BRUKINSA 80mg capsule prospect medicament

BRUKINSA 80 mg capsule

Fiecare capsulă conține zanubrutinib 80 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsule tari (capsule).

Capsulă opacă albă până la aproape albă cu lungimea de 22 mm, având textul 'ZANU 80” inscripționat cu cerneală neagră.

BRUKINSA ca monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu macroglobulinemie

Waldenström (MW) cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară sau în tratamentul de primă linie pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie.

BRUKINSA ca monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom al zonei marginale (LZM) cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară anti-CD20.

BRUKINSA ca monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC).

BRUKINSA în asociere cu obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom folicular (LF) refractar sau recidivat cărora li s-au administrat cel puțin două terapii sistemice anterioare.

Tratamentul cu acest medicament trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doza zilnică totală recomandată de zanubrutinib este de 320 mg. Doza zilnică poate fi luată fie o dată pe zi (patru capsule de 80 mg), fie divizată în două doze de 160 mg de două ori pe zi (două capsule de 80 mg). Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile.

BRUKINSA în asociere cu obinutuzumab

Zanubrutinib trebuie administrat înainte de perfuzia cu obinutuzumab. Doza recomandată este obinutuzumab 1000 mg intravenos în Zilele 1, 8 și 15 ale Ciclului 1 și în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile, de la Ciclurile 2 până la 6. La decizia medicului, obinutuzumab poate fi administrat 100 mg în

Ziua 1 și 900 mg în Ziua 2 a Ciclului 1 în loc de 1000 mg în Ziua 1 a Ciclului 1. Se poate prescrie obinutuzumab de întreținere (o perfuzie la fiecare două luni timp de până la doi ani). Consultați RCP-ul obinutuzumab pentru informații suplimentare cu privire la dozare, inclusiv premedicația înainte de fiecare perfuzie.

Modificările recomandate ale dozei de zanubrutinib în cazul apariției unor reacții adverse de gradul 3 sau mai mare sunt furnizate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Modificări recomandate ale dozei în caz de reacții adverse

Reacție adversă Manifestare Modificarea dozei a reacției (doza inițială: 320 mg o dată pe zi adverse sau 160 mg de două ori pe zi)

Toxicitate non-hematologică de Prima Se va întrerupe administrarea BRUKINSA gradul ≥3 După remiterea toxicității la ≤ gradul 1 sau la nivelul inițial: Se va relua administrarea la o

Neutropenie febrilă de gradul ≥3 doză de 320 mg o dată pe zi sau 160 mg de două ori pe zi

Trombocitopenie de gradul 3 cu A doua Se va întrerupe administrarea BRUKINSA hemoragie semnificativă După remiterea toxicității la ≤ gradul 1 sau la nivelul inițial: Se va relua administrarea la o

Neutropenie de doză de 160 mg o dată pe zi sau 80 mg de gradul 4 (durată >10 zile două ori pe zi consecutive) A treia Se va întrerupe administrarea BRUKINSA După remiterea toxicității la ≤ gradul 1 sau la

Trombocitopenie de nivelul inițial: Se va relua administrarea la o gradul 4 (durată >10 zile doză de 80 mg o dată pe zi consecutive) A patra Se va întrerupe administrarea BRUKINSA

Limfocitoza asimptomatică nu trebuie considerată ca fiind o reacție adversă, iar acești pacienți trebuie să ia BRUKINSA în continuare.

Pentru modificarea dozei de obinutuzumab pentru reacții adverse, consultați RCP-ul obinutuzumab.

Modificări ale dozei în cazul tratamentului concomitent

Modificarea dozei în cazul utilizării concomitente de inhibitori sau inductori ai CYP3A este furnizată în Tabelul 2 (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2):

Tabelul 2: Modificări recomandate ale dozei în cazul administrării concomitente cu alte medicamente

CYP3A Medicament administrat concomitent Doză recomandată

Inhibare Inhibitor puternic al CYP3A (de exemplu, 80 mg o dată pe zi posaconazol, voriconazol, ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir)

CYP3A Medicament administrat concomitent Doză recomandată

Inhibitor moderat al CYP3A (de exemplu, 160 mg o dată pe zi sau eritromicină, ciprofloxacină, diltiazem, dronedaronă, 80 mg de două ori pe zi fluconazol, verapamil, aprepitant, imatinib, suc de grepfrut, portocale de Sevilla)

Inducere Inductor puternic al CYP3A (de exemplu, A se evita utilizarea carbamazepină, fenitoină, rifampicină, sunătoare) concomitentă; A se lua în considerare agenți alternativi

Inductor moderat al CYP3A (de exemplu, bosentan, cu o inducere mai slabă a efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină) CYP3A

Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa o doză uitată. Dacă o doză nu este administrată la ora programată, următoarea doză trebuie administrată conform programului normal.

Nu sunt necesare ajustări specifice ale dozei pentru pacienții vârstnici (cu vârsta ≥65 de ani).

Nu se recomandă modificarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (CrCl ≥30 ml/minut, estimat prin formula Cockcroft-Gault). Datele de la pacienții cu insuficiență renală severă și boală renală în stadiu terminal (BRST) (n=12) sunt limitate. Pacienții cu insuficiență renală severă (CrCl <30 ml/minut) sau dializați trebuie monitorizați pentru depistarea eventualelor reacții adverse (vezi pct. 5.2).

Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child-Pugh) sau moderată (clasa B conform clasificării Child-Pugh). Pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată au fost tratați în studiile clinice cu BRUKINSA. Doza recomandată de BRUKINSA pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh) este de 80 mg de două ori pe zi, pe cale orală. Siguranța BRUKINSA nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape pentru reacții adverse (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea BRUKINSA la copiii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

BRUKINSA se administrează oral. Capsulele pot fi luate cu sau fără alimente. Pacienții trebuie sfătuiți să înghită capsulele întregi, împreună cu apă, și să nu deschidă, spargă sau mestece capsulele.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

La pacienții tratați cu BRUKINSA au avut loc evenimente hemoragice grave și letale. S-au raportat la pacienți evenimente hemoragice de gradul 3 sau mai mare, inclusiv hemoragie intracraniană și gastrointestinală, hematurie și hemotorax (vezi pct. 4.8). La pacienții cu neoplazii hematologice au avut loc evenimente hemoragice de orice grad, incluzând purpura și peteșiile. Mecanismul evenimentelor hemoragice nu este bine înțeles.

BRUKINSA poate crește riscul de hemoragie la pacienții cărora li se administrează tratamente antiplachetare sau anticoagulante, motiv pentru care acești pacienți trebuie monitorizați pentru semne de sângerare. Modificarea dozei poate fi necesară pentru reacțiile adverse de gradul 3 sau mai mare, conform recomandărilor (vezi pct. 4.2). Warfarina sau alți antagoniști ai vitaminei K nu trebuie să se administreze concomitent cu BRUKINSA. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea eventualelor semne și simptome de sângerare și trebuie să li se monitorizeze numărul de globule sangvine. Trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile administrării unui anticoagulant sau antiplachetar concomitent cu BRUKINSA. Trebuie luat în considerare raportul beneficiu-risc al reținerii zanubrutinib timp de 3 până la 7 zile înainte și după intervenția chirurgicală, în funcție de tipul de intervenție chirurgicală și de riscul de sângerare.

La pacienții tratați cu BRUKINSA au apărut infecții letale și neletale (inclusiv infecții bacteriene, virale, fungice sau sepsis) și infecții oportuniste (de exemplu, infecții cu herpes virus, criptococice, cu aspergillus și prenumocystis jiroveci). La pacienți au apărut infecții de gradul 3 sau mai mare (vezi pct. 4.8). Cea mai frecventă infecție de gradul 3 sau mai mare a fost pneumonia. S-au produs și infecții cauzate de reactivarea virusului hepatitic B (VHB). Înainte de începerea tratamentului cu BRUKINSA, trebuie să se stabilească statusul VHB al pacienților. Se recomandă consultarea cu un medic specializat în bolile ficatului pentru pacienții care au un rezultat pozitiv la testarea pentru VHB sau prezintă serologie pozitivă pentru hepatita B, înainte de începerea tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați și tratați conform standardelor medicale pentru prevenirea reactivării hepatitei B. Se va lua în considerare profilaxia conform standardului de îngrijire la pacienții cu risc crescut de infecții.

Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție și vor fi tratați corespunzător.

S-au raportat citopenii de gradul 3 sau 4, inclusiv neutropenie, trombocitopenie și anemie pe baza determinărilor de laborator la pacienții tratați cu BRUKINSA (vezi pct. 4.8). Numărul de globule sangvine trebuie monitorizat lunar în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2).

Al doilea cancer primar

La pacienții tratați cu BRUKINSA au apărut cazuri cu un al doilea cancer primar, inclusiv carcinom non-cutanat. Cel mai frecvent tip de al doilea cancer primar a fost cancerul de piele (carcinom bazocelular și carcinom cu celule scuamoase al pielii). Pacienților trebuie să li se recomande să utilizeze protecție solară.

Fibrilație atrială și flutter atrial

La pacienții tratați cu BRUKINSA au apărut fibrilație atrială și flutter atrial, în special la pacienții cu factori de risc cardiac, hipertensiune arterială, infecții acute și vârstnici (≥ 65 de ani). Semnele și simptomele de fibrilație atrială și flutter atrial trebuie monitorizate și tratate corespunzător.

În cazul monoterapiei cu zanubrutinib s-a raportat mai puțin frecvent sindrom de liză tumorală, în special la pacienții care au fost tratați pentru leucemie limfocitară cronică (LLC) (vezi pct. 4.8).

Trebuie evaluate riscurile relevante (de exemplu încărcătura tumorală mare sau valoarea serică a acidului uric) și trebuie luate măsurile de precauție adecvate. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape și tratați după caz.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă de contracepție foarte eficace cât timp iau

Brukinsa (vezi pct. 4.6).

BRUKINSA conține sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Zanubrutinib este metabolizat în principal de enzima 3A a citocromului P450 (CYP3A).

Agenți care pot crește concentrațiile plasmatice ale zanubrutinib

Administrarea concomitentă de BRUKINSA și medicamente care inhibă puternic sau moderat CYP3A poate crește expunerea la zanubrutinib.

Administrarea concomitentă de doze multiple de itraconazol (inhibitor puternic al CYP3A) la voluntari sănătoși a crescut Cmax a zanubrutinib de 2,6 ori și ASC de 3,8 ori. Administrarea concomitentă de doze multiple de inhibitori puternici ai CYP3A voriconazol și claritromicină la pacienți cu malignități ale celulei B au avut ca rezultat creșterea expunerilor la zanubrutinib de 3,30 ori și de 1,92 ori pentru ASC0-24h cu doză normalizată și respectiv de 3,29 ori și de 2,01 ori pentru

Cmax cu doză normalizată.

Dacă un inhibitor puternic al CYP3A trebuie utilizat (de exemplu, voriconazol, ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir), reduceți doza de BRUKINSA la 80 mg (o capsulă) pe durata administrării inhibitorului. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru toxicitate și îndrumările privind modificarea dozei trebuie respectate după cum este necesar (vezi pct. 4.2).

Inhibitori moderați ai CYP3A

Administrarea concomitentă de doze multiple de inhibitori moderați ai CYP3A fluconazol și diltiazem la pacienți cu malignități ale celulei B au avut ca rezultat creșterea expunerilor la zanubrutinib de 1,88 ori și de 1,62 ori pentru ASC0-24h cu doză normalizată și respectiv de 1,81 ori și de 1,62 ori pentru

Cmax cu doză normalizată.

Dacă un inhibitor moderat al CYP3A trebuie utilizat (de exemplu, eritromicină, ciprofloxacină, diltiazem, dronedaronă, fluconazol, verapamil, aprepitant, imatinib, suc de grepfrut, portocale roșii), doza de BRUKINSA trebuie redusă la 160 mg (două capsule) pe durata administrării inhibitorului.

Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru toxicitate și îndrumările privind modificarea dozei trebuie respectate după cum este necesar (vezi pct. 4.2).

Inhibitori slabi ai CYP3A

Simulările care au folosit condiții de repaus alimentar au sugerat că inhibitorii slabi ai CYP3A (de exemplu, ciclosporină și fluvoxamină) pot crește valoarea ASC a zanubrutinib de <1,5 ori. Nu este necesară ajustarea dozei în asociere cu inhibitori slabi. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru toxicitate și îndrumările privind modificarea dozei trebuie respectate după cum este necesar.

Agenți care pot scădea concentrațiile plasmatice ale zanubrutinib

Utilizarea concomitentă a zanubrutinib și a unor inductori puternici sau moderați ai CYP3A poate scădea concentrațiile plasmatice ale zanubrutinib.

Administrarea concomitentă de doze multiple de rifampicină (inductor puternic al CYP3A) a scăzut

Cmax a zanubrutinib cu 92% și ASC cu 93% la subiecții sănătoși. Administrarea concomitentă de doze multiple de rifabutină (inductor moderat al CYP3A) a scăzut Cmax a zanubrutinib cu 48% și ASC cu 44% la subiecții sănătoși. Utilizarea concomitentă a zanubrutinib și a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A trebuie evitată (vezi pct. 4.2). Inductorii slabi ai CYP3A pot fi utilizați cu prudență în timpul tratamentului cu BRUKINSA.

Nu s-au observat diferențe semnificative clinic în ceea ce privește farmacocinetica zanubrutinib la administrarea concomitentă cu medicamente care scad aciditatea gastrică (inhibitori ai pompei de protoni, antagoniști ai receptorilor H2).

Medicamente ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de zanubrutinib

Zanubrutinib este un inductor slab al CYP3A și CYP2C19. Administrarea concomitentă cu zanubrutinib poate scădea concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente cu rol de substrat.

Substraturile CYP3A

Administrarea concomitentă de doze multiple de zanubrutinib a scăzut Cmax a midazolam (substrat

CYP3A) cu 30% și ASC cu 47%. Medicamentele cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate prin CYP3A (de exemplu, alfentanil, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, fentanil, pimozidă, quinidină, sirolimus și tacrolimus) trebuie utilizate cu prudență, întrucât zanubrutinib poate scădea expunerile plasmatice ale acestor medicamente.

Substraturile CYP2C19

Administrarea concomitentă de doze multiple de zanubrutinib a scăzut Cmax a omeprazol (substrat

CYP2C19) cu 20% și ASC cu 36%. Medicamentele cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate prin CYP2C19 (de exemplu, S-mefenitoină) trebuie utilizate cu prudență, întrucât zanubrutinib poate scădea expunerile plasmatice ale acestor medicamente.

Administrarea concomitentă împreună cu substraturi/inhibitori ai transportului

Administrarea concomitentă de doze multiple de zanubrutinib a crescut Cmax a digoxinei (substrat P-gp) cu 34% și ASC cu 11%. Nu s-au observat diferențe semnificative clinic în ceea ce privește farmacocinetica rosuvastatinei (substrat BCRP) la administrarea concomitentă cu zanubrutinib.

Administrarea concomitentă cu substraturi orale ale P-gp cu indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină) trebuie făcută cu prudență, întrucât zanubrutinib poate crește concentrațiile acestora.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei

Pe baza rezultatelor din studiile realizate pe animale, BRUKINSA poate provoca vătămarea fetusului atunci când este administrat femeilor gravide (vezi pct. 5.3). Femeile trebuie să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu BRUKINSA și timp de până la 1 lună după finalizarea tratamentului. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficace în timpul tratamentului cu BRUKINSA și timp de până la 1 lună după oprirea tratamentului. În prezent nu se cunoaște dacă zanubrutinib reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale și de aceea femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de tip barieră. Se recomandă efectuarea unui test de sarcină pentru femeile aflate la vârsta fertilă, înainte de inițierea tratamentului.

BRUKINSA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Datele provenite din utilizarea zanubrutinib la femeile gravide sunt inexistente. Studiile realizate pe animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaşte dacă zanubrutinib sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman și nu au fost desfășurate studii non-clinice. Un risc pentru sugarul alăptat nu poate fi exclus. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Brukinsa.

Nu s-a observat niciun efect asupra fertilității masculilor sau a femelelor la șobolan, însă au fost observate anomalii morfologice ale spermei și creșterea pierderilor post-implantare la 300 mg/kg/zi (vezi pct. 5.3).

Brukinsa nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La unii pacienți care utilizează BRUKINSA s-au raportat fatigabilitate, amețeală și astenie, acest lucru trebuie avut în vedere atunci când se evaluează capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Monoterapie cu zanubrutinib

Reacțiile adverse ale monoterapiei cu zanubrutinib care au apărut cel mai frecvent (≥20%) au fost infecția tractului respirator superior§ (36%), învinețirea§ (32%), hemoragia/hematomul§ (30%), neutropenia§ (30%), durerea musculo-scheletic㧠(27%), erupția cutanat㧠(25%), pneumonia§ (24%), diareea§ (21%) și tusea § (21%) (Tabelul 3).

Cele mai frecvente (>3%) reacții adverse ale monoterapiei cu zanubrutinib de gradul 3 sau mai mare au fost neutropenia§ (21%), pneumonia§ (14%), hipertensiunea arterial㧠(8%), trombocitopenia§ (6%), anemia (6%) și hemoragia/hematomul§ (4%).

Dintre cei 1 550 de pacienți tratați cu zanubrutinib, 4,8% au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse. Reacția adversă care a dus cel mai frecvent la întreruperea tratamentului a fost pneumonia§ (2,6%). Reacții adverse care au dus la reducerea dozei au apărut la 5,0% dintre pacienți.

Zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab

Cele mai frecvente reacții adverse (≥20%) ale zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab au fost trombocitopenia§ (37%), neutropenia§ (31%) și fatigabilitatea§ (27%) (Tabelul 4).

Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3 sau mai mare (>3%) ale zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab au fost neutropenia§ (25%), trombocitopenia§ (16%), pneumonia§ (15%) și anemia (5%).

Din cei 143 de pacienți tratați cu zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab, 4,9% au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse. Cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea tratamentului a fost pneumonia§ (4,2%). Reacțiile adverse care au dus la reducerea dozei au apărut la 7,0% dintre pacienți.

Scăderea numărului de trombocite† (pe baza valorilor de laborator) a fost observată la 65% (toate gradele) și 12% (gradul 3 sau 4) dintre pacienții care au primit zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab, comparativ cu 43% (toate gradele) și 11% (gradul 3 sau 4) la pacienții cărora li s-a administrat obinutuzumab. Scăderea numărului de trombocite de toate gradele și gradul 3 sau 4 a fost raportată pentru 39%, respectiv 7,8% dintre pacienții care au primit zanubrutinib în monoterapie.

Profilul de siguranță al zanubrutinib în monoterapie se bazează pe date cumulate de la 1 550 de pacienți cu malignități ale celulelor B, inclusiv pacienți cu leucemie limfocitară cronică (N = 938), macroglobulinemie Waldenström (N = 249), limfom cu celule de manta (N = 140), limfom al zonei marginale (N = 93), limfom folicular (N = 59) și alte tipuri de neoplazii cu celule B (N = 71), tratate cu BRUKINSA în studii clinice cu o durată mediană a expunerii de 34,41 luni.

Profilul de siguranță pentru zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab se bazează pe datele studiului

ROSEWOOD efectuat la 143 de pacienți cu limfom folicular (LF) tratați cu BRUKINSA în asociere cu obinutuzumab, cu o durată medie de expunere de 12,35 luni.

Reacțiile adverse la pacienții tratați cu BRUKINSA în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab pentru malignități ale celulelor B sunt enumerate în Tabelul 3, respectiv Tabelul 4 pe aparate, sisteme și organe și categorii de frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3: Reacții adverse ale zanubrutinib în monoterapie raportate în studiile clinice la pacienții cu malignități ale celulelor B (n=1550)

Aparate, sisteme și organe MedDRA Termeni MedDRA Toate gradele*(%) Grad 3 sau mai mare (%)

Infecție a căilor respiratorii superioare§ Foarte frecvente (36) 2

Pneumonie§# Foarte frecvente (24) 14 Pneumonie Foarte frecvente (15) 8

I nfecții și infestări Infecție a căilor respiratorii inferioare Frecvente (5) <1

Infecție de tract urinar§ Foarte frecvente (14) 2

Bronșită Frecvente (4) <1

Reactivarea hepatitei B Mai puțin frecvente (<1) <1

Neutropenie§ Foarte frecvente (30) 21

Tulburări hematologice ș i limfatice Neutropenie febrilă Frecvente (2) 2

Trombocitopenie§ Foarte frecvente (18) 6

Aparate, sisteme și organe MedDRA Termeni MedDRA Toate gradele*(%) Grad 3 sau mai mare (%)

Anemie§ Foarte frecvente (16) 6

Tulburări metabolice și de nutriție Sindrom de liză tumorală§# Mai puțin frecvente (<1) <1

Tulburare a sistemului nervos Amețeal㧠Foarte frecvente (12) <1

Tulburări cardiace Fibrilație atrială și flutter atrial Frecvente (5) 2

Învinețire§ Foarte frecvente (32) <1

Contuzie Foarte frecvente (20) 0

Peteșii Frecvente (7) <1

Purpură Frecvente (5) <1

Tulburări vasculare Echimoză Frecvente (3) <1

Hemoragie/Hematom§ # Foarte frecvente (30) 4

Hematurie Foarte frecvente (11) <1

Epistaxis Frecvente (8) <1

Hemoragie gastrointestinală Mai puțin frecvente (<1) <1 Hipertensiune arterial㧠Foarte frecvente (17) 8

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tuse§ Foarte frecvente (21) <1

Tulburări gastro- Diaree Foarte frecvente (21) 2 intestinale Constipație Foarte frecvente (14) <1

Erupție cutanat㧠Foarte frecvente (25) <1

Afecțiuni cutanate și ale Prurit Frecvente (8) <1 țesutului subcutanat Dermatită exfoliativă Cu frecvență generalizată Cu frecvență necunoscută necunoscută

Durere musculo-scheletică§

Tulburări musculo- Foarte frecvente (27) 2 scheletice și ale țesutului conjunctiv Artralgie Foarte frecvente (15) <1

Dureri de spate Foarte frecvente (12) <1

Fatigabilitate§ Foarte frecvente (18) 1

Tulburări generale și reacții la locul de Fatigabilitate Foarte frecvente (14) 1 administrare Astenie Frecvente (4) <1

Edem periferic Frecvente (9) <1

Scădere a numărului absolut de neutrofile†± Foarte frecvente (52) 22

Investigații diagnostice† Scădere a numărului de trombocite†± Foarte frecvente (39) 8

Scădere a hemoglobinei†± Foarte frecvente (26) 4

* Gradele au fost evaluate pe baza Criteriilor de terminologie comună ale Institutului Național de Cancer pentru evenimente adverse (NCI-CTCAE) versiunea 4.03. † Pe baza determinărilor de laborator. ± Procentele se bazează pe numărul de pacienți pentru care sunt disponibile evaluări de la momentul inițial și cel puțin o evaluare ulterioară momentului inițial. § Include mai mulți termeni de reacție adversă.

# Include evenimentele cu rezultat letal.

Tabelul 4: Reacții adverse ale zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab raportate în studiul

ROSEWOOD (BGB-3111-212) la pacienții cu limfom folicular (n=143)

Aparate, sisteme și organe MedDRA Termeni MedDRA

Toate gradele* (%) Grad ≥3 (%)

Infecții și infestări Infecție a căilor respiratorii Foarte frecvente (14) <1 superioare§

Pneumonie§# Foarte frecvente (20) 15

Pneumonie Foarte frecvente (13) 11

Infecție a căilor Frecvente (4) <1 respiratorii inferioare

Infecție de tract urinar§ Frecvente (10) 2

Bronșită Frecvente (2) 0

Tulburări hematologice Trombocitopenie§ Foarte frecvente (37) 16 și limfatice Neutropenie§ Foarte frecvente (31) 25

Anemie§ Foarte frecvente (12) 5

Tulburări ale sistemului Amețeal㧠Frecvente (4) 0 nervos

Tulburări cardiace Fibrilație atrială și flutter Frecvente (3) 1 atrial§

Tulburări vasculare Hemoragie/hematom§ Foarte frecvente (16) <1

Epistaxis Frecvente (5) 0

Hematurie Frecvente (<1) 0

Învinețire§ Foarte frecvente (15) 0

Contuzie Foarte frecvente (8) 0

Peteșii Frecvente (6) 0

Purpură Frecvente (2) 0

Echimoză Frecvente (1) 0

Hipertensiune arterial㧠Frecvente (4) <1

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tuse§ Foarte frecvente (13) 0

Tulburări gastro- Diaree Foarte frecvente (19) 3 intestinale Constipație Foarte frecvente (13) 0

Afecțiuni cutanate și ale Erupție cutanat㧠Foarte frecvente (10) 0 țesutului subcutanat Prurit Frecvente (7) 0

Dermatită exfoliativă Cu frecvență Cu frecvență generalizată necunoscută necunoscută

Tulburări musculo- Durere musculo-scheletic㧠Foarte frecvente (18) 2 scheletice și ale țesutului Dureri de spate Foarte frecvente (11) <1 conjunctiv Artralgie Frecvente (4) 0

Tulburări generale şi la Fatigabilitate§ Foarte frecvente (27) 1 nivelul locului de Fatigabilitate Foarte frecvente (15) 0 administrare Astenie Frecvente (12) <1

Edem periferic Frecvente (2) 0

Investigații diagnostice Scădere a numărului de Foarte frecvente (65) 12 †± trombocite†±

Scădere a numărului de Foarte frecvente (48) 18

Aparate, sisteme și organe MedDRA Termeni MedDRA

Toate gradele* (%) Grad ≥3 (%) neutrofile†±

Scădere a hemoglobinei†± Foarte frecvente (31) <1

* Evenimentele adverse au fost evaluate de către Institutului Național de Cancer pe baza Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse (NCI-CTCAE) versiunea 5.0. † Pe baza determinărilor de laborator. § Include mai mulți termeni de reacție adversă. # Include evenimentele cu rezultat letal. ± Procentele se bazează pe numărul de pacienți pentru care sunt disponibile evaluări de la momentul inițial și cel puțin o evaluare ulterioară momentului inițial.

Dintre cei 1550 pacienți tratați cu BRUKINSA în monoterapie, 61,3% au avut vârsta de 65 de ani sau peste. Incidența evenimentelor adverse de gradul 3 sau mai mare a fost ușor mai mare la pacienții vârstnici tratați cu zanubrutinib (69,6% dintre pacienții cu vârsta ≥65 comparativ cu 62,7% dintre pacienții cu vârsta <65 ani). Nu au fost observate diferențe relevante clinic în ceea ce privește siguranța între pacienții ≥65 ani și mai tineri.

Dintre cei 143 de pacienți tratați cu BRUKINSA în asociere cu obinutuzumab, 42,0% au avut vârsta de 65 de ani sau peste. Incidența evenimentelor adverse de gradul 3 sau mai mare a fost ușor mai mare la pacienții vârstnici tratați cu zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab (70,0% dintre pacienții cu vârsta ≥65 comparativ cu 62,7% dintre pacienții cu vârsta <65 de ani). Nu au fost observate diferențe relevante clinic în ceea ce privește siguranța între pacienții ≥65 ani și mai tineri.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.*

Nu există un antidot specific pentru BRUKINSA. Pacienții la care apare supradozaj trebuie monitorizați atent și trebuie să li se administreze tratament de susținere adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori ai tirozin-kinazei Bruton, codul

ATC: L01EL03.

Zanubrutinib este un inhibitor al tirozin-kinazei Bruton (BTK). Zanubrutinib formează o legătură covalentă cu un reziduu de cisteină din situl activ al BTK, ceea ce duce la inhibarea activității BTK.

BTK este o moleculă de semnalizare a receptorului antigenului celulelor B (BCR) și a căilor receptorilor pentru citokine. În celulele B, semnalizarea BTK are ca rezultat activarea căilor necesare pentru proliferarea, traficul, chemotaxisul și adeziunea celulelor B.

Ocuparea BTK în celulele mononucleare din sângele periferic și biopsiile ganglionilor limfatici

Gradul mediu de ocupare a BTK în stare de echilibru în celulele mononucleare din sângele periferic a fost menținută la 100% pe parcursul a 24 de ore la o doză zilnică totală de 320 mg la pacienții cu malignități ale celulelor B. Gradul mediu de ocupare a BTK în stare de echilibru în ganglionii limfatici a fost de 94% până la 100% după doza recomandată.

Efectul asupra intervalului QT/QTc și a electrofiziologiei cardiace

La dozele recomandate (320 mg o dată pe zi sau 160 mg de două ori pe zi), nu au existat efecte relevante clinic asupra intervalului QTc. La o doză unică de 1,5 ori doza maximă recomandată (480 mg), zanubrutinib nu a prelungit intervalul QT într-o măsură relevantă clinic (și anume cu ≥ 10 msec).

Pacienți cu macroglobulinemie Waldenström (MW)

Siguranța și eficacitatea BRUKINSA în MW au fost evaluate într-un studiu randomizat, în regim deschis, multicentric, în care au fost comparate zanubrutinib și ibrutinib (studiul ASPEN, BGB-3111-302) la pacienții care nu au fost tratați anterior cu inhibitor BTK (naivi). Pacienții eligibili au avut vârsta de cel puțin 18 ani și un diagnostic histologic clinic de MW recidivantă/refractară sau naivi la tratament, atunci când au fost considerați neadecvați pentru schemele chimio-imunoterapice standard de către medicul curant. Pacienții trebuiau să îndeplinească cel puțin un criteriu pentru tratament conform criteriilor grupului de consens din al Șaptelea Workshop Internațional privind

Macroglobulinemia Waldenström (IWWM, International Workshop on Waldenström’s

Macroglobulinemia) și să aibă o boală măsurabilă, definită de un nivel seric al IgM >0,5 g/dl. Pacienții cu mutație MYD88 (MYD88MUT) au fost repartizați în Cohorta 1 (N = 201) și au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie zanubrutinib 160 mg de două ori pe zi (Brațul A) fie ibrutinib 420 mg o dată pe zi (Brațul B) până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile. Subiecții la care s-a constatat prezența unei mutații MYD88 de tip sălbatic (MYD88WT) prin secvențierea genelor (estimată a fi prezentă la aproximativ 10% dintre subiecții înrolați) au fost înrolați în Cohorta 2 (N = 28) și li s-a administrat zanubrutinib 160 mg de două ori pe zi într-un al treilea grup de studiu, nerandomizat (Brațul C).

În Cohorta 1 (MYD88MUT), vârsta mediană a fost de 70 de ani (interval, 38 până la 90 de ani), 71% și 60% dintre pacienții tratați cu ibrutinib, respectiv, zanubrutinib având vârsta de >65 ani, 33% dintre pacienții din grupul cu zanubrutinib și 22% din grupul cu ibrutinib având >75 ani. 67% au fost bărbați și 91% au fost caucazieni. La intrarea în studiu, 44% din pacienții din grupul cu ibrutinib și 46% din pacienții din grupul cu zanubrutinib au avut un scor maxim conform

Sistemului Internațional de Atribuire a Scorului de Prognostic (IPSS, International Prognostic Scoring

System). O sută șaizeci și patru de pacienți au avut boală recidivantă sau refractară; numărul median de terapii anterioare a fost 1 (interval, 1 până la 8).

Criteriul principal de evaluare a rezultatelor a fost rata de răspuns complet (RC) sau răspuns parțial foarte bun (RPFB), conform evaluării unei comisii independente de analiză (CIA) cu adaptarea criteriilor de răspuns actualizate la al șaselea IWWM. Criteriile de evaluare secundare pentru

Cohorta 1 includ rata de răspuns major (RRM), durata răspunsului, rata de RC sau RPFB determinate de investigator și supraviețuirea fără progresia bolii (SFP).

Testarea superiorității criteriului de evaluare primar de RPFB sau RC a impus testarea în setul de analiză a bolii recidivante/refractare înainte de testarea în setul de analiză ITT. Monitorizarea mediană a fost de 19,4 luni.

La pacienții cu boală recidivantă/refractară, 19,8% și 28,9% au obținut RPFB sau RC în grupurile cu ibrutinib și, respectiv, zanubrutinib. Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea nu a fost semnificativ în setul de analiză a bolii recidivante/refractare (valoare p bilaterală = 0,1160).

Tabelul 5 sumarizează răspunsurile așa cum au fost evaluate de către CIA pentru setul de analiză a bolii recidivante/refractare și pentru setul de analiză ITT. Răspunsurile au fost observate în cazul zanubrutinib în toate subgrupurile, inclusiv la pacienții MYD88WT (Cohorta 2), care au avut o rată

RPFB sau RC de 26,9% și o RRM de 50%.

Tabelul 5: Analiza primară a răspunsului bolii de către Comisia instituțională de analiză (studiul ASPEN)

Boală recidivantă/refractară ITT

Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib

Categoria de răspuns N = 81 N = 83 N = 99 N = 102

Durata de monitorizare 18,79 18,73 19,38 19,47 mediană, luni (interval) (0,5, 30,0) (0,4, 28,7) (0,5, 31,1) (0,4, 31,2)

RC 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)

RPFB 16 (19,8) 24 (28,9) 19 (19,2) 29 (28,4)

RP 49 (60,5) 41 (49,4) 58 (58,6) 50 (49,0)

Rata RPFB sau RC, n (%) 16 (19,8) 24 (28,9) 19 (19,2) 29 (28,4) IÎ 95% a (11,7, 30,1) (19,5, 39,9) (12,0, 28,3) (19,9, 38,2)

Diferența de risc (%) b 10,7 10,2 IÎ 95% a (-2,5, 23,9) (-1,5, 22,0) valoare p c 0,1160

RRM (RP sau mai bun), n 65 (80,2) 65 (78,3) 77 (77,8) 79 (77,5) (%) IÎ 95% a (69,9, 88,3) (67,9, 86,6) (68,3, 85,5) (68,1, 85,1)

Diferența de risc (%) b -3,5 -0,5 IÎ 95% (-16,0, 9,0) (-12,2, 11,1)

Durata răspunsului major Rata fără evenimente 85,6 87,0 87,9 85,2 la, % (95% IÎ) d (73,1, 92,6) (72,5, 94,1) (77,0, 93,8) (71,7, 92,6) 18 luni

Procentele se bazează pe N. a Interval de încredere bilateral de 95% calculat prin metoda Clopper-Pearson. b Diferența de risc comun determinată prin metoda Mantel-Haenszel cu intervalul de încredere de 95% calculat utilizând o aproximare normală și o eroare standard Sato stratificată în funcție de factorii de stratificare conform IRT (straturile

CXCR4 WT și UNK sunt combinate) și grupei de vârstă (≤ 65 și > 65). Grupul cu ibrutinib este grupul de referință. c Pe baza testului CMH stratificat în funcție de factorii de stratificare conform IRT (straturile CXCR4 WT și UNK sunt combinate) și grupei de vârstă (≤65 și >65). d Ratele fără evenimente sunt estimate prin metoda Kaplan-Meier cu intervalele de încredere de 95% estimate folosind formula Greenwood.

Pe baza unei date limită actualizate pentru colectarea datelor, rata de supraviețuire fără progresie fără evenimente a fost, conform evaluării investigatorului, de 77,6% față de 84,9% la 30 luni (ibrutinib vs zanubrutinib), cu o rată de risc generală estimată de 0,734 (IÎ 95%: 0,380, 1,415).

Pacienți cu limfom al zonei marginale (LZM)

Eficacitatea zanubrutinib a fost evaluată în cadrul unui studiu de fază 2, în regim deschis, multicentric, cu un singur braț, efectuat la 68 de pacienți cu LZM cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anti-

CD20 (studiul MAGNOLIA, BGB-3111-214). Douăzeci și șase (38,2%) dintre pacienți prezentau

LZM extraganglionar, 26 (38,2%) prezentau LZM ganglionar, 12 (17,6%) prezentau LZM splenic, iar la 4 (6%) pacienți subtipul nu era cunoscut. Zanubrutinib a fost administrat pe cale orală în doză de 160 mg de două ori pe zi până la progresia bolii sau apariția unui nivel de toxicitate inacceptabilă.

Vârsta mediană a pacienților a fost de 70 ani (interval: 37 până la 95), iar 53% erau bărbați. Timpul median de la diagnosticul inițial era de 61,5 luni (interval: 2,0 până la 353,6). Numărul median de tratamente anterioare a fost 2 (interval: 1 până la 6), 27,9% dintre pacienți efectuând 3 sau mai multe linii anterioare de terapie sistemică; la 98,5% (n=67) dintre pacienți li se administrase chimioterapie anterioară pe bază de rituximab, iar la 85,3% (n=58) dintre pacienți li se administrase tratament anterior cu agenți alchilanți; la 5,9% dintre pacienți (n=4) se efectuase anterior transplant de celule stem. Șaizeci și trei (92,6%) dintre pacienți aveau la momentul inițial un status de performanță ECOG de 0 sau 1. Douăzeci și doi (32,4%) pacienți prezentau boală refractară la intrarea în studiu. Răspunsul tumoral a fost conform Clasificării Lugano 2014 pentru ambele studii, iar criteriul primar de eficacitate a fost rata de răspuns general evaluată de o Comisie Independentă de Analiză (CIA) (Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate la pacienții cu LZM pe baza evaluării Comisiei

Independente de Analiză (studiul MAGNOLIA) Studiul BGB-3111-214 (N=66) a RRG (95% IÎ) 68% (55,6,79,1)

RC 26%

RP 42%

DR mediană în luni (IÎ 95%) NE (25,0, NE)

Rata fără evenimente DR b la 24 luni, % (IÎ 95%) 72,9 (54,4, 84,9)

Urmărirea mediană în studiu în luni (valoarea minimă, maximă) 28,04 (1,64, 32,89) a Doi pacienți din studiul BGB-3111-214 erau neevaluabili în ceea ce privește eficacitatea din cauza confirmării la nivel central a transformării LZM în limfom difuz cu celule B mari. b Ratele fără eveniment au fost estimate prin metoda Kaplan-Meier cu IÎ 95% estimate utilizând formula Greenwood.

RRG: rata de răspuns general, RC: răspuns complet, RP: răspuns parțial, DR: durata răspunsului, IÎ: interval de încredere,

NE: neestimabil

În studiul BGB-3111-214, timpul median până la răspuns a fost de 2,79 luni (interval: 1,7 până la 11,1 luni). După un timp median de monitorizare în studiu de 28,04 luni (interval: 1,64 până la 32,89 luni), durata mediană a răspunsului (DR) evaluată de CIA nu a fost atinsă (IÎ 95% 25,0 luni până la NE) și s-a estimat că un total de 72,9% (IÎ 95 54,4 până la 84,9) de subiecți cu răspuns nu au mai prezentat evenimente la 24 luni după răspunsul inițial.

Ratele de răspuns general observate au fost similare pentru cele trei subtipuri diferite de LZM (extraganglionar, ganglionar și splenic).

Pacienți cu leucemie limfocitară cronică (LLC)

Eficacitatea BRUKINSA la pacienți cu LLC a fost evaluată în cadrul a două studii randomizate controlate.

Studiul SEQUOIA (BGB-3111-304): Un studiu internațional, de fază 3, în regim deschis, randomizat, efectuat cu zanubrutinib în comparație cu bendamustină în asociere cu rituximab (BR) la pacienți cu

LLC netratat anterior.

Studiul SEQUOIA (BGB-3111-304) este un studiu randomizat, multicentric, în regim deschis, controlat cu comparator activ, de fază 3, cu zanubrutinib în monoterapie și bendamustină în asociere cu rituximab la 479 pacienți cu LLC netratați anterior, fără deleția 17p (del(17p)) (brațul A și B;

Cohorta 1). Brațul C (Cohorta 2) este un studiu multicentric, cu un singur braț, cu zanubrutinib în monoterapie la 110 pacienți cu LLC netratată anterior cu del(17p) confirmată la nivel central.

Ambele cohorte au înrolat pacienți cu vârsta de 65 ani sau peste, precum și pacienți cu vârsta cuprinsă între 18 și 65 ani care nu erau eligibili pentru chimioimunoterapie cu fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab (FCR).

Caracteristicile demografice de la momentul inițial au fost în general echilibrate între bratul A (zanubrutinib) și brațul B (BR) ale Cohortei 1. În ambele brațe, vârsta mediană a fost de 70,0 ani, cu o proporție puțin mai mare a pacienților cu vârsta ≥ 75 ani (26,1%) în brațul A în comparație cubrațul B (22,3%) și o proporție puțin mai mică a pacienților cu vârsta de 65-75 ani (55,2%) în brațul A în comparație cu brațul B (58,4%). În Cohorta 1, 92,7% dintre pacienți aveau un status de performanță

ECOG la momentul inițial de 0 sau 1 (93,7% în brațul A și 91,6% în brațul B). În Cohorta 2 (brațul C cu zanubrutinib), 87,3% dintre pacienți aveau un status de performanță ECOG la momentul inițial de 0 sau 1.

Caracteristicile demografice de la momentul inițial au fost în general similare între brațul A (zanubrutinib) în Cohorta 1 și brațul C (zanubrutinib) în Cohorta 2.

În Cohorta 1, randomizarea a fost stratificată în funcție de vârstă (< 65 ani față de ≥ 65 ani), stadiul

Binet (C față de A sau B), statusul mutațional al catenei grele din regiunea variabilă a imunoglobulinei (IGHV, immunoglobulin variable region heavy chain) (cu mutație vs fără mutație) și regiunea geografică (America de Nord vs Europa, comparativ cu Asia Pacific). Au fost randomizați în total 479 pacienți (setul de analiză cu intenție de tratament [ITT]), 241 pacienți la zanubrutinib în monoterapie continuă și 238 pacienți la 6 cicluri de terapie cu bendamustină și rituximab (BR).

În Cohorta 1, pacienților din brațul A cu zanubrutinib li s-au administrat 160 mg de două ori pe zi până la progresia bolii sau atingerea toxicității inacceptabile. În brațul B, pacienților li s-a administrat bendamustină într-o doză de 90 mg/m2/zi în primele 2 zile ale fiecărui ciclu, timp de 6 cicluri și rituximab într-o doză de 375 mg/m2 pentru Ciclul 1 și într-o doză de 500 mg/m2 pentru Ciclurile de la 2 la 6. Fiecare ciclu de tratament a constat din aproximativ 28 zile. În Cohorta 2 (brațul C), pacienților li s-a administrat zanubrutinib 160 mg de două ori pe zi până la progresia bolii sau apariția unei toxicității inacceptabile.

Pentru Cohorta 1, criteriul primar a fost reprezentat de supraviețuirea fără progresie (SFP), evaluată de o comisie independentă de analiză (CIA) la nivel central. Criteriile secundare au inclus rata de răspuns general pe baza evaluării CIA.

În Cohorta 1, durata mediană a monitorizării pentru SFP a fost de 25,0 luni (interval: 0,0 până la 41,4).

Rata SFP la 24 luni a fost de 85,5% (IÎ 95%: 80,1, 89,6) pentru zanubrutinib și 69,5% (IÎ 95%: 62,4, 75,5) pentru BR. În Cohorta 2, durata mediană a monitorizării pentru SFP a fost de 27,9 luni (interval: 1,0 până la 38,8), iar rata SFP la 24 luni 88,9% (IÎ 95%: 81,3, 93,6). RRG evaluată de CIA în

Cohorta 2 a fost de 90,0% (IÎ 95%: 82,8, 94,9). Timpul median până la răspunsul parțial sau mai crescut, evaluat de CIA, a fost de 2,89 luni (interval: 1,8, 14,2) și 2,86 luni (interval: 1,9, 13,9) în grupul cu zanubrutinib din Cohorta 1 și Cohorta 2.

Rezultatele de eficacitate pentru cohorta 1 sunt prezentate în Tabelul 7. Curbele Kaplan-Meier pentru

SFP pentru ambele grupuri din Cohorta 1 sunt indicate în Figura 1.

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate în studiul SEQUOIA Cohorta 1*

Pacienți fără Del(17p)

Criteriu de evaluare Zanubrutinib Bendamustină + Rituximab (N=238) (N=241)

Supraviețuirea fără progresie† Număr de evenimente, n (%) 36 (14,9) 71 (29,8) Progresia bolii, n (%) 27 (11,2) 59 (24,8) Deces, n (%) 9 (3,7) 12 (5,0) Mediana (IÎ 95%), luni a NE (NE, NE) 33,7 (28,1, NE)

Indice de risc (IÎ 95%) b 0,42 (0,28, 0,63)

Valoarea p c <0,0001

Rata de răspuns general† % 94,6% 85,3% (IÎ 95%) (91,0; 97,1) (80,1; 89,5)

Rata de răspuns general: RC+RCi+RPg+RP+RP-L, RC: răspuns complet, RCi: răspuns complet cu recuperare hematopoietică incompletă, RPg: răspuns ganglionar parțial, RP: răspuns parțial, RP-L: răspuns parțial cu limfocitom, IÎ:

interval de încredere, NE: neestimabil, timpul median de monitorizare pentru SFP a fost de 25,0 luni (IÎ 95%: 24,6, 25,2).

* Setul de analiză ITT † Evaluat de comisia independentă de analiză la nivel central. a Pe baza estimării Kaplan-Meier. b Pe baza modelului de regresie Cox stratificat cu bendamustină + rituximab ca grup de referință. c Pe baza testului de rang logaritmic stratificat.

În cadrul unei analize ad hoc actualizate, cu o valoare mediană a monitorizării de 33,5 luni pentru SFP,

SFP evaluată de investigator a rămas în concordanță cu analiza primară, cu un HR de 0,33 (IÎ 95%: 0,22 până la 0,48, valoarea P descriptivă<0,0001) în grupul de tratament cu zanubrutinib față de brațul de tratament cu BR. SFP mediană nu a fost atinsă în grupul de tratament cu zanubrutinib și a fost de 39,2 luni pentru grupul de tratament cu BR. La 36 luni după randomizare, s-a estimat că 83,6% dintre pacienții tratați cu zanubrutinib și 55,1% din cei tratați cu BR nu prezentau progresia bolii și erau în viață. Cu o valoare mediană a monitorizării de 35,8 luni, SG mediană nu a fost atinsă pentru ambele brațe de tratament; valoarea estimată a ratei SG la 36 luni a fost de 90,9% (IÎ 95%: 86,3 până la 94,0) în grupul de tratament cu zanubrutinib și respectiv 89,5% (IÎ 95%: 84,2 până la 93,1) în grupul de tratament cu BR.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier a SFP evaluate de CIA în Cohorta 1 a studiului SEQUOIA (Populația ITT)

Studiul ALPINE (BGB-3111-305): Un studiu de fază 3, randomizat, cu zanubrutinib în comparație cu ibrutinib la pacienți cu LLC recidivat/refractar (R/R)

Studiul ALPINE (BGB-3111-305) este un studiu randomizat, multicentric, deschis, de fază 3, controlat cu comparator activ. Acesta a înrolat 652 pacienți cu LLC recidivat sau refractar după cel puțin un tratament sistemic anterior. Pacienții au fost randomizați fie pentru zanubrutinib 160 mg pe cale orală de două ori pe zi, fie pentru ibrutinib 420 mg pe cale orală o dată pe zi, administrate până la progresia bolii sau atingerea toxicității inacceptabile.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de vârstă (< 65 ani față de ≥ 65 ani), regiune geografică (China vs non-China), statusul refractar (da sau nu) și statusul mutației del(17p)/TP53 (prezentă sau absentă).

Caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost, în general, echilibrate între grupurile de tratament în cadrul setului de analiză ITT și la primii 415 pacienți randomizați.

În cadrul setului de analiză ITT, vârsta mediană a fost de 67,0 ani în grupul cu zanubrutinib și 68,0 ani în grupul cu ibrutinib. Majoritatea pacienților din ambele grupuri aveau un status de performanță (SP)

ECOG de 0 sau 1 (97,9% în grupul cu zanubrutinib; 96,0% în grupul cu ibrutinib). Au fost observate caracteristici demografice similare de la momentul inițial la primii 415 pacienți randomizați. Numărul median de linii anterioare de terapie sistemică este de 1,0 în grupul cu zanubrutinib (interval, 1 până la 6) și 1,0 în grupul cu ibrutinib (interval, 1 până la 8), atât în cadrul setului de analiză ITT, cât și la primii 415 pacienți randomizați.

Pacienții tratați anterior cu un inhibitor al BTK au fost excluși din studiul 305 fiind disponibile date limitate pentru zanubrutinib după tratamentul anterior cu inhibitor al BCL 2.

Din totalul de 652 pacienți, 327 au fost alocați la zanubrutinib în monoterapie, 325 la ibrutinib în monoterapie. Eficacitatea evaluării se bazează pe analiza intermediară prespecificată efectuată la primii 415 pacienți randomizați din populația ITT. Dintre aceștia, 207 erau randomizați la zanubrutinib în monoterapie, 208 la ibrutinib în monoterapie. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 8.

Criteriul primar a fost reprezentat de rata de răspuns general (RRG, definită ca răspuns parțial sau mai bun).

La analiza intermediară privind RRG prespecificată la primii 415 pacienți randomizați, zanubrutinib a demonstrat non-inferioritate (valoare p unilaterală p <0,0001) și superioritate (valoare p bilaterală = 0,0006) față de ibrutinib în ceea ce privește criteriul primar specificat în protocol, reprezentat de RRG evaluată de investigator. Răspunsul determinat de CIA a demonstrat, de asemenea, non-inferioritatea zanubrutinib față de ibrutinib (valoare p unilaterală p <0,0001). La analiza finală a RRG, RRG evaluată de investigator continuă să fie mai mare (79,5% față de 71,1%) în brațul cu zanubrutinib în comparație cu brațul cu ibrutinib (valoare p descriptivă = 0,0133); RRG determinată de CIA a fost, de asemenea, semnificativ mai mare în brațul cu zanubrutinib în comparație cu brațul cu ibrutinib, demonstrând superioritatea (80,4% față de respectiv 72,9%; valoare p bilaterală = 0,0264).

Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate din studiul ALPINE (Analiza finală a primilor 415 pacienți randomizați) de către Investigator (criteriul primar definit în protocol) și Evaluarea

CIA Evaluat de investigator Evaluat de CIA (criteriul primar definit în protocol)

Criteriu de evaluare Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib (N=207) (N=208) (N=207) (N=208)

Rata de răspuns general§ n (%) 162 (78,3) 130 (62,5) 158 (76,3) 134 (64,4) (IÎ 95%) (72,0, 83,7) (55,5, 69,1) (69,9, 81,9) (57,5, 70,9)

Raport de răspuns a (IÎ 95%) 1,25 (1,10, 1,41) 1,17 (1,04, 1,33) Non-inferioritate b Valoare p unilaterală <0,0001 Valoare p unilaterală <0,0001 Superioritate c Valoare p bilaterală 0,0006 Valoare p bilaterală 0,0121

Durata răspunsului d: 89,8 77,9 90,3 78,0

Rata fără evenimente la (78,1, 95,4) (64,7, 86,7) (82,3, 94,8) (66,1, 86,2) 12 luni % (IÎ 95%)

Rata de răspuns general : RC+RCi+RPg+RP, RC: răspuns complet, RCi: răspuns complet cu recuperare hematopoietică incompletă, RPg: răspuns ganglionar parțial, RP: răspuns parțial, IÎ: interval de încredere

Durata mediană a răspunsului, evaluată de investigator, nu a fost atinsă în grupul cu zanubrutinib la analiza finală, timpul de urmărire median în studiu a fost de 15,31 luni (interval: 0,1; 23,1) în grupul cu zanubrutinib și 15,43 luni (interval: 0,1; 26,0) în grupul cu ibrutinib. § Testarea ipotezei pentru non-inferioritatea RRG la analiza intermediară se bazează numai pe primii 415 pacienți randomizați cu un nivel de semnificație unilateral de 0,005. a Raportul de răspuns: raportul estimat al ratei de răspuns general în grupul cu zanubrutinib împărțită la cea din grupul cu ibrutinib.. b Test stratificat pentru un raport de răspuns nul de 0,8558. c Test Cochran-Mantel-Haenszel stratificat. d Estimat Kaplan-Meier.

Timpul median până la răspuns, evaluat de investigator la analiza intermediară a RRG la primii 415 pacienți randomizați a fost de 5,59 luni (interval: 2,7, 14,1) în brațul cu zanubrutinib și 5,65 luni (interval: 2,8, 16,7) în brațul cu ibrutinib. Rezultatele evaluate de CIA au fost consecvente (5,55 luni față de 5,63 luni în brațul cu zanubrutinib și respectiv ibrutinib). La analiza finală privind RRG la toți cei 652 pacienți randomizați, timpul median până la răspuns a rămas neschimbat (5,59 luni față de 5,65 luni, evaluat de investigator și 5,52 luni față de 5,62 luni, evaluat de CIA în brațele cu zanubrutinib și respectiv ibrutinib).

La pacienții cu mutația del(17p) la primii 415 pacienți randomizați, RRG evaluată de investigator a fost de 83,3% (IÎ 95% 62,5, 95,3; 20 din 24 pacienți) în brațul cu zanubrutinib și 53,8% (IÎ 95% 33,4, 73,4; 14 până la 26 pacienți) în brațul cu ibrutinib. Pe baza evaluării CIA, RRG au fost 79,2% (IÎ 95% 57,8, 92,9; 19 până la 24 pacienți) în brațul cu zanubrutinib și 61,5% (IÎ 95% 40,6, 79,8; 16 din 26 pacienți) în brațul cu ibrutinib. La analiza finală a RRG la toți cei 652 pacienți randomizați, RRG evaluate de investigator au fost 86,7% (IÎ 95% 73,2, 94,9; 39 din 45 pacienți cu mutația del(17p)) în brațul cu zanubrutinib și 56,0% (IÎ 95% 41,3, 70,0; 28 din 50 pacienți cu mutația del(17p)) în brațul cu ibrutinib. Pe baza evaluării CIA, RRG au fost 86,7% (IÎ 95% 73,2, 94,9; 39 din 45 pacienți cu mutația del(17p)) în brațul cu zanubrutinib și 64,0% (IÎ 95% 49,2, 77,1; 32 din 50 pacienți cu mutația del(17p)) în brațul cu ibrutinib.

Un număr de 652 de pacienți au fost înrolați la momentul prespecificat al analizei finale a SFP (data limită 8 august 2022), durata mediană de monitorizare a SFP a fost de 28,1 luni, conform evaluării investigatorului, și de 30,7 luni, conform evaluării CIA. Zanubrutinib a demonstrat superioritate în ceea ce privește SFP față de ibrutinib, conform evaluării investigatorului și evaluării CIA. Rezultatele de eficacitate pentru SFP sunt prezentate în Tabelul 9, iar în Figura 2 este prezentat un grafic Kaplan

Meier privind SFP evaluat de CIA.

Tabel 9: Rezultatele de eficacitate din studiul ALPINE (analiza finală prespecificată a SFP a tuturor celor 652 de pacienți randomizați) în funcție de evaluarea Investigatorului și a CIA (data limită 8 august 2022) Evaluat de investigator Evaluat independent*

Criteriu de evaluare Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib (N=327) (N=325) (N=327) (N=325)

Supraviețuirea fără progresie

Evenimente, n (%) 87 (26,6) 118 (36,3) 88 (26,9) 120 (36,9)

Rata de risca (IÎ 95%) 0,65 (0,49, 0,86) 0,65 (0,49, 0,86)

Valoarea p bilaterală b 0,0024 0,0024

* De către comisia centrală independentă de evaluare. a Pe baza modelului de regresie Cox stratificat cu ibrutinib ca grup de referință. b Pe baza testului de rang logaritmic stratificat.

Figura 2: Graficul Kaplan-Meier al supraviețuirii fără progresie pe baza analizei centrale independente (ITT) (data limită 8 august 2022)

Zanubrutinib

Ibrutinib

Cenzurat

Luni de la randomizare

Nr. de subiecți cu risc

La pacienții cu mutație del(17p)/TP53, rata de risc pentru supraviețuirea fără progresie după evaluarea investigatorului a fost de 0,53 (IÎ 95% 0,31, 0,88). Pe baza evaluării independente, rata de risc a fost de 0,52 (IÎ 95% 0,30, 0,88) (Figura 3).

Figura 3: Graficul Kaplan-Meier al supraviețuirii fără progresie pe baza analizei centrale independente pentru pacienții cu Del 17P sau TP53 (ITT) (data limită 8 august 2022)

Zanubrutinib

Ibrutinib

Cenzurat

Luni de la randomizare

Nr. de subiecți cu risc

Cu o perioadă mediană de monitorizare estimată de 32,8 luni, mediana supraviețuirii globale nu a fost atinsă în niciunul dintre cele două grupuri, 17% dintre pacienți înregistrând un eveniment.

Pacienți cu limfom folicular (LF)

În studiul ROSEWOOD (BGB-3111-212), un studiu de fază 2 randomizat, deschis, multicentric, a fost evaluată eficacitatea zanubrutinib în asociere cu obinutuzumab în comparație cu obinutuzumab. În ansamblu, au fost înrolați 217 pacienți cu limfom folicular de grad 1-3a (LF) recidivat (definit prin

Probabilitatea supraviețuirii fără progresie Probabilitatea supraviețuirii fără progresie progresia bolii după finalizarea celei mai recente terapii) sau refractar (definit drept eșecul obținerii unui RC sau RP la cea mai recentă terapie), care au primit anterior cel puțin două terapii sistemice, inclusiv un anticorp anti-CD20 și o terapie combinată adecvată pe bază de alchilator. Pacienții au fost randomizați 2:1 fie la zanubrutinib 160 mg pe cale orală de două ori pe zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, în combinație cu obinutuzumab 1000 mg intravenos (brațul A) sau doar la obinutuzumab (brațul B). Obinutuzumab a fost administrat în zilele 1, 8 și 15 ale primului ciclu, apoi în ziua 1 a ciclurilor 2-6. Fiecare ciclu a durat 28 de zile. Pacienții au primit opțional întreținere cu obinutuzumab, o perfuzie la fiecare ciclu, de maximum 20 de doze.

Pacienților randomizați în brațul cu obinutuzumab li s-a permis să treacă și să primească combinația de zanubrutinib plus obinutuzumab în caz de boală progresivă sau absență a răspunsului (definită prin boala stabilă ca cel mai bun răspuns) după 12 cicluri.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de numărul de linii anterioare de terapie (2 până la 3 comparativ cu ˃3), statutul refractar la rituximab (da versus nu) și regiunea geografică (China vs alte țări/regiuni).

Datele demografice inițiale și caracteristicile bolii au fost în general echilibrate între brațul de asociere cu zanubrutinib și brațul de monoterapie cu obinutuzumab la cei 217 pacienți randomizați. Vârsta medie a fost de 64 de ani (interval: 31 până la 88), 49,8% fiind bărbați și 64,1% albi. Majoritatea (97,2%) pacienților au avut o stare de performanță ECOG inițială de 0 sau 1.

La screening, majoritatea pacienților au fost în Stadiul III sau IV Ann Arbor (179 pacienți [82,5%]).

Optzeci și opt de pacienți (40,6%) au prezentat boală voluminoasă (definită ca > 1 leziune țintă inițială care măsoară >5 cm diametru). O sută douăzeci și trei de pacienți (56,7%) au îndeplinit criteriile

GELF (Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires).

Numărul median al terapiilor anticancer anterioare a fost de 3 linii (interval: 2 până la 11 linii). Toți cei 217 pacienți au primit > 2 linii de terapie anterioare care au inclus terapia cu rituximab (ca monoterapie sau în combinație cu chimioterapie), iar 59 dintre cei 217 pacienți (27,2%) au primit > 3 linii de terapie anterioare. Din cei 217 pacienți, 114 (52,5%) au fost refractari la rituximab (definit ca eșec de a răspunde la sau progresia în timpul oricărui regim anterior care includea rituximab [în monoterapie sau în combinație cu chimioterapie] sau au prezentat o progresie în decurs de 6 luni de la ultima doză de rituximab, în regimurile de tratament de inducție sau de întreținere). Douăsprezece (5,5%) pacienți au primit anterior obinutuzumab.

Din totalul de 217 de pacienți, 145 au fost randomizați în brațul de asociere cu zanubrutinib și 72 au fost randomizați în brațul de monoterapie cu obinutuzumab. Durata mediană de monitorizare este prezentată în Tabelul 10. Durata medie a expunerii la zanubrutinib a fost de 12,4 luni la data limită de 31 decembrie 2024.

Din 72 de pacienți randomizați în brațul de monoterapie cu obinutuzumab, 36 au făcut trecerea la terapia combinată.

Obiectivul principal privind eficacitatea a fost rata de răspuns globală (definită ca răspuns parțial sau răspuns complet), așa cum a fost determinată de o analiză centrală independentă folosind Clasificarea

Lugano pentru NHL. Principalele obiective secundare au inclus durata răspunsului (DR), supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea globală (SG).

Rezultatele de eficacitate sunt rezumate în Tabelul 10 și Figura 4.

Tabelul 10: Rezultate privind eficacitatea pe baza analizei centrale independente (ITT) (studiu ROSEWOOD)

Zanubrutinib + Zanubrutinib +

Obinutuzumab Obinutuzumab Obinutuzumab Obinutuzumab (N=145) (N=72) (N=145) (N=72) n (%) n (%) n (%) n (%)

Data limită a datelor 31DEC2024 25IUN2022

Durata mediană de 36,83 31,52 20,20,40 răspuns (Luni)

Rată de răspuns general, n (%) 102 (70,3) 32 (44,4) 100 (69,0) 33 (45,8) (95% CIa) (62,2, 77,6) (32,7, 56,6) (60,8, 76,4) (34,0, 58,0) Valoarea Pb 0,0003 0,0012 CR 61 (42,1) 14 (19,4) 57 (39,3) 14 (19,4) PR 41 (28,3) 18 (25,0) 43 (29,7) 19 (26,4)

Durata răspunsului (Luni) Mediană (95% IÎ)c 32,9 (19,6, 43,1) 14,0 (9,2, 26,5) NE (25,3, NE) 14,0 (9,2, 25,1)

Supraviețuire fără progresie (Luni) Mediană (95% CI)c 22,1 (16,1, 34,0) 10,3 (6,5, 13,8) 28,0 (16,1, NE) 10,4 (6,5, 13,8)

Rată de răspuns general: RC + RP, RC: răspuns complet, RP: răspuns parțial a Estimat utilizând metoda Clopper-Pearson. b Metoda Cochran-Mantel-Haenszel stratificată după statutul refractar la rituximab, numărul de linii de terapie anterioare și regiunea geografică conform IRT. c Mediane estimate prin metoda Kaplan-Meier; 95% IÎ estimate prin metoda Brookmeyer și Crowley. d Ratele DR estimate prin metoda Kaplan-Meier; 95% IÎ estimate folosind formula Greenwood. DR nu a fost controlată cu privire la eroarea de tip I, iar IÎ sunt de natură nominală.

Figura 4: Graficul Kaplan-Meier al supraviețuirii fără progresie pe baza analizei centrale independente (ITT)

Brațul A

Brațul B

Brațul A

Brațul B

Brațul A, zanubrutinib + obinutuzumab; Brațul B, obinutuzumab

Supraviețuire generală

Până la 31 decembrie 2024, 51 de pacienți (35,2%) din brațul combinat și 33 de pacienți (45,8%) din brațul de monoterapie cu obinutuzumab au murit. La 18 luni, ratele de supraviețuire generală au fost de 84,1% (95% IÎ: 76,6, 89,3) în brațul de asociere și de 71,5% (95% IÎ: 59,0, 80,8) în brațul de monoterapie cu obinutuzumab. Analiza SG poate fi confundată la 36 de pacienți (50,0%) care au trecut de la brațul de monoterapie cu obinutuzumab la brațul de combinație.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu BRUKINSA la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru tratamentul limfomului limfoplasmocitic și pentru tratamentul neoplasmelor cu celule B mature (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Concentrația plasmatică maximă (Cmax) a zanubrutinib și aria de sub curba (ASC) concentrației plasmatice a medicamentului în timp cresc proporțional într-un interval de doze între 40 mg și 320 mg (0,13 până la 1 dată doza zilnică totală recomandată). S-a observat o acumulare sistemică limitată a zanubrutinib în urma administrării repetate timp de o săptămână.

Media geometrică (%CV) a ASC zilnice în stare de echilibru a zanubrutinib este de 2.099 (42%) ng·h/ml după 160 mg de două ori pe zi și de 1.917 (59%) ng·h/ml după 320 mg o dată pe zi. Media geometrică (%CV) a Cmax în stare de echilibru a zanubrutinib este de 299 (56%) ng/ml după 160 mg de două ori pe zi și de 533 (55%) ng/ml după 320 mg o dată pe zi.

Tmax median al zanubrutinib este de 2 ore. Nu au fost observate diferențe semnificative clinic în ASC sau Cmax a zanubrutinib după administrarea unei mese bogate în grăsimi (aproximativ 1.000 de calorii cu 50% din conținutul caloric total provenind din grăsimi) la subiecți sănătoși.

Media geometrică (%CV) a volumului de distribuție în stare de echilibru aparent al zanubrutinib în timpul fazei terminale (Vz/F) a fost de 522 l (71%). Legarea zanubrutinib de proteinele plasmatice este de aproximativ 94%, iar raportul sânge-plasmă a fost de 0,7-0,8.

Zanubrutinib este metabolizat în principal de citocromul P450(CYP)3A.

Timpul de înjumătățire mediu (t½) al zanubrutinib este de aproximativ 2 până la 4 ore după o doză orală unică de zanubrutinib de 160 mg sau 320 mg. Media geometrică (%CV) a clearance-ului oral aparent (CL/F) al zanubrutinib în timpul fazei terminale a fost de 128 (61%) l/oră. După o doză unică de zanubrutinib radioactiv de 320 mg administrată la subiecți sănătoși, aproximativ 87% din doză a fost recuperată din fecale (38% nemodificată) și 8% din urină (mai puțin de 1% nemodificată).

Vârsta (19 până la 90 de ani; vârsta medie 65±12,5) nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii zanubrutinib pe baza analizei populației FC (N=1291).

Sexul (872 bărbați și 419 femei) nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii zanubrutinib pe baza analizei populației FC.

Rasa (964 albi, 237 asiatici, 30 negri și 25 categorizați drept altele) nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii zanubrutinib pe baza analizei populației FC.

Greutatea corporală (36 până la 149 kg, greutatea medie 76,5±16,9 kg) nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii zanubrutinib pe baza analizei populației FC (N=91).

Zanubrutinib are o eliminare renală minimă. Pe baza analizei populației FC, insuficiența renală ușoară și moderată (clearance-ul creatininei [ClCr] ≥ 30 ml/minut, estimat prin ecuația Cockcroft-Gault) nu a avut nicio influență asupra expunerii la zanubrutinib. Analiza s-a bazat pe 362 pacienți cu funcție renală normală, 523 cu insuficiență renală ușoară, 303 cu insuficiență renală moderată, 11 cu insuficiență renală severă și unul cu BRST. Efectele insuficienței renale severe (ClCr < 30 ml/minut) și al dializei asupra farmacocineticii zanubrutinib sunt necunoscute.

ASC totală a zanubrutinib a crescut cu 11% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-

Pugh A), cu 21% la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) și cu 60% la subiecții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C) în raport cu subiecții cu funcție hepatică normală. ASC nelegată a zanubrutinib a crescut cu 23% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A), cu 43% la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) și cu 194% la subiecții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C) în raport cu subiecții cu funcție hepatică normală. S-a observat o corelație semnificativă între scorul Child-Pugh, concentrația serică de albumină la momentul inițial, concentrația serică de bilirubină la momentul inițial și timpul de protrombină la momentul inițial, pe de o parte, și valoarea ASC a zanubrutinib nelegat.

Enzimele CYP

Zanubrutinib este un inductor slab al CYP2B6 și CYP2C8. Zanubrutinib nu este un inductor al

CYP1A2.

Administrarea concomitentă cu substraturi/inhibitori ai transportului

Este probabil ca zanubrutinib să fie un substrat al P-gp. Zanubrutinib nu este un substrat sau un inhibitor al OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 sau OATP1B3.

Un studiu in vitro a arătat că interacțiunea farmacodinamică potențială dintre zanubrutinib și rituximab este scăzută și că zanubrutinib este improbabil să interfereze cu efectul ADCC indus de anticorpii anti-

CD20.

In vitro, ex vivo și studiile la animale au arătat că zanubrutinib nu are efecte sau are efecte minime asupra activării trombocitare, expresiei glicoproteinelor și formării trombilor.

Profilurile toxicologice generale ale zanubrutinib au fost caracterizate pe cale orală la șobolanii

Sprague-Dayley pentru un tratament de până la 6 luni și la câini beagle pentru un tratament de până la 9 luni.

În studiile cu doze multiple la șobolan, cu o durată a tratamentului de până la 6 luni, mortalitatea legată de articolul testat a fost observată la doze de 1000 mg/kg/zi (81x ASC clinică), fiind asociată cu modificări histopatologice la nivelul tractului gastro-intestinal. Alte modificări au fost observate în principal la nivelul pancreasului (atrofie, fibroplazie, hemoragie și/sau infiltrație inflamatorie a celulelor), la doze ≥ 30 mg/kg/zi (3x ASC clinică), a pielii din jurul nasului/gurii/ochilor (infiltrație inflamatorie a celulelor, eroziune/ulcerație) începând cu o doză de 300 mg/kg/zi (16x ASC clinică) și a plămânilor (prezența celulelor macrofage în alveole) la o doză de 300 mg/kg/zi. Toate aceste modificări au dispărut total sau parțial după o recuperare de 6 săptămâni, cu excepția modificărilor pancreatice, care nu au fost considerate semnificative clinic.

În studiile cu doze multiple la câine, cu o durată a tratamentului de până la 9 luni, modificări legate de articolul testat au fost observate în principal la nivelul tractului gastrointestinal (scaun moale/apos/cu mucozități), al pielii (erupție cutanată, decolorare roșiatică și îngroșare/descuamare) și al ganglionilor limfatici mezenterici, mandibulari și cei asociați tubului digestiv și al splinei (depleție limfoidă sau eritrofagocitoză) la doze începând cu 10 mg/kg/zi (3x ASC clinică) până la 100 mg/kg/zi (18x ASC clinică).

Toate aceste modificări au dispărut total sau parțial după o recuperare de 6 săptămâni.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu zanubrutinib.

Zanubrutinib nu a fost mutagen într-un test de mutagenitate bacteriană (Ames), nu a fost clastogenic într-un test de aberații cromozomiale pe celule de la mamifere (CHO) și nu a fost clastogenic într-un test in vivo pe micronuclee de măduvă osoasă la șobolan.

Toxicitate pentru dezvoltare și reproducere

Un studiu combinat privind fertilitatea la masculi și femele și dezvoltarea embrionară timpurie a fost desfășurat la șobolan, la doze orale de zanubrutinib 30, 100 și 300 mg/kg/zi. Nu s-a observat niciun efect al fertilității masculine sau feminine, dar la cel mai înalt nivel de doză testat, s-au observat anomalii morfologice în spermă și pierderi post-implantare crescute. Nivelul dozei de 100 mg/kg/zi este de aproximativ 13 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om.

S-au efectuat studii de toxicitate privind dezvoltarea embrio-fetală atât la șobolan cât și la iepure.

Zanubrutinib a fost administrat pe cale orală la femele de șobolan gestante în perioada organogenezei, la doze de 30, 75 și 150 mg/kg/zi. Au fost observate malformații ale inimii (inimi cu 2 sau 3 camere, cu o incidență de 0,3%-1,5%) la toate nivelurile de doză, în absența toxicității materne. Doza de 30 mg/kg/zi este de aproximativ 5 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om.

Administrarea de zanubrutinib la femelele de iepure gestante în timpul perioadei organogenezei la o doză de 30, 70 și 150 mg/kg/zi a dus la pierderea post-implantare la cea mai mare doză. Doza de 70 mg/kg este de aproximativ 25 de ori mai mare decât expunerea terapeutică la om.

Într-un studiu de toxicitate pre- și post-natală, zanubrutinib a fost administrat pe cale orală la șobolan, la doze de 30, 75 și 150 mg/kg/zi, de la implantare până la înțărcare. Puii din grupurile cu doză medie și cu doză mare au avut o greutate corporală redusă înainte de înțărcare și puii din toate grupurile au avut efecte oculare adverse (de exemplu, cataractă, ochi proeminenți). Doza de 30 mg/kg/zi este de aproximativ 5 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Sodiu lauril sulfat (E487)

Siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Șelac (E904)

Oxid de fer negru (E172)

Propilen glicol (E1520)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Flacon din PEID cu capac din polipropilenă securizat pentru copii. Fiecare cutie conține un flacon cu 120 de capsule.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

BeOne Medicines Ireland Limited. 10 Earlsfort Terrace

Dublin 2

Z02 T380

Irlanda

Tel.: +353 1 566 7660

E-mail beone.ireland@beonemed.com

EU/1/21/1576/001

Data primei autorizări: 22 noiembrie 2021

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu