BUSULFAN FRESENIUS KABI 6mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Busulfan Fresenius Kabi 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Un ml concentrat conţine busulfan 6 mg (60 mg în 10 ml).

După diluare: 1 ml soluţie conţine busulfan 0,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Soluţie vâscoasă, limpede, incoloră.

Busulfanul, urmat de ciclofosfamidă (BuCy2), este indicat ca tratament pregătitor înainte de transplantul convenţional de celule precursoare hematopoietice (TCPH) la pacienţi adulţi, atunci când asocierea este considerată a fi cea mai bună opţiune terapeutică disponibilă.

Busulfanul, administrat după fludarabină (FB), este indicat ca tratament pregătitor înaintea transplantului de celule precursoare hematopoietice (TCPH) la pacienţi adulţi care au indicaţie de schemă de tratament pregătitor de intensitate redusă (PIR).

Busulfanul, urmat de ciclofosfamidă (BuCy4) sau melfalan (BuMel), este indicat ca tratament pregătitor înainte de transplantul convenţional de celule precursoare hematopoietice la copii și adolescenți.

Administrarea busulfanului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul pregătitor înainte de transplantul de celule precursoare hematopoietice.

Busulfanul se administrează înainte de transplantul de celule precursoare hematopoietice (TCPH).

Busulfan în asociere cu ciclofosfamidă sau melfalan

La adulţi

Doza şi regimul de administrare recomandate sunt:

- busulfan 0,8 mg/kg de greutate corporală (GC), sub formă de perfuzie cu durata de două ore, la interval de 6 ore, timp de 4 zile consecutive, 16 doze în total,

- urmat de ciclofosfamidă 60 mg/kg şi zi, pe o perioadă de 2 zile, tratament inițiat după cel puţin 24 de ore de la a 16-a doză de busulfan (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi (între 0 şi 17 ani)

Doza recomandată de busulfan este după cum urmează:

Greutatea corporală reală (kg) Doza de busulfan (mg/kg) < 9 1,0 9 până la < 16 1,2 între 16 şi 23 1,1 > 23 până la 34 0,95 > 34 0,8 urmată de:

- 4 cicluri de ciclofosfamidă 50 mg/kg de greutate corporală (GC) (BuCy4) sau

- o singură administrare de melfalan 140 mg/m² (BuMel), tratament inițiat după cel puţin 24 de ore de la a 16-a doză de busulfan (vezi pct. 4.5).

Busulfanul se administrează sub formă de perfuzie cu durata de două ore, la fiecare 6 ore, timp de 4 zile consecutive, în total 16 doze, înainte de administrarea ciclofosfamidei sau melfalanului şi înainte de transplantul de celule precursoare hematopoietice (TCPH).

Pacienţii cu vârsta peste 50 de ani (n=23) au fost trataţi cu succes cu busulfan fără ajustarea dozei. Cu toate acestea, datele disponibile privind folosirea în siguranţă a busulfanului la pacienţi cu vârsta peste 60 de ani sunt limitate. La persoanele vârstnice trebuie folosită aceeaşi doză (vezi pct. 5.2) ca şi pentru adulţi (cu vârsta<50 ani).

Busulfan în asociere cu fludarabină (FB)

La adulţi

Doza recomandată şi schema de administrare sunt:

- fludarabină administrată în perfuzie unică zilnică, cu durata de o oră, în doză de 30 mg/m² timp de 5 zile consecutive sau 40 mg/m² timp de 4 zile consecutive;

- busulfan va fi administrat în doză de 3,2 mg/kg în perfuzie unică zilnică cu durata de trei ore, imediat după administrarea fludarabinei, pentru 2 sau 3 zile consecutive.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani)

Siguranţa şi eficacitatea FB la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite.

Administrarea schemei de tratament cu FB nu a fost investigată în mod special la pacienţii vârstnici.

Cu toate acestea, peste 500 de pacienţi cu vârsta de 55 de ani şi peste au fost raportaţi în cadrul unor publicaţii cu scheme de tratament pregătitor cu FB, obţinându-se rezultate cu o eficacitate similară cu a pacienţilor mai tineri. Nu s-a considerat necesară ajustarea dozei.

La adulți

La pacienții obezi, trebuie luată în considerare o dozare bazată pe greutatea corporală ideală ajustată (GCIA).

Greutatea corporală ideală (GCI) se calculează după cum urmează:

GCI bărbaţi (kg) = 50 + 0,91 x (înălţime în cm-152);

GCI femei (kg) = 45 + 0,91 x (înălţime în cm-152).

Greutatea corporală ideală ajustată (GCIA) se calculează după cum urmează:

GCIA= GCI + 0,25 x (greutatea corporală reală - GCI).

La copii şi adolescenţi

Acest medicament nu este recomandat copiilor şi adolescenţilor obezi, cu indice de masă corporală (kg)/(m)² > 30 kg/m², până când vor fi disponibile date suplimentare.

Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, deoarece busulfanul este excretat moderat în urină, nu se recomandă modificarea dozei la aceşti pacienţi.

Totuși, se recomandă prudenţă (vezi pct. 4.8 și pct. 5.2).

Busulfanul nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică.

Se recomandă prudență, în special la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. (vezi pct. 4.4).

Busulfanul se administrează pe cale intravenousă.

Măsuri de precauţie necesare înainte de a manipula sau administra medicamentul

Acest medicament trebuie diluat înainte de administrare. Trebuie să se obțină o concentraţie finală de aproximativ 0,5 mg/ml busulfan. Busulfanul trebuie administrat în perfuzie intravenoasă printr-un cateter venos central.

Pentru instrucţiuni cu privire la diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Busulfanul nu trebuie administrat prin injectare intravenoasă rapidă, în bolus sau într-o venă periferică.

Tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze în prealabil medicamente anticonvulsivante, pentru a preveni crizele convulsive raportate ca urmare a folosirii unor doze mari de busulfan.

Se recomandă administrarea de anticonvulsivante cu 12 ore înainte de începerea tratamentului cu busulfan şi până la 24 de ore după ultima doză de busulfan.

În cadrul studiilor efectuate la adulţi şi copii şi adolescenţi, pacienţilor li s-au administrat fenitoină sau benzodiazepine, ca tratament profilactic al crizelor convulsive (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Antiemeticele trebuie administrate înainte de prima doză de busulfan şi continuate pe toată durata administrării acestuia, urmând o schemă de tratament fixă, în conformitate cu practicile locale.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Sarcină (vezi pct. 4.6).

Tratamentul cu busulfan în doza şi după schema de tratament recomandate, are drept consecinţă apariţia mielosupresiei grave la toţi pacienţii. Pot apărea forme severe de granulocitopenie, trombocitopenie, anemie sau oricare combinaţie a acestora. Hemograma completă, incluzând formula leucocitară şi numărul de trombocite, trebuie monitorizate pe toată durata tratamentului şi până la obţinerea remisiunii.

Trebuie avută în vedere folosirea profilactică sau empirică a tratamentului antiinfecţios (antibacterian, antifungic, antiviral) pentru a preveni şi aborda terapeutic infecţiile în perioada neutropenică.

Suplimentarea cu hematii şi plachete sanguine, precum şi utilizarea factorilor de creştere, ca de exemplu factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF), trebuie utilizate conform recomandărilor medicale.

La adulţi, a fost atinsă o valoare a numărului absolut de neutrofile < 0,5x109/l, la 100% dintre pacienţi, după o perioadă cu o valoare mediană de 4 zile după transplant, iar revenirea la valori normale a avut loc după o perioadă cu valoarea mediană de 10 zile şi 13 zile după un transplant autolog, respectiv, alogen (valoarea mediană a perioadei de neutropenie a fost de 6, respectiv, 9 zile).

Trombocitopenia (< 25x109/l sau care necesită transfuzie de plachete) a apărut după o perioadă cu o valoare mediană de 5-6 zile, la 98% dintre pacienţi. Anemia (hemoglobina < 8,0 g/dl) a apărut la 69% dintre pacienţi.

La copii şi adolescenţi, a fost atinsă o valoare a numărului absolut de neutrofile < 0,5x109/l, la 100% dintre pacienţi, după o perioadă cu o valoare mediană de 3 zile după transplant şi a durat 5 zile la pacienţii cu transplant autolog şi 18,5 zile la cei cu transplant alogen. La copii, trombocitopenia (< 25x109/l sau care necesită transfuzie de plachete) a apărut la 100% dintre pacienţi. Anemia (hemoglobina < 8,0 g/dl) a apărut la 100% dintre pacienţi.

La copii cu greutatea < 9 kg, poate fi justificată de la caz la caz monitorizarea terapeutică a medicamentului, în special la copiii cu vârstă extrem de mică şi nou-născuţi (vezi pct. 5.2).

Celulele pacienților cu anemie Fanconi prezintă hipersensibilitate la agenți alchilanți. Experienţa clinică privind folosirea busulfanului ca și componentă a regimului pregătitor înainte de TCPH la copii cu anemie Fanconi este limitată. Prin urmare, busulfanul trebuie folosit cu precauţie la această categorie de pacienţi.

Busulfanul nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Întrucât busulfanul este metabolizat în principal la nivelul ficatului, este necesară prudenţă atunci când acesta este utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică preexistentă, în special la cei cu insuficienţă hepatică severă. Se recomandă ca, atunci când acești pacienți urmează tratamentul, să se monitorizeze regulat transaminazele serice, fosfataza alcalină şi bilirubina, timp de 28 de zile după transplant, pentru a detecta precoce semnele de hepatotoxicitate.

Boala hepatică veno-ocluzivă este o complicaţie majoră ce poate apărea în timpul tratamentului cu busulfan. Pacienţii care au efectuat în prealabil radioterapie, corespunzător a trei sau mai multe cicluri de chimioterapie, sau un transplant de celule precursoare, pot prezenta un risc crescut (vezi pct. 4.8).

Este necesară precauţie în cazul utilizării paracetamolului înainte de (mai puţin de 72 de ore) sau simultan cu administrarea de busulfan, din cauza unei posibile scăderi a metabolizării busulfanului (vezi pct. 4.5).

Potrivit datelor obţinute în urma studiilor clinice, niciun pacient tratat nu a prezentat tamponadă cardiacă sau alte toxicităţi cardiace specifice, legate de administrarea de busulfan. Cu toate acestea, funcţia cardiacă a pacienţilor trataţi cu busulfan trebuie monitorizată regulat (vezi pct. 4.8).

Apariţia sindromului de detresă respiratorie acută, urmat de insuficienţă respiratorie asociată cu fibroză pulmonară interstiţială, a fost raportată în cadrul studiilor clinice cu busulfan, la un pacient care a decedat, deşi nu a fost clar identificată etiologia. În plus, este posibil ca busulfanul să producă toxicitate pulmonară, care poate fi cumulată cu efectele produse de alte medicamente citotoxice. De aceea, la pacienţii cu antecedente de iradiere mediastinală sau pulmonară, trebuie acordată atenţie acestui efect la nivel pulmonar (vezi pct. 4.8).

Trebuie avută în vedere monitorizarea periodică a funcţiei renale în timpul tratamentului cu busulfan (vezi pct. 4.8).

La tratamentul cu doze mari de busulfan s-a semnalat apariţia convulsiilor. Se impune precauție deosebită la administrarea dozei recomandate de busulfan la pacienţii cu convulsii în antecedente.

Pacienţilor trebuie să li se administreze profilactic tratament anticonvulsivant adecvat. În studiile clinice efectuate la adulţi şi copii, informaţiile referitoare la busulfan au fost obţinute în condiţiile administrării concomitente de fenitoină sau benzodiazepine pentru profilaxia crizelor convulsive.

Efectul acestor medicamente anticonvulsivante asupra profilului farmacocinetic al busulfanului a fost investigat în cadrul unui studiu de fază II (vezi pct. 4.5 ).

Trebuie să se explice pacientului riscul crescut de apariţie a unei a doua afecţiuni maligne. Pe baza datelor obţinute la om, busulfanul a fost clasificat ca şi carcinogen uman de către Agenţia

Internaţională pentru Cercetare în domeniul Cancerului (AICC). Organizaţia Mondială a Sănătăţii a concluzionat că există o relaţie cauzală între expunerea la busulfan şi cancer. La pacienţii cu leucemie, trataţi cu busulfan, a apărut o multitudine de anomalii citologice şi la unii dintre aceştia s-au dezvoltat carcinoame. Busulfanul se consideră a fi leucemogen.

Busulfanul poate afecta fertilitatea. Prin urmare, bărbaţii trataţi cu busulfan sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după încheierea acestuia şi să solicite consiliere privind crio-conservarea spermei înaintea tratamentului, din cauza posibilităţii apariţiei unei infertilităţi ireversibile datorate terapiei cu busulfan. La pacientele în pre-menopauză apar frecvent supresie ovariană şi amenoree însoţită de simptome de menopauză. Tratamentul cu busulfan la o persoană de sex feminin aflată în perioada dinaintea adolescenţei, a împiedicat instalarea pubertăţii din cauza insuficienţei ovariene. La pacienţii de sex masculin au apărut impotenţă, sterilitate, azoospermie şi atrofie testiculară. Solventul dimetilacetamidă (DMA) poate afecta, de asemenea, fertilitatea. DMA scade fertilitatea la rozătoarele de sex masculin şi feminin (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3).

După transplantul de celule hematopoietice (TCH), au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, inclusiv cazuri letale, în cazul utilizării schemelor terapeutice pregătitoare cu doze mari, în care busulfanul a fost administrat în asociere cu un alt tratament pregătitor.

Nu a fost efectuat niciun studiu clinic specific pentru evaluarea interacţiunii medicamentoase dintre busulfan administrat intravenos şi itraconazol sau metronidazol. Potrivit studiilor clinice publicate, administrarea itraconazolului la pacienţi adulţi trataţi cu doze mari de busulfan, poate duce la scăderea clearance-ului busulfanului. De asemenea, au fost publicate rapoarte de caz privind concentrațiile plasmatice crescute de busulfan după administrarea concomitentă cu metronidazol. Pacienţii trataţi concomitent cu busulfan şi itraconazol sau metronidazol vor fi monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea semnelor de toxicitate la busulfan.

În cazul administrării concomitente de busulfan cu fluconazol (un antifungic), nu s-a observat nicio interacţiune.

La adulţi, studiile clinice publicate arată că ketobemidona (analgezic) poate fi asociată cu concentraţii plasmatice mari de busulfan. Prin urmare, se recomandă prudenţă deosebită la asocierea acestor două medicamente.

La adulţi, în cazul regimului BuCy2, s-a raportat că intervalul de timp dintre ultima administrare orală de busulfan şi prima administrare de ciclofosfamidă poate influenţa apariţia toxicităţilor. S-a observat o incidenţă redusă a bolii veno-ocluzive hepatice (BVOH) şi a altor toxicităţi legate de tratament, la pacienţii la care intervalul de timp dintre ultima doză de busulfan administrată oral şi prima doză de ciclofosfamidă este > 24 ore.

Nu există o cale comună de metabolism între busulfan şi fludarabină.

La adulţi, pentru schema de tratament cu FB, studiile publicate nu au raportat nicio interacţiune reciprocă intermedicamentoasă între busulfan şi fludarabină administrate intravenos.

La copii şi adolescenţi, pentru regimul BuMel s-a raportat faptul că administrarea de melfalan la mai puţin de 24 de ore după ultima administrare orală de busulfan poate influenţa apariţia toxicităţilor.

A fost observată creșterea expunerii la busulfan în cazul administrării concomitente de busulfan și deferasirox. Mecanismul acestei interacţiuni nu este pe deplin elucidat. Se recomandă monitorizarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale busulfanului și, dacă este necesar, ajustarea dozei de busulfan la pacienții care sunt sau au fost tratați recent cu deferasirox.

Pentru paracetamol s-a descris efectul de scădere a valorii concentraţiei glutationului în sânge şi ţesuturi, ca urmare, putând scădea clearance-ul busulfanului când este utilizat în asociere cu acesta (vezi pct. 4.4).

Fenitoina sau benzodiazepinele au fost administrate pentru profilaxia convulsiilor la pacienţii incluşi în studiile clinice în care s-a administrat busulfan intravenos (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

S-a raportat că administrarea sistemică, concomitentă, de fenitoină pacienţilor cărora li s-au administrat doze mari de busulfan pe cale orală a dus la creşterea clearance-ului busulfanului, datorită inducţiei glutation- S-transferazei; cu toate acestea, nu s-a semnalat nicio interacţiune atunci când, în tratamentul cu doze mari de busulfan, s-au utilizat benzodiazepine, cum sunt diazepam, clonazepam sau lorazepam, pentru prevenirea convulsiilor.

Nu există dovezi privind efectul de inducţie al fenitoinei în informaţiile referitoare la busulfan.

S-a efectuat un studiu clinic de fază II pentru a evalua influenţa tratamentului profilactic al crizelor convulsive asupra profilului farmacocinetic al busulfanului administrat intravenos. În acest studiu, 24 de pacienţi adulţi au primit clonazepam (0,025-0,03 mg/kg şi zi în perfuzie intravenoasă continuă) ca tratament anticonvulsivant, iar datele de farmacocinetică ale acestor pacienţi au fost comparate cu datele pacienţilor trataţi cu fenitoină, colectate anterior. Analiza datelor prin intermediul unei metode farmacocinetice a populaţiei nu a indicat nicio diferenţă la nivelul clearance-ului busulfanului administrat intravenos împreună cu fenitoină sau clonazepam şi, astfel, s-au obţinut expuneri plasmatice similare la busulfan, indiferent de tipul de profilaxie a crizelor convulsive.

Nu s-a observat nicio interacţiune, atunci când busulfanul a fost administrat în asociere cu antiemetice 5-HT3, cum sunt ondansetron sau granisetron.

Femeile aflate la vârsta fertile

Femeile aflate la vârsta fertile trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi până la 6 luni după tratament.

TCPH este contraindicat la femeile gravide; de aceea, busulfanul este contraindicat în timpul sarcinii.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (efecte letale embrio- fetale şi malformaţii) (vezi pct. 5.3).

Datele provenite din utilizarea busulfanului sau a DMA la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Au fost raportate câteva cazuri de anomalii congenitale la doze mici de busulfan administrat oral, care nu pot fi atribuite neapărat substanţei active, iar expunerea în trimestrul al treilea poate fi asociată cu afectarea creşterii intrauterine.

Nu se cunoaşte dacă busulfanul şi DMA se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialului carcinogen evidenţiat la om şi animale în timpul studiilor cu busulfan, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu busulfan.

Busulfanul şi DMA pot afecta fertilitatea atât la bărbaţi, cât şi la femei. Prin urmare, este recomandată evitarea procreării în timpul tratamentului şi pe parcursul unei perioade de până la 6 luni după întreruperea acestuia şi solicitarea de consultanţă referitoare la crioconservarea spermei înainte de tratament, datorită riscului de infertilitate ireversibilă (vezi pct. 4.4).

Nu sunt relevante.

Busulfan în asociere cu ciclofosfamidă sau melfalan

La adulţi

Informaţiile privind evenimentele adverse provin din două studii clinice (n=103) cu busulfan.

Toxicităţile severe implicând sistemele hematologic, hepatic şi respirator au fost considerate ca fiind consecinţe anticipate ale regimului pregătitor şi ale transplantului. Acestea includ infecţii şi boala grefă contra gazdă (BGCG) care, deşi nu au fost legate direct una de alta, au constituit cauzele principale de morbiditate şi mortalitate, în special la TCPH alogen.

Mielosupresia şi imunosupresia au fost efectele terapeutice aşteptate ale tratamentului pregătitor. Prin urmare, toţi pacienţii au prezentat citopenie marcată: leucopenie 96%, trombocitopenie 94% şi anemie 88%. Valoarea mediană a duratei de timp până la apariţia neutropeniei a fost de 4 zile, atât la pacienţii cu transplant autolog, cât şi la cei cu transplant alogen. Valoarea mediană a duratei neutropeniei a fost de 6 zile la pacienţi cu transplant autolog şi de 9 zile la cei cu transplant alogen.

Datele privind incidenţa formei acute a bolii grefă contra gazdă (a-BGCG) au fost obținute în cadrul studiului OMC-BUS-4 (transplant alogen)(n=61). În total, 11 pacienţi (18%) au prezentat a-BGCG.

Incidenţa a-BGCG de grad I-II a fost de 13% (8/61), în timp ce incidenţa bolii de grad III- IV a fost de 5% (3/61). Forma gravă acută a BGCG s-a înregistrat la 3 pacienţi. Forma cronică a BGCG (c-BGCG) a fost raportată numai în cazul în care a fost gravă sau a reprezentat cauză de deces şi a fost raportată ca și cauză de deces a 3 pacienţi.

Infecţii şi infestării 39% dintre pacienţi (40/103) au prezentat unul sau mai multe episoade de infecţie, dintre care 83% (33/40) au fost clasificate drept uşoare sau moderate. Pneumonia a fost letală la 1% (1/103) şi a pus viața în pericol la 3% dintre pacienţi. Alte infecţii au fost considerate severe la 3% dintre pacienţi. S-a raportat febră la 87% dintre pacienţi, aceasta fiind clasificată drept uşoară/moderată la 84% şi severă la 3%. 47% dintre pacienţi au prezentat frisoane, care au fost uşoare/moderate la 46% şi severe la 1%.

Tulburări hepatobiliare 15% dintre evenimentele adverse grave au implicat hepatotoxicitate. BVOH este o complicaţie potenţială recunoscută a terapiei post-transplant. Şase din 103 pacienţi (6%) au prezentat BVOH.

BVOH a apărut la: 8,2% (5/61) dintre pacienţii cu transplant alogen (letală la 2 pacienţi) şi 2,5% (1/42) dintre pacienţii cu transplant autolog. S-au observat, de asemenea, valori crescute ale bilirubinei (n=3) şi ale AST (n=1). Doi dintre cei patru pacienţi de mai sus, prezentând hepatotoxicitate serică gravă, s-au numărat printre pacienţii diagnosticaţi cu BVOH.

În cadrul studiilor clinice cu busulfan, un pacient a prezentat un caz letal de detresă respiratorie acută, urmată de insuficienţă respiratorie asociată cu fibroză interstiţială pulmonară.

Informaţiile privind evenimentele adverse provin din studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi (n=55). Toxicităţile grave care implică ficatul şi aparatul respirator au fost considerate consecinţe anticipate ale tratamentului pregătitor şi ale transplantului.

Datele privind incidenţa formei acute a bolii grefă contra gazdă (a-BGCG) au fost obţinute de la pacienţii cu transplant alogen (n=28). Un număr total de 14 pacienţi (50%) a prezentat a-BGCG.

Incidenţa a-BGCG de gradul I-II a fost de 46,4% (13/28), în timp ce incidenţa bolii de gradul III-IV a fost de 3,6% (1/28). BGCG cronică a fost raportată doar dacă a fost cauza decesului: un pacient a decedat la 13 luni după transplant.

La 89% dintre pacienţi (49/55) au apărut infecţii (neutropenie febrilă documentată şi nedocumentată).

La 76% dintre pacienţi s-a înregistrat febră cu intensitate uşoară/moderată.

La 24% dintre pacienţi s-a semnalat creşterea valorii serice a transaminazelor (gradul 3).

La 15% (4/27) dintre transplanturile autologe şi la 7% (2/28) dintre cele alogene s-a raportat boală veno-ocluzivă hepatică (BVOH). BVOH observate nu au fost nici letale, nici severe şi au fost rezolvate în toate cazurile.

Busulfan în asociere cu fludarabină (FB)

La adulţi

Profilul de siguranţă al busulfanului în asociere cu fludarabina (FB) a fost examinat printr-o analiză a reacţiilor adverse raportate în datele publicate în studiile clinice cu schema de tratament PIR. În aceste studii, la un număr de 1574 pacienţi s-a administrat FB ca schemă de tratament pregătitor de intensitate redusă (PIR) înaintea transplantului de celule precursoare hematopoietice.

Efectele terapeutice dorite în aceste scheme de tratament pregătitoare au fost mielosupresia şi imunosupresia, aşadar acestea nu au fost considerate reacţii adverse.

Apariţia episoadelor infecţioase sau reactivarea agenţilor infecţioşi oportunişti reflectă în principal starea imună a pacientului la care se administrează o schemă de tratament pregătitor.

Cele mai frecvente reacţii adverse infecţioase au fost reactivarea Citomegalovirusului (CMV) [între 30,7% şi 80,0%], reactivarea virusului Epstein-Barr (EBV) [între 2,3% şi 61%], infecţii bacteriene [între 32,0% şi 38,9%] şi infecţii virale [între 1,3% şi 17,2%].

Cea mai mare frecvenţă a greţurilor şi vărsăturilor a fost de 59,1% şi cea mai mare frecvenţă a stomatitei a fost de 11%.

S-a sugerat faptul că schemele de tratament pregătitor cu fludarabină au fost asociate cu o incidenţă mai mare a infecţiilor oportuniste după transplant, din cauza efectului imunosupresor al fludarabinei.

Cistitele hemoragice tardive, apărute la 2 săptămâni post-transplant, sunt mai curând legate de infecţiile/reactivările virale. Cistita hemoragică, inclusiv cistita hemoragică indusă prin infecţii virale, a fost raportată cu o frecvenţă cuprinsă între 16% şi 18,1%.

BVOH a fost raportată cu o frecvenţă cuprinsă între 3,9% şi 15,4%.

Mortalitatea asociată cu tratamentul/mortalitatea fără recădere (MAT/MFR) raportate până în ziua +100 post-transplant au fost, de asemenea, examinate printr-o analiză a datelor publicate în studiile clinice. Aici au fost incluse decesele ce pot fi atribuite reacţiilor adverse secundare după TCPH şi care nu au legătură cu recăderea/progresia afecţiunilor hematologice maligne de fond.

Cele mai frecvente cauze ale MAT/MFR raportate au fost infecţiile/sepsisul, BGCG, afecţiunile pulmonare şi insuficienţa de organ.

Liste ale reacţiilor adverse sub formă de tabel

Frecvenţa a fost definită ca: foarte frecventă (> 1/10), frecventă (> 1/100,< 1/10), mai puţin frecventă (> 1/1000, < 1/100) sau necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse raportate în studiile după punerea pe piaţă au fost introduse în tabel la incidenţa 'necunoscută”.

Busulfan în asociere cu ciclofosfamidă sau melfalan

Reacţiile adverse raportate atât la pacienţii adulţi, cât şi la pacienţii copii şi adolescenţi ca fiind mai mult decât cazuri izolate sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi Mai puţin Cu frecvenţă

Foarte frecvente Frecvente organe frecvente necunoscută

Infecţii şi infestări Rinită

Faringită

Tulburări Neutropenie hematologice şi Trombocitopenie limfatice Neutropenie febrilă

Tulburări ale Reacţii alergice sistemului imunitar

Tulburări endocrine Hipogonadism**

Tulburări Anorexie Hiponatremie metabolice şi de Hiperglicemie nutriţie Hipocalcemie

Hipopotasemie

Tulburări psihice Anxietate Confuzie Delir

Depresie Nervozitate

Insomnie Halucinaţii

Agitaţie

Tulburări ale Cefalee Convulsii sistemului nervos Ameţeală Encefalopatie

Hemoragie cerebrală

Tulburări oculare Cataractă

Subţiere a corneei

Afecţiuni ale cristalinului***

Tulburări cardiace Tahicardie Aritmie Extrasistole

Filbrilaţie atrială ventriculare

Cardiomegalie Bradicardie

Epanşament pericardic

Pericardită

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Tromboză a

Hipotensiune arterială arterei femurale

Tromboză Sindrom

Vasodilataţie exsudativ capilar

Tulburări Dispnee Hiperventilaţie Hipoxie Fibroză respiratorii, toracice Epistaxis Insuficienţă pulmonară şi mediastinale Tuse respiratorie interstiţială**

Sughiţ Hemoragii alveolare

Astm

Atelectazie

Epanşament pleural

Tulburări gastro- Stomatită Hematemeză Hemoragie Hipoplazie a intestinale Diaree Ileus gastro- dinților**

Durere abdominală Esofagită intestinală

Greaţă

Dispepsie

Aparate, sisteme şi Mai puţin Cu frecvenţă

Foarte frecvente Frecvente organe frecvente necunoscută

Ascită

Constipaţie

Disconfort anal

Tulburări Hepatomegalie Boală veno- hepatobiliare Icter ocluzivă hepatică*

Afecţiuni cutanate şi Erupţie cutanată Descuamare ale ţesutului tranzitorie tegumentară subcutanat Prurit Eritem

Alopecie Tulburări de pigmentare

Tulburări musculo- Mialgie scheletice şi ale Dorsalgie ţesutului conjunctiv Artralgie

Tulburări renale şi Disurie Hematurie ale căilor urinare Oligurie Insuficienţă renală moderată

Tulburări ale Menopauză aparatului genital şi precoce ale sânului Insuficienţă ovariană**

Tulburări generale şi Astenie la nivelul locului de Frisoane administrare Febră

Dureri toracice

Edeme

Edeme generalizate

Durere

Durere sau inflamaţie la locul injectării

Mucozită

Investigaţii Valori crescute ale Creşterea diagnostice transaminazelor concentraţiei

Valori crescute ale azotului ureic bilirubinei sanguin

Valori crescute ale GGT Scăderea fracţiei

Valori crescute ale de ejecţie fosfatazei alcaline

Creştere în greutate

Zgomote respiratorii anormale

Valori crescute ale creatininei

*boala veno-ocluzivă hepatică este mai frecventă la copii și adolescenți.

** raportată din experienţa după punerea pe piaţă a busulfanului administrat intravenos

*** raportată din experienţa după punerea pe piaţă a busulfanului administrat oral

Busulfan în asociere cu fludarabină (FB)

Incidenţa fiecărei reacţii adverse prezentate în tabelul de mai jos a fost definită în conformitate cu cea mai mare incidenţă observată în studiile clinice publicate cu schema de tratament PIR, în care populaţia tratată cu FB a fost clar identificată, indiferent de schemele de administrare ale busulfanului şi obiective. Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât la un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Aparate, Foarte frecvente Frecvente Cu frecvenţă sisteme şi organe necunoscută*

Infecţii şi infestări Infecţii virale Infecţii fungice invazive Abces cerebral Reactivare a CMV Infecţii pulmonare Celulită Reactivare a EBV Sepsis Infecţii bacteriene

Tulburări Neutropenie febrilă hematologice şi limfatice

Tulburări Hipoalbuminemie Anorexie metabolice şi de Tulburări electrolitice nutriţie Hiperglicemie

Tulburări psihice Agitaţie

Stare confuză

Tulburări ale Cefalee Hemoragie cerebrală sistemului nervos Tulburări ale sistemului Encefalopatie nervos (neclasificate în altă parte)

Tulburări cardiace Fibrilaţie atrială

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială

Tulburări Hemoragie pulmonară Insuficienţă respiratorie respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Greaţă Hemoragie gastro-intestinale Vărsături intestinală

Diaree Hipoplazie a dinților*

Stomatită

Tulburări Boală veno-ocluzivă Icter hepatobiliare hepatică Afecţiuni hepatice

Afecţiuni cutanate Erupţii cutanate şi ale ţesutului tranzitorii subcutanat

Tulburări renale şi Cistită hemoragică** Tulburări renale Oligurie ale căilor urinare

Tulburări generale Astenie şi la nivelul locului Mucozită Edem de administrare Durere

Investigaţii Valori crescute ale Valori crescute ale Valori crescute ale lactat diagnostice transaminazelor creatininei dehidrogenazei serice

Valori crescute ale Valori crescute ale bilirubinei acidului uric seric

Valori crescute ale Valori crescute ale ureei fosfatazei alcaline serice Valori crescute ale GGT

Greutate crescută

* raportată din experienţa de după punerea pe piaţă

** include cistita hemoragică indusă de infecţiile virale

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Principalul efect toxic este reprezentat de mieloablaţie marcată şi de pancitopenie, dar pot fi afectate şi sistemul nervos central, ficatul, plămânii şi tractul gastro-intestinal.

Nu se cunoaşte un alt antidot al busulfanului, în afară de transplantul de celule precursoare hematopoietice. În absenţa transplantului de celule precursoare haematopoietice, doza recomandată de busulfan ar constitui o supradoză de busulfan. Statusul hematologic trebuie atent monitorizat şi este necesară instituirea unor măsuri de susţinere ferme, conform recomandărilor medicale.

Există două raportări potrivit cărora busulfanul este dializabil, prin urmare, în cazul unui supradozaj, trebuie avută în vedere dializa. Deoarece busulfanul se metabolizează prin conjugare cu glutationul, poate fi avută în vedere administrarea de glutation.

Trebuie avut în vedere că supradozajul cu busulfan duce şi la creşterea expunerii la DMA. La om, principalele efecte toxice au fost hepatotoxicitate şi efecte asupra sistemului nervos central (SNC).

Modificările SNC preced oricare dintre reacţiile adverse mai severe. Nu se cunoaşte niciun antidot specific pentru supradozajul cu DMA. În caz de supradozaj, abordarea terapeutică include măsuri generale de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, agenţi alchilanţi, alchil-sulfone, Cod ATC: L01AB01

Busulfanul este un medicament citotoxic cu potență mare şi un agent alchilant bifuncţional. În mediu apos, eliberarea grupelor funcționale metansulfonat produce ioni de carboniu care pot alchila ADN-ul, fiind considerată un mecanism biologic important pentru efectul său citotoxic.

Busulfan în asociere cu ciclofosfamidă

La adulţi

Informațiile privind siguranţa şi eficacitatea busulfanului în asociere cu ciclofosfamidă în regimul

BuCy2, înainte de TCPH convenţional alogen şi/sau autolog, provin din două studii clinice (OMC-BUS-4 şi OMC-BUS-3).

Au fost efectuate două studii prospective, cu un singur braţ, deschise, necontrolate, de fază II, la pacienţi cu boli hematologice, dintre care majoritatea prezentau forme avansate de boală.

Bolile incluse au fost leucemia acută trecută de prima remisiune, la prima sau următoarea recădere, la prima remisiune (risc crescut) sau insuficienţa inducţiei; leucemia cronică mielogenă în fază cronică sau avansată; boală Hodgkin primar refractară sau recădere rezistentă la tratament sau limfom non-Hodgkin şi sindrom mielodisplazic.

Pacienţii au primit doze de 0,8 mg/kg busulfan administrate sub formă de perfuzie, la intervale de 6 ore, în total 16 doze, urmate de ciclofosfamidă în doze de 60 mg/kg o dată pe zi, timp de două zile (regim BuCy2).

Parametrii principali de eficacitate în aceste studii au fost mieloablaţia, acceptarea grefei, recăderea şi supravieţuirea.

În ambele studii, toți pacienții au primit o schemă de tratament de 16/16 doze de busulfan. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse legate de busulfan.

Toţi pacienţii au prezentat mielosupresie marcată. Valoarea absolută a numărului neutrofilelor (ANC) a crescut la peste 0,5 x 109/l în decurs de 13 zile (cu variaţii între 9-29 zile) la pacienţii cu transplant alogen (OMC-BUS 4) şi în decurs de 10 zile (cu variaţii între 8-19 zile) la pacienţii cu transplant autolog (OMC-BUS 3). La toţi pacienţii care au putut fi evaluaţi, grefa a fost acceptată. Nu s-au raportat rejet primar sau secundar de grefă. Mortalitatea generală şi mortalitatea fără recădere la peste 100 de zile post-transplant a fost 13% (8/61), respectiv 10% (6/61) la pacienţii cu transplant alogen. În aceeaşi perioadă nu s-a înregistrat niciun deces la pacienţii cu transplant autolog.

Informațiile privind siguranţa şi eficacitatea busulfanului în asociere cu ciclofosfamidă în regimul

BuCy4 sau cu melfalan în regimul BuMel, înainte de TCPH convenţional alogen şi/sau autolog, provine din studiul clinic F60002 IN 101 G0.

Pacienţilor li s-au administrat dozele menţionate la pct. 4.2.

Toţi pacienţii au prezentat mielosupresie marcată. Valoarea absolută a numărului neutrofilelor (ANC) a crescut la peste 0,5 x 109/l în decurs de 21 de zile (cu variaţii între 12-47 zile) la pacienţii cu transplant alogen şi în decurs de 11 zile (cu variaţii între 10-15 zile) la pacienţii cu transplant autolog.

La toţi copiii, grefa a fost acceptată. Nu s-au raportat reject primar sau secundar de grefă. 93% dintre pacienţii cu transplant alogen au prezentat chimerism complet. Nu a fost semnalat niciun deces datorat tratamentului pe durata primelor 100 de zile post-transplant şi până la un an post-transplant.

Busulfan în asociere cu fludarabină (FB)

La adulţi

Documentaţia privind siguranţa şi eficacitatea busulfanului în asociere cu fludarabina (FB) înaintea

TCPH alogen derivă din analiza din literatură a 7 studii publicate implicând 731 pacienţi cu afecţiuni maligne mieloide şi limfoide, care au raportat utilizarea busulfan administrat intravenos în perfuzie zilnică unică şi nu în patru doze pe zi.

Pacienţilor li s-a administrat o schemă de tratament pregătitor bazat pe administrarea fludarabinei, urmată imediat de o doză zilnică unică de 3,2 mg/kg busulfan în 2 sau 3 zile consecutive. Doza totală de busulfan la fiecare pacient a fost cuprinsă între 6,4 mg/kg şi 9,6 mg/kg.

Asocierea FB a permis o mieloablaţie suficientă, modulată de intensitatea schemei de tratament pregătitor prin variaţia numărului de zile de administrare perfuzabilă a busulfanului. În majoritatea studiilor au fost raportate rate de implantare rapide şi complete la 80-100% dintre pacienţi. Majoritatea publicaţiilor au raportat un chimerism complet al donatorului în ziua +30 pentru 90-100% dintre pacienţi. Rezultatele pe termen lung au confirmat că eficacitatea a fost menţinută fără reacţii neaşteptate.

Sunt disponibile datele provenite dintr-un studiu prospectiv multicentric de fază 2 recent încheiat care a inclus 80 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 de ani, diagnosticaţi cu diverse afecţiuni hematologice maligne, la care s-a efectuat TCH alogen cu schemă de tratament pregătitor de intensitate redusă cu FB (3 zile de busulfan). În acest studiu, toţi pacienţii cu excepţia unuia singur au acceptat grefa, la un interval mediu de 15 zile (între 10 şi 23 zile) după TCH alogen. Incidenţa cumulată a restabilirii numărului de neutrofile în ziua 28 a fost de 98,8% (IÎ 95%, 85,7-99,9%).

Restabilirea numărului de trombocite s-a realizat după un interval mediu de 9 zile (între 1 şi 16 zile) după TCH alogen.

Rata de SG la 2 ani a fost de 61,9% (IÎ 95%, 51,1-72,7%). La 2 ani, incidenţa cumulată a MFR a fost de 11,3% (IÎ 95%, 5,5-19,3%) şi cea a recăderii sau progresiei după TCH alogen a fost de 43,8% (IÎ 95%, 31,1-55,7%). Estimarea Kaplan-Meier a SFB la 2 ani a fost de 49,9% (IÎ 95%, 32,6-72,7).

A fost investigat profilul farmacocinetic al busulfanului. Informaţiile prezentate privind metabolizarea şi eliminarea sunt bazate pe administrarea orală de busulfan.

Farmacocinetica la adulţi

Profilul farmacocinetic al busulfanului administrat intravenos a fost studiat la 124 de pacienţi evaluabili, la care s-au administrat perfuzii intravenoase cu durata de 2 ore, în total 16 doze administrate timp de patru zile. După administrare busulfanului în perfuzie intravenoasă, doza este imediat şi complet disponibilă. Au fost observate concentraţii sanguine similare atunci când au fost comparate concentraţiile plasmatice la pacienţii adulţi trataţi cu busulfan oral şi intravenos în doză de 1 mg/kg, respectiv 0,8 mg/kg. Intervariabilitatea (VC=21%) şi intravariabilitatea (VC=12%) mică a pacienţilor la expunerea la busulfan au fost demonstrate printr-o analiză farmacocinetică populaţională, realizată la 102 pacienţi.

Valoarea volumului final de distribuţie Vz a variat între 0,62 şi 0,85 l/kg.

Concentraţiile de busulfan în lichidul cefalorahidian sunt comparabile cu cele din plasmă, deşi probabil că acestea sunt insuficiente pentru activitatea anti-neoplazică.

Legarea reversibilă de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 7%, în timp ce legarea ireversibilă, în principal de albumină, a fost de aproximativ 32%.

Busulfanul este metabolizat în principal prin conjugare cu glutationul (spontan şi mediat de glutation-S-transferază). Compusul rezultat este metabolizat în continuare la nivel hepatic prin oxidare. Se consideră ca niciunul dintre metaboliţi nu contribuie semnificativ la eficacitate sau la toxicitate.

Clearance-ul plasmatic total a variat între 2,25 - 2,74 ml/minut şi kg. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a variat între 2,8 şi 3,9 ore.

Aproximativ 30% din doza administrată este excretată în urină în decurs de 48 de ore, 1% reprezentând busulfan nemodificat. Eliminarea prin materiile fecale este neglijabilă. Legarea ireversibilă de proteine poate explica recuperarea incompletă. Nu este exclusă contribuţia metaboliților cu timp lung de injumătățire.

A fost demonstrată creşterea expunerii la busulfan, proporţională cu doza, după administrarea intravenoasă de busulfan în doze de până la 1 mg/kg.

În comparaţie cu schema de administrare de patru ori pe zi, schema de administrare într-o doză zilnică unică este caracterizată de o concentraţie maximă mai mare, absenţa acumulării medicamentului şi o perioadă liberă (fără busulfan circulant) între două administrări consecutive. Analiza datelor din literatură a permis o comparaţie a seriilor farmacocinetice efectuate fie în cadrul aceluiaşi studiu, fie între studii şi a demonstrat că parametrii farmacocinetici nu se modifică, indiferent de doză sau de schema de administrare. Se pare că doza de busulfan recomandată, administrată intravenos, fie sub forma unei singure perfuzii (3,2 mg/kg), fie fracţionată în 4 perfuzii (0,8 mg/kg) a determinat o expunere plasmatică zilnică echivalentă, cu o variabilitate similară între pacienţi şi în cadrul aceluiaşi pacient. Ca rezultat, controlul ASC a busulfanului administrat intravenos în fereastra terapeutică nu este modificat, demonstrându-se o performanţă ţintă similară între cele două scheme de administrare.

Literatura de specialitate referitoare la busulfan sugerează o fereastră terapeutică ASC între 900 şi 1500 µmol/l.minut per administrare (echivalent cu o expunere zilnică între 3600 şi 6000 µmol/l.minut). Pe durata studiilor clinice cu busulfan administrat intravenos în doze fracţionate de 0,80 mg/kg de patru ori pe zi, 90% dintre valorile ASC ale pacienţilor s-au situat sub limita superioară a ASC (1500 µmol/l.minut) şi cel puţin 80% s-au situat în interiorul ferestrei terapeutice dorite (900-1500 µmol/l.minut). O rată ţintă similară este obţinută la o expunere zilnică de 3600-6000 µmol/l.minut cu busulfan administrat intravenos în doză unică zilnică de 3,2 mg/kg.

Nu au fost evaluate efectele insuficienţei renale asupra distribuţiei busulfanului administrat intravenos.

Nu au fost evaluate efectele insuficienţei hepatice asupra distribuţiei busulfanului administrat intravenos. Cu toate acestea, riscul de toxicitate hepatică este crescut la această grupă de pacienți.

Datele disponibile privind administrarea intravenoasă a busulfanului la pacienţi cu vârsta peste 60 de ani nu au evidenţiat niciun efect al vârstei asupra clearance-ului busulfanului.

La copii cu vârste cuprinse între < 6 luni și 17 ani s-a evidenţiat o variaţie continuă a clearance-ului, cuprinsă între 2,52 şi 3,97 ml/minut şi kg. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a variat între 2,24 şi 2,5 ore.Variabilitatea inter- şi intra-individuală privind expunerea plasmatică a fost mai mică de 20%, respectiv 10%.

A fost efectuată o analiză farmacocinetică a populaţiei la o cohortă ce a inclus 205 copii distribuiţi în mod adecvat în funcţie de greutatea corporală (între 3,5 şi 62,5 kg), caracteristicile biologice şi caracteristicile afecțiunilor (maligne sau benigne), fiind astfel reprezentativă pentru eterogenitatea ridicată a copiilor cărora urmează să li se efectueze un transplant convenţional de celule precursoare hematopoietice (TCPH). Acest studiu a demonstrat că greutatea corporală este covariabila predominantă în explicarea variabilităţii farmacocinetice a busulfanului la copii, în raport cu suprafaţa corporală sau vârsta.

Doza recomandată pentru copii, conform pct. 4.2, a permis unei proporţii de 70% până la 90% dintre copiii cu greutatea ≥ 9 kg să atingă fereastra terapeutică (900-1500 µmol/l.minut). Cu toate acestea, a fost observată o mai mare variabilitate la copiii cu greutatea < 9 kg, ceea ce a determinat ca 60% dintre copii să atingă fereastra terapeutică (900-1500 µmol/l.minut). Pentru cei 40% dintre copiii cu greutatea < 9 kg din afara valorii urmărite, valoarea ASC a fost distribuită uniform, fie sub, fie peste limitele urmărite; adică, 20% < 900 µmol/l.minut şi 20% > 1500 µmol/l.minut, după o doză de 1 mg/kg. În această privinţă, pentru copiii cu greutatea < 9 kg, monitorizarea concentraţiilor plasmatice de busulfan (monitorizare terapeutică a medicamentului) pentru ajustarea dozelor poate îmbunătăţi performanţa de atingere a valorii urmărite a busulfanului, în special la copiii cu vârstă extrem de mică şi nou-născuţi.

Relaţiile farmacocinetice/farmacodinamice

Acceptarea cu succes a grefei la toţi pacienţii pe parcursul studiilor de fază II sugerează că valorile

ASC urmărite sunt adecvate. Apariţia BVOH nu a fost legată de supraexpunere. S-a observat o relaţie farmacocinetică/farmacodinamică între apariția stomatitei şi ASC la pacienţii cu transplant autolog şi între creşterea valorii concentraţiei bilirubinei şi ASC, atât la pacienţii cu transplant autolog, cât şi la cei cu transplant alogen.

Busulfanul este mutagen şi clastogen. Busulfanul a fost mutagen în testele pe Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster şi orz. Busulfanul a indus aberaţii cromozomiale in vitro (pe celula umană şi de rozătoare) şi in vivo (la rozătoare şi la om). Au fost observate diverse aberaţii cromozomiale la celule prelevate de la pacienţi trataţi cu busulfan pe cale orală.

Busulfanul face parte dintr-o clasă de substanţe cu potenţial carcinogen, bazat pe mecanismul lor de acţiune. Pe baza datelor obţinute la om, busulfanul a fost clasificat de către AICC drept carcinogen uman. OMS a ajuns la concluzia că există o relaţie cauzală între expunerea la busulfan şi cancer.

Datele disponibile obţinute la animale susțin potenţialul carcinogen al busulfanului. Administrarea intravenoasă a busulfanului la şoareci a dus la o creştere semnificativă a apariţiei de tumori timice şi ovariene.

Busulfanul este teratogen la şobolani, şoareci şi iepuri. Malformaţiile şi anomaliile au inclus modificări semnificative ale sistemului musculo-scheletic, creştere în greutate şi dimensiune. La femelele de șobolan gestante, busulfanul a produs sterilitate, atât la puii de sex masculin, cât şi la cei de sex feminin, din cauza absenţei celulelor germinative din testicule şi ovare. S-a dovedit că busulfanul produce sterilitate la rozătoare. Busulfanul a distrus ovocitele la femelele de şobolan şi a produs sterilitate la șobolanii și hamsterii masculi.

Doze repetate de DMA au dus la apariţia semnelor de toxicitate hepatică, primul dintre acestea fiind creşterea valorii serice a enzimelor, urmat de modificări histopatologice ale hepatocitelor. Dozele mai mari pot produce necroză hepatică, iar după o singură expunere la o doză mare se pot constata leziuni ale ficatului.

DMA este teratogen la şobolani. Doze de 400 mg/kg şi zi de DMA administrate în timpul organogenezei au provocat anomalii de dezvoltare semnificative. Malformaţiile au inclus anomalii grave ale inimii şi/sau ale vaselor mari de sânge: trunchi arterial comun şi lipsa ductului arterial, coarctaţie a trunchiului pulmonar şi a arterelor pulmonare, defecte intraventriculare ale inimii. Alte anomalii frecvente au inclus palatoschizis, anasarcă şi anomalii scheletice ale vertebrelor şi coastelor.

DMA scade fertilitatea la rozătoarele de sex feminin şi masculin. O singură doză de 2,2 g/kg, administrată subcutanat în ziua a 4-a de gestaţie, a întrerupt sarcina la 100% dintre hamsterii testaţi. La şobolani, o doză zilnică de 450 mg/kg de DMA, administrată timp de nouă zile, a dus la inactivarea spermatogenezei.

Dimetilacetamidă

Macrogol 400

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Din cauza incompatibilității cu busulfan, nu utilizați dispozitive de perfuzare care conțin componente din policarbonat.

Flacoane 2 ani

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării după diluare în soluţie injectabilă de glucoză 5% sau de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) a fost demonstrată timp de:

- 8 ore (inclusiv durata perfuziei) după diluare, atunci când este păstrată la 25ºC ± 2ºC;

- 12 ore după diluare, atunci când este păstrată la 2°C - 8°C, urmată de 3 ore la 25ºC ± 2ºC (inclusiv durata perfuziei).

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după diluare.

Dacă nu este utilizat imediat, intervalele de păstrare în perioada de utilizare şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, condiţiile menţionate mai sus, atunci când diluarea a fost făcută în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela soluţia diluată.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă în flacoane din sticlă incoloră (tip I), prevăzute cu dop din cauciuc acoperit cu teflon și sigilate cu capsă detaşabilă din aluminiu. Fiecare flacon este prevăzut cu o folie protectoare din plastic.

Ambalaj cu 8 flacoane (8 cutii a câte 1 flacon)

Prepararea soluției de Busulfan Fresenius Kabi

Trebuie avute în vedere procedurile pentru manipularea şi eliminarea corespunzătoare a medicamentelor anticanceroase.

Toate procedurile de transfer trebuie să se facă cu respectarea strictă a tehnicilor aseptice, de preferinţă utilizând o hotă de protecție cu flux de aer laminar vertical.

Ca şi în cazul altor compuşi citotoxici, se recomandă prudenţă la manipularea şi prepararea soluţiei de busulfan:

- Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a echipamentului de protecţie.

- Dacă concentratul sau soluţia diluată de busulfan intră în contact cu pielea sau mucoasele, spălaţi-le imediat cu apă din abundenţă.

Calcularea cantităţii de Busulfan Fresenius Kabi care trebuie diluată şi a cantității de solvent

Înainte de utilizare, Busulfan Fresenius Kabi trebuie diluat fie în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie în soluţie injectabilă de glucoză 5%.

Cantitatea de solvent trebuie să fie de 10 ori mai mare decât volumul de Busulfan Fresenius Kabi, astfel încât la final, concentraţia de busulfan să rămână aproximativ 0,5 mg/ml. De exemplu:

Cantitatea de Busulfan Fresenius Kabi şi de solvent care trebuie administrate se calculează după cum urmează:

pentru un pacient cu greutatea corporală Y kg:

* Cantitatea de Busulfan Fresenius Kabi:

Y (kg) x D (mg/kg) = A ml Busulfan Fresenius Kabi care trebuie diluat 6 (mg/ml)

Y: greutatea corporală a pacientului în kg

D: doza de busulfan (vezi pct. 4.2)

* Cantitatea de solvent:

(A ml Busulfan Fresenius Kabi) x (10) = B ml solvent

Pentru a prepara soluţia perfuzabilă finală, adăugaţi (A) ml de Busulfan Fresenius Kabi la (B) ml de solvent (soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 5%).

Prepararea soluţiei perfuzabile

* Busulfan Fresenius Kabi trebuie preparat de către un profesionist în domeniul sănătății, folosind tehnici aseptice de transfer. Utilizând o seringă care nu este fabricată din policarbonat, prevăzută cu un ac:

- trebuie extras volumul calculat de Busulfan Fresenius Kabi din flacon;

- conţinutul seringii trebuie introdus într-o pungă pentru perfuzie intravenoasă (sau seringă) în care se află deja cantitatea calculată de solvent ales. Busulfan Fresenius Kabi trebuie întotdeauna adăugat peste solvent şi nu solventul peste Busulfan Fresenius Kabi. Busulfan

Fresenius Kabi nu trebuie introdus într-o pungă pentru perfuzie intravenoasă care nu conţine soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 5%.

* Soluţia diluată trebuie amestecată bine prin răsturnare de mai multe ori.

După diluare, 1 ml soluţie perfuzabilă conţine busulfan 0,5 mg.

Soluţia diluată de Busulfan Fresenius Kabi este limpede şi incoloră.

Înainte și după administrarea fiecărei perfuzii, spălaţi cateterul folosind aproximativ 5 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză (5%).

Medicamentul rezidual nu trebuie introdus cu viteză în tubulatură, deoarece perfuzia rapidă cu busulfan nu a fost testată şi nu este recomandată.

Întreaga doză prescrisă de busulfan trebuie administrată în decurs de două sau trei ore, în funcţie de schema de tratament pregătitor.

Volume mici pot fi administrate în decurs de 2 ore, folosind seringi automate. În acest caz, trebuie să se folosească seturi pentru perfuzie cu capacitate de amorsare minimă (adică, 0,3-0,6 ml), umplute cu soluţie de medicament înainte de începerea perfuziei propriu-zise cu busulfan şi spălate apoi cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză (5%).

Busulfanul nu trebuie administrat în perfuzie concomitent cu o altă soluţie administrată intravenos.

Nu trebuie utilizate dispozitive de perfuzare care conțin componente din policarbonat împreună cu busulfan.

Soluţia trebuie utilizată numai dacă este limpede, fără niciun fel de particule.

Medicamentul este destinat unei singure administrări. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale privind medicamentele citotoxice.

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe

Germania

EU/1/14/951/001

Data primei autorizări: 22 septembrie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 iunie 2019

LL/AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.