate concentrațiile serice de potasiu. Trebuie luată în considerare refacerea rezervei de potasiu.

Supradozaj acut cu propionat de fluticazonă: Inhalarea acută a unor doze de propionat de fluticazonă mai mari decât cele recomandate poate determina inhibarea temporară a funcției glandelor suprarenale. Aceasta nu necesită intervenție de urgență, având în vedere că funcția glandelor suprarenale revine la nivelul normal în câteva zile, lucru demonstrat prin măsurarea concentrațiilor plasmatice de cortizol.

Supradozaj cronic cu propionat de fluticazonă: Trebuie monitorizată rezerva suprarenală și poate fi necesar tratament cu un corticosteroid sistemic. După stabilizare, tratamentul trebuie continuat cu un corticosteroid inhalator, în doza recomandată. Vezi pct. 4.4: risc de supresie a glandelor suprarenale.

În cazul supradozajului acut, cât și cronic cu propionat de fluticazonă, tratamentul cu Aurospir trebuie continuat cu doze adecvate pentru controlul simptomatologiei.

Grupa farmacoterapeutică: Adrenergice în asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente, excluzând anticolinergice, codul ATC: R03AK06.

Aurospir conține salmeterol și propionat de fluticazonă, care au moduri de acțiune diferite.

Mecanismele de acțiune ale celor două substanțe active sunt prezentate mai jos:

Salmeterolul este un agonist beta2-adrenergic selectiv, cu durată lungă de acțiune (12 ore), cu catenă laterală lungă, care se leagă de exo-situsul receptorului.

Salmeterolul produce un efect bronhodilatator cu durată mai lungă, de cel puțin 12 ore, față de dozele recomandate de agoniști beta2-adrenergici clasici cu durată scurtă de acțiune.

Propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare în dozele recomandate are acțiune glucocorticoidă antiinflamatorie la nivel pulmonar, având ca rezultat reducerea simptomelor și exacerbărilor astmului bronșic, cu mai puține reacții adverse decât în cazul administrării sistemice a corticosteroizilor.

Studiile descrise mai jos (GOAL, TORCH și SMART) au fost efectuate cu aceeași (aceleași) asociere(i) în doză fixă de xinafoat de salmeterol și propionat de fluticazonă, dar a studiat un medicament autorizat anterior; studiile descrise nu au fost efectuate cu Aurospir.

Studii clinice cu salmeterol/propionat de fluticazonă în astmul bronșic

Un studiu cu durata de 12 luni (Obținerea unui Control Optim al Astmului Bronșic - Gaining Optimal

Asthma ControL, GOAL) la 3416 pacienți adulți și adolescenți cu astm bronșic persistent a comparat siguranța și eficacitatea salmeterolului/propionatului de fluticazonă față de corticosteroid inhalator (propionat de fluticazonă) administrat în monoterapie pentru obținerea unui nivel prestabilit de control al astmului bronșic. Dozele de tratament au fost crescute treptat, la intervale de 12 săptămâni, până când s-a atins ** controlul total sau până când s-a atins doza maximă admisă în studiu. Studiul GOAL a evidențiat că mai mulți dintre pacienții tratați cu salmeterol/propionat de fluticazonă au obținut controlul astmului bronșic comparativ cu pacienții tratați cu corticosteroid inhalator (CSI) administrat în monoterapie și acest control a fost atins la o doză mai mică de corticosteroid.

* Controlul bun al astmului bronșic a fost atins mai rapid la pacienții tratați cu salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu pacienții tratați cu CSI administrat în monoterapie. Timpul necesar pentru ca 50 % dintre subiecți să obțină o primă săptămână de control bun a fost de 16 zile pentru salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu 37 zile pentru pacienții tratați cu CSI. Pentru subgrupul de pacienți cu astm bronșic neexpuși anterior la un steroid, timpul necesar pentru obținerea unei săptămâni de control bun a fost de 16 zile pentru salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu 23 zile pentru pacienții tratați cu CSI.

Rezultatele globale ale studiului au arătat următoarele:

Procentul pacienților cu astm bronșic care ating * Control bun (CB) și ** Control total (CT) al astmului bronșic după 12 luni de tratament

Tratament anterior studiului Salmeterol/ propionat de Propionat de fluticazonă fluticazonă

CB CT CB CT

Fără CSI (BADSA - beta-agoniști cu 78 % 50 % 70 % 40 % durată scurtă de acțiune în monoterapie)

Doză mică de CSI (≤ 500 micrograme DPB 75 % 44 % 60 % 28 % - dipropionat de beclometazonă sau echivalentul acesteia /zi)

Doză medie de CSI (> 500 până la 62 % 29 % 47 % 16 % 1000 micrograme DPB sau echivalentul acesteia /zi)

Rezultatele globale din cele 3 niveluri de 71 % 41 % 59 % 28 % tratament

* Control bun al astmului bronșic; scor al simptomelor mai mare de 1 (scorul 1 al simptomelor definit ca 'simptome cu o durată scurtă în timpul zilei”) în mai puțin de sau egal cu 2 zile, utilizare de

BADSA în mai puțin de sau egal cu 2 zile și mai puțin de sau egal cu 4 ocazii/săptămână, fluxul expirator maxim de dimineață mai mare sau egal cu 80 % din valoarea prezisă, fără treziri nocturne, fără exacerbări și fără reacții adverse care să impună modificarea terapiei.

** Control total al astmului bronșic; fără simptome, fără utilizare de BADSA, fluxul expirator maxim de dimineață mai mare sau egal cu 80 % din valoarea prezisă, fără treziri nocturne, fără exacerbări și fără reacții adverse care să impună modificarea terapiei.

Rezultatele acestui studiu sugerează că salmeterolul/propionatul de fluticazonă 50 micrograme/100 micrograme, administrat de două ori pe zi, poate fi avut în vedere ca tratament de întreținere inițial la pacienții cu astm bronșic persistent moderat pentru care controlul rapid al astmului bronșic este esențial (vezi pct. 4.2).

Un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat cu 318 pacienți cu astm bronșic persistent, cu vârsta ≥ 18 ani, a evaluat siguranța și tolerabilitatea a două inhalări de două ori pe zi (doză dublă) de salmeterol/propionat de fluticazonă, timp de două săptămâni. Studiul a arătat că dublarea inhalărilor de salmeterol/propionat de fluticazonă din fiecare concentrație, timp de până la 14 zile, a determinat o creștere mică a evenimentelor adverse asociate β-agoniștilor (tremor: un pacient [1 %] comparativ cu 0, palpitații: 6 pacienți [3 %] comparativ cu 1 [<1 %], crampe musculare: 6 pacienți [3 %] comparativ cu 1 [<1 %]) și o incidență similară a evenimentelor adverse asociate corticosteroizilor inhalatori (de exemplu, candidoză orală: 6 pacienți [6 %] comparativ cu 16 [8 %], răgușeală: 2 pacienți [2 %] comparativ cu 4 [2 %]), comparativ cu o singură inhalare, de două ori pe zi. Creșterea mică în frecvența evenimentelor adverse asociate β-agoniștilor trebuie luată în considerare dacă medicul are în vedere dublarea dozei de salmeterol/propionat de fluticazonă la pacienți adulți care necesită tratament suplimentar pe termen scurt (de până la 14 zile) cu corticosteroid inhalator.

Studii clinice cu salmeterol/propionat de fluticazonă în BPOC

Studiul TORCH, desfășurat pe o perioadă de 3 ani, a investigat efectul tratamentului cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme, de două ori pe zi, salmeterol 50 micrograme de două ori pe zi, propionat de fluticazonă 500 micrograme de două ori pe zi sau placebo, asupra mortalității de toate cauzele, la pacienții cu BPOC. Pacienții cu BPOC cu VEF1 inițial (pre-bronhodilatator) < 60 % din valoarea normală prezisă au fost randomizați la medicație, în regim dublu-orb. Pe parcursul studiului, pacienților li s-a permis utilizarea terapiei uzuale în BPOC, cu excepția altor corticosteroizi inhalatori, bronhodilatatoarelor cu durată lungă de acțiune și a corticosteroizilor sistemici, administrați pe termen lung. Statusul de supraviețuire la 3 ani a fost determinat pentru fiecare pacient, indiferent dacă acesta s-a retras sau nu din tratamentul de studiu. Criteriul final de evaluare principal din studiu a fost reprezentat de reducerea mortalității de toate cauzele, la 3 ani, de către asocierea salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu placebo.

Placebo Salmeterol 50 Propionat de Salmeterol/

N = 1524 N = 1521 fluticazonă 500 propionat de

N = 1534 fluticazonă 50/500

N = 1533

Mortalitate de toate cauzele la 3 ani

Număr de decese 2305 246 193 (%) (15,2 %) (13,5 %) (16,0 %) (12,6 %)

Rata riscului N/A 0,879 1,060 0,825 comparativ cu placebo (IÎ) (0,73; 1,06) (0,89; 1,27) (0,68; 1,00)

Valoarea p 0,180 0,525 0,0521

Rata riscului pentru N/A 0,932 0,774 N/A salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 comparativ (0,77; 1,13) (0,64; 0,93) cu componentele (IÎ) 0,48,007

Valoarea p 1 Valoare p nesemnificativă după ajustare pentru 2 analize interimare efectuate asupra comparației criteriului final de evaluare principal de eficacitate printr-o analiză de tip log-rank stratificată în funcție de statusul de fumător.

A existat o tendință de îmbunătățire a ratei de supraviețuire la pacienții tratați cu salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu placebo, pe parcursul celor 3 ani; totuși, aceasta nu a atins nivelul semnificativ statistic p≤ 0,05.

Procentul de pacienți care au decedat în interval de 3 ani, din cauze legate de BPOC, a fost de 6,0 % pentru grupul la care s-a administrat placebo, 6,1 % pentru salmeterol, 6,9 % pentru propionat de fluticazonă și de 4,7 % pentru salmeterol/propionat de fluticazonă.

Salmeterolul/propionatul de fluticazonă a redus semnificativ numărul mediu de exacerbări moderate până la severe pe an, comparativ cu tratamentul cu salmeterol, propionat de fluticazonă și placebo (rata medie în grupul cu salmeterol/propionat de fluticazonă a fost de 0,85, comparativ cu 0,97 în grupul cu salmeterol, 0,93 în grupul cu propionat de fluticazonă și 1,13 în grupul cu placebo).

Salmeterolul/propionatul de fluticazonă a redus astfel rata exacerbărilor moderate până la severe cu 25 % (IÎ 95 %: 19 % până la 31 %, p< 0,001) comparativ cu placebo, 12 % comparativ cu salmeterol (IÎ 95 %: 5 % până la 19 %, p = 0,002) și 9 % comparativ cu propionatul de fluticazonă (IÎ 95 %: 1 % până la 16 %, p = 0,024). Salmeterolul și propionatul de fluticazonă au realizat o reducere semnificativă a ratei exacerbărilor comparativ cu placebo cu 15 % (IÎ 95 %: 7 % până la 22 %; p< 0,001), respectiv cu 18 % (IÎ 95 %: 11 % până la 24 %; p< 0,001).

Calitatea vieții, legată de starea de sănătate, măsurată cu ajutorul Chestionarul St. George privind simptomele respiratorii (St. George’s Respiratory Questionnaire - SGRQ) a fost îmbunătățită de toate tratamentele active comparativ cu placebo. Îmbunătățirea medie de-a lungul celor 3 ani pentru salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu placebo, a fost de −3,1 unități (IÎ 95 %: −4,1până la −2,1; p< 0,001), comparativ cu salmeterol a fost de −2,2 unități (p< 0,001) și comparativ cu propionat de fluticazonă a fost de −1,2 unități (p = 0,017). O reducere de 4 unități este considerată relevantă clinic.

Probabilitatea estimată la 3 ani de a dezvolta pneumonie, raportată ca eveniment advers, a fost de 12,3 % pentru placebo, 13,3 % pentru salmeterol, 18,3 % pentru propionat de fluticazonă și 19,6 % pentru salmeterol/propionat de fluticazonă (rata riscului pentru salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu placebo: 1,64; IÎ 95 %: 1,33 până la 2,01, p< 0,001). Nu s-a pus în evidență o creștere a numărului de decese având drept cauză pneumonia; decesele survenite în timpul administrării tratamentului și care au fost raportate având drept cauză principală pneumonia au fost în număr de 7 în grupul la care s-a administrat placebo, 9 în grupul tratat cu salmeterol, 13 în grupul tratat cu propionat de fluticazonă și 8 în grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă. Nu s-a pus în evidență o diferență semnificativă în probabilitatea de a dezvolta fracturi osoase (5,1 % placebo; 5,1 % salmeterol; 5,4 % propionat de fluticazonă și 6,3 % salmeterol/propionat de fluticazonă; rata riscului pentru salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu placebo: 1,22; IÎ 95 %: 0,87 până la 1,72; p = 0,248).

Studii clinice placebo-controlate, cu durata de 6 și 12 luni, au arătat că utilizarea regulată de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme îmbunătățește funcția pulmonară și reduce dispneea și necesitatea administrării medicației de calmare a crizelor.

Studiile SCO40043 și SCO100250 au fost studii randomizate, dublu-orb, cu grupuri paralele, cu concept identic, ce au evaluat efectul salmeterolului/propionatului de fluticazonă 50/250 micrograme administrat de două ori pe zi (doză neaprobată pentru tratamentul BPOC în Uniunea Europeană), comparativ cu salmeterol 50 micrograme administrat de două ori pe zi în ceea ce privește rata anuală a exacerbărilor moderate/severe la pacienții cu BPOC cu VEF1 sub 50 % din valoarea prezisă și cu antecedente de exacerbări. Exacerbările moderate/severe au fost definite ca agravare a simptomelor care a necesitat tratament cu corticosteroizi orali și/sau antibiotice sau spitalizare.

Studiile au inclus o fază preliminară de 4 săptămâni, în timpul căreia toți subiecții au primit salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 în regim deschis pentru standardizarea farmacoterapiei

BPOC și pentru stabilizarea bolii, înainte de randomizarea la medicația de studiu administrată în regim orb timp de 52 de săptămâni. Subiecții au fost randomizați în raport de 1:1 la tratament cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 (n total cu intenție de tratament (IdT) = 776) sau salmeterol (n total IdT = 778). Înainte de faza preliminară, subiecții au oprit administrarea medicamentelor utilizate anterior pentru BPOC, cu excepția bronhodilatatoarelor cu durată scurtă de acțiune. Utilizarea concomitentă a medicamentelor de tip β2-agoniști și anticolinergice cu durată lungă de acțiune, a medicamentelor de asociere cu salbutamol/bromură de ipratropiu, a β2-agoniștilor administrați pe cale orală și a preparatelor cu teofilină nu a fost permisă în timpul perioadei de tratament. Corticosteroizii orali și antibioticele au fost permise pentru tratamentul acut al exacerbărilor BPOC cu respectarea unor instrucțiuni specifice de utilizare. Pe întreaga durată a studiilor, subiecții au folosit salbutamol în funcție de necesități.

Rezultatele ambelor studii au evidențiat că tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 a avut ca rezultat o rată anuală semnificativ mai mică a exacerbărilor BPOC moderate/severe, comparativ cu salmeterol (SCO40043: 1,06 și 1,53 per subiect pe an, respectiv, un raport al ratei de 0,70, IÎ 95 %: 0,58-0,83, p < 0,001; SCO100250: 1,10 și 1,59 per subiect pe an, respectiv, un raport al ratei de 0,70, IÎ 95 %: 0,58-0,83, p < 0,001). Constatările în ceea ce privește măsurile de eficacitate secundare (intervalul de timp până la prima exacerbare moderată/severă, rata anuală a exacerbărilor care necesitau administrarea de corticosteroizi orali și valoarea VEF1 dimineața (AM), înainte de administrarea dozei) au fost în mod semnificativ în favoarea salmeterolului/propionatului de fluticazonă 50/250 micrograme administrat de două ori pe zi comparativ cu salmeterol. Profilurile evenimentelor adverse au fost similare, cu excepția unei incidențe mai mari a cazurilor de pneumonie și a reacțiilor adverse locale cunoscute (candidoză și disfonie) la grupul de tratament cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme administrat de două ori pe zi comparativ cu grupul de tratament cu salmeterol. Evenimentele asociate pneumoniei au fost raportate la 55 (7 %) dintre subiecții din grupul de tratament cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme administrat de două ori pe zi și la 25 (3 %) dintre subiecții din grupul de tratament cu salmeterol.

Incidența crescută a cazurilor de pneumonie raportate în contextul administrării de două ori pe zi a salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme are, aparent, o amploare similară cu incidența raportată în urma tratamentului cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme administrat de două ori pe zi în studiul TORCH.

Astm bronșic

Studiul Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)

Studiul multicentric de cercetare a salmeterolului în astmul bronșic (Salmeterol Multi-center Asthma

Research Trial - SMART) a fost un studiu cu durata de 28 săptămâni desfășurat în SUA, care a evaluat siguranța salmeterolului comparativ cu placebo adăugat la terapia obișnuită la subiecții adulți și adolescenți. Deși nu au existat diferențe semnificative în criteriul final de evaluare principal al numărului combinat de decese de cauză respiratorie și experiențe respiratorii cu risc vital, studiul a arătat o creștere semnificativă a deceselor legate de astmul bronșic la pacienții la care s-a administrat salmeterol (13 decese din 13176 pacienți tratați cu salmeterol față de 3 decese din 13179 pacienți tratați cu placebo). Studiul nu a fost conceput pentru a evalua impactul administrării concomitente de corticosteroizi inhalatori și doar 47 % dintre subiecți au raportat utilizarea CSI la momentul inițial.

Siguranța și eficacitatea salmeterolului-propionatului de fluticazonă față de propionatul de fluticazonă în monoterapie în astmul bronșic

Au fost realizate două studii multicentrice de 26 săptămâni pentru a compara siguranța și eficacitatea salmeterolului-propionatului de fluticazonă față de propionatul de fluticazonă în monoterapie, unul la subiecți adulți și adolescenți (studiul AUSTRI) și celălalt la subiecți copii cu vârsta cuprinsă între 4-11 ani (studiul VESTRI). Pentru ambele studii, subiecții înscriși au avut astm bronșic persistent moderat până la sever, cu istoric de spitalizare asociată cu astmul bronșic sau exacerbarea astmului bronșic în anul precedent. Obiectivul principal al fiecărui studiu a fost de a determina dacă adăugarea de BADLA la terapia cu CSI (salmeterol-propionat de fluticazonă) nu a fost inferioară față de CSI (propionat de fluticazonă) în monoterapie în ceea ce privește riscul de evenimente grave legate de astmul bronșic (spitalizare asociată astmului bronșic, intubație endotraheală și deces). Un obiectiv secundar de eficacitate al acestor studii a fost de a evalua dacă terapia cu CSI/BADLA (salmeterol-propionat de fluticazonă) a fost superioară terapiei cu CSI (propionat de fluticazonă) în monoterapie în ceea ce privește exacerbarea severă a astmului bronșic (definită ca deteriorare a astmului bronșic care necesită utilizarea corticosteroizilor sistemici pentru cel puțin 3 zile sau o internare în spital sau vizită în departamentul de urgență din cauza astmului bronșic care necesită corticosteroizi sistemici).

Un total de 11679 și 6208 subiecți au fost randomizați și au primit tratament în studiile AUSTRI și respectiv VESTRI. Pentru criteriul principal de evaluare a siguranței, s-a realizat non-inferioritatea pentru ambele studii (vezi Tabelul de mai jos).

Evenimente grave legate de astm bronșic în studiile AUSTRI și VESTRI cu durata de 26 săptămâni AUSTRI VESTRI

Salmeterol- Propionat de Salmeterol- Propionat de propionat de fluticazonă în propionat de fluticazonă în fluticazonă monoterapie fluticazonă monoterapie (n = 5834) (n = 5845) (n = 3107) (n = 3101)

Criteriu de evaluare compus 34 (0,6 %) 33 (0,6 %) 27 (0,9 %) 21 (0,7 %) (Spitalizare asociată astmului bronșic, intubație endotraheală sau deces)

Raport de risc pentru 1,029 1,285 salmeterol-propionat de (0,638-1,662)a (0,726-2,272)b fluticazonă/ propionat de fluticazonă (IÎ 95 %)

Deces 0 0 0 0

Spitalizare asociată astmului 34 33 27 21 bronșic

Intubare endotraheală 0 2 0 0 a Dacă estimarea superioară cu IÎ 95 % pentru riscul relativ a fost mai mică de 2,0, atunci a fost încheiată ne-inferioritatea. b Dacă estimarea superioară cu IÎ 95 % pentru riscul relativ a fost mai mică de 2,675, atunci a fost încheiată ne-inferioritatea.

Pentru criteriu final de evaluare secundar de eficacitate, a fost observată reducerea timpului până la prima exacerbare a astmului bronșic pentru salmeterol-propionat de fluticazonă față de propionat de fluticazonă în ambele studii, totuși doar AUSTRI a fost semnificativ statistic:

AUSTRI VESTRI

Salmeterol- Propionat de Salmeterol- Propionat de propionat de fluticazonă în propionat de fluticazonă în fluticazonă monoterapie fluticazonă monoterapie (n = 5834) (n = 5845) (n = 3107) (n = 3101)

Număr de subiecți cu 480 (8 %) 597 (10 %) 265 (9 %) 309 (10 %) exacerbarea astmului bronșic

Raport de risc pentru 0,787 0,859 salmeterol-propionat de (0,698; 0,888) (0,729; 1,012) fluticazonă/ propionat de fluticazonă (IÎ 95 %)

Aurospir nu este indicat la copii cu vârsta sub 12 ani (vezi pct. 4.2). Studiile descrise mai jos au fost efectuate cu un medicament autorizat anterior; studiile descrise nu au fost efectuate cu Aurospir.

În studiul SAM101667, în care au fost incluși 158 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani care sufereau de astm bronșic simptomatic, tratamentul de asociere cu salmeterol/propionat de fluticazonă s-a dovedit a fi la fel de eficace ca dublarea dozei de propionat de fluticazonă în ceea ce privește controlul simptomelor și funcția pulmonară. Acest studiu nu a fost conceput pentru a investiga efectul asupra exacerbărilor.

Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni la copii cu vârsta cuprinsă între 4 și 11 ani [n = 257] tratați fie cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/100 sau salmeterol 50 micrograme + propionat de fluticazonă 100 micrograme, ambele administrate de două ori pe zi, ambele brațe de tratament au înregistrat o creștere de 14 % a debitului expirator maxim, precum și o îmbunătățire a scorului simptomatologiei și a celui privind utilizarea salbutamol ca medicație de salvare. Nu au existat diferențe între cele două brațe de tratament. Nu au existat diferențe în ceea ce privește parametrii de siguranță între cele două brațe de tratament.

Un studiu randomizat, cu grupuri paralele, cu durata de 12 săptămâni, la copii cu vârsta cuprinsă între 4 și 11 ani [n = 203] cu astm bronșic persistent și care prezentau simptomatologie sub tratament cu corticosteroizi inhalatori, a avut ca obiectiv principal siguranța. Copiii au primit tratament fie cu salmeterol/propionat de fluticazonă (50/100 micrograme) sau monoterapie cu propionat de fluticazonă (100 micrograme) de două ori pe zi. Doi copii tratați cu salmeterol/propionat de fluticazonă și 5 copii tratați cu propionat de fluticazonă s-au retras din cauza agravării astmului bronșic. După 12 săptămâni, niciunul dintre copiii din fiecare braț de tratament nu au prezentat o rată anormal de scăzută a excreției urinare a cortizolului în 24 de ore. Nu au existat alte diferențe în ceea ce privește profilul de siguranță între brațele de tratament.

Medicamente care conțin propionat de fluticazonă, în astmul bronșic în timpul sarcinii

Un studiu epidemiologic retrospectiv observațional de cohortă, care a utilizat înregistrări electronice de sănătate din Marea Britanie, a fost efectuat pentru a evalua riscul de malformații congenitale majore (MCM) după expunerea în primul trimestru la propionat de fluticazonă inhalator în monoterapie și salmeterol-propionat de fluticazonă comparativ cu CSI care nu conțin propionat de fluticazonă (CSI non-PF). În acest studiu nu a fost inclus un comparator placebo.

În cadrul cohortei cu astm bronșic de 5362 sarcini expuse în primul trimestru la CSI, au fost identificate 131 MCM diagnosticate; 1612 (30 %) au fost expuse la propionat de fluticazonă sau salmeterol-propionat de fluticazonă, din care au fost identificate 42 MCM diagnosticate. Raportul cotelor ajustat pentru MCM diagnosticate până la 1 an a fost de 1,1 (IÎ 95 %: 0,5 până la 2,3) pentru femeile expuse la propionat de fluticazonă față de cele expuse la CSI non-PF cu astm bronșic moderat și de 1,2 (IÎ 95 %: 0,7 până la 2,0) pentru femeile cu astm bronșic considerabil până la sever. Nu a fost identificată nicio diferență în ceea ce privește riscul de MCM după expunerea în primul trimestru la propionat de fluticazonă în monoterapie față de salmeterol-propionat de fluticazonă. Riscurile absolute ale MCM în straturile de severitate a astmului bronșic au variat între 2,0 și 2,9 la 100 sarcini expuse la propionat de fluticazonă, fiind comparabile cu rezultatele unui studiu efectuat la 15840 sarcini neexpuse la terapiile pentru astm bronșic din baza de date de medicină generală (General Practice

Research Database) (2,8 evenimente MCM la 100 sarcini).

Datele de farmacocinetică ale celor două componente sunt prezentate separat.

Salmeterolul acționează local la nivel pulmonar, prin urmare concentrațiile plasmatice nu sunt un indicator al efectelor terapeutice. În plus, există numai date limitate privind farmacocinetica salmeterolului, datorită dificultăților tehnice de dozare a substanței active în plasmă, ca urmare a concentrațiilor plasmatice mici la doze terapeutice (aproximativ 200 picograme/ml sau mai puțin) atinse după inhalarea dozei.

Biodisponibilitatea absolută a propionatului de fluticazonă după administrarea prin inhalare a unei singure doze la subiecți sănătoși variază între aproximativ 5 și 11 % din doza nominală în funcție de inhalatorul utilizat. La pacienții cu astm bronșic sau BPOC s-a observat un grad mai mic de expunere sistemică în cazul administrării prin inhalare a propionatului de fluticazonă.

Absorbția sistemică are loc în principal la nivel pulmonar și inițial este rapidă, iar apoi lentă. Restul dozei administrate prin inhalare poate fi înghițită, dar contribuie minimal la expunerea sistemică, pe seama hidrosolubilității mici și metabolizării pre-sistemice, cu biodisponibilitate orală mai mică de 1 %. Expunerea sistemică crește liniar cu creșterea dozei administrate prin inhalare.

Distribuția propionatului de fluticazonă este caracterizată prin clearance plasmatic mare (1150 ml/minut), un volum mare de distribuție la starea de echilibru (aproximativ 300 l) și un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 8 ore. Legarea de proteinele plasmatice este în proporție de 91 %.

Propionatul de fluticazonă este eliminat foarte rapid din circulația sistemică, în principal prin metabolizare de către enzima CYP3A4 a citocromului P450 într-un metabolit inactiv, acid carboxilic.

În materiile fecale au fost găsiți și alți metaboliți care nu au fost identificați.

Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este nesemnificativ. Mai puțin de 5 % din doză se excretă în urină, în principal sub formă de metaboliți. Cea mai mare parte din doză este excretată prin materiile fecale sub formă de metaboliți și substanță activă nemodificată.

Aurospir nu este indicat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani. Studiile descrise mai jos au fost efectuate cu un medicament autorizat anterior; studiile descrise nu au fost efectuate cu Aurospir.

În cadrul unei analize farmacocinetice populaționale care a utilizat date ce provin din 9 studii clinice controlate ce au utilizat dispozitive diferite (inhalator cu pulbere uscată, inhalator cu doză măsurată), care au inclus 350 pacienți cu astm bronșic cu vârsta cuprinsă între 4 și 77 ani (174 pacienți cu vârsta cuprinsă între 4 și 11 ani) s-a constatat o expunere sistemică mai mare la propionatul de fluticazonă în urma tratamentului cu inhalatorul cu pulbere uscată de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/100 micrograme comparativ cu inhalatorul cu pulbere uscată de propionat de fluticazonă 100 micrograme.

Raportul mediei geometrice [IÎ 90 %] pentru comparația dintre inhalatorul cu pulbere uscată de salmeterol/propionat de fluticazonă și cel de propionat de fluticazonă la copii și adolescenți/populația adultă

Tratament (test comparativ cu Populație ASC Cmax referința)

Salmeterol/ propionat de Copii 1,20 [1,06 - 1,37] 1,25 [1,11 - 1,41] fluticazonă 50/100 micrograme (4-11 ani) inhalator cu pulbere uscată

Propionat de fluticazonă 100 micrograme inhalator cu pulbere uscată

Salmeterol/ propionat de Adolescenți/Adulți 1,52 [1,08 - 2,13] 1,52 [1,08 - 2,16] fluticazonă 50/100 micrograme (≥ 12 ani) inhalator cu pulbere uscată

Propionat de fluticazonă 100 micrograme inhalator cu pulbere uscată

Efectul după 21 zile de tratament cu inhalatorul de salmeterol/propionat de fluticazonă 25/50 micrograme (2 inhalări de două ori pe zi, cu sau fără dispozitiv de tip 'spacer”) sau cu inhalatorul de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/100 micrograme (1 inhalare de două ori pe zi) a fost evaluat la 31 copii cu vârsta cuprinsă între 4 și 11 ani, cu astm bronșic ușor. Expunerea sistemică la salmeterol a fost similară pentru inhalatorul de salmeterol/propionat de fluticazonă, pentru inhalatorul de salmeterol/propionat de fluticazonă cu dispozitiv de tip 'spacer” și pentru inhalatorul cu pulbere uscată de salmeterol/propionat de fluticazonă (126 pg×h/ml [IÎ 95 %: 70, 225], 103 pg×h/ml [IÎ 95 %: 54, 200] și respectiv 110 pg×h/ml [IÎ 95 %: 55, 219]). Expunerea sistemică la propionatul de fluticazonă a fost similară pentru inhalatorul de salmeterol/propionat de fluticazonă cu dispozitiv de tip 'spacer” (107 pg×h/ml [IÎ 95 %: 45,7, 252,2]) și inhalatorul cu pulbere uscată de salmeterol/propionat de fluticazonă (138 pg×h/ml [IÎ 95 %: 69,3, 273,2]), dar mai mic pentru inhalatorul de salmeterol/propionat de fluticazonă (24 pg×h/ml [IÎ 95 %: 9,6, 60,2]).

Singurele probleme legate de siguranța utilizării la om rezultate din studiile efectuate la animale cu salmeterol și propionat de fluticazonă administrate separat, au fost efectele asociate unei exacerbări a activității farmacologice ale fiecăreia dintre componente.

În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere efectuate la animale, s-a demonstrat că glucocorticosteroizii pot să determine malformații (palatoschizis, malformații la nivel osos). Cu toate acestea, rezultatele studiilor experimentale efectuate la animale nu par a fi relevante pentru om la dozele recomandate. Studiile efectuate la animale cu salmeterol au demonstrat toxicitate embriofetală numai la valori de expunere mari. La șobolan, după administrare concomitentă de salmeterol și propionat de fluticazonă în doze asociate cu apariția anomaliilor cunoscute induse de glucocorticoizi, a fost demonstrată o incidență crescută a transpoziției arterei ombilicale și osificării incomplete a osului occipital. Nici xinafoatul de salmeterol și nici propionatul de fluticazonă nu au demonstrat potențial de toxicitate genetică.

Lactoză monohidrat (care conține proteine din lapte).

Nu este cazul.

2 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Pulberea de inhalat este conținută într-un blister inclus într-o folie de bază de aluminiu/OPA/PVC, cu o folie de acoperire PETP-film/hârtie/PVC ce poate fi îndepărtată. Blisterul este conținut într-un dispozitiv de plastic alb modelat, cu un capac ușor glisabil de culoare roz-deschis (pentru concentrația de 50/100 micrograme), roz (pentru concentrația de 50/250 micrograme) sau mov (pentru concentrația de 50/500 micrograme), cu un blocaj de siguranță roșu.

Inhalatorul este ambalat într-un săculeț din folie triplu laminată alcătuită din film de

Poliester/ADH/Aluminiu/ADH/Polietilenă.

Dispozitivele din plastic sunt disponibile în cutii de carton care conțin:

1 inhalator Aurospir × 60 doze sau 2 inhalatoare Aurospir × 60 doze sau 3 inhalatoare Aurospir × 60 doze sau 10 inhalatoare Aurospir × 60 doze

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Aurospir eliberează o pulbere care este inhalată în plămâni. Numărul de doze rămase este afișat de indicatorul special de pe Aurospir. Pentru instrucțiuni de utilizare detaliate, vezi Prospectul.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Aurobindo Pharma România S.R.L.

Șos. Bucureşti- Ploieşti nr.42-44,

Complex Băneasa Business & Technology Park Clădirea B,

Aripa B2, etajul 2, sector 1, Bucureşti, România

13073/2020/01-04 13074/2020/01-04 13075/2020/01-04

Data primei autorizări: Martie 2020

Februarie 2021