CABAZITAXEL SANDOZ 10mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Cabazitaxel Sandoz 10 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

1 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține cabazitaxel monohidrat echivalent cu 10 mg cabazitaxel.

Fiecare flacon de 4,5 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conține cabazitaxel monohidrat echivalent cu 45 mg cabazitaxel.

Fiecare flacon de 6 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conține cabazitaxel monohidrat echivalent cu 60 mg cabazitaxel.

Fiecare 1 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 198 mg etanol.

Fiecare flacon de 4,5 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 891 mg de etanol (19,8% m/v).

Fiecare flacon de 6 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 1188 mg de etanol (19,8% m/v).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril)

Soluție limpede, incoloră până la galben pal.

pH: 3,1 - 3,7

Cabazitaxel Sandoz este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, trataţi anterior după o schemă de tratament conţinând docetaxel (vezi pct. 5.1).

Utilizarea Cabazitaxel Sandoz trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea medicamentelor citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea chimioterapiei antineoplazice. Trebuie să fie disponibile facilităţi şi echipamente pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate grave, cum sunt hipotensiunea arterială şi bronhospasmul (vezi pct. 4.4).

Premedicaţia recomandată conform schemei de tratament trebuie să fie utilizată cu cel puţin 30 minute înaintea fiecărei administrări a medicamentului Cabazitaxel Sandoz, cu următoarele medicamente administrate pe cale intravenoasă pentru a reduce riscul şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate:

* antihistaminic (dexclorfeniramină 5 mg sau difenhidramină 25 mg sau un medicament echivalent),

* corticosteroid (dexametazonă 8 mg sau un medicament echivalent) şi

* antagonist H2 (ranitidină sau un medicament echivalent) (vezi pct. 4.4).

Profilaxia cu antiemetice este recomandată şi se pot administra pe cale orală sau intravenoasă, după cum este necesar.

Pe tot parcursul tratamentului, trebuie asigurată hidratarea adecvată a pacientului pentru a preveni complicaţiile, cum este insuficienţa renală.

Doza recomandată de Cabazitaxel Sandoz este de 25 mg/m2 administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 1 oră, la interval de 3 săptămâni, în asociere cu 10 mg prednison sau prednisolon administrat pe cale orală, zilnic, pe tot parcursul tratamentului.

Modificările dozei trebuie efectuate dacă pacientul prezintă următoarele reacţii adverse [gradele se referă la criteriile comune privind terminologia evenimentelor adverse (CCTEA 4.0)]:

Tabelul 1 - Modificările dozei recomandate pentru reacţii adverse la pacienţii trataţi cu cabazitaxel

Reacţii adverse Modificarea dozei

Neutropenie prelungită de grad ≥ 3 (cu durată Amânarea tratamentului până când numărul mai mare de 1 săptămână) în ciuda tratamentului neutrofilelor este >1500 celule/mm3, apoi se adecvat, incluzând G-CSF reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2.

Neutropenie febrilă sau infecţie neutropenică Amânarea tratamentului până la ameliorare sau rezolvare şi până când numărul neutrofilelor este >1500 celule/mm3, apoi se reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2.

Diaree de grad ≥ 3 sau diaree persistentă în Amânarea tratamentului până la ameliorare sau ciuda tratamentului adecvat, incluzând înlocuire rezolvare, apoi se reduce doza de cabazitaxel de de apă şi electroliţi la 25 mg/m2 la 20 mg/m2.

Neuropatie periferică de grad ≥ 2 Amânarea tratamentului până la ameliorare, apoi se reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2.

Dacă pacienții continuă să prezinte oricare dintre aceste reacţii la doza de 20 mg/m2, poate fi avută în vedere o scădere suplimentară a dozei la 15 mg/m2 sau întreruperea tratamentului cu Cabazitaxel

Sandoz. Datele referitoare la pacienții care utilizează doze sub 20 mg/m2 sunt limitate.

Cabazitaxelul este intens metabolizat în ficat. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1 şi ≤ 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN) sau valoarea Aspartataminotransferazei (AST) > 1,5 x LSVN), trebuie scăzută doza de cabazitaxel la 20 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, administrarea cabazitaxelului trebuie efectuată cu prudenţă şi sub supraveghere atentă din punct de vedere al siguranţei.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (valorile bilirubinei totale cuprinse între >1,5 şi ≤ 3,0 x

LSVN), doza maximă tolerată (DMT) a fost de 15 mg/m2. În cazul în care tratamentul este avut în vedere la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza de cabazitaxel nu trebuie să depăşească 15 mg/m2. Cu toate acestea, pentru această doză sunt disponibile date limitate cu privire la eficacitate.

Cabazitaxelul nu trebuie administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 x LSVN) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Cabazitaxelul este excretat în proporţie foarte mică prin rinichi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală, care nu necesită şedinţe de hemodializă. Pacienţii care prezintă boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei ClCR <15 ml/min şi 1,73 m2), ca urmare a afecţiunii acestora şi a cantităţii limitate de date disponibile, trebuie trataţi cu precauţie şi monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu se recomandă nicio ajustare specifică a dozei în cazul utilizării cabazitaxelului la pacienţi vârstnici (vezi, de asemenea, pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.2).

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt inductori puternici sau inhibitori puternici ai CYP3A. Cu toate acestea, dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A, trebuie avută în vedere o scădere a dozei de cabazitaxel cu 25% (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Cabazitaxel Sandoz nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Siguranța și eficacitatea Cabazitaxel Sandoz la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.1).

Cabazitaxel Sandoz se administrează pe cale intravenoasă.

Pentru instrucțiuni privind prepararea și administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6.

Nu trebuie utilizate recipiente pentru perfuzie din PVC şi seturi de perfuzie din poliuretan.

Cabazitaxel Sandoz nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

* Hipersensibilitate la cabazitaxel, la alți taxani, la polisorbat 80 sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

* Număr de neutrofile mai mic de 1500/mm3.

* Insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 x LSVN).

* Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).

Toţi pacienţii trebuie trataţi cu premedicaţie înainte de începerea perfuziei cu cabazitaxel (vezi pct.

4.2).

Pacienţii trebuie supravegheaţi atent pentru reacţii de hipersensibilitate, în special în timpul primei şi celei de a doua perfuzii. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după începerea perfuziei cu cabazitaxel, astfel încât facilităţile şi echipamentul pentru tratamentul hipotensiunii arteriale şi al bronhospasmului trebuie să fie disponibile. Pot să apară reacţii severe şi pot include erupţii cutanate generalizate/eritem generalizat, hipotensiune arterială şi bronhospasm.

Reacţiile severe de hipersensibilitate necesită întreruperea imediată a tratamentului cu cabazitaxel şi tratament adecvat. Pacienţii care prezintă reacţie de hipersensibilitate trebuie să oprească tratamentul cu Cabazitaxel Sandoz (vezi pct. 4.3).

Poate apărea supresia măduvei osoase hematogene, manifestată prin neutropenie, anemie, trombocitopenie sau pancitopenie (vezi 'Risc de neutropenie” şi 'Anemie” la pct. 4.4, mai jos).

Pacienţilor trataţi cu cabazitaxel li se poate administra profilactic G-CSF, conform ghidurilor

Asociaţiei Americane de Oncologie Clinică (American Society of Clinical Oncology (ASCO)) şi/sau ghidurilor instituţionale în vigoare, pentru a reduce riscul sau pentru a aborda terapeutic complicaţiile neutropeniei (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienţii cu factori de risc crescut (vârsta > 65 ani, status de performanţă slab, episoade anterioare de neutropenie febrilă, cure anterioare de iradiere extinsă, status nutriţional deficitar sau alte comorbidităţi grave) care îi predispun la un risc crescut de complicaţii ale neutropeniei prelungite. S-a demonstrat că utilizarea G-CSF scade incidenţa şi severitatea neutropeniei.

Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la cabazitaxel (vezi pct. 4.8). Monitorizarea hemoleucogramei complete este esenţială o dată pe săptămână în timpul ciclului 1 de tratament şi apoi înaintea fiecărui ciclu de tratament, astfel încât doza să poată fi ajustată, dacă este necesar.

Doza trebuie redusă în cazul neutropeniei febrile sau neutropeniei prelungite în ciuda tratamentului adecvat (vezi pct. 4.2).

Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul numai atunci când numărul de neutrofile revine la o valoare de ≥ 1500/mm3 (vezi pct. 4.3).

Simptome cum sunt durerea şi sensibilitatea abdominală, febra, constipaţia persistentă, diareea, însoţite sau nu de neutropenie pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea tratamentului cu cabazitaxel.

Dacă pacienţii prezintă diaree după administrarea cabazitaxel, pot fi trataţi cu medicamente antidiareice utilizate în mod obişnuit. Trebuie luate măsuri adecvate pentru a rehidrata pacienţii.

Diareea poate surveni mai frecvent la pacienţii supuşi anterior iradierii abdomino-pelvine.

Deshidratarea este mai frecventă la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste. Trebuie luate măsuri adecvate pentru a rehidrata pacienţii şi a monitoriza şi corecta concentraţiile electroliţilor serici, în special ale potasiului. Amânarea tratamentului sau scăderea dozei pot fi necesare pentru diareea de grad ≥ 3 (vezi pct. 4.2). Dacă pacienţii prezintă greaţă sau vărsături, ei pot fi trataţi cu medicamente antiemetice utilizate în mod obişnuit.

La pacienţii trataţi cu cabazitaxel au fost raportate hemoragii şi perforaţii gastro-intestinale (GI), ileus, colită, inclusiv cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Este necesară prudenţă în tratarea pacienţilor cu cel mai mare risc de apariţie a complicaţiilor gastro-intestinale: pacienţii cu neutropenie, vârstnici, care utilizează în asociere AINS, tratament antiagregant plachetar sau medicamente anticoagulante şi pacienţii cu antecedente personale de radioterapie pelvină sau de boli gastro-intestinale, cum sunt ulceraţii şi sângerări GI.

Au fost observate cazuri de neuropatie periferică, neuropatie senzitivă periferică (de exemplu parestezii, disestezii) şi neuropatie motorie periferică la pacienţii trataţi cu cabazitaxel. Pacienţii care urmează tratament cu cabazitaxel trebuie sfătuiţi să informeze medicul înainte de a continua tratamentul dacă dezvoltă simptome de neuropatie, cum sunt durere, arsură, furnicături, amorţeli sau slăbiciune. Medicii trebuie să evalueze pacienţii pentru prezenţa sau agravarea neuropatiei înaintea fiecărei administrări a tratamentului. Tratamentul trebuie amânat până la ameliorarea simptomelor.

Doza de cabazitaxel trebuie redusă de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2 în cazul neuropatiei periferice persistente de grad > 2 (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cu cabazitaxel, a fost observată apariţia anemiei (vezi pct. 4.8). Trebuie verificate valorile hemoglobinei şi hematocritului înaintea tratamentului cu cabazitaxel şi în cazul în care pacienţii prezintă semne sau simptome de anemie sau hemoragie. Se recomandă prudenţă la pacienţii care au valoarea hemoglobinei mai mică de 10 g/dl şi trebuie luate măsuri adecvate în funcţie de starea clinică.

Tulburările renale au fost raportate în asociere cu sepsis, deshidratare severă determinată de diaree, vărsături şi uropatie obstructivă. A fost observată insuficienţa renală, incluzând cazuri cu evoluţie letală. Trebuie luate măsuri adecvate pentru identificarea cauzei şi pentru a trata intensiv pacienţii dacă aceasta survine.

Hidratarea adecvată trebuie asigurată pe toată durata tratamentului cu cabazitaxel. Pacientul trebuie sfătuit să raporteze imediat orice modificare semnificativă a volumului urinar zilnic. Creatinina serică trebuie măsurată la momentul iniţial, cu fiecare hemoleucogramă şi ori de câte ori pacientul raportează o modificare a eliminării urinare. Tratamentul cu cabazitaxel trebuie întrerupt în cazul oricărei degradări a funcţiei renale până la insuficienţă renală de grad ≥ 3 conform CCTEA 4.0.

Au fost raportate penumonie/pneumonită interstiţială şi pneumopatie interstiţială, care se pot asocia cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).

Dacă apar simptome pulmonare noi sau dacă cele existente se agravează, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, investigaţi prompt şi trataţi corespunzător. Se recomandă întreruperea terapiei cu cabazitaxel până la stabilirea diagnosticului. Aplicarea precoce a măsurilor de susţinere poate ajuta la ameliorarea afecţiunii. Trebuie evaluat cu atenţie beneficiul reluării tratamentului cu cabazitaxel.

Au fost raportate aritmii, cel mai frecvent tahicardie şi fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.8).

Persoanele vârstnice (≥ 65 ani) pot fi mai susceptibile la a prezenta anumite reacţii adverse, incluzând neutropenie şi neutropenie febrilă (vezi pct. 4.8).

Tratamentul cu Cabazitaxel Sandoz este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 x LSVN) (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1 şi ≤ 1,5 x

LSVN sau valoarea AST > 1,5 x LSVN), trebuie scăzută doza (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A trebuie evitată, deoarece aceştia pot creşte concentraţiile plasmatice ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5). Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A, trebuie avute în vedere supravegherea atentă pentru apariţia fenomenelor de toxicitate şi scăderea dozei de cabazitaxel (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A trebuie evitată, deoarece aceştia pot scădea concentraţiile plasmatice ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Cabazitaxel Sandoz conține alcool etilic.

Flacon de 45 mg:

Acest medicament conține 891 mg de alcool etilic (etanol) în fiecare flacon ce conține 4,5 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă, echivalent cu 19,8 vol%. Cantitatea din fiecare flacon de medicament este echivalentă cu mai puțin de 22 ml de bere sau 9 ml de vin.

Flacon de 60 mg:

Acest medicament conține 1188 mg de alcool etilic (etanol) în fiecare flacon ce conține 6 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă, echivalent cu 19,8 vol%. Cantitatea din fiecare flacon de medicament este echivalentă cu mai puțin de 30 ml de bere sau 12 ml de vin.

O doză de 45 mg din acest medicament administrată unui adult care cântărește 70 kg va duce la o expunere la etanol de 13 mg/kg/doză care poate determina o creștere a concentrației de alcool în sânge de aproximativ 2,2 mg/100 ml.

În comparație, la un adult care bea un pahar de vin sau 500 ml de bere, concentrația de alcool în sânge este posibil să fie de aproximativ 50 mg/100 ml.

Cantitatea mică de alcool din acest medicament nu va avea efecte vizibile.

Cu toate acestea, trebuie luate precauții speciale în grupurile cu risc ridicat, cum ar fi pacienții cu boli hepatice, epilepsie și pacienții cu antecedente de alcoolism.

Măsură de contracepție

Bărbaţii trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului şi timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu cabazitaxel (vezi pct. 4.6).

Studiile in vitro au demonstrat că metabolizarea cabazitaxelului are loc în principal pe calea CYP3A (80% - 90%) (vezi pct. 5.2).

Administrarea repetată de ketoconazol (în doză de 400 mg o dată pe zi), un inhibitor puternic al

CYP3A, a determinat scăderea cu 20% a clearance-ului cabazitaxelului, corespunzătoare unei creşteri cu 25% a ASC. Prin urmare, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină, voriconazol) trebuie evitată, deoarece poate apărea creşterea concentraţiilor plasmatice ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de aprepitant, un inhibitor moderat al CYP3A, nu a avut niciun efect asupra clearance-ului cabazitaxelului.

Administrarea repetată de rifampicină (în doză de 600 mg o dată pe zi), un inductor puternic al

CYP3A, a determinat creşterea cu 21% a clearance-ului cabazitaxelului, corespunzătoare unei scăderi cu 17% a ASC. Prin urmare, administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, fenobarbital) trebuie evitată, deoarece poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). În plus, pacienţii trebuie să evite administrarea de preparate din plante medicinale care conţin sunătoare.

De asemenea, pentru cabazitaxel s-a demonstrat că inhibă in vitro proteinele transportoare ale polipeptidelor transportoare de anioni organici OATP1B1 (Organic Anion Transport Polypeptides).

Riscul de interacţiune cu substraturile OATP1B1 (de exemplu cu statine, valsartan, repaglinidă) este posibil, mai ales pe durata perfuziei intravenoase (1 oră) şi până la 20 de minute după încetarea perfuziei. Înainte de a se administra substraturi ale OATP1B1, se recomandă respectarea unui interval de timp cu durata de 12 ore înainte de administrarea perfuziei şi de cel puţin 3 ore după încetarea perfuziei.

Administrarea de vaccinuri vii sau vii atenuate la pacienţii cu imunitate compromisă determinată de medicamentele chimioterapice poate determina infecţii grave sau letale. Vaccinarea cu vaccin viu atenuat trebuie evitată la pacienţii cărora li se administrează cabazitaxel. Se pot administra vaccinuri care conţin microorganisme inactivate sau germeni omorâţi; cu toate acestea, răspunsul la astfel de vaccinuri poate fi diminuat.

Măsură de contracepție

Din cauza riscului genotoxic al cabazitaxelului (vezi pct. 5.3), bărbații trebuie să utilizeze o metodă eficientă de contracepție în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu cabazitaxel.

Nu există date cu privire la utilizarea cabazitaxelului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze materno-toxice (vezi pct. 5.3) şi traversarea barierei placentare de către cabazitaxel (vezi pct. 5.3). În cazul gravidelor expuse, similar altor medicamente citotoxice, cabazitaxelul poate avea efecte nocive la făt.

Tratamentul cu cabazitaxel nu este indicat femeilor.

Datele de farmacocinetică disponibile la animale au evidenţiat excreţia cabazitaxelului şi a metaboliţilor săi în lapte (vezi pct. 5.3).

Studiile la animale au evidenţiat că administrarea cabazitaxelului afectează sistemul reproducător la masculii de şobolan şi câine, fără niciun efect funcţional asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, ţinând cont de activitatea farmacologică a taxanilor, de potenţialul lor genotoxic printr-un mecanism aneugenic şi de efectul câtorva compuşi din această clasă asupra fertilităţii în studiile la animale, efectul asupra fertilităţii masculine nu poate fi exclus la om.

Bărbaţilor trataţi cu cabazitaxel li se recomandă să ceară sfatul cu privire la conservarea spermei înainte de începerea tratamentului.

Cabazitaxelul are o influenţă moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece poate provoca fatigabilitate şi ameţeli. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă prezintă aceste reacţii adverse pe parcursul tratamentului.

Siguranţa administrării cabazitaxelului în asociere cu prednison sau prednisolon a fost evaluată în 3 studii clinice randomizate, deschise, controlate (TROPIC, PROSELICA ȘI CARD), însumând 1092 pacienţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, care au fost trataţi cu cabazitaxel în doză de 25 mg/m2 o dată la 3 săptămâni. Pacienţii au fost trataţi cu cabazitaxel o perioadă cu durata de 6-7 cicluri.

Incidențele din analiza colectivă a acestor 3 studii clinice sunt prezentate mai jos și în lista tabelară.

Cele mai frecvente reacții adverse (toate gradele de severitate) au fost: anemie (99,0%), leucopenie (93,0%), neutropenie (87,9%), trombocitopenie (41,1%), diaree (42,1%), oboseală (25,0%) și astenie (15,4%). Cele mai frecvente reacții adverse de grad ≥ 3 care au apărut la cel puțin 5% dintre pacienți au fost: neutropenie (73,1%), leucopenie (59,5%), anemie (12,0%), neutropenie febrilă (8,0%) și diaree (4,7%).

Întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse a avut loc cu frecvențe similare în cele 3 studii (18,3% în TROPIC, 19,5% în PROSELICA și 19,8% în CARD) la pacienții cărora li s-a administrat cabazitaxel. Cele mai frecvente reacții adverse (> 1,0%) care au condus la întreruperea tratamentului cu cabazitaxel au fost hematuria, oboseala și neutropenia.

Reacţiile adverse sunt prezentate în tabelul 2 în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de categoria de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Intensitatea reacţiilor adverse este clasificată conform CCTEA 4.0 (grad ≥ 3 = G ≥3). Frecvenţele se referă la toate gradele şi sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Reacţii adverse şi modificări hematologice raportate la cabazitaxel administrat în asociere cu prednison sau prednisolon provenite din analiza datelor cumulate (n=1092)

Clasificarea pe Reacție adversă Toate Grad>3 aparate, gradele n (%) sisteme și n (%) organe Foarte Frecvente Mai puțin frecvente frecvente

Infecție 48 (4,4) 42 (3,8)

Infecţii şi neutropenică infestări /sepsis*

Șoc septic 10 (0,9) 10 (0,9)

Septicemie 13 (1,2) 13 (1,2)

Celulită 8 (0,7) 3 (0,3)

Infecții ale tractului 103 (9,4) 19 (1,7) urinar

Gripă 22 (2,0) 0

Cistită 22 (2,0) 2 (0,2)

Infecții ale căilor 23 (2,1) 0 respiratorii superioare

Herpes zoster 14 (1,3) 0

Candidoză 11 (1,0) 1 (<0,1)

Tulburări Neutropeniea* 950 (87,9) 790 (73,1) hematologice şi Anemie a 1073 (99,0) 130 (12,0) limfatice Leucopeniea 1008 (93,0) 645 (59,5)

Trombocitopeniea 478 (44,1) 44 (4,1)

Neutropenie febrilă 87 (8,0) 87 (8,0)

Tulburări ale Hipersensiblitate 7 (0,6) 0 sistemului imunitar

Tulburări Anorexie 192 (17,6) 11 (1,0) metabolice şi de Deshidratare 27 (2,5) 11 (1,0) nutriţie Hiperglicemie 11 (1,0) 7 (0,6)

Hipopotasemie 8 (0,7) 2 (0,2)

Insomnie 45 (4,1) 0

Tulburări

Anxietate 13 (1,2) 0 psihice

Stare confuzională 12 (1,1) 2 (0,2)

Tulburări ale Disgeuzie 64 (5,9) 0 sistemului Tulburarea gustului 56 (5,1) 0 nervos Neuropatie periferică 40 (3,7) 2 (0,2)

Neuropatie senzitivă 89 (8,2) 6 (0,5) periferică

Polineuropatie 9 (0,8) 2 (0,2)

Parestezie 46 (4,2) 0

Hipoestezie 18 (1,6) 1 (<0,1)

Amețeli 63 (5,8) 0

Cefalee 56 (5,1) 1 (<0,1)

Letargie 15 (1,4) 1 (<0,1)

Sciatică 9 (0,8) 1 (<0,1)

Conjunctivită 11 (1,0) 0

Hipersecreție lacrimală 22 (2,0) 0

Tulburări acustice şi Tinitus 7 (0,6) 0 vestibulare Vertij 15 (1,4) 1 (<0,1)

Fibrilație atrială 14 (1,3) 5 (0,5)

Tulburări cardiace*

Tahicardie 11 (1,0) 1 (<0,1)

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială 38 (3,5) 5 (0,5)

Tromboză venoasă 12 (1,1) 9 (0,8) profundă

Hipertensiune arterială 29 (2,7) 12 (1,1)

Hipotensiune arterială 6 (0,5) 1 (<0,1) ortostatică

Bufeuri 23 (2,1) 1 (<0,1)

Eritem facial tranzitoriu 9 (0,8) 0

Dispnee 97 (8,9) 9 (0,8)

Tulburări

Tuse 79 (7,2) 0 respiratorii,

Durere orofaringiană 26 (2,4) 1 (< 0,1) toracice şi

Pneumonie 26 (2,4) 16 (1,5) mediastinale

Embolism pulmonar 30 (2,7) 23 (2,1)

Tulburări gastro- Diaree 460 (42,1) 51 (4,7) intestinale Greață 347 (31,8) 14 (1,3)

Vărsături 207 (19,0) 14 (1,3)

Constipație 202 (18,5) 8 (0,7)

Durere abdominală 105 (9,6) 15 (1,4)

Dispepsie 53 (4,9) 0

Durere abdominală 46 (4,2) 1 (<0,1) superioară

Hemoroizi 22 (2,0) 0

Boală de reflux gastro- 26 (2,4) 1 (<0,1) esofagian

Hemoragie rectală 14 (1,3) 4 (0,4)

Xerostomie 19 (1,7) 2 (0,2)

Distensie abdominală 14 (1,3) 1 (< 0,1)

Stomatită 46 (4,2) 2 (0,2)

Ileus* 7 (0,6) 5 (0,5)

Gastrită 10 (0,9) 0

Colită* 10 (0,9) 5 (0,5)

Perforație gastro- 3 (0,3) 1 (< 0,1) intestinală

Hemoragie 2 (0,2) 1 (< 0,1) gastro-intestinală

Alopecie 80 (7,3) 0

Afecţiuni cutanate şi

Xerodermie 23 (2,1) 0 ale ţesutului

Eritem 8 (0,7) 0 subcutanat

Afectare a unghiilor 18 (1,6) 0

Tulburări musculo- Durere de spate 166 (15,2) 24 (2,2) scheletice şi ale Artralgie 88 (8,1) 9 (0,8) ţesutului conjunctiv Durere la nivelul 76 (7,0) 9 (0,8) extremităților

Spasme musculare 51 (4,7) 0

Mialgie 40 (3,7) 2 (0,2)

Dureri toracice musculo- 34 (3,1) 3 (0,3) scheletice

Slăbiciune musculară 31 (2,8) 1 (0,2)

Dureri în flanc 17 (1,6) 5 (0,5)

Tulburări renale şi Insuficiență renală acută 21 (1,9) 14 (1,3) ale căilor urinare Insuficiență renală 8 (0,7) 6 (0,5)

Disurie 52 (4,8) 0

Colică renală 14 (1,3) 2 (0,2)

Hematurie 205 (18,8) 33 (3,0)

Polachiurie 26 (2,4) 2 (0,2)

Hidronefroză 25 (2,3) 13 (1,2)

Retenție urinară 36 (3,3) 4 (0,4)

Incontinență urinară 22 (2,0) 0

Obstrucție uretrală 8 (0,7) 6 (0,5)

Tulburări ale Dureri pelvine 20 (1,8) 5 (0,5) aparatului genital şi sânului

Tulburări generale Fatigabilitate 333 (30,5) 42 (3,8) şi la nivelul locului Astenie 227 (20,8) 32 (2,9) de administrare Pirexie 90 (8,2) 5 (0,5)

Edeme periferice 96 (8,8) 2 (0,2)

Inflamație la nivelul 23 (2,1) 1 (<0,1) mucoaselor

Durere 36 (3,3) 7 (0,6)

Durere toracică 11 (1,0) 2 (0,2)

Edeme 8 (0,7) 1 (<0,1)

Frisoane 12 (1,1) 0

Stare generală de rău 21 (1,9) 0

Investigaţii Scădere în greutate 81 (7,4) 0 diagnostice Valoare crescută a 13 (1,2) 1 (<0,1) aspartataminotransferazei

Valori crescute ale 7 (0,6) 1 (<0,1) transaminazelor serice a pe baza valorilor de laborator

* a se vedea punctul detaliat mai jos

S-a arătat că utilizarea G-CSF limitează incidenţa şi severitatea neutropeniei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Incidența neutropeniei de grad ≥ 3 pe baza datelor de laborator a variat în funcție de utilizarea G-CSF de la 44,7% la 76,7%, cu cea mai mică incidență raportată atunci când a fost utilizată profilaxia G-

CSF. În mod similar, incidența neutropeniei febrile de grad ≥ 3 a variat de la 3,2% la 8,6%.

Complicații neutropenice (inclusiv neutropenie febrilă, infecție neutropenică/sepsis și colită neutropenică) care, în unele cazuri, au dus la un rezultat fatal, au fost raportate la 4,0% dintre pacienți în cazul în care a fost utilizată profilaxia primară G-CSF, și la 12,8% dintre pacienți în caz contrar.

În analiza grupată, evenimentele cardiace au fost raportate la 5,5% dintre pacienți, dintre care 1,1% au avut aritmii cardiace de grad ≥3. Incidența tahicardiei la cabazitaxel a fost de 1,0%, dintre care mai puțin de 0,1% au fost de grad ≥3. Incidența fibrilației atriale a fost de 1,3%. Au fost raportate evenimente de insuficiență cardiacă pentru 2 pacienți (0,2%), dintre care unul a dus la un rezultat fatal.

Fibrilaţia ventriculară letală a fost raportată la 1 pacient (0,3%), iar stopul cardiac la 3 pacienţi (0,5%).

Niciunul dintre evenimente nu a fost considerat de către investigator ca fiind corelat cu medicamentul.

În analiza grupată, frecvența hematuriei de toate gradele a fost de 18,8% la 25 mg/m2 (vezi pct. 5.1).

Când au fost documentate cauze confuzive, cum ar fi progresia bolii, instrumentarea, infecția sau terapia anticoagulantă/AINS/acid acetilsalicilic au fost identificate în aproape jumătate din cazuri.

În analiza grupată, incidenţa anemiei de grad ≥ 3, valorilor crescute ale AST, ALT şi bilirubinemiei pe baza modificărilor de laborator a fost de 12,0%, 1,3%, 1,0% respectiv, 0,5%.

Au fost observate colită (inclusiv enterocolită și enterocolită neutropenică) și gastrită. De asemenea, au fost raportate hemoragie gastro-intestinală, perforaţie gastro-intestinală și ileus (ocluzie intestinală) (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) cazuri de pneumonie/penumonită interstiţială şi pneumopatie interstiţială, uneori letale (vezi pct. 4.4).

Cistita determinată de fenomenul de reactivare a efectului iradierii, inclusiv cistita hemoragică, au fost raportate mai puţin frecvent.

Vezi pct. 4.2

Alte grupuri speciale de pacienţi

Dintre cei 1092 de pacienți tratați cu cabazitaxel 25 mg/m2 în studiile de cancer de prostată, 755 pacienți au avut 65 de ani sau mai mult, incluzând 238 pacienți cu vârsta peste 75 de ani. Următoarele reacții adverse non-hematologice au fost raportate cu rate mai mari de ≥ 5% la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mult comparativ cu pacienții mai tineri: oboseală (33,5% față de 23,7%), astenie (23,7 față de 14,2%), constipație (20,4% față de 14,2%) și respectiv, dispnee (10,3% față de 5,6%).

Neutropenia (90,9% față de 81,2%) și trombocitopenia (48,8% față de 36,1%) au fost, de asemenea, cu 5% mai mari la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mult comparativ cu pacienții mai tineri.

Neutropenia de grad ≥ 3 și neutropenia febrilă au fost raportate cu cele mai mari rate de diferență între ambele grupe de vârstă (respectiv cu 14% și cu 4% mai mari la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani comparativ cu pacienții < 65 ani) (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu se cunoaşte antidotul pentru cabazitaxel. Complicaţiile posibile ale supradozajului ar putea consta în exacerbarea reacţiilor adverse, cum sunt supresia măduvei osoase şi tulburările gastro-intestinale. În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată şi trebuie atent monitorizat.

Pacienţilor trebuie să li se administreze terapie cu G-CSF cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. Se vor institui alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, taxani, codul ATC: L01CD04

Cabazitaxelul este un medicament antineoplazic care acţionează prin perturbarea reţelei microtubulare a celulelor. Cabazitaxelul se leagă de tubulină şi facilitează asamblarea tubulinei în microtubuli, simultan inhibând dezasamblarea lor. Aceasta duce la stabilizarea microtubulilor, determinând inhibarea funcţiilor mitotice şi a interfazei celulare.

Cabazitaxelul a demonstrat un spectru larg al activităţii antitumorale împotriva tumorilor umane avansate xenotransplantate la şoareci. Cabazitaxelul este activ în tumorile sensibile la docetaxel. În plus, cabazitaxelul a demonstrat activitate în modelele tumorale insensibile la chimioterapie, incluzând docetaxel.

Eficacitatea şi siguranţa cabazitaxel administrat în asociere cu prednison sau prednisolon au fost evaluate într-un studiu clinic de fază III, multicentric, internaţional, deschis, randomizat (studiul

EFC6193), care a inclus pacienţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, trataţi anterior cu scheme terapeutice care conţin docetaxel.

Supravieţuirea globală (SG) a fost criteriul final principal de eficacitate al studiului.

Criteriile de evaluare secundare au inclus supravieţuirea fără progresie a bolii [SFP (definită ca perioada de timp de la randomizare până la progresia tumorii, progresia antigenului prostatic specific (PSA), progresia durerii sau decesul de orice cauză, oricare a survenit primul], rata răspunsului tumoral pe baza criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST)), progresia PSA (definită ca o creştere cu ≥ 25% a PSA la pacienţii non-responsivi sau > 50% la pacienţii responsivi), răspunsul PSA (scăderea concentraţiilor serice ale PSA cu cel puţin 50%), progresia durerii [evaluată utilizând scala intesităţii durerii prezente (IDP) din chestionarul McGill-Melzack şi scorul analgeziei (SA)] şi răspunsul la durere (definit ca o reducere mai mare cu 2 puncte faţă de mediana valorii iniţiale a IDP, fără creşterea concomitentă a SA sau reducerea cu ≥ 50% în utilizarea analgezicelor faţă de valoarea medie iniţială a SA, fără o creştere concomitentă a durerii).

Un total de 755 pacienţi au fost randomizaţi să fie trataţi fie cu cabazitaxel 25 mg/m2 administrat pe cale intravenoasă la interval de 3 săptămâni pentru maxim 10 cicluri de tratament şi cu prednison sau prednisolon 10 mg zilnic pe cale orală (n=378) sau să fie trataţi cu mitoxantronă 12 mg/m2 pe cale intravenoasă la interval de 3 săptămâni pentru maxim 10 cicluri de tratament şi cu prednison sau prednisolon 10 mg zilnic pe cale orală (n=377).

Acest studiu a inclus pacienţi cu vârsta peste 18 ani cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, care prezintă fie boală cuantificabilă pe baza criteriilor RECIST, fie boală necuantificabilă, însoțită de creşterea concentraţiilor PSA sau apariţia de noi leziuni, precum și status de performanţă de la 0 la 2 conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Era necesar ca pacienţii să prezinte neutrofile > 1500/mm3, trombocite > 100000/mm3, hemoglobină > 10 g/dl, creatinină < 1,5 x LSVN, bilirubină totală < 1 x LSVN, AST şi ALT < 1,5 x LSVN.

Nu au fost incluşi în studiu pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă sau infarct miocardic în ultimele 6 luni sau pacienţii cu aritmii necontrolate, angină pectorală şi/sau hipertensiune arterială.

Factorii demografici, incluzând vârsta, rasa şi statusul de performanţă ECOG (0 - 2), au fost echilibraţi între braţele de tratament. În grupul tratat cu cabazitaxel, media de vârstă a fost de 68 de ani, interval (46 - 92) iar distribuţia pe rase a fost de 83,9% caucazieni, 6,9% asiatici/orientali, 5,3% subiecţi de culoare şi 4% alte rase.

Mediana numărului de cicluri a fost de 6 în grupul tratat cu cabazitaxel şi de 4 în grupul tratat cu mitoxantronă. Numărul de pacienţi care au completat tratamentul din cadrul studiului (10 cicluri) a fost de 29,4% în grupul tratat cu cabazitaxel respectiv, 13,5% în grupul comparator.

Supravieţuirea globală a fost semnificativ mai mare cu cabazitaxel comparativ cu mitoxantronă (15,1 luni comparativ cu 12,7 luni), cu o reducere de 30% a riscului de deces comparativ cu mitoxantronă (vezi tabelul 3 şi figura 1).

Un subgrup de 59 pacienţi a fost tratat cu o doză cumulativă de docetaxel < 225 mg/m² (29 pacienţi în braţul tratat cu cabazitaxel, 30 pacienţi în braţul tratat cu mitoxantronă). Nu a existat o diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală (RR (IÎ 95%) 0,96 (0,49-1,86)).

Tabelul 3 - Eficacitatea cabazitaxel în tratamentul pacienţilor cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, în cadrul studiului EFC6193 cabazitaxel + prednison mitoxantronă + prednison n=378 n=377

Supravieţuirea globală

Numărul pacienţilor decedaţi (%) 234 (61,9%) 279 (74%)

Mediana supravieţuirii (luni) (IÎ 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7) 95%)

Risc relativ (RR)1 (IÎ 95%) 0,70 (0,59-0,83)

Valoarea p < 0,0001 1RR estimat utilizând modelul Cox; un risc relativ mai mic de 1 este în favoarea cabazitaxel

Figura 1: curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea globală (EFC6193)

A existat o îmbunătăţire a SFP în braţul tratat cu cabazitaxel comparativ cu braţul tratat cu mitoxantronă - 2,8 (2,4 - 3,0) luni comparativ cu 1,4 (1,4 - 1,7), RR (IÎ 95%) 0,74 (0,64 - 0,86), p < 0,0001.

A existat o rată semnificativ mai mare a răspunsului tumoral de 14,4% (IÎ 95%: 9,6 - 19,3) la pacienţii din braţul tratat cu cabazitaxel comparativ cu 4,4% (IÎ 95%: 1,6 - 7,2) la pacienţii din braţul tratat cu mitoxantronă, p = 0,0005. Criteriile de evaluare secundare privind PSA au fost pozitive în braţul tratat cu cabazitaxel. A existat o progresie mediană a PSA de 6,4 luni (IÎ 95%: 5,1 - 7,3) la pacienţii din braţul tratat cu cabazitaxel, comparativ cu 3,1 luni (IÎ 95%: 2,2 - 4,4) în braţul tratat cu mitoxantronă,

RR 0,75 luni (IÎ 95% 0,63 - 0,90), p=0,0010. Răspunsul PSA a fost de 39,2% la pacienţii din braţul tratat cu cabazitaxel (IÎ 95%: 33,9 - 44,5) comparativ cu 17,8% la pacienţii din braţul tratat cu mitoxantronă (IÎ 95%: 13,7 - 22,0), p=0,0002.

Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între cele două braţe de tratament în ceea ce priveşte progresia durerii şi răspunsul durerii.

Într-un studiu de fază III, deschis, randomizat, multinaţional, multicentric, de non-inferioritate (studiul

EFC11785), 1200 pacienţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, trataţi anterior cu o schemă de tratament care conţine docetaxel, au fost randomizaţi pentru administrarea cabazitaxel fie în doză de 25 mg/m2 (n = 602), fie în doză de 20 mg/m2 (n = 598). Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost supravieţuirea globală (SG).

Studiul a atins obiectivul principal, de a demonstra non-inferioritatea dozei de cabazitaxel 20 mg/m2 comparativ cu doza de 25 mg/m2 (vezi tabelul 4). În grupul de tratament cu doza de 25 mg/m2, o proporție semnificativ statistic (p < 0,001) mai mare de pacienţi (42,9%) a prezentat un răspuns al valorilor PSA comparativ cu grupul care a utilizat doza de 20 mg/m2 (29,5%). La pacienţii trataţi cu doza de 20 mg/m2 s-a constatat un risc semnificativ statistic mai mare al progresiei valorilor PSA comparativ cu grupul care a utilizat doza de 25 mg/m2 (RR 1,195; IÎ 95%: între 1,025 şi 1,393). Nu a existat nicio diferenţă statistică în ceea ce priveşte celelalte criterii finale secundare de evaluare (SFP, răspunsul tumoral şi răspunsul durerii la tratament, progresia tumorală şi agravarea durerii, precum şi cele patru subcategorii ale Evaluării funcționale a tratamentului pentru cancer-Prostată (Functional

Assessment of Cancer Therapy-Prostate, FACT-P)).

Tabelul 4 - Supravieţuirea globală în cadrul studiului EFC11785, în braţul de tratament cu cabazitaxel 25 mg/m2, faţă de braţul de tratament cu cabazitaxel 20 mg/m2 (analiza în intenţie de tratament) -

Criteriu final principal de evaluare a eficacităţii CBZ20+PRED CBZ25+PRED n=598 n=602

Supravieţuirea globală

Număr de decese, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2%)

Mediana supravieţuirii (luni) 13,4 (între 12,19 și 14,88) 14,5 (între 13,47 și 15,28) (IÎ 95%)

Risc Relativa

Față de CBZ25+PRED 1,024 -

LSIÎ 98,89% unidirecțional 1,184 -

LIIÎ 95% unidirecțional 0,922 -

CBZ20=cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon

IÎ=interval de încredere, LIIÎ=limita inferioară a intervalului de încredere, LSIÎ =limita superioară a intervalului de încredere a Riscul relativ este estimat cu ajutorul modelului Cox de regresie a riscului proporţional. O valoare <1 a riscului relativ indică un risc mai mic pentru doza de cabazitaxel 20 mg/m2, faţă de doza de 25 mg/m2.

Profilul de siguranță a cabazitaxel 25 mg/m2 constatat în studiul EFC11785 a fost similar din punct de vedere calitativ și cantitativ cu profilul de siguranță constatat în studiul EFC6193. Studiul EFC11785 a demonstrat un profil de siguranță mai bun în cazul dozei de cabazitaxel 20 mg/m2.

Tabelul 5 - Rezumatul datelor de siguranță pentru brațul de tratament cu cabazitaxel 25 mg/m2 versus brațul de tratament cu cabazitaxel 20 mg/m2 în studiul EFC11785 CBZ20+PRED CBZ25+PRED n=580 n=595

Numărul median de cicluri/ 6/ 18 săptămâni 7/ 21 săptămâni durata mediană a tratamentului

Numărul de pacienți cu De la 20 la 15 mg/m2: 58 (10,0%) De la 25 la 20 mg/m2: 128 (21,5%) scăderea dozei n (%) De la 15 la 12 mg/m2: 9 (1,6%) De la 20 la 15 mg/m2: 19 (3,2%)

De la 15 la 12 mg/m2: 1 (0,2%)

Reacții adverse (toate gradele)a (%)

Diaree 30,7 39,8

Greață 24,5 32,1

Fatigabilitate 24,7 27,1

Hematurie 14,0,8

Astenie 15,3 19,7

Apetit scăzut 13,8,5

Vărsături 14,5 18,2

Constipație 17,6 18,0

Dorsalgie 11,0 13,9

Neutropenie clinic manifestă 3,0,9

Infecție a tractului urinar 6,9 10,8

Neuropatie senzitivă periferică 6,6 10,6

Disgeuzie 7,0,6

Reacții adverse de gradul ≥ 3b (%)

Neutropenie clinic manifestă 2,4 9,6

Neutropenie febrilă 2,1 9,2

Anomalii hematologicec (%)

Neutropenie de gradul ≥ 3 41,8 73,3

Anemie de gradul ≥ 3 9,9 13,7

Trombocitopenie de gradul ≥ 3 2,6 4,2

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED = prednison/prednisolon a Reacțiile adverse (toate gradele) care prezintă o incidență mai mare de 10% b Reacții adverse de gradul ≥ 3, cu o incidență mai mare de 5% c Pe baza valorilor obținute la testele de laborator

Într-un studiu clinic de fază IV prospectiv, multinațional, randomizat, controlat activ și deschis (studiul LPS14201/CARD) 255 pacienți cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare (mCRPC), tratați anterior în orice ordine cu un regim care conține docetaxel și cu un agent AR-țintit (agent care vizează receptorii de androgen) (abirateronă sau enzalutamidă, cu progresia bolii în decurs de 12 luni de la inițierea tratamentului), au fost randomizați pentru a primi Cabazitaxel 25 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni plus prednison/prednisolon 10 mg zilnic (n = 129) sau agenți AR-țintiți (abirateronă 1000 mg o dată pe zi plus prednison/prednisolon 5 mg de două ori pe zi sau enzalutamidă 160 mg o dată pe zi) (n = 126). Supraviețuirea fără progresie radiografică (rPFS), astfel cum a fost definită de Grupul de lucru pentru cancerul de prostată-2 (PCWG2), a fost obiectivul principal.

Obiectivele secundare au inclus supraviețuirea globală, supraviețuirea fără progresie, răspunsul PSA și răspunsul tumoral.

Factorii demografici și caracteristicile bolii au fost echilibrate între brațele de tratament. La momentul inițial, vârsta mediană totală a fost de 70 de ani, 95% dintre pacienți au avut un PS ECOG de la 0 la 1 și scorul mediu Gleason a fost de 8. Șaizeci și unu la sută (61%) dintre pacienți au avut tratamentul anterior cu un agent AR-țințit după docetaxel anterior.

Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal: rPFS a fost semnificativ mai lung cu Cabazitaxel în comparație cu agentul AR-țintit (8,0 luni versus respectiv 3,7), cu o reducere de 46% a riscului de progresie radiografică comparativ cu agentul AR-țintit (vezi tabelul 6 și figura 2).

Tabelul 6 - Eficacitatea Cabazitaxelului în studiul CARD în tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare (analiza Intent-to-treat) - Supraviețuire fără progresie radiografică (rPFS) Cabazitaxel + Agent AR-țintit:

prednison/prednisolon Abirateronă + + G-CSF prednison/prednisolon sau Enzalutamidă

N=129 N=126

Numărul de evenimente la data limită 95 (73,6%) 101 (80,2%) (%)

Mediana rPFS (luni) (IÎ 95%) 8.0 (între 5,7 și 9,2) 3.7 (între 2,8 și 5,1)

Risc relativ (RR)1 (IÎ 95%) 0.54 (între 0,40 și 0,73)

Valoarea p1 < 0,0001 1test de log-rang stratificat, prag de semnificație = 0,05

Figura 2 - Obiectiv primar: grafic Kaplan-Meier al PFS radiografic (populația ITT)

Bifele indică datele cenzurate.

Analizele de subgrup planificate pentru rPFS pe baza factorilor de stratificare la randomizare au arătat un risc relativ de 0,61 (IÎ 95%: 0,39 până la 0,96) la pacienții cărora li s-a administrat anterior un agent

AR-țintit înainte de docetaxel și un risc relativ de 0,48 (IÎ 95%: 0,32 până la 0,70) la pacienții cărora li s-a administrat anterior un agent AR-țintit după docetaxel.

Cabazitaxel a fost statistic superior comparatorilor agenți AR-țintiți pentru fiecare dintre obiectivele secundare cheie protejate cu alfa, inclusiv supraviețuirea generală (13,6 luni pentru brațul Cabazitaxel versus 11,0 luni pentru brațul agent AR-țintit, RR 0,64, IÎ 95%: 0,46 până la 0,89; p = 0,008), supraviețuirea fără progresie (4,4 luni pentru brațul Cabazitaxel versus 2,7 luni pentru brațul cu agent

AR-țintit, RR 0,52; IÎ 95%: 0,40 până la 0,68), răspuns PSA confirmat (36,3% pentru brațul

Cabazitaxel versus 14,3% pentru brațul agentului AR-țintit, p = 0,0003) și cel mai bun răspuns tumoral (36,5% pentru brațul Cabazitaxel versus 11,5% pentru brațul agentului AR-țintit, p = 0,004).

Profilul de siguranță al Cabazitaxel 25 mg/m2 observat în studiul CARD a fost, în general, consecvent cu cel observat în studiile TROPIC și PROSELICA (vezi pct. 4.8). Incidența evenimentelor adverse de grad ≥ 3 a fost de 53,2% în brațul cu Cabazitaxel, comparativ cu 46,0% în brațul cu agent AR-țintit.

Incidența evenimentelor adverse grave de grad ≥ 3 a fost de 31,7% în brațul cu Cabazitaxel, comparativ cu 37,1% în brațul cu agent AR-țintit. Incidența pacienților care au întrerupt definitiv tratamentul de studiu din cauza evenimentelor adverse a fost de 19,8% în brațul cu Cabazitaxel, comparativ cu 8,1% în brațul cu agenți AR-țintiți. Incidența pacienților care au avut un eveniment advers care a dus la deces a fost de 5,6% în brațul cu Cabazitaxel, comparativ cu 10,5% în brațul cu agenți AR-țintiți.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține cabazitaxel la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru indicaţia de cancer de prostată (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Cabazitaxel a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I/II, multicentric, deschis, efectuat la un total de 39 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 18 ani în partea de fază I a studiului şi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani în partea de fază II a studiului). În partea de fază II, nu a fost demonstrată eficacitatea cabazitaxelului ca monoterapie la copii şi adolescenţi cu gliom pontin intrinsec difuz (GPID) recurent sau refractar sau cu gliom de grad înalt (GGÎ), trataţi cu doza de 30 mg/m2.

A fost efectuată o analiză privind farmacocinetica în cadrul populaţiei la un număr de 170 pacienţi, incluzând pacienţi cu tumori solide în stadii avansate (n = 69), cancer mamar metastatic (n = 34) şi cancer de prostată metastatic (n = 67).

Aceşti pacienţi au fost trataţi cu cabazitaxel în doze de 10 - 30 mg/m2 o dată pe săptămână sau la interval de 3 săptămâni.

După administrare pe cale intravenoasă cu durata de o oră a 25 mg/m2 cabazitaxel la pacienţi cu cancer de prostată metastatic (n = 67), Cmax a fost 226 ng/ml (Coeficient de variaţie (CV): 107%) şi a fost atinsă la sfârşitul perfuziei intravenoase cu durata de o oră (tmax). Valoarea medie a ASC a fost 991 ng.oră/ml (CV: 34%).

Nu a fost observată nicio deviaţie a relaţiei de proporţionalitate cu doza pentru valori de 10 - 30 mg/m² la pacienţi cu tumori solide în stadii avansate (n = 126).

Volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vse) a fost 4870 l (2640 l/m² pentru un pacient cu o SC (suprafaţă corporală) medie de 1,84 m2).

In vitro, legarea cabazitaxelului de proteinele serice umane a fost de 89-92% şi nu a fost saturabilă până la 50000 ng/ml, valoare care acoperă concentraţia maximă observată în studiile clinice.

Cabazitaxelul se leagă în principal de albuminele serice umane (82,0%) şi de lipoproteinele serice umane (87,9% pentru HDL, 69,8% pentru LDL şi 55,8% pentru VLDL). In vitro, raportul între concentraţiile plasmă-sânge la om a variat între 0,90 şi 0,99, indicând o distribuţie egală a cabazitaxelului în sânge şi plasmă.

Cabazitaxelul este intens metabolizat în ficat (> 95%), în principal pe calea izoenzimelor citocromului

CYP3A (80% - 90%). Cabazitaxelul este principalul compus circulant din plasma umană. Şapte metaboliţi au fost identificaţi în plasmă (incluzând 3 metaboliţi activi rezultaţi prin O-demetilare), principalul metabolit reprezentând 5% din expunerea moleculei nemodificate. La om, aproximativ 20 metaboliţi ai cabazitaxelului sunt eliminaţi prin urină şi materiile fecale.

Pe baza studiilor in vitro, riscul potenţial de inhibare de către cabazitaxel, la concentraţii plasmatice semnificative din punct de vedere clinic, este posibil faţă de medicamentele care sunt în principal substrat pentru CYP3A. Cu toate acestea, un studiu clinic efectuat cu cabazitaxel (în doză de 25 mg/m2, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase unice, cu durata de 1 oră) a arătat că nu a modificat concentraţiile plasmatice ale midazolamului, un substrat test al CYP3A. Prin urmare, pentru dozele terapeutice, administrarea la pacienţi a substraturilor CYP3A în asociere cu cabazitaxelul nu este de aşteptat să aibă vreun efect clinic.

Nu există niciun risc potenţial de inhibare a metabolizării medicamentelor care sunt substraturi ale altor enzime CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 şi 2D6) şi niciun risc potenţial de inducere de către cabazitaxel asupra medicamentelor care sunt substraturi ale CYP1A, CYP2C9 şi CYP3A.

Cabazitaxelul nu a inhibat in vitro principala cale de biotransformare a warfarinei în 7-hidroxi-warfarină, cale care este mediată de CYP2C9. Prin urmare, in vivo nu este aşteptată nicio interacţiune farmacocinetică a cabazitaxelului cu warfarina. In vitro, cabazitaxelul nu a inhibat proteinele care determină rezistenţă la mai multe medicamente (Multidrug-Resistant Proteins - MRP): MRP1 şi

MRP2 sau transportorul de cationi organici (Organic Cation Transporter - OCT1). Cabazitaxelul a inhibat transportul glicoproteinei P (gpP) (digoxină, vinblastină), proteinele care determină rezistenţă în cancerul mamar (Breast-Cancer-Resistant-Proteins BCRP) (metotrexat) şi polipeptidul transportor de anioni organici OATP1B3 (octapeptidul colecistochinină - CCK8) la concentraţii de cel puţin 15 ori mai mari faţă de cele observate în evaluările clinice, în timp ce a inhibat transportul OATP1B1 (17-beta estradiol glucuronoconjugat) la concentraţii de numai 5 ori mai mari faţă de cele observate în evaluările clinice. Prin urmare, riscul de interacţiune cu substraturi ale MRP, OCT1, gpP, BCRP şi

OATP1B3 este puţin probabil in vivo la doza de 25 mg/m2. Riscul de interacţiune cu transportorul

OATP1B1 este posibil, mai ales pe durata perfuziei intravenoase (1 oră) şi până la 20 de minute după încetarea perfuziei (vezi pct. 4.5).

După administrarea la pacienţi a 25 mg/m2 [14C]-cabazitaxel în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, aproximativ 80% din doza administrată a fost eliminată în decursul a 2 săptămâni. Cabazitaxelul este eliminat în principal prin materiile fecale, sub forma a numeroşi metaboliţi (76% din doză), în timp ce eliminarea renală a cabazitaxelului şi metaboliţilor reprezintă mai puţin de 4% din doză (2,3% sub forma medicamentului nemodificat în urină).

Cabazitaxelul a avut un clearance plasmatic crescut, de 48,5 l/oră (26,4 l/oră/m2 pentru un pacient cu

SC medie de 1,84 m2) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit, de 95 de ore.

Într-o analiza farmacocinetică a populaţiei efectuată la 70 pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste (57 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani şi 13 pacienţi cu vârsta peste 75 ani), nu a fost observat niciun efect datorat vârstei asupra farmacocineticii cabazitaxelului.

Siguranţa şi eficacitatea cabazitaxel nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Cabazitaxelul este eliminat, în principal, prin metabolizare hepatică.

Un studiu dedicat, efectuat la 43 pacienţi cu neoplasm şi insuficienţă hepatică, nu a evidenţiat nicio influenţă a insuficienţei hepatice uşoare (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1 şi ≤ 1,5 x LSVN sau valoarea AST > 1,5 x LSVN) sau moderate (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1,5 şi ≤ 3,0 x LSVN) asupra farmacocineticii cabazitaxelului. Doza maximă tolerată (DMT) de cabazitaxel a fost de 20 mg/m2 şi, respectiv, de 15 mg/m2.

La 3 pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 LSVN), s-a observat o scădere cu 39% a clearance-ului, comparativ cu pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, ceea ce indică un anumit efect al insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii cabazitaxelului.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, nu a fost stabilită DMT pentru cabazitaxel.

Pe baza datelor privind siguranţa şi tolerabilitatea, doza de cabazitaxel trebuie scăzută la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.2, pct. 4.4). Administrarea cabazitaxel este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Cabazitaxelul este eliminat în proporţie mică prin rinichi (2,3% din doză). O analiză a farmacocineticii în cadrul populaţiei efectuată la un grup de 170 pacienţi care a inclus 14 pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei cuprins în intervalul 30 - 50 ml/min) şi 59 pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei cuprins în intervalul 50 - 80 ml/min) a arătat că insuficienţa renală uşoară până la moderată nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii cabazitaxelului.

Acest fapt a fost confirmat de către un studiu de farmacocinetică comparativ, dedicat, efectuat la pacienţi cu neoplasm solid, cu funcţia renală normală (8 pacienţi), cu insuficienţă renală moderată (8 pacienţi) sau cu insuficienţă renală severă (9 pacienţi), cărora li s-au administrat mai multe cicluri de cabazitaxel sub formă de perfuzie intravenoasă unică, în doză de până la 25 mg/m2.

Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la câini după administrare în doză unică, la interval de 5 zile şi săptămânal, la nivele de expunere mai mici decât nivelele de expunere clinică şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost necroza arteriolară/periarteriolară a ficatului, hiperplazia canaliculelor biliare şi/sau necroza hepatocelulară (vezi pct. 4.2).

Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la şobolani în studii privind toxicitatea după doze repetate, la nivele de expunere mai mari decât nivelele de expunere clinică şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost tulburările oculare caracterizate prin edemul/degenerarea fibrei lentilelor subcapsulare. Aceste efecte au fost parţial reversibile după 8 săptămâni.

Nu au fost efectuate studii clinice cu cabazitaxel privind carcinogenitatea.

Cabazitaxelul nu a indus mutaţii în testul de mutaţie bacteriană reversibilă (Ames). Acesta nu a fost clastogen într-un test in vitro asupra limfocitelor umane (nicio inducere a aberaţiei cromozomiale structurale, dar a crescut numărul celulelor poliploide) şi a indus o creştere a micronucleilor în cadrul testului efectuat in vivo la şobolani. Aceste manifestări de genotoxicitate (printr-un mecanism aneugenic) sunt inerente în raport cu activitatea farmacologică a compusului (inhibă depolimerizarea tubulinei).

Cabazitaxelul nu a afectat performanţele privind activitatea sexuală sau fertilitatea la şobolanii masculi trataţi. Cu toate acestea, în studiile privind toxicitatea după doze repetate, la şobolani au fost observate degenerarea veziculelor seminale şi atrofia tubilor seminiferi la nivelul testiculelor, iar degenerarea testiculară (necroză minimă a epiteliului unistratificat de la nivelul epididimului) a fost observată la câini. Expunerile la animale au fost similare sau mai scăzute faţă de cele semnalate la subiecţii umani trataţi cu doze de cabazitaxel relevante din punct de vedere clinic.

Cabazitaxelul a indus toxicitate embriofetală la femelele de şobolan tratate intravenos o dată pe zi din ziua 6 până în ziua 17 de gestaţie, cu doze care implică toxicitate maternă care a constat în decese fetale şi în greutate fetală medie scăzută asociată cu întârziere a osificării scheletului. Expunerile la animale au fost mai mici decât cele semnalate la subiecţii umani trataţi cu doze de cabazitaxel relevante din punct de vedere clinic. Cabazitaxelul a traversat bariera placentară la şobolani.

La şobolani, cabazitaxelul şi metaboliţii săi au fost excretaţi în laptele matern în cantitate de până la 1,5% din doza administrată pe 24 ore.

Rezultatele studiilor privind evaluarea riscului asupra mediului au indicat că utilizarea cabazitaxel nu va determina un risc semnificativ asupra mediului acvatic (vezi pct. 6.6 pentru eliminarea reziduurilor medicamentului neutilizat).

Polisorbat 80

Acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului)

Alcool etilic absolut

Macrogol 300

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Nu trebuie utilizate recipiente pentru perfuzie din PVC sau seturi de perfuzie din poliuretan pentru prepararea şi administrarea soluției perfuzabile.

Flacon sigilat 3 ani

Valabilitate după prima deschidere a flaconului:

Flacon cu utilizare multiplă.

28 zile păstrat la temperatura camerei (20 - 25°C) protejat sau nu de lumină, sau păstrat la frigider (2 - 8°C) protejat de lumină.

Valabilitate după diluție în punga/flaconul de perfuzie:

Din punct de vedere fizico-chimic stabilitatea în uz a soluției perfuzabile a fost demonstrată în glucoză 5% și clorură de sodiu 0,9% la concentrații de 0,10 mg/ml și 0,26 mg/ml pentru 3 zile păstrat la temperatura camerei (20 - 25°C) protejat sau nu de lumină, sau păstrat 7 zile la frigider (2 - 8°C) protejat de lumină.

Din punct de vedere microbiologic soluția trebuie utilizată imediat, altfel timpul și condițiile de păstrare a soluției în uz sunt în responbsabilitatea utilizatoruilui și nu trebuie să depășească 24 ore la 2 - 8°C dacă diluția nu s-a făcut în condiții aseptice controlate și validate.

În timpul administrării este obligatorie utilizarea unui filtru cu mărimea porilor de 0,22 micrometri.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere și după diluare, vezi pct. 6.3.

4,5 ml sau 6 ml concentrat în flacon din sticlă transparentă, incoloră, de tip I, cu dop din cauciuc clorobutilic și capsă detașabilă din aluminiu, acoperit cu film de fluoropolimer.

Mărimi de ambalaj: 1 sau 5 flacoane de 4,5 ml sau 6 ml de concentrat.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Cabazitaxel Sandoz trebuie preparat şi administrat numai de personal instruit în manipularea medicamentelor citotoxice. Gravidele care fac parte din personalul medical nu trebuie să manipuleze produsul. Ca şi în cazul altor medicamente antineoplazice, manipularea şi prepararea soluţiei

Cabazitaxel Sandoz trebuie efectuată cu prudenţă, luând în considerare utilizarea unor dispozitive de izolare, echipamentul personal de protecţie (de exemplu mănuşi) şi procedurile de preparare. Dacă

Cabazitaxel Sandoz, în timpul oricărei etape a manipulării sale, ajunge în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată cu apă şi săpun din abundenţă. Dacă ajunge în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu apă din abundenţă.

Citiţi cu atenţie şi ÎN ÎNTREGIME acest punct. Înainte de administrare, Cabazitaxel Sandoz necesită o diluare. Respectaţi instrucţiunile de preparare furnizate mai jos.

Următorul proces de diluare trebuie efectuat printr-o procedură aseptică pentru prepararea soluţiei pentru perfuzie.

Poate fi necesar mai mult de un flacon de concentrat pentru administrarea dozei prescrise.

Diluarea pentru perfuzie

Pasul 1

Extrageţi în mod aseptic cantitatea necesară de concentrat (10 mg/ml de cabazitaxel), cu o seringă gradată. De exemplu, o doză de 45 mg Cabazitaxel Sandoz necesită 4,5 ml de concentrat.

Pasul 2

Injectaţi într-un recipient steril care nu este fabricat cu PVC, care conţine fie soluţie de glucoză 5%, fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Concentraţia soluţiei perfuzabile trebuie să fie cuprinsă între 0,10 mg/ml şi 0,26 mg/ml.

Pasul 3

Scoateţi seringa şi amestecaţi manual conţinutul pungii sau flaconului de perfuzie, prin mişcări de rotaţie.

Pasul 4

Similar tuturor medicamentelor administrate parenteral, soluţia perfuzabilă rezultată trebuie inspectată vizual înainte de administrare. Deoarece soluţia perfuzabilă este suprasaturată, poate cristaliza în timp.

În acest caz, soluţia nu trebuie utilizată şi trebuie aruncată.

Soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Cu toate acestea, perioadele de păstrare pot fi mai mari în condiţiile specifice menţionate mai sus, la pct. 6.3.

În timpul administrării este obligatorie utilizarea unui filtru cu dimensiunea nominală a porilor de 0,22 micrometri (menţionat, de asemenea, ca 0,2 micrometri) pe linia de perfuzie.

Nu trebuie utilizate recipiente pentru perfuzie din PVC sau seturi de perfuzie din poliuretan pentru prepararea şi administrarea Cabazitaxel Sandoz.

Cabazitaxel Sandoz nu trebuie amestecat cu alte produse medicamentoase în afara celor menționate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.

Calea Floreasca, nr. 169A

Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459,

București, România

13700/2021/01-02-03-04

Autorizare - Februarie 2021

Iulie 2024