CALQUENCE 100mg comprimate filmate prospect medicament

Calquence 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine acalabrutinib 100 mg (sub formă de acalabrutinib maleat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare portocalie, cu dimensiuni de 7,5 x 13 mm, marcate cu ‘ACA 100’ pe o față și netede pe cealaltă față.

Calquence în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior.

Calquence în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC) cărora li s-a administrat cel puţin o terapie anterioară.

Tratamentul cu acest medicament trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Doza recomandată este de 100 mg de acalabrutinib de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 200 mg). Pentru informaţii referitoare la dozele recomandate de obinutuzumab, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru obinutuzumab.

Intervalul de administrare a dozelor este de aproximativ 12 ore.

Tratamentul cu Calquence trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

La pacienţii cu malignităţi hematologice trataţi cu Calquence în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab au apărut evenimente hemoragice majore, inclusiv hemoragii gastro-intestinale sau la nivelul sistemului nervos central, unele dintre acestea având consecinţe letale. Aceste evenimente au survenit la pacienţi cu, dar şi fără trombocitopenie. Per ansamblu, evenimentele de sângerare au fost de tip mai puţin sever, cum ar fi apariţia echimozelor şi peteşiilor (vezi pct. 4.8).

Mecanismul de la baza evenimentelor de sângerare nu este bine înţeles.

Pacienţii trataţi cu agenţi antitrombotici pot fi expuşi unui risc crescut de apariţie a hemoragiilor. Dacă este necesar din punct de vedere medical, se recomandă prudență în administrare concomitent cumedicamente antitrombotice şi trebuie avută în vedere monitorizarea suplimentară a pacienţilor pentru apariția eventualelor semne de sângerare. Warfarina sau alți inhibitori ai vitaminei K nu trebuie administrați concomitent cu Calquence.

În cazul unei intervenţii chirurgicale, trebuie analizate beneficiile şi riscurile întreruperii tratamentului cu

Calquence timp de cel puţin 3 zile înainte şi după intervenţie.

La pacienţii cu malignităţi hematologice trataţi cu Calquence în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab au apărut cazuri de infecţii grave (bacteriene, virale sau fungice), inclusiv evenimente letale. Aceste infecţii au survenit preponderent în absenţa neutropeniei de gradul 3 sau 4, infecţia neutropenică fiind raportată la 1,9% din totalitatea pacienţilor. Au fost înregistrate cazuri de infecţii determinate de reactivarea virusului hepatitic B (VHB) şi a virusului herpes zoster (VHZ), cazuri de aspergiloză şi leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) (vezi pct. 4.8).

S-au raportat cazuri de reactivare virală a hepatitei B la pacienţii cărora li se administra Calquence. Înainte de iniţierea tratamentului cu Calquence trebuie determinat statusul serologic al virusului hepatitic B (VHB). Dacă pacienţii sunt pozitivi la testul serologic pentru hepatita B, înainte de a începe tratamentul trebuie consultat un medic specialist în hepatologie şi pacientul trebuie monitorizat şi gestionat conform standardelor medicale locale pentru a se preveni reactivarea hepatitei B.

Au fost raportate cazuri de apariţie a leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP), inclusiv cazuri letale, după administrarea Calquence în contextul utilizării anterioare sau concomitente a unei terapii imunosupresoare. Medicii trebuie să ia în considerare LMP în diagnosticul diferenţial al pacienţilor cu semne sau simptome noi sau agravate de natură neurologică, cognitivă sau comportamentală. Dacă se suspicionează LMP, trebuie efectuate evaluările diagnostice corespunzătoare şi tratamentul cu Calquence trebuie întrerupt până la excluderea LMP. Dacă există orice suspiciune, se recomandă trimiterea pacientului la neurolog în vederea efectuării de teste diagnostice adecvate pentru LMP, inclusiv RMN, de preferinţă cu substanță de contrast, testarea lichidului cefalorahidian (LCR) pentru prezenţa ADN-ului viral al JC şi trebuie avută în vedere repetarea evaluărilor neurologice.

În cazul pacienţilor cu risc crescut de infecţii oportuniste trebuie avut în vedere tratamentul profilactic în conformitate cu standardul de îngrijire. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi trataţi după cum este adecvat din punct de vedere medical.

La pacienţii cu malignităţi hematologice trataţi cu Calquence în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab au fost înregistrate citopenii de gradul 3 sau 4 , inclusiv neutropenie, anemie şi trombocitopenie apărute în cursul tratamentului. Valorile hemoleucogramei trebuie monitorizate după cum este indicat din punct de vedere medical (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu malignităţi hematologice trataţi cu Calquence în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab a apărut şi a doua malignitate primară, inclusiv cancere cutanate sau non-cutanate. Cazurile de cancer cutanat au fost frecvent raportate. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerelor cutanate şi sfătuiţi să se protejeze de expunerea la soare (vezi pct. 4.8).

În rândul pacienţilor cu malignităţi hematologice trataţi cu Calquence în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab au apărut cazuri de fibrilaţie atrială/flutter atrial. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor (de exemplu, palpitaţii, ameţeală, sincopă, durere toracică, dispnee) de fibrilaţie atrială şi flutter atrial, cu efectuarea unei ECG atunci când este indicat medical (vezi pct. 4.5 şi 4.2). La pacienţii care dezvoltă fibrilaţie atrială în timpul tratamentului cu Calquence, trebuie luată în considerare o evaluare detaliată a riscului de afecţiuni tromboembolice. La pacienţii cu risc înalt de afecţiuni tromboembolice, trebuie avut în vedere tratamentul strict controlat cu anticoagulante şi trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice decât Calquence.

Administrarea de inhibitori puternici ai CYP3A concomitent cu Calquence poate determina creşterea expunerii la acalabrutinib şi, în consecinţă, creşterea riscului de apariţie a toxicităţilor. Invers, administrarea de inductori ai CYP3A concomitent cu Calquence poate determina scăderea expunerii la acalabrutinib, cu riscul implicit de pierdere a eficacităţii. Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A trebuie evitată. Dacă acești inhibitori vor fi utilizați pe termen scurt (cum sunt medicamentele anti-infecțioase administrate până la 7 zile), tratamentul cu Calquence trebuie întrerupt. În cazul în care este administrat un inhibitor moderat al CYP3A, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru apariţia semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5). Utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată datorită riscului de ineficacitate a tratamentului.

Calquence conţine sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Acalabrutinib şi metabolitul său activ sunt metabolizaţi preponderent de enzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) şi ambii constituie substraturi pentru P-gp şi proteina de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP).

Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de acalabrutinib

Inhibitori ai CYP3A/P-gp

Administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic al CYP3A/P-gp (itraconazol în doză de 200 mg o dată pe zi, timp de 5 zile) a crescut valorile Cmax şi ASC pentru acalabrutinib de 3,9 ori şi, respectiv, de 5,0 ori la voluntari sănătoşi (N=17).

Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A/P-gp trebuie evitată. În cazul în care este necesară utilizarea pe termen scurt a inhibitorilor puternici de CYP3A/P-gp (de exemplu, ketaconazol, conivaptan, claritromicină, indinavir, itraconazol, ritonavir, telaprevir, posaconazol, voriconazol), tratamentul cu Calquence trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A (fluconazol 400 mg în doză unică sau isavuconazol 200 mg în doză repetată timp de 5 zile) la voluntari sănătoși a crescut valorile Cmax și ASC pentru acalabrutinib de 1,4 până la 2 ori, în timp ce valorile Cmax și ASC pentru metabolitul activ ACP-5862 au scăzut de 0,65 ori până la 0,88 ori, comparativ cu administrarea acalabrutinib în monoterapie. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării concomitente cu inhibitori moderați ai CYP3A.

Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru apariția reacțiilor adverse (vezi pct. 4.2).

Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de acalabrutinib

Administrarea concomitentă cu un inductor puternic al CYP3A (rifampicină în doză de 600 mg o dată pe zi, timp de 9 zile) a scăzut valorile Cmax şi ASC pentru acalabrutinib cu 68% şi, respectiv, cu 77% la voluntari sănătoşi (N=24).

Administrarea concomitentă cu inductori potenţi ai activităţii CYP3A (de exemplu, fenitoină, rifampicină, carbamazepină) trebuie evitată. Utilizarea concomitentă a sunătorii trebuie evitată deoarece poate scădea în mod impredictibil concentraţiile plasmatice de acalabrutinib.

Medicamente care scad secreţia de acid gastric

Nu au fost observate diferențe relevante clinic în ceea ce privește farmacocinetica acalabrutinib atunci când acesta a fost administrat sub formă de comprimate 100 mg concomitent cu un inhibitor al pompei de protoni (rabeprazol 20 mg de două ori pe zi, timp de 3 zile). Acalabrutinib sub formă de comprimate poate fi administrat concomitent cu agenți care reduc secreția de acid gastric (inhibitori de pompă de protoni, antagoniști ai receptorilor histaminergici H2, medicamente antiacide), spre deosebire de acalabrutinib sub formă de capsule, care prezintă o absorbție redusă atunci când sunt administrate concomitent cu medicamente care reduc secreția de acid gastric.

Substanţe active ale căror concentraţii plasmatice pot fi modificate de Calquence

Substraturi pentru CYP3A

Pe baza datelor din studiile in vitro, nu se poate exclude posibilitatea ca acalabrutinib să inhibe CYP3A4 la nivel intestinal şi să crească astfel expunerea la medicamentele-substrat pentru CYP3A4 susceptibile a fi metabolizate de enzimele CYP3A din intestin. Se recomandă prudenţă în cazul utilizării acalabrutinib concomitent cu medicamente substrat pentru CYP3A4, cu interval terapeutic îngust şi care se administrează pe cale orală (precum ciclosporină, ergotamină, pimozidă).

Efectul acalabrutinib asupra medicamentelor substrat pentru CYP1A2

Studiile in vitro indică faptul că acalabrutinib induce activitatea CYP1A2. Administrarea acalabrutinib concomitent cu substraturi pentru CYP1A2 (de exemplu, teofilină, cafeină) poate scădea expunerea la aceste medicamente.

Efectele acalabrutinib şi ale metabolitului său activ, ACP-5862, asupra sistemelor transportoare de medicamente

Acalabrutinib poate creşte expunerea la medicamentele substrat pentru BCRP (de exemplu, metotrexatul) administrate simultan, prin inhibiţia BCRP de la nivel intestinal (vezi pct. 5.2). Pentru a reduce la minimum posibilitatea unei interacţiuni la nivel gastrointestinal (GI), medicamentele substrat pentru

BCRP cu administrare pe cale orală şi cu interval terapeutic îngust, precum metotrexatul, trebuie administrate cu cel puţin 6 ore înainte sau după acalabrutinib.

ACP-5862 poate creşte expunerea la medicamentele substrat pentru MATE1 (de exemplu, metforminul) administrate simultan, prin inhibiţia MATE1 (vezi pct. 5.2). Pacienţii trataţi concomitent cu medicamente a căror eliminare depinde de transportorul MATE1 (precum metforminul) trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor de modificare a tolerabilităţii ca urmare a creşterii expunerii la medicaţia administrată concomitent cu Calquence.

Femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să nu rămână însărcinate pe durata tratamentului cu Calquence.

Nu există date sau există un volum limitat de date privind utilizarea acalabrutinib la femeile gravide. Pe baza rezultatelor din studiile la animale, este posibil să existe un risc pentru făt asociat cu expunerea la acalabrutinib pe durata sarcinii. Au fost observate cazuri de distocie (travaliu dificil sau prelungit) la şobolan, iar administrarea la femele de iepure gestante s-a asociat cu reducerea creşterii fetale (vezi pct.5.3).

Calquence nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât dacă starea clinică a femeii impune tratamentul cu acalabrutininb.

Nu se cunoaşte dacă acalabrutinib se excretă în laptele uman. Nu există date cu privire la efectele acalabrutinib asupra sugarului sau asupra producţiei de lapte. Prezenţa acalabrutinib şi a metabolitului său activ a fost depistată în laptele matern al femelelor de şobolan. Nu se poate exclude un risc pentru sugari.

Mamele aflate în perioada de alăptare sunt sfătuite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu Calquence şi timp de încă 2 zile după administrarea ultimei doze.

Nu există date privind efectele Calquence asupra fertilităţii la om. În cadrul unui studiu non-clinic în care s-a administrat acalabrutinib la şobolani masculi şi femele nu au fost observate efecte adverse asupra parametrilor de fertilitate (vezi pct. 5.3).

Calquence nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe durata tratamentului cu acalabrutinib au fost raportate stări de oboseală şi ameţeli, iar pacienţii care manifestă aceste simptome trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje decât după dispariţia acestora.

4.8 Reacţii adverse

În rândul celor 1040 pacienţi trataţi cu Calquence în monoterapie, cele mai frecvente (≥ 20%) reacţii adverse induse de medicament (RAIM), de orice grad, raportate la pacienţi au fost infecţiile (66,7%), cefaleea (37,8%), diareea (36,7%), echimozele (34,1%), durerea musculo-scheletică (33,1%), greaţa (21,7%), fatigabilitatea (21,3%), tusea (21%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (20,3%). Cel mai frecvent raportate (≥ 5%) reacţii adverse induse de medicament cu severitate de gradul ≥ 3 au fost infecţiile (17,6%), leucopenia (14,3%), neutropenia (14,2%) şi anemia (7,8%).

În rândul celor 223 de pacienţi trataţi cu Calquence în asociere, cele mai frecvente (≥ 20%) RAIM de orice grad raportate la pacienţi au fost infecţiile (74%), durerea musculo-scheletică (44,8%), diareea (43,9%), cefaleea (43%), leucopenia (31,8%), neutropenia (31,8%), tusea (30,5%), fatigabilitatea (30,5%), artralgia (26,9%), greaţa (26,9%), ameţeala (23,8%) şi constipația (20,2%). Cel mai frecvent raportate (≥ 5%) reacţii adverse induse de medicament cu severitate de gradul ≥ 3 au fost leucopenia (30%), neutropenia (30%), infecțiile (21,5%), trombocitopenia (9%) şi anemia (5,8%).

Următoarele reacţii adverse induse de medicament (RAIM) au fost identificate în studiile clinice derulate la pacienţi cărora li s-a administrat Calquence pentru tratamentul malignităţilor hematologice. Durata mediană a tratamentului cu Calquence conform datelor cumulate din studii a fost de 26,2 luni.

Reacţiile adverse induse de medicament sunt enumerate conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme şi organe (ASO). În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente. De asemenea, categoriile corespunzătoare de frecvenţă pentru fiecare RAIM sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (1/10 000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 3. Reacții adverse induse de medicament* la pacienţi cu malignităţi hematologice trataţi cu acalabrutinib în monoterapie (n=1040)

Frecvenţa totală Frecvenţa reacţiilor

ASO MedDRA Termen MedDRA (toate gradele CTCAE) de grad CTCAE ≥ 3†

Infecții la nivelul tractului

Foarte frecvente (22%) 0,8%respirator superior

Sinuzită Foarte frecvente (10,7%) 0,3%

Pneumonie Frecvente (8,7%) 5,1%

Infecţie la nivelul tractului urinar Frecvente (8,5%) 1,5%

Infecții și infestări Rinofaringită Frecvente (7,4%) 0%

Bronșită Frecvente (7,6%) 0,3%

Infecţii cu virus herpetic† Frecvente (5,9%) 0,7%

Infecţii cu Aspergillus† Mai puţin frecvente (0,5%) 0,4%

Reactivarea hepatitei B Mai puţin frecvente (0,1%) 0,1%

A doua malignitate primară†

Neoplasme Cancer cutanat de alt tip decât Foarte frecvente (12,2%) 4,1%benigne, maligne şi melanomul† Frecvente (6,6%) 0,5%de tip nedeterminat ADMP cu excepţia cancerului Frecvente (6,5%) 3,8%cutanat de alt tip decât melanomul†

Neutropenie† Foarte frecvente (15,7%) 14,2%

Tulburări Anemie† Foarte frecvente (13,8%) 7,8%hematologice şi limfatice Trombocitopenie† Frecvente (8,9%) 4,8%

Limfocitoză Mai puţin frecvente (0,3%) 0,2%

Tulburări metabolice și de Sindrom de liză tumorală± Mai puţin frecvente (0,5%) 0,4%nutriție

Tulburări ale Cefalee Foarte frecvente (37,8%) 1,1%sistemului nervos Amețeală Foarte frecvente (13,4%) 0,2%

Tulburări cardiace Fibrilaţie atrială/flutter atrial† Frecvente (4,4%) 1,3%

Foarte frecvente (34,1%) 0%

Echimoze† Foarte frecvente 0%

Contuzii (21,7%)

Peteşii Foarte frecvente 0%

Echimoze (10,7%)

Frecvente (6,3%) 0%

Tulburări vasculare Hemoragie/hematom† Foarte frecvente (12,6%) 1,8%

Hemoragie gastro-intestinală Frecvente (2,3%) 0,6%

Hemoragie intracraniană Frecvente (1%) 0,5%

Hipertensiune arterialㆠFrecvente (7,6%) 3,5%

Epistaxis Frecvente (7%) 0,3%

Diaree Foarte frecvente (36,7%) 2,6%

Greaţă Foarte frecvente (21,7%) 1,2%

Tulburări gastro-

Constipaţie Foarte frecvente (14,5%) 0,1%intestinale

Vărsături Foarte frecvente (13,3%) 0,9%

Durere abdominală Foarte frecvente (12,5%) 1%

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Erupţie cutanată tranzitorie† Foarte frecvente (20,3%) 0,6%subcutanat

Tulburări Durere musculo-scheleticㆠFoarte frecvente (33,1%) 1,5%musculo-scheletice şi ale ţesutului Artralgie Foarte frecvente (19,1%) 0,7%conjunctiv

Tulburări generale Fatigabilitate Foarte frecvente (21,3%) 1,7%şi la nivelul locului de administrare Astenie Frecvente (5,3%) 0,8%

Scăderea valorilor hemoglobinei§ Foarte frecvente (42,6%) 10,1%

Scăderea numărului absolut de

Investigaţii neutrofile (NAN)§ Foarte frecvente (41,8%) 20,7%diagnostice¶(constatări bazate pe rezultatele Scăderea numărului de trombocite§ Foarte frecvente (31,1%) 6,9%testelor)

*Conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Naţional Oncologic (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 4.03.†Include mai mulţi termeni ce denotă RAIM.±În studiul ASCEND a fost înregistrat un caz de sindrom de liză tumorală indus de medicament în braţul cu acalabrutinib.§Reprezintă incidenţa valorilor rezultatelor de laborator, nu a evenimentelor adverse raportate.¶Prezentate pe grade de severitate CTCAE.

Tabelul 4. Reacţii adverse induse de medicament* la pacienţii cu malignităţi hematologice trataţi cu acalabrutinib ca terapie asociată (n=223)

Frecvenţa

Frecvenţa totalăreacţiilor de

ASO MedDRA Termen MedDRA (toate gradele CTCAE) grad CTCAE ≥ 3†

Infecții la nivelul tractului

Foarte frecvente (31,4%) 1,8%respirator superior

Sinuzită Foarte frecvente (15,2%) 0,4%

Rinofaringită Foarte frecvente (13,5%) 0,4%

Infecţie la nivelul tractului urinar Foarte frecvente (13%) 0,9%

Pneumonie Foarte frecvente (10,8%) 5,4%

Bronșită Frecvente (9,9%) 0%

Infecţii cu virus herpetic† Frecvente (6,7%) 1,3%

Leucoencefalopatie multifocală

Mai puţin frecvente (0,4%) 0,4%progresivă

Reactivarea hepatitei B Mai puţin frecvente (0,9%) 0,1%

Infecţii cu Aspergillus† Foarte rare (0%) 0%

A doua malignitate primarㆠFoarte frecvente (13%) 4,0%

Neoplasme Cancer cutanat de alt tip decât Frecvente (7,6%) 0,4%benigne, maligne şi melanomul†de tip ADMP cu excepţia cancerului Frecvente (6,3%) 3,6%nedeterminat cutanat de alt tip decât melanomul†

Neutropenie† Foarte frecvente (31,8%) 30%

Tulburări Trombocitopenie† Foarte frecvente (13,9%) 9%hematologice şi limfatice Anemie† Foarte frecvente (11,7%) 5,8%

Limfocitoză Mai puţin frecvente (0,4%) 0,4%

Tulburări metabolice și de Sindrom de liză tumorală± Mai puţin frecvente (1,8%) 1,3%nutriție

Tulburări ale Cefalee Foarte frecvente (43%) 0,9%sistemului nervos

Amețeală Foarte frecvente (23,8%) 0%

Tulburări cardiace Fibrilaţie atrială/flutter atrial† Frecvente (3,1%) 0,9%

Echimoze† Foarte frecvente (38,6%) 0%

Contuzii Foarte frecvente (27,4%) 0%

Peteşii Foarte frecvente (11,2%) 0%

Echimoze Frecvente (3,1%) 0%

Hemoragie/hematom† Foarte frecvente (17,5%) 1,3%

Tulburări Hemoragie gastro-intestinală Frecvente (3,6%) 0,9%vasculare Hemoragie intracraniană Mai puţin frecvente 0%(0,9%)

Hipertensiune arterialㆠFoarte frecvente (13,5%) 3,6%

Epistaxis Frecvente (8,5%) 0%

Diaree Foarte frecvente (43,9%) 4,5%

Greaţă Foarte frecvente (26,9%) 0%

Tulburări gastro-

Constipaţie Foarte frecvente (20,2%) 0%intestinale

Vărsături Foarte frecvente (19,3%) 0,9%

Durere abdominalㆠFoarte frecvente (14,8%) 1,3%

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Erupţie cutanată tranzitorie† Foarte frecvente (30,9%) 1,8%subcutanat

Tulburări Durere musculo-scheleticㆠFoarte frecvente (44,8%) 2,2%musculo-scheletice şi ale ţesutului Artralgie Foarte frecvente (26,9%) 1,3%conjunctiv

Tulburări generale Fatigabilitate Foarte frecvente (30,5%) 1,8%şi la nivelul locului de administrare Astenie Frecvente (7,6%) 0,4%

Scăderea numărului absolut de § Foarte frecvente (57,4%) 35%

Investigații neutrofile (NAN)diagnostice¶ Scăderea numărului de § Foarte frecvente (46,2%) 10,8%(constatări bazate pe trombociterezultatele testelor)

Scăderea valorilor hemoglobinei§ Foarte frecvente (43,9%) 9%

*Conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Naţional Oncologic (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 4.03.†Include mai mulţi termeni ce denotă RAIM.±În studiul ASCEND a fost înregistrat un caz de sindrom de liză tumorală indus de medicament în braţul cu acalabrutinib.§Reprezintă incidenţa valorilor rezultatelor de laborator, nu a evenimentelor adverse raportate.¶Prezentate pe grade de severitate CTCAE.

Întreruperea administrării şi reducerea dozei din cauza reacţiilor adverse

În rândul celor 1040 de pacienţi trataţi cu Calquence în monoterapie, cazurile de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse au fost raportate la 9,3% dintre pacienţi. Principalele reacţii adverse au fost pneumonia, trombocitopenia şi diareea. Reducerile dozei din cauza reacţiilor adverse au fost raportate la 4,2% dintre pacienţi. Principalele reacţii adverse au fost reactivarea hepatitei B, sepsisul şi diareea.

În rândul celor 223 de pacienţi trataţi cu Calquence ca terapie asociată, cazurile de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse au fost raportate la 10,8% dintre pacienţi. Principalele reacţii adverse au fost pneumonia, trombocitopenia şi diareea. Reducerile dozei din cauza reacţiilor adverse au fost raportate la 6,7% dintre pacienţi. Principalele reacţii adverse au fost neutropenia, diareea şivărsăturile.

Dintre cei 1040 de pacienţi din studiile clinice cu Calquence în monoterapie, 41% au avut vârsta peste 65 de ani şi sub 75 de ani şi 22% au avut vârsta de 75 de ani sau peste. Nu au fost observate diferenţe relevante clinic între pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani şi pacienţii mai tineri în ceea ce priveşte siguranţa sau eficacitatea tratamentului.

Dintre cei 223 de pacienţi din studiile clinice cu Calquence ca terapie asociată cu obinutuzumab, 47% au avut vârsta peste 65 de ani şi sub 75 de ani şi 26% au avut vârsta de 75 de ani sau peste. Nu au fost observate diferenţe relevante clinic între pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani şi pacienţii mai tineri în ceea ce priveşte siguranţa sau eficacitatea tratamentului.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Recomandările privind modificarea dozelor de Calquence în cazul reacţiilor adverse de grad ≥ 3 sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1. Ajustări recomandate ale dozelor în caz de reacţii adverse*

Reacţie adversă Apariţia reacţiei Modificarea dozeiadverse (doza de început = 100 mg la intervale aproximative de 12 ore)

Trombocitopenie de gradul 3 Prima şi a doua Se va întrerupe administrarea Calquencecu sângerare, Odată ce toxicitatea s-a remis la gradul 1 sau la

Trombocitopenie de gradul 4 valorile iniţiale, se poate relua administrarea

Sau Calquence în doze de 100 mg la intervale de

Neutropenie de gradul 4 care aproximativ 12 orepersistă mai mult de 7 zile A treia Se va întrerupe administrarea Calquence

Odată ce toxicitatea s-a remis la gradul 1 sau la

Toxicităţi non-hematologice valorile iniţiale, se poate relua administrarea de gradul 3 sau mai severe Calquence în doze de 100 mg o dată pe zi

A patra Se va întrerupe definitiv tratamentul cu

Calquence

*Reacţiile adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Naţional Oncologic (National Cancer Institute Common

Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 4.03.

În tabelul 2 sunt prezentate recomandările cu privire la utilizarea Calquence concomitent cu inhibitori sau inductori ai CYP3A (vezi pct. 4.5).

Tabelul 2. Utilizarea concomitent cu inhibitori sau inductori ai CYP3A

Medicamentul administrat Recomandări privind utilizarea Calquenceconcomitent

Utilizarea concomitentă trebuie evitată.

Inhibitor puternic al Dacă aceşti inhibitori se vor utiliza pe termen scurt (cum

CYP3A ar fi anti-infecţioasele, utilizate până la şapte zile), tratamentul cu Calquence trebuie întrerupt.

CYP3A Nu este necesară ajustarea dozelor. Pacienţii trebuie

Inhibitor moderat al monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor adverse în

CYP3Acazul administrării de inhibitori moderaţi ai CYP3A.

Inhibitor uşor al

Nu este necesară ajustarea dozelor.

CYP3A

Inductori ai Inductor puternic al Utilizarea concomitentă trebuie evitată.

CYP3A CYP3A

Acalabrutinib sub formă de comprimate se poate administra concomitent cu medicamente care reduc secreția de acid gastric (inhibitori de pompă de protoni, antagoniști ai receptorilor histaminergici H2, medicamente antiacide), spre deosebire de acalabrutinib sub formă de capsule, care prezintă o absorbție redusă atunci când sunt administrate concomitent cu medicamente care reduc secreția de acid gastric (vezi pct. 4.5).

Dacă pacientul omite să-și administreze o doză de Calquence şi au trecut mai mult de 3 ore de la momentul programat pentru administrare, pacientul trebuie instruit să ia următoarea doză conform schemei terapeutice obişnuite. Nu trebuie administrată o doză dublă de Calquence pentru a compensa doza omisă.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi vârstnici (vârsta ≥ 65 ani) (vezi pct. 5.2).

Nu s-au efectuat studii clinice specifice la pacienţi cu insuficiență renală. Studiile clinice cu Calquence au inclus pacienţi cu insuficiență renală uşoară sau moderată. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei mai mare de 30 ml/min). Trebuie menţinută o hidratare adecvată şi nivelurile serice ale creatininei trebuie monitorizate periodic. La pacienţii cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30ml/min) se va administra Calquence numai dacă beneficiile tratamentului depăşesc riscurile şi aceşti pacienţi trebuie monitorizați cu atenţie pentru apariția semnelor de toxicitate. Nu există date provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau de la pacienţii dializaţi (vezi pct. 5.2).

Nu există recomandări privind ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh A, Child-Pugh B sau valori ale bilirubinei totale de 1,5 până la 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valori ale AST). Cu toate acestea, pacienţii cu insuficiență hepatică moderată trebuie atent monitorizaţi pentru semne de toxicitate. Nu se recomandă utilizarea Calquence la pacienţi cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C sau valori ale bilirubinei totale de >3 ori mai mari decât LSVN şi orice valori ale AST) (vezi pct. 5.2).

Boală cardiacă severă

Pacienţii cu boli cardiovasculare severe au fost excluşi din studiile clinice privind Calquence.

Siguranţa şi eficacitatea administrării Calquence la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Calquence este indicat pentru administrare pe cale orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă, la aproximativ acelaşi moment în fiecare zi, împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5). Comprimatele nu trebuie mestecate, sfărâmate, dizolvate sau divizate.

Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu acalabrutinib şi simptomele supradozajului nu au fost stabilite. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia semnelor sau simptomelor de reacţii adverse şi trebuie iniţiat tratamentul simptomatic corespunzător.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori de protein-kinază, cod ATC: L01EL02.

Acalabrutinib este un inhibitor selectiv al tirozin kinazei Bruton (Bruton tyrosine kinase, BTK). BTK este o moleculă de semnalizare a căilor receptorului pentru antigen al celulelor B (B-cell antigen receptor,

BCR) şi ale receptorilor citokinici. Semnalizarea BTK la nivelul celulelor B are ca rezultat supravieţuirea şi proliferarea acestora şi este necesară pentru adeziunea, traficul şi chemotaxia celulelor.

Acalabrutinib şi metabolitul său activ, ACP-5862, formează o legătură covalentă cu un rest de cisteină din situsul activ al BTK, determinând inactivarea ireversibilă a BTK cu interacţiuni minimale în afara țintei (off target).

La pacienţii cu malignităţi de celulă B cărora li s-a administrat acalabrutinib în doză de 100 mg de două ori pe zi, gradul median de ocupare a BTK la starea de echilibru ≥ 95% în sângele periferic a fost menţinut timp de 12 ore, având ca rezultat inactivarea BTK pe parcursul intervalului recomandat între administrările dozelor.

Efectul acalabrutinib asupra intervalului QTc a fost evaluat pe 46 de subiecţi sănătoşi de sex masculin şi feminin în cadrul unui studiu clinic, randomizat, dublu-orb, asupra intervalului QT controlat cu placebo şi comparator activ. La administrarea în doză supraterapeutică, de 4 ori mai mare decât doza maximă recomandată, Calquence nu a prelungit intervalul QT/QTc într-o măsură relevantă clinic (de exemplu, ≥ 10 ms) (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.3).

Pacienţii cu LLC netratată anterior

Siguranţa şi eficacitatea Calquence în LLC netratată anterior a fost evaluată într-un studiu randomizat, multicentric, deschis, de fază 3 (ELEVATE-TN) la 535 de pacienţi. Pacienţilor li s-a administrat

Calquence în asociere cu obinutuzumab, Calquence în monoterapie sau obinutuzumab în asociere cu clorambucil. Studiul ELEVATE-TN a inclus pacienţi cu vârsta de 65 de ani ori peste sau cu vârsta între 18 şi 65 de ani şi afecţiuni medicale concomitente, iar 27,9% dintre pacienţi au avut valori ale ClCr < 60 ml/min. Dintre pacienţii cu vârsta < 65 de ani, 16,1% au avut un scor CIRS-G median de 8. Pacienţilor li s-a permis să administreze medicamente antitrombotice în cadrul studiului. Pacienţii care necesitau tratament anticoagulant cu warfarină sau antagonişti ai vitaminei K echivalenţi au fost excluşi.

Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1:1 în 3 braţe de tratament pentru a li se administra

- Calquence în asociere cu obinutuzumab (Calquence+G): Calquence în doză de 100 mg a fost administrat de două ori pe zi începând din ziua 1 a ciclului 1, până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Obinutuzumab a fost administrat începând din ziua 1 a ciclului 2 timp de maximum 6 cicluri de tratament. Obinutuzumab 1000 mg a fost administrat în zilele 1 şi 2 (100 mg în ziua 1 şi 900 mg în ziua 2), 8 şi 15 ale ciclului 2, iar ulterior în doză de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor 3-7. Fiecare ciclu a avut 28 de zile.

- Calquence în monoterapie: Calquence în doză de 100 mg a fost administrat de două ori pe zi până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile.

- Obinutuzumab în asociere cu clorambucil (GClb): Obinutuzumab şi clorambucil au fost administrate timp de maximum 6 cicluri de tratament. Obinutuzumab 1000 mg a fost administrat în zilele 1 şi 2 (100 mg în ziua 1 şi 900 mg în ziua 2), 8 şi 15 ale ciclului 1, iar ulterior în doză de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor 2-6. Clorambucil în doză de 0,5 mg/kg a fost administrat în zilele 1 şi 15 ale ciclurilor 1-6. Fiecare ciclu a avut 28 de zile.

Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de statusul deleţiei 17p (prezenţă versus absenţă), statusul de performanţă ECOG (scor 0 sau 1 versus 2) şi regiunea geografică (America de Nord şi Europa

Occidentală versus alte regiuni). După progresia confirmată a bolii, 45 de pacienţi randomizaţi în braţul cu

GClb au trecut la tratamentul cu Calquence în monoterapie. Tabelul 5 prezintă rezumativ caracteristicile demografice şi caracteristicile bolii pentru populaţia de pacienţi a studiului la momentul iniţial.

Tabelul 5. Caracteristicile iniţiale ale pacienţilor (ELEVATE-TN) cu LLC netratată anterior

Caracteristică Calquence în Calquence în Obinutuzumab asociere cu monoterapie în asociere cu obinutuzumab N=179 clorambucil

N=179 N=177

Vârsta în ani; valoare mediană (interval) 70 (41-88) 70 (44-87) 71 (46-91)

Sex masculin; % 62 62 59,9

Rasă caucaziană; % 91,6 95 93,2

Status de performanță ECOG 0-1; % 94,4 92,2 94,4

Intervalul median de timp de la diagnostic 30,5 24,4 30,7(luni)

Ganglioni voluminoşi cu dimensiunea ≥ 25,7 38 31,15 cm; %

Categoria citogenetică/FISH; %

Deleţia 17p 9,5 8,9 9

Deleţia 11q 17,3 17,3 18,6

Mutaţia TP53 11,7 10,6 11,9

IGHV fără mutaţii 57,5 66,5 65,5

Cariotip complex (≥ 3 anomalii) 16,2 17,3 18,1

Stadiu Rai; % 0 1,7 0 0,6

I 30,2 26,8 28,2

II 20,4,6 27,1

III 26,8 27,9 22,6

IV 21,2 20,7 21,5

Obiectivul principal a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) în braţul de tratament cu Calquence+G comparativ cu braţul tratat cu GClb, evaluată de o comisie independentă de evaluare (IRC) pe baza criteriilor din 2008 ale Grupului internaţional de lucru asupra leucemiei limfocitare cronice (International

Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia, IWCLL), cu includerea clarificării referitoare la limfocitoza asociată tratamentului (Cheson 2012). După o perioadă mediană de urmărire de 28,3 luni, SFP evaluată de IRC a indicat o reducere cu 90%, semnificativă statistic, a riscului de progresie a bolii sau deces pentru pacienţii cu LLC netratată anterior din braţul cu Calquence+G, comparativ cu pacienţii braţului cu GClb. Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6. Rezultatele privind eficacitatea conform evaluărilor IRC (ELEVATE-TN) la pacienţi cu

LLC

Calquence în asociere Calquence în Obinutuzumab cu obinutuzumab monoterapie în asociere cu

N=179 N=179 clorambucil

N=177

Supraviețuirea fără progresia bolii*

Număr de evenimente (%) 14 (7,8) 26 (14,5) 93 (52,5)

PB, n (%) 9 (5) 20 (11,2) 82 (46,3)

Calquence în asociere Calquence în Obinutuzumab cu obinutuzumab monoterapie în asociere cu

N=179 N=179 clorambucil

N=177

Număr de decese (%) 5 (2,8) 6 (3,4) 11 (6,2)

Valoare mediană (IÎ 95%), NA NA (34,2, NA) 22,6 (20,2, 27,6)luni

RR† (IÎ 95%) 0,10 (0,06, 0,17) 0,20 (0,13, 0,30) -

Valoare p <0,0001 <0,0001 -

Estimare la 24 de luni, % 92,7 (87,4, 95,8) 87,3 (80,9, 91,7) 46,7 (38,5, 54,6)(IÎ 95%)

Supravieţuirea generalăa

Număr de decese (%) 9 (5) 11 (6,1) 17 (9,6)

Risc relativ (IÎ 95%) † 0,47 (0,21, 1,06) 0,60 (0,28, 1,27) -

Rata celui mai bun răspuns general* (RC + RCi + RPn + RP)

RRG, n (%) 168 (93,9) 153 (85,5) 139 (78,5)(IÎ 95%) (89,3; 96,5) (79,6; 89,9) (71,9; 83,9)

Valoare p <0,000,0763 -

RC, n (%) 23 (12,8) 1 (0,6) 8 (4,5)

RCi, n (%) 1 (0,6) 0 0

RPn, n (%) 1 (0,6) 2 (1,1) 3 (1,7)

RP, n (%) 143 (79,9) 150 (83,8) 128 (72,3)

IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; NA = nu a fost atinsă; RC = răspuns complet; RCi = răspuns complet cu recuperare hematologică incompletă; RPn = răspuns parţial nodular; RP = răspuns parţial;

*Conform evaluării de către IRC †Pe baza modelului stratificat Cox al riscurilor proporţionalea Mediana SG nu a fost atinsă în ambele braţe de tratament.

Rezultatele privind SFP pentru Calquence în asociere cu sau fără obinutuzumab au fost consecvente la nivelul subgrupurilor, inclusiv al celor cu factori de risc înalt. La nivelul populaţiei de pacienţi cu LLC cu risc înalt (deleţie 17p, deleţie 11q, mutaţie TP53 sau IGHV fără mutaţii), RR aferent SFP pentru

Calquence asociat sau nu cu obinutuzumab comparativ cu obinutuzumab plus clorambucil a fost de 0,08 [IÎ 95% (0,04, 0,15)] şi, respectiv, de 0,13 [IÎ 95% (0,08, 0,21)].

Tabelul 7. Analiza pe subgrupuri a SFP (studiul ELEVATE-TN)

Calquence în monoterapie Calquence+G

N Risc IÎ 95% N Risc IÎ 95%relativ relativ

Toţi 179 0,20 (0,13; 0,30) 179 0,10 (0,06; 0,17)subiecţii

Del 17p

Da 19 0,20 (0,06; 0,64) 2,13 (0,04; 0,46)

Nu 160 0,20 (0,12; 0,31) 158 0,09 (0,05; 0,17)

Mutaţia

TP53

Da 19 0,15 (0,05; 0,46) 2,04 (0,01; 0,22)

Nu 160 0,20 (0,12; 0,32) 158 0,11 (0,06; 0,20)

Del 17psau/şi mutaţia

TP53

Da 23 0,23 (0,09; 0,61) 25 0,10 (0,03; 0,34)

Nu 156 0,19 (0,11; 0,31) 154 0,10 (0,05; 0,18)

Status

IGHV

Cu 58 0,69 (0,31; 1,56) 74 0,15 (0,04; 0,52)mutaţii 119 0,11 (0,07; 0,19) 103 0,08 (0,04; 0,16)

Fără mutaţii

Del 11q

Da 3,07 (0,02; 0,22) 3,09 (0,03; 0,26)

Nu 148 0,26 (0,16; 0,41) 148 0,10 (0,05; 0,20)

Cariotip complex

Da 3,10 (0,03; 0,33) 29 0,09 (0,03; 0,29)

Nu 117 0,27 (0,16; 0,46) 126 0,11 (0,05; 0,21)

Conform datelor pe durată îndelungată, perioada mediană de urmărire a fost de 58,2 luni pentru brațul de tratament cu Calquence+G, 58,1 luni pentru brațul de tratament cu Calquence și 58,2 luni pentru brațul de tratament cu GClb. Mediana SFP evaluată de investigator nu a fost atinsă în braţele de tratament cu

Calquence+G și Calquence în monoterapie şi a fost de 27,8 luni în braţul cu GClb. La momentul celei mai recente întreruperi a colectării datelor, un total de 72 de pacienți (40,7%) inițial randomizați în brațul cu

GClb au trecut la tratamentul cu Calquence în monoterapie. Mediana supraviețuirii generale nu a fost atinsă în niciun braţ de tratament cu un total de 76 de decese: 18 (10,1%) în brațul cu Calquence+G, 30 (16,8%) în brațul cu Calquence în monoterapie și 28 (15,8%) în brațul cu GClb.

Tabelul 8. Rezultatele privind eficacitatea conform evaluărilor INV (ELEVATE-TN) la pacienţi cu

LLC

Calquence în Calquence în Obinutuzumab în asociere asociere cu monoterapie cu clorambucilobinutuzumab N=179 N=177

N=179

Supraviețuirea fără progresia bolii

Număr de evenimente 27 (15,1) 50 (27,9) 124 (70,1)(%)

PB, n (%) 14 (7,8) 30 (16,8) 112 (63,3)

Număr de decese (%) 13 (7,3) 20 (11,2) 12 (6,8)

Valoare mediană (IÎ NA NA (66,5, NA) 27,8 (22,6, 33,2)95%), luni*

RR† (IÎ 95%) 0,11 (0,07, 0,16) 0,21 (0,15, 0,30) -

Supraviețuirea generală

Număr de decese (%) 18 (10,1) 30 (16,8) 28 (15,8)

Risc relativ (IÎ 95%)† 0,55 (0,30, 0,99) 0,98 (0,58, 1,64) -

IÎ=interval de încredere; RR=risc relativ; NA=nu a fost atinsă

* 95% interval de încredere bazat pe estimarea Kaplan-Meier.†Estimare bazată pe modelul stratificat Cox al riscurilor proporţionale pentru riscul relativ (IÎ 95%) stratificat în funcție de statusul deleției 17p (da sau nu)

Figura 1 Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de INV la pacienţii (ELEVATE-TN) cu LLC (populaţia ITT)

Calquence+G

Calquence

GClb

Timpul de la randomizare (luni)

Luna 0 3 6 9 12 15 18 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 70

Calquence 179 167 163 158 156 155 153 150 149 146 142 1437 135 133 130 129 124 120 93 63 39 22 6 1

Calquence+G 179 175 170 168 164 163 160 157 156 156 153 152 1546 144 1440 138 133 99 65 39 27 7 1

GClb 177 163 156 153 139 125 110 100 86 82 67 66 56 49 44 40 38 31 30 20 13 8 7 2 0

Pacienţi cu LLC cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară

Siguranţa şi eficacitatea Calquence în LLC recidivată sau refractară au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric, deschis, de fază 3 (ASCEND) la 310 pacienţi cărora li se administrase minimum o terapie anterioară care nu includea inhibitori BCL-2 sau inhibitori ai receptorului celulelor B. Pacienţilor li s-a administrat Calquence în monoterapie sau terapia selectată de investigator fie idelalisib în asociere cu rituximab sau bendamustină în asociere cu rituximab. Pacienţilor li s-a permis să administreze medicamente antitrombotice în cadrul studiului. Pacienţii care necesitau tratament anticoagulant cu warfarină sau antagonişti ai vitaminei K echivalenţi au fost excluşi.

Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra:

- Calquence în doză de 100 mg până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile, sau

- La alegerea investigatorului:

o Idelalisib în doză de 150 mg de două ori pe zi în asociere cu rituximab în doză de 375 mg/m2 i.v. în ziua 1 a primului ciclu, apoi în doză de 500 mg/m2 i.v. la fiecare două săptămâni până la 4 doze, iar ulterior la intervale de 4 săptămâni până la 3 doze, administrându-se în total 8 perfuzii.

Supravieţuirea fără progresia bolii (%)o Bendamustină în doză de 70 mg/m2 (zilele 1 şi 2 ale fiecărui ciclu de 28 de zile) în asociere cu rituximab (375 mg/m2/500 mg/m2) în ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile, timp de până la 6 cicluri.

Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de statusul deleţiei 17p (prezenţă versus absenţă), statusul de performanţă ECOG (scor 0 sau 1 versus 2) şi numărul terapiilor anterioare (1 până la 3 versus ≥ 4). După progresia confirmată a bolii, 35 de pacienţi randomizaţi la terapia aleasă de investigator fie idelalisib cu rituximab sau bendamustină cu rituximab au trecut la tratamentul cu Calquence. Tabelul 9 prezintă rezumativ caracteristicile demografice şi caracteristicile bolii pentru populaţia de pacienţi a studiului la momentul iniţial.

Tabelul 9. Caracteristicile iniţiale ale pacienţilor (ASCEND) cu LLC

Caracteristică Calquence în Terapia aleasă de monoterapie investigator dintre

N=155 idelalisib + rituximab şi bendamustină + rituximab

N=155

Vârsta în ani; valoare mediană (interval) 68 (32-89) 67 (34-90)

Sex masculin; % 69,7 64,5

Rasă caucaziană; % 93,5 91,0

Status de performanță ECOG; %0 37,4 35,51 50,3 51,02 12,3 13,5

Intervalul median de timp de la diagnostic (luni) 85,3 79,0

Ganglioni voluminoşi cu dimensiunea ≥ 5 cm; 49,0 48,4%

Numărul median de terapii anterioare pentru 1 (1-8) 2 (1-10)

LLC (interval)

Numărul terapiilor anterioare pentru LLC; %1 52,9 43,22 25,8 29,73 11,0 15,5≥ 4 10,3 11,6

Categoria citogenetică/FISH; %

Deleţia 17p 18,3,5

Deleţia 11q 25,2 28,4

Mutaţia TP53 25,2 21,9

IGHV fără mutaţii 76,1 80,6

Cariotip complex (≥ 3 anomalii) 32,3 29,7

Stadiu Rai; % 0 1,3 2,6

I 25,2 20,6

II 31,6 34,8

III 13,5 11,6

IV 28,4 29,7

Obiectivul principal a fost SFP determinată de IRC pe baza criteriilor IWCLL 2008, cu includerea clarificării referitoare la limfocitoza asociată tratamentului (Cheson 2012). După o perioadă de urmărire mediană de 16,1 luni, SFP a indicat o reducere cu 69%, semnificativă statistic, a riscului de deces sau progresie a bolii pentru pacienţii din braţul de tratament cu Calquence. Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate în Tabelul 10. Curba Kaplan-Meier pentru SFP este prezentată în Figura 2.

Tabelul 10. Rezultatele privind eficacitatea conform evaluărilor IRC (ASCEND) la pacienţi cu LLC

Calquence în monoterapie Terapia aleasă de investigator

N=155 fie idelalisib + rituximab saubendamustină + rituximab

N=155

Supraviețuirea fără progresia bolii

Număr de evenimente (%) 27(17,4) 68 (43,9)

PB, n (%) 19 (12,3) 59 (38,1)

Număr de decese (%) 8 (5.2) 9 (5,8)

Valoare mediană (IÎ 95%), luni NA 16,5 (14,0, 17,1)

RR† (IÎ 95%) 0,31 (0,20, 0,49)

Valoare p <0,0001

Estimare la 15 de luni, % (IÎ 95%) 82,6 (75,0, 88,1) 54,9 (45,4, 63,5)

Supravieţuirea generalăa

Număr de decese (%) 15 (9,7) 18 (11,6)

Risc relativ (IÎ 95%) † 0,84 (0,42, 1,66) -

Rata celui mai bun răspuns general* (RC + RCi + RPn + RP)**

RRG, n (%) 126 (81,3) 117 (75,5)(IÎ 95%) (74,4, 86,6) (68,1; 81,6)

Valoare p 0,2248 -

RC, n (%) 0 2 (1,3)

RP, n (%) 126 (81,3) 115 (74,2)

Durata răspunsului (DR)

Valoare mediană (IÎ 95%), luni NA 13,6 (11,9, NA)

IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; NA = nu a fost atinsă; RC = răspuns complet; RCi = răspuns complet cu recuperare hematologică incompletă; RPn = răspuns parţial nodular; RP = răspuns parţial; PB = progresia bolii

*Conform evaluării IRC aMediana SG nu a fost atinsă în ambele braţe de tratament. P<0,6089 pentru SG.

**RCi şi RPn au valori de 0. †Pe baza modelului stratificat Cox al riscurilor proporţionale

Figura 2. Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de IRC la pacienţii (ASCEND) cu LLC (populaţia

ITT)

Calquence

Terapia aleasă de investigator

Timpul de la randomizare (luni)

Număr de pacienți la risc

Luna 0 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 22 23

Calquence 155 153 153 149 147 146 145 143 143 139 139 137 118 116 73 61 60 25 2 1

Terapia aleasă 155 150 150 146 144 142 136 130 129 112 105 101 82 77 56 44 39 18 10 8 0de investigator

Rezultatele privind SFP pentru Calquence au fost consecvente la nivelul subgrupurilor, inclusiv al celor cu factori de risc înalt. La nivelul populaţiei cu LLC cu risc înalt (deleţie 17p, deleţie 11q, mutaţie TP53 şi

IGHV fără mutaţii), RR pentru SFP a fost de 0,27 [IÎ 95% (0,17, 0,44)].

Tabelul 11. Analiza pe subgrupuri a SFP conform evaluării IRC (studiul ASCEND)

Calquence în monoterapie

N Risc relativ IÎ 95%

Toţi subiecţii 155 0,30 (0,19; 0,48)

Del 17p

Da 28 0,21 (0,07; 0,68) (0,21; 0,54)

Nu 127 0,33

Mutaţia TP53

Da 39 0,24 (0,11; 0,56) (0,20; 0,57)

Nu 113 0,33

Del 17p sau mutaţie TP53

Da 45 0,21 (0,09; 0,48) (0,21; 0,61)

Nu 108 0,36

Status IGHV

Cu mutaţii 33 0,32 (0,11; 0,94) (0,19; 0,52)

Fără mutaţii 118 0,32

Supravieţuirea fără progresia bolii (%)

Calquence în monoterapie

N Risc relativ IÎ 95%

Del 11q

Da 39 0,28 (0,11; 0,70) (0,19; 0,53)

Nu 116 0,31

Cariotip complex

Da 50 0,32 (0,16; 0,63) (0,12; 0,44)

Nu 97 0,23

Conform evaluării investigatorului la analiza finală, cu o perioadă mediană de urmărire de 46,5 luni pentru

Calquence şi de 45,3 luni pentru IR/BR, a fost observată o reducere cu 72% a riscului de progresie a bolii sau deces pentru pacienții din brațul de tratament cu Calquence. Mediana SFP evaluată de investigator nu a fost atinsă în braţul de tratament cu Calquence şi a fost de 16,8 luni în braţul cu IR/BR. Rezultatele cu privire la eficacitate conform evaluărilor investigatorului (INV) sunt prezentate în tabelul 12. Curba

Kaplan-Meier pentru SFP conform evaluării INV este prezentată în Figura 3.

Tabelul 12. Rezultatele privind eficacitatea la analiza finală, conform evaluărilor INV la pacienţii (ASCEND) cu LLC

Calquence în monoterapie Terapia aleasă de investigator

N=155 fie idelalisib + rituximab saubendamustină + rituximab

N=155

Supraviețuirea fără progresia bolii*

Număr de evenimente (%) 62 (40,0) 119 (76,8)

PB, n (%) 43 (27,7) 102 (65,8)

Număr de decese (%) 19 (12,3) 17 (11,0)

Valoare mediană (IÎ 95%), luni NA 16,8 (14,1, 22,5)

RR† (IÎ 95%) 0,28 (0,20, 0,38)

Supravieţuirea generalăa

Număr de decese (%) 41 (26,5) 54 (34,8)

Risc relativ (IÎ 95%) † 0,69 (0,46, 1,04) -

IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; NA = nu a fost atinsă; PB = progresia bolii

*Conform evaluării INV aMediana SG nu a fost atinsă în ambele braţe de tratament. P=0,0783 pentru SG.†Pe baza modelului stratificat Cox al riscurilor proporţionale.

Figura 3. Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de INV la analiza finală, la pacienţii (ASCEND) cu

LLC

Calquence

Terapia aleasă de investigator

Timpul de la randomizare (luni)

Luna 0 3 6 9 12 15 18 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54

Calquence 155 1543 139 133 128 1217 1110 100 94 85 80 79 52 21 4 0

Terapia aleasă de 155 147 138 118 95 76 66 62 52 42 35 32 28 26 23 12 5 0investigator

Rezultatele privind SFP pentru Calquence evaluate de investigator la analiza finală au fost consecvente la nivelul subgrupurilor, inclusiv al celor cu factori de risc înalt și au fost în concordanță cu analiza primară.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Calquence la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în LLC (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Farmacocinetica (FC) acalabrutinib şi a metabolitului său activ, ACP-5862, au fost studiate la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi cu afecțiuni maligne cu celule B. Expunerea la acalabrutinib este proporţională cu doza şi atât acalabrutinib, cât şi ACP-5862 au o FC aproape liniară la administrarea unor doze cuprinse între 75 şi 250 mg. Modelarea FC populaţională sugerează că farmacocinetica acalabrutinib şi a ACP-5862 este similară la pacienţi cu afecțiuni maligne cu celule B diferite. La doza recomandată de 100 mg de două ori pe zi administrată pacienţilor cu afecțiuni maligne cu celule B (inclusiv LLC), media geometrică a concentraţiilor plasmatice zilnice la starea de echilibru în funcţie de timp (ASC24ore) şi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) pentru acalabrutinib au fost de 1679 ng*oră/ml şi, respectiv, de 438 ng/ml, iar pentru ACP-5862 au fost de 4166 ng*oră/ml şi, respectiv, de 446 ng/ml.

S-a demonstrat bioechivalența între Calquence sub formă de comprimate și Calquence sub formă de capsule. Calquence sub formă de comprimate conține acalabrutinib maleat, o formă de sare a

Supravieţuirea fără progresia bolii (%)acalabrutinib, care prezintă o solubilitate mai mare în condiții de pH crescut, în comparație cuacalabrutinib sub formă de bază, care constituie substanța activă din Calquence capsule. Calquence sub formă de comprimate prezintă astfel o absorbție mai bună atunci când este administrat concomitent cu medicamente care reduc secreția de acid gastric.

Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (Tmax) a fost de 0,2-3,0 ore pentru acalabrutinib şi de 0,5-4,0 ore pentru ACP-5862. Biodisponibilitatea absolută a Calquence a fost de 25%.

Efectul alimentelor asupra acalabrutinib

La voluntarii sănătoşi, administrarea unei singure doze de 100 mg de acalabrutinib sub formă de comprimate în timpul unei mese hipercalorice şi cu conţinut ridicat de grăsimi (aproximativ 918 calorii, 59 grame carbohidraţi, 59 grame lipide şi 39 grame proteine) nu a influenţat valorile medii ale ASC comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Valorile Cmax rezultate au scăzut cu 54% şi

Tmax a fost întârziat cu 1-2 ore.

Proporţia legării reversibile de proteinele plasmatice umane a fost de 99,4% pentru acalabrutinib şi de 98,8% pentru ACP-5862. Raportul mediu sânge-plasmă in vitro a fost de 0,8 pentru acalabrutinib şi de 0,7 pentru ACP-5862. Volumul de distribuţie mediu la starea de echilibru (Vss) a fost de aproximativ 34 l pentru acalabrutinib.

Biotransformare/metabolizare

In vitro, acalabrutinib este predominant metabolizat de enzimele CYP3A şi în proporţie minoră prin conjugarea cu glutation şi hidroliză amidică. ACP-5862 a fost identificat ca metabolit principal în plasmă, care ulterior a fost metabolizat în special prin oxidare mediată de CYP3A, cu o medie geometrică a expunerii (ASC) de aproximativ 2 până la 3 ori mai mare decât expunerea la acalabrutinib. ACP-5862 are o putere de inhibiţie a BTK cu aproximativ 50% mai mică decât cea a acalabrutinib.

Studiile in vitro indică faptul că acalabrutinib nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 sau UGT2B7 la concentraţii relevante clinic şi probabilitatea ca acesta să afecteze clearance-ul medicamentelor substrat pentru aceste enzime ale CYP este foarte redusă.

Studiile in vitro indică faptul că ACP-5862 nu inhibă CYP1A2 , CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 sau UGT2B7 la concentraţii relevante clinic şi probabilitatea ca acesta să afecteze clearance-ul medicamentelor substrat pentru aceste enzime ale CYP este foarte redusă.

Interacţiuni cu proteinele transportoare

Studiile in vitro indică faptul că acalabrutinib şi ACP-5862 sunt substraturi pentru P-gp şi BCRP. Cu toate acestea, este improbabil ca administrarea concomitent cu inhibitori ai BCRP să determine interacţiuni medicamentoase relevante din punct de vedere clinic. Administrarea concomitent cu un inhibitor al

OATP1B1/1B3 (rifampicină în doză unică de 600 mg) a determinat o creştere a valorilor Cmax şi ASC ale acalabrutinib de 1,2 ori şi, respectiv, de 1,4 ori (N=24, subiecţi sănătoşi), ceea ce nu este relevant din punct de vedere clinic.

La administrarea în concentraţii relevante clinic, acalabrutinib şi ACP-5862 nu inhibă P-gp, OAT1,

OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 şi MATE2-K. Acalabrutinib poate inhiba BCRP de la nivel intestinal, în timp ce ACP-5862 poate inhiba MATE1 la administrarea în concentraţii relevante clinic (vezi pct. 4.5). Acalabrutinib nu inhibă MATE1, iar ACP-5862 nu inhibă BCRP la administrarea în concentraţii relevante clinic.

După administrarea unei singure doze orale de 100 mg de acalabrutinib sub formă de comprimate, media geometrică a timpului terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) pentru acalabrutinib a fost de 1,4 ore. Pentru metabolitul activ ACP-5862, t1/2 a fost de 6,6 ore.

Valoarea medie a clearance-ului oral aparent (CL/F) a fost de 134 l/oră pentru acalabrutinib şi de 22 l/oră pentru ACP-5862 la toţi pacienţii cu afecțiuni maligne cu celule B.

După administrarea unei singure doze de 100 mg de acalabrutinib marcate radioactiv [14C] la voluntari sănătoşi, 84% din doza administrată a fost recuperată din materiile fecale şi 12% din doză a fost recuperată din urină, mai puţin de 2% din doză fiind excretată sub formă de acalabrutinib nemodificat.

Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, vârsta (>18 ani), sexul, rasa (caucaziană, afro-americană) şi greutatea corporală nu au avut efecte relevante clinic asupra farmacocineticii acalabrutinib şi a metabolitului său activ, ACP-5862.

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu Calquence la pacienţi cu vârsta sub 18 ani.

Acalabrutinib este eliminat în proporţie minimală pe cale renală. Nu s-a efectuat niciun studiu farmacocinetic la pacienţi cu insuficiență renală.

Pe baza analizei FC populaţionale, nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere farmacocinetic între cei 408 de subiecţi cu insuficienţă renală uşoară (eGFR între 60 şi 89 ml/min/1,73 m2, conform estimării prin ecuaţia MDRD), cei 109 subiecţi cu insuficiență renală moderată (eGFR între 30 şi 59 ml/min/1,73 m2) şi cei 192 de subiecţi cu funcţie renală în parametri normali (eGFR mai mare sau egală cu 90 ml/min/1,73 m2). Farmacocinetica acalabrutinib nu a fost caracterizată la pacienţi cu insuficiență renală severă (eGFR sub 29 ml/min/1,73 m2) sau la cei cu insuficiență renală necesitând tratament prin dializă. Pacienţii cu niveluri ale creatininei de 2,5 mai mari decât LSVN instituţională nu au fost incluşi în studiile clinice (vezi pct. 4.2).

Acalabrutinib este metabolizat pe cale hepatică. În studiile dedicate efectuate la pacienţi cu insuficiență hepatică (IH) comparativ cu pacienţi cu funcţie hepatică normală (n=6), expunerea la acalabrutinib (ASC) a crescut de 1,9 ori, 1,5 ori şi de 5,3 ori la pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară (n=6) (clasa Child-

Pugh A), moderată (n=6) (clasa Child-Pugh B) şi, respectiv, severă (n=8) (clasa Child-Pugh C). La subiecţii din grupul cu IH moderată, modificările markerilor relevanţi pentru capacitatea de eliminare a medicamentelor nu au fost însă semnificative, prin urmare este posibil ca efectul insuficienţei hepatice moderate să fi fost subestimat în cadrul acestui studiu. Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, nu au fost observate diferenţe relevante clinic între subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (n=79) sau moderată (n=6) (valori ale bilirubinei totale de 1,5 până la 3 ori mai mari decât LSVN şi orice valori ale

AST) şi cei cu funcţie hepatică normală (n=613) (valori ale bilirubinei totale şi AST în limitele LSVN) (vezi pct. 4.2).

Nu s-au efectuat studii de carcinogenicitate cu acalabrutinib.

Genotoxicitate/mutagenicitate/fototoxicitate

Acalabrutinib nu a fost mutagen în cadrul testului mutaţiei inverse bacteriene, al testului in vitro pentru detectarea aberaţiilor cromozomiale sau al testului in vivo al micronucleilor de la nivelul măduvei hematogene la şoarece.

Pe baza testelor de fototoxicitate in vitro pe linii celulare 3T3, se consideră că acalabrutinib prezintă un risc scăzut de fototoxicitate la om.

La şobolani au fost observate modificări microscopice la nivelul pancreasului, minimale până la uşoare ca severitate (hemoragie/pigmenţi/inflamaţie/fibroză în insulele pancreatice) la toate dozele testate. Au fost observate modificări non-adverse, minimale până la uşoare ca severitate, la nivelul rinichilor (bazofilie tubulară, regenerare tubulară şi inflamaţie) în studii cu durata de până la 6 luni în care s-a administrat la şobolani doza maximă fără efecte adverse observabile (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) de 30 mg/kg şi zi. Expunerile medii (ASC) în cazul administrării NOAEL la şobolani masculi şi femele corespund unui nivel de 0,6 ori şi respectiv 1,0 ori expunerea clinică la doza recomandată de 100 mg de două ori pe zi. Doza minimă cu efecte adverse observabile (Lowest Adverse Observed Effect Level,

LOAEL) la care au fost înregistrate modificări reversibile la nivel renal (degenerare tubulară moderată) şi hepatic (necroza hepatocitelor individuale) în studiul pe termen lung la şobolani a fost de 100 mg/kg şi zi, şi a determinat o expunere de 4,2 ori mai mare decât expunerea cu doza recomandată de 100 mg de două ori pe zi. În studii cu durata de 9 luni efectuate la câini, NOAEL a fost de 10 mg/kg şi zi, ceea ce corespunde unei expuneri de 3 ori mai mare decât ASC la doza clinică recomandată. La administrarea unei doze de 30 mg/kg şi zi la câini (de 9 ori mai mare decât ASC clinică) au fost observate degenerări tubulare minimale la nivelul rinichilor, scăderi uşoare ale greutăţii splinei, scăderi tranzitorii, minimale până la uşoare, ale masei eritrocitare şi creşteri ale ALT şi ALP. Toxicităţile cardiace la şobolani (hemoragie, inflamație, necroză miocardică) şi câini (inflamaţie perivasculară/vasculară) au fost înregistrate numai la animale decedate pe parcursul studiilor, în contextul administrării de doze mai mari decât doza maximă tolerată (DMT). Expunerile la şobolani şi câini asociate cu modificări cardiace au fost cel puţin de 6,8 ori şi, respectiv, de 25 ori mai mari decât ASC clinică. Reversibilitatea acestor modificări cardiace nu a putut fi evaluată deoarece acestea au fost observate numai la administrarea unor doze peste DMT.

Efectele toxice asupra funcţiei de reproducere

Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii la şobolanii masculi sau femele la expuneri de 10 sau, respectiv, 9 ori mai mari decât ASC clinică la doza recomandată.

Nu au fost observate efecte asupra dezvoltării şi supravieţuirii embrio-fetale la femelele de şobolan gestante, în cazul unor expuneri de aproximativ 9 ori mai mari decât ASC observată la pacienţii trataţi cu doza recomandată de 100 mg de două ori pe zi. În două studii de evaluare a efectelor asupra reproducerii la şobolani, au fost observate cazuri de distocie (travaliu dificil/prelungit) la expuneri de >2,3 ori mai mari decât expunerea clinică la doza de 100 mg de două ori pe zi. S-a confirmat prezenţa acalabrutinib şi a metabolitului său activ în plasma fetuşilor de şobolan. Prezenţa acalabrutinib şi a metabolitului său activ a fost depistată în laptele matern al femelelor de şobolan.

Într-un studiu de toxicitate embrio-fetală pe femele de iepure gestante au fost observate scăderi ale greutăţii fetuşilor şi întârzieri ale osificării la niveluri de expunere asociate cu toxicitate maternă care au fost de 2,4 ori mai mari decât valorile ASC la om atunci când s-a administrat doza recomandată.

Manitol (E421)

Celuloză microcristalină (E460)

Hidroxipropilceluloză de joasă substituție (E463)

Stearil fumarat de sodiu

Hipromeloză (E464)

Copovidonă

Dioxid de titan (E171)

Macrogol

Trigliceride cu lanț mediu

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Ambalaje cu blistere din aluminiu/aluminiu, cu simbolurile soarelui/lunii, care conţin 8 sau 10 comprimate filmate. Cutii a câte 56 sau 60 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

EU/1/20/1479/003

EU/1/20/1479/004

Data primei autorizări: 05 noiembrie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.