BRIVIACT 10mg / ml soluție orală prospect medicament

Briviact 10 mg/ml soluţie orală

Fiecare ml conţine brivaracetam 10 mg.

Fiecare ml soluţie orală conţine sorbitol (E420) 168 mg, parahidroxibenzoat de metil (E218) 1 mg și propilenglicol (E1520) maximum 5,5 mg.

Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie orală

Lichid uşor vâscos, limpede, incolor spre gălbui.

Briviact este indicat ca terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi epileptici, adulţi şi adolescenţi și copii cu vârsta începând de la 2 ani.

Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică și concentrația cele mai adecvate, în funcție de greutatea corporală și dozaj. Se recomandă părinților și îngrijitorului să administreze Briviact soluție orală cu dispozitivul de măsurare (seringă de dozare orală de 10 ml sau 5 ml) furnizat în ambalajul de carton.

Dozele recomandate pentru adulți, adolescenți și copii începând cu vârsta de 2 ani sunt rezumate în tabelul următor. Doza trebuie administrată în două prize egale, la interval de aproximativ 12 ore.

Doza inițială recomandată Doza de întreținere Intervalul de doze recomandată terapeutice*

Adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg sau peste și adulți 50 mg/zi (sau 100 mg/zi)** 100 mg/zi 50 - 200 mg/zi

Adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 kg și mai puțin de 50 kg 1 mg/kg/zi (până la 2 mg/kg/zi)** 2 mg/kg/zi 1 - 4 mg/kg/zi

Copii cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin de 20 kg 1 mg/kg/zi (până la 2,5 mg/kg/zi)** 2,5 mg/kg/zi 1 = 5 mg/kg/zi

* În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în cadrul acestui interval de doze eficace.

** În funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic

Doza recomandată pentru începerea tratamentului este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţii adverse potenţiale.

În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze eficace de 50 mg/zi până la 200 mg/zi.

Adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg sau peste

Doza de inițiere recomandată este de 50 mg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la o doză de 100 mg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 100 mg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 50 mg/zi și 200 mg/zi.

Adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 kg și mai puțin 50 kg

Doza de inițiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la o doză de 2 mg/kg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 2 mg/kg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de eficiență al dozelor între 1 mg/kg/zi și 4 mg/kg/zi.

Copii cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin de 20 kg

Doza de inițiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la doze de până la 2,5 mg/kg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic.

Doza de întreținere recomandată este de 2,5 mg/kg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi și 5 mg/kg/zi.

Doza per priză pentru fiecare pacient trebuie calculată utilizând următoarea formulă:

Volumul per administrare (ml) = [greutatea corporală (kg) x doza zilnică (mg/kg/zi)] x 0,05

Briviact soluție orală este furnizat împreună cu:

- o seringă de 5 ml (gradații albastre) gradată la fiecare 0,1 ml (fiecare gradație de 0,1 ml corespunde unei cantități de 1 mg de brivaracetam). Sunt prezente gradații suplimentare la 0,25 ml și 0,75 ml începând de la 0,25 ml până la 5 ml.

- o seringă de 10 ml (gradații negre) gradată la fiecare 0,25 ml (fiecare gradație de 0,25 ml corespunde unei cantități de 2,5 mg de brivaracetam).

Medicul trebuie să instruiască pacientul privind seringa corectă care trebuie utilizată.

Dacă doza calculată per priză este de 5 mg (0,5 ml) sau mai puțin, trebuie utilizată seringa pentru administrare orală de 5 ml.

Dacă doza calculată per priză este de peste 50 mg (5 ml), trebuie utilizată seringa pentru administrare orală mare, de 10 ml.

Doza calculată trebuie rotunjită până la cea mai apropiată gradație. Dacă doza calculată se află la distanță egală între două gradații, trebuie utilizată gradația mai mare.

Tabelul de mai jos prezintă exemple de volume de soluție orală per priză în funcție de doza prescrisă și de greutatea corporală. Volumul exact de soluție orală se va calcula conform greutății corporale exacte a copilului. A se nota că doza este limitată la gradațiile disponibile pe seringi. Spre exemplu, pentru un pacient care necesită o doză de 2,15 ml, volumul utilizat trebuie rotunjit la 2,2 ml, deoarece seringa de 5 ml poate livra doar 2,1 ml sau 2,2 ml. În mod similar, un volum de 1,13 ml trebuie rotunjit în jos, la un volum livrat de 1,1 ml.

Volume de soluție orală care trebuie luate per administrare pentru adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg și peste și adulți

Greutate Pentru o doză de Pentru o doză de Pentru o doză de Pentru o doză de corporală 50 mg /zi 100 mg /zi 150 mg /zi 200 mg /zi 25 mg/priză 50 mg/priză 75 mg/priză 100 mg/priză

Seringă recomandată 5 ml 10 ml

Greutate corporală Volum administrat Volum administrat 50 kg sau peste 2,5 ml 5 ml 7,5 ml 10 ml (25 mg) (50 mg) (75 mg) (100 mg) Volume de soluție orală care trebuie luate per administrare pentru adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 și mai puțin de 50 kg

Doză prescrisă Pentru o doză de Pentru o doză de Pentru o doză de Pentru o doză de 1 mg/kg/zi 2 mg/kg/zi 3 mg/kg/zi 4 mg/kg/zi 0,05 ml/kg/priză 0,1 ml/kg/priză 0,15 ml/kg/priză 0,2 ml/kg/priză (ceea ce (ceea ce (ceea ce (ceea ce corespunde la corespunde la corespunde la corespunde la 0,5 mg/kg/priză) 1 mg/kg/priză) 1,5 mg/kg/priză) 2 mg/kg/priză)

Seringă recomandată 5 ml 5 ml sau 10 ml*

Greutate corporală Volum administrat Volum administrat 20 kg 1 ml 2 ml 3 ml 4 ml (10 mg) (20 mg) (30 mg) (40 mg) 25 kg 1,25 ml 2,5 ml 3,75 ml 5 ml (12,5 mg) (25 mg) (37,5 mg) (50 mg) 30 kg 1,5 ml 3 ml 4,5 ml 6 ml* (15 mg) (30 mg) (45 mg) (60 mg) 35 kg 1,75 ml 3,5 ml 5,25 ml* 7 ml* (17,5 mg) (35 mg) (52,5 mg) (70 mg) 40 kg 2 ml 4 ml 6 ml* 8 ml* (20 mg) (40 mg) (60 mg) (80 mg) 45 kg 2,25 ml 4,5 ml 6,75 ml* 9 ml* (22,5 mg) (45mg) (67,5 mg) (90 mg)

* Pentru volume peste 5 ml și până la 10 ml, pacientul trebuie instruit să utilizeze seringa pentru administrare orală de 10 ml Volume de soluție orală care trebuie luate per administrare pentru adolescenți și copii cu greutatea corporală între 10 și mai puțin de 20 kg

Doză Pentru o doză de Pentru o Pentru o doză Pentru o doză Pentru o doză prescrisă 1 mg/kg/zi doză de de 3 mg/kg/zi de 4 mg/kg/zi de 5 mg/kg/zi 0,05 ml/kg/ 2.5 mg/kg/zi 0,15 ml/kg/ 0,2 ml/kg/ 0,25 ml/kg/ priză 0,125 ml/kg/ priză priză priză (ceea ce priză (ceea ce (ceea ce (ceea ce corespunde la (ceea ce corespunde la corespunde la corespunde la 0,5 mg/kg/priză) corespunde 1,5 mg/kg/priz 2 mg/kg/priză 2,5 mg/kg/ la ă) ) 1,25 mg/kg/ priză) priză)

Seringă recomandată 5 ml

Greutate corporală Volum administrat 10 kg 0,5 ml 1,25 ml 1,5 ml 2 ml 2,5 ml (5 mg) (12,5 mg) (15 mg) (20 mg) (25 mg) 12 kg 0,6 ml 1,5 ml 1,8 ml 2,4 ml 3,0 ml (6 mg) (15 mg) (18 mg) (24 mg) (30 mg) 14 kg 0,7 ml 1,75 ml 2,1 ml 2,8 ml 3,5 ml (7 mg) (17.5 mg) (21 mg) (28 mg) (35 mg) 15 kg 0,75 ml 1,9 ml 2,25 ml 3 ml 3,75 ml (7,5 mg) (19,0 mg) (22,5 mg) (30 mg) (37,5 mg)

În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomandă pacienţilor să ia o doză imediat ce îşi aduc aminte şi să ia doza următoare la ora obişnuită dimineaţa sau seara. Se poate evita astfel scăderea concentraţiei plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate şi se poate preveni apariţia convulsiilor de întrerupere.

Pentru pacienții cu vârsta de 16 ani și peste, dacă este necesară întreruperea tratamentului cu brivaracetam, se recomandă reducerea treptată săptămânală a dozei cu 50 mg/zi.

Pentru pacienții cu vârsta sub 16 ani, dacă este necesară întreruperea tratamentului cu brivacetam, se recomandă reducerea dozei cu maximum jumătate de doză în fiecare săptămână până la atingerea unei doze de 1 mg/kg/zi (pentru pacienții cu o greutate corporală mai mică de 50 kg) sau de 50 mg/zi (pentru pacienții cu o greutate corporală de 50 kg sau mai mult).

După 1 săptămână de tratament cu 50 mg/zi, se recomandă o săptămână finală de tratament la o doză de 20 mg/zi.

La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Experienţa clinică la pacienţi cu vârsta ≥65 ani este limitată.

Nu sunt necesare ajustări de doză la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Deoarece nu există date disponibile, brivaracetam nu este recomandat pacienţilor cu afecţiune renală în stadiu terminal care necesită dializă. Pe baza datelor la adulți, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii copii și adolescenți cu funcție renală deteriorată. Nu sunt disponibile date provenite de la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală.

Expunerea la brivaracetam a fost crescută la pacienţii adulți cu afecţiune hepatică cronică. La pacienții cu insuficiență hepatică sunt recomandate următoarele doze ajustate, administrate în 2 prize, la interval de aproximativ 12 ore, pentru toate stadiile de insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Nu sunt disponibile date clinice provenite de la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență hepatică.

Vârsta și greutatea corporală Doza inițială Doza zilnică recomandată maximă recomandată

Adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg 50 mg/zi 150 mg/zi sau peste și adulți

Adolescenți și copii cu greutatea corporală între 1 mg/kg/zi 3 mg/kg/zi 20 kg și mai puțin de 50 kg

Copii cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin 1 mg/kg/zi 4 mg/kg/zi de 20 kg

Pacienți copii cu vârsta sub 2 ani

Eficacitatea brivaracetam la pacienții copii cu vârsta sub 2 ani nu a fost încă stabilită. Nu sunt disponibile date. Datele disponibile în prezent sunt descrise în pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu pot fi emise recomandări privind dozele.

Soluţia orală de brivaracetam poate fi diluată în apă sau suc cu puţin timp înainte de înghiţire şi se poate administra cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). La administrarea soluţiei orale de brivaracetam se poate utiliza un tub nazogastric sau un tub de gastrostomie.

Briviact soluție orală este furnizat împreună cu o seringă pentru administrare orală de 5 ml și una de 10 ml, împreună cu adaptorul acestora.

Instrucțiunile de utilizare sunt oferite în prospect.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Ideaţia suicidară şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţi trataţi cu medicamente antiepileptice (MAE), inclusiv brivaracetam, în mai multe indicaţii. O metaanaliză a studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentui suicidar. Nu se cunoaşte mecanismul acestui risc, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut pentru brivaracetam.

Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnele de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratamentul adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se va recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie şi comportament suicidar. Vezi și pct. 4.8, datele la copii și adolescenți.

Datele clinice privind utilizarea brivaracetam la pacienţi cu insuficienţă hepatică preexistentă sunt limitate. Se recomandă ajustări de doză la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

Reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), care pot pune viața în pericol sau care pot fi letale, au fost raportate în asociere cu tratamentul cu brivaracetam. În momentul prescrierii, pacienții trebuie să fie sfătuiți cu privire la semne și simptome și monitorizați îndeaproape pentru reacții cutanate. Dacă apar semne sau simptome ce sugerează astfel de reacții, administrarea brivaracetamului trebuie oprită imediat și un tratament alternativ trebuie luat în considerare.

Soluţia orală de brivaracetam conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per ml, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Intoleranţă la fructoză

Acest medicament conține 168 mg sorbitol (E420) per fiecare ml. Pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză nu trebuie să ia acest medicament.

Excipienţi care pot cauza intoleranţă

Soluţia orală conţine parahidroxibenzoat de metil (E218), care poate produce reacţii alergice (posibil întârziate).

Soluţia orală de brivaracetam conține propilenglicol (E1520).

S-au efectuat studii formale privind interacţiunile doar la adulţi.

Tratament concomitent cu levetiracetam

În studiile clinice, cu toate că datele sunt limitate, nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam faţă de placebo la pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranţă sau tolerabilitate (vezi pct. 5.1).

Interacţiune cu alcoolul etilic

Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică şi farmacodinamică între brivaracetam 200 mg, monodoză şi etanol 0,6 g/l perfuzie continuă la subiecţii sănătoşi, nu au existat interacţiuni farmacocinetice, însă brivaracetam aproape a dublat efectul alcoolului etilic asupra funcţiei psihomotorii, atenţiei şi memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii brivaracetam

Datele in vitro sugerează că brivaracetam prezintă un potenţial de interacţiune redus. Principala cale de metabolizare a brivaracetamului este prin hidroliză independentă de CYP. O a doua cale de metabolizare implică hidroxilarea mediată de CYP2C19 (vezi pct. 5.2).

Concentraţiile plasmatice de brivaracetam pot creşte la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacţiuni mediate de

CYP2C19 cu relevanţă clinică este considerat scăzut. Sunt disponibile date clinice limitate care sugerează faptul că administrarea concomitentă de canabidiol poate crește expunerea plasmatică la brivaracetam, posibil prin intermediul inhibării CYP2C19, însă relevanța clinică este incertă.

La subiecţii sănătoşi,administrarea concomitentă cu rifampicină, un inductor enzimatic puternic (600 mg/zi timp de 5 zile), a redus aria de sub curba concentraţiei plasmatice de brivaracetam (ASC) cu 45%. Prescriptorii trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienţii care încep sau încheie tratamentul cu rifampicină.

MAE puternic inductoare enzimatice

Concentraţiile plasmatice de brivaracetam scad la administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carmazepină, fenobarbital, fenitoină), însă nu este necesară ajustarea dozei (vezi tabelul 1).

Alţi inductori enzimatici

Alţi inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea (Hypericum perforatum)) pot reduce de asemenea expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie iniţiat şi încheiat cu precauţie.

Efectele brivaracetam asupra altor medicamente

Brivaracetam administrat în doze de 50 sau 150 mg/zi nu a afectat ASC a midazolamului (metabolizat de CYP3A4). Riscul de interacţiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut.

Studiile in vitro au arătat că brivaracetam determină o inhibare scăzută a izoformelor CYP450 sau nu le inhibă deloc cu excepţia CYP2C19. Brivaracetam poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam). La testarea in vitro brivaracetam nu a indus CYP1A1/2, dar a indus uşor CYP3A4 şi CYP2B6. Nu s-a detectat inducerea CYP3A4 in vivo (vezi midazolam mai sus). Nu s-a investigat inducerea CYP2B6 in vivo și brivaracetam poate scădea concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de

CYP2B6 (de exemplu efavirenz). Studiile de interacţiune pentru a determina efectele inhibitorii potenţiale asupra transportorilor au concluzionat că nu au existat efecte relevante clinic în vitro cu excepţia OAT3. In vitro, brivaracetam inhibă OAT3, jumătatea concentrației inhibitorii maxime fiind de 42 de ori mai mare decât Cmax la doza clinică maximă. Brivaracetam 200 mg/zi poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OAT3.

Interacţiunile potenţiale între brivaracetam (50 mg/zi până la 200 mg/zi) şi alte MAE au fost investigate în cadrul unei analize cumulate a concentraţiilor plasmatice de medicament din toate studiile clinice de fază 2-3 într-o analiză farmacocinetică a populaţiei din studiile de fază 2-3 controlate placebo şi în studiile dedicate privind interacţiunile între medicamente (pentru următoarele medicamente: carbamazepină, lamotrigină, fenitoină şi topiramat). Efectul interacţiunilor asupra concentraţiei plasmatice este prezentat pe scurt în tabelul 1 (creştere indicată de simbolul '↑” şi scădere indicată de simbolul '↓”, aria de sub curba concentraţiei plasmatice faţă de curba 'ASC”, concentraţia maximă observată exprimată ca Cmax).

Tabelul 1: Interacţiuni farmacocinetice între brivaracetam şi alte MAE

MAEadministrat Influenţa MAEasupra concentraţiei Influenţa brivaracetam asupra concomitent plasmatice de brivaracetam concentraţiei plasmatice de MAE

Carbamazepină ASC 29% ↓ Carbamazepină - Nu există

Cmax 13% ↓ Carbamazepină-epoxidă ↑

Nu sunt necesare ajustări de doză (Vezi mai jos)

Nu sunt necesare ajustări de doză.

Clobazam Nu există date disponibile Nu există

Clonazepam Nu există date disponibile Nu există

Lacosamidă Nu există date disponibile Nu există

Lamotrigină Nu există Nu există

Levetiracetam Nu există Nu există

Oxcarbazepină Nu există Nu există (monohidroxi derivat,

MHD)

Fenobarbital ASC 19% ↓ Nu există

Nu sunt necesare ajustări de doză

Fenitoină ASC 21% ↓ Nu există

Nu sunt necesare ajustări de doză a ASC 20% ↑ a Cmax 20% ↑

Pregabalin Nu există date disponibile Nu există

Topiramat Nu există Nu există

Acid valproic Nu există Nu există

Zonisamidă Nu există date disponibile Nu există a bazat pe un studiu care a implicat administrarea unei doze care depăşeşte doza terapeutică de brivaracetam de400 mg/zi.

Brivaracetam este un inhibitor reversibil moderat al epoxid hidrolazei care determină o concentraţie crescută de epoxi-carbamazepină, un metabolit activ al carbamazepinei. În studiile clinice controlate, concentraţia plasmatică de epoxi-carbamazepină a crescut cu o medie de 37%, 62% şi 98%, cu o variaţie minoră pentru dozele de brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi. Nu s-au observat riscuri privind siguranţa. Brivaracetamul şi valproatul nu au avut efect cumulativ asupra ASC pentru epoxi-carbamazepină.

Administrarea concomitentă a brivaracetamului (100 mg/zi) cu un contraceptiv oral care conţine etinilestradiol (0,03 mg) şi levonorgestrel (0,15 mg) nu a influenţat farmacocinetica nici uneia dintre substanţe. La administrarea concomitentă a brivaracetamului în doză de 400 mg/zi (dublul dozei zilnice maxime recomandate) cu un contraceptiv oral care conţine etinilestradiol (0,03 mg) şi levonorgestrel (0,15 mg), s-a observat o reducere a valorilor ASC pentru estrogen şi progesteron cu 27%, respectiv 23%, fără impact asupra supresiei ovulaţiei. Nu au existat în general modificări în profilurile concentraţie-timp ale markerilor endogeni estradiol, progesteron, hormon luteinizant (LH), hormon de stimulare foliculară (FSH) şi globulină de legare a hormonilor sexuali (SHBG).

Medicii vor aborda aspectele de planificare familială şi contracepţie alături de femeile aflate la vârstă fertilă care iau brivaracetam (vezi pct. Sarcină).

Dacă o femeie decide să rămână gravidă, utilizarea brivaracetamului va trebui să fie reevaluată cu atenţie.

Risc în legatură cu epilepsia şi medicamentele antiepileptice în general

Pentru toate medicamentele antiepileptice, s-a demonstrat că produsul de concepţie al femeilor cu epilepsie aflate sub tratament, prezintă o prevalenţăa malformaţiilor de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% prezentă în populaţia generală. În cazul populaţiei care primeşte tratament, a fost observată o creştereatunci când a fost folosită politerapia,cu toate că gradul în care tratamentul şi/sau boala subiacentă sunt responsabile de acest fapt nu a fost elucidat.Întreruperea tratamentelor antiepileptice poate conduce la exacerbarea bolii, ceea ce ar putea dăuna mamei şi fătului.

Risc în legătură cu brivaracetamul

Datele privind utilizarea brivaracetam la femeile însărcinate sunt limitate. Nu există date privind transferul placentar la oameni, însă s-a demonstrat că brivaracetam trece prin placentă la şobolani (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru oameni. Studiile efectuate la animale nu au detectat niciun potenţial teratogen al brivaracetamului (vezi pct. 5.3).

În studiile clinice, brivaracetam a fost utilizat ca tratament adjuvant, iar atunci când a fost utilizat alături de carbamazepină, a indus o creştere asociată cu doza a concentraţiei de metabolit activ, epoxi-carbamazepină (vezi pct. 4.5). Există insuficiente date pentru a determina semnificaţia clinică a acestui efect în sarcină.

Ca măsură de precauţie, brivaracetam nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este necesar din punct de vedere clinic (dacă beneficiul terapeutic al mamei depăşeşte în mod clar riscul potenţial pentru făt).

Brivaracetam se excretă în laptele matern uman. Se va decide dacă se va întrerupe alăptarea sau tratamentul cu brivaracetam, luând în considerare beneficiul pe care îl aduce medicamentul mamei. În cazul administării concomitente de brivaracetam şi carbamazepină, cantitatea de epoxi-carbamazepină excretată în laptele matern ar putea creşte. Există insuficiente date pentru a determina semnificaţia clinică.

Nu sunt disponibile date privind efectul brivaracetamului asupra fertilităţii la oameni. La şobolani, brivaracetam nu a avut efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Brivaracetam are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta somnolenţă, ameţeală şi alte simptome la nivelul sistemului nervos central (SNC). Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se vor familiariza cu efectele brivaracetamului asupra capacităţii lor de a desfăşura astfel de activităţi.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (>10%), în cazul administrării brivaracetam, au fost: somnolenţa (14,3%) şi ameţeală (11,0%). Intensitatea acestora a fost, în general, uşoară până la moderată. Somnolenţa şi oboseala au fost raportate cu o incidenţă mai mare odată cu creşterea dozei.

Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost de 3,5%, 3,4% şi 4,0% pentru pacienţii randomizaţi la brivaracetam la doze de 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi şi 1,7% pentru pacienţii randomizaţi la placebo. Reacţiile adverse care au determinat cel mai frecvent întreruperea tratamentului cu brivaracetam au fost ameţeala (0,8%) şi convulsiile (0,8%).

În tabelul de mai jos, reacţiile adverse identificate pe baza analizei bazei de date referitoare la siguranţă a trei studii controlate cu placebo, cu doză fixă, la subiecți cu vârsta ≥16 ani și după punerea pe piață sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţa de apariţie.

Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi <1/100) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecarei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificarea pe aparate, Frecvenţă Reacţii adverse sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Frecvente gripă

Tulburări hematologice şi Mai puţin neutropenie limfatice frecvente

Tulburări ale sistemului Mai puţin hipersensibilitate de tip I imunitar frecvente

Tulburări metabolice şi Frecvente scăderea poftei de mâncare de nutriţie

Tulburări psihice Frecvente depresie, anxietate, insomnie, iritabilitate

Mai puţin ideaţie suicidară, tulburări psihice, agresivitate, frecvente agitaţie

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente ameţeală, somnolenţă nervos Frecvente convulsie,vertij

Tulburări respiratorii, Frecvente infecţii ale căilor respiratorii superioare, tuse toracice şi mediastinale

Tulburări Frecvente greaţă, vărsături, constipaţie gastrointestinale

Afecţiuni cutanate şi ale Cu frecvență sindromul Stevens-Johnson(1) ţesutului subcutanat necunoscută

Tulburări generale şi la Frecvente oboseală nivelul locului de administrare (1) Reacții adverse raportate după punerea pe piață.

Neutropenia a fost raportată la 0,5% (6/1099) dintre pacienţii trataţi cu brivaracetam şi 0% (0/459) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Patru dintre aceşti subiecţi prezentau valori scăzute ale neutrofilelor la momentul iniţial şi au prezentat o scădere suplimentară a numărului de neutrofile după iniţierea tratamentului cu brivaracetam. Niciunul dintre cele 6 cazuri de neutropenie nu a fost sever, nu a necesitat tratament special şi nu a condus la întreruperea tratamentului cu brivaracetam şi niciunul nu a prezentat infecţii asociate.

Ideaţia suicidară a fost raportată la 0,3% (3/1099) dintre pacienţii trataţi cu brivaracetam şi 0,7% (3/459) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice derulate pe termen scurt la pacienţii epileptici trataţi cu brivaracetam, nu au existat cazuri de sinucideri şi tentative de suicid, însă ambele au fost raportate în studii de extensie deschise (vezi pct. 4.4).

Reacţii sugestive pentru hipersensibilitate imediată (de tip I) au fost raportate la un număr mic de pacienți tratați cu brivaracetam (9/3022) în timpul studiilor clinice.

Profilul de siguranță al brivaracetamului observat la copii începând cu vârsta de 1 lună a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la adulți. În studiile cu regim deschis, necontrolate, pe termen lung, ideația suicidară a fost raportată la 4,7% dintre pacienții copii și adolescenți (evaluați începând cu vârsta de 6 ani, mai frecvent la adolescenți), comparativ cu 2,4% din adulți, iar tulburările comportamentale au fost raportate la 24,8% din pacienții copii și adolescenți, comparativ cu 15,1% din adulți. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare sau moderate ca severitate, nu au fost grave şi nu au dus la încetarea administrării medicației de studiu. O reacţie adversă suplimentară raportată la copii a fost hiperactivitatea psihomotorie (4,7%).

Nu a fost identificat un tipar specific al evenimentelor adverse (EA) la copiii cu vârsta între 1 lună și < 4 ani comparativ cu grupele de copii și adolescenți de vârste mai mari. Nu au fost identificate informații semnificative privind siguranța care să indice incidența în creștere a vreunui EA anume la această grupă de vârstă. Deoarece datele disponibile la copiii cu vârsta sub 2 ani sunt limitate, brivaracetamul nu este indicat în acest interval de vârstă. Datele clinice disponibile la nou-născuţi sunt limitate.

Dintre cei 130 pacienţi vârstnici, înrolaţi în programul de dezvoltare de fază 2/3 cu brivaracetam (44 cu epilepsie), 100 aveau vârsta de 65-74 ani iar 30 aveau vârsta de 75-84 ani. Profilul de siguranţă la pacienţii vârstnici pare a fi similar cu cel observat la pacienţii adulţi mai tineri.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Experienţa clinică în ceea ce priveşte supradozajul cu brivaracetam la om este limitată. Somnolenţa şi ameţeala au fost raportate la un voluntar sănătos la care s-a administrat o singură doză de 1400 mg de brivaracetam.

În cazul supradozajului cu brivaracetam au fost raportate următoarele reacții adverse: greață, vertij, tulburare de echilibru, anxietate, fatigabilitate, iritabilitate, agresivitate, insomnie, depresie și ideație suicidară în cadrul experienței după punerea pe piață. În general, reacțiile adverse asociate cu supradozajul de brivaracetam au fost în concordanță cu reacțiile adverse cunoscute.

Abordarea terapeutică în caz de supradozaj

Nu există un antidot specific pentru supradozajul de brivaracetam. Tratamentul administrat în cazul unui supradozaj trebuie să includă măsuri generale de susţinere. Deoarece mai puţin de 10% brivaracetam se elimină în urină, nu se preconizează că hemodializa va îmbunătăţi semnificativ clearance-ul brivaracetamului (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX23

Brivaracetam manifestă o afinitate înaltă şi selectivă pentru proteina 2A din veziculele sinaptice (SV2A), o glicoproteină transmembranară prezentă la nivel presinaptic în neuroni şi în celule endocrine. Cu toate că rămâne ca rolul exact al acestei proteine să fie elucidat, s-a demonstrat că modulează exocitoza neurotransmiţătorilor. Legarea la SV2A este considerată principalul mecanism de activitate anticonvulsivantă a brivaracetamului.

Eficacitatea brivaracetam ca terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale (POS) a fost stabilită în 3 studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, cu doze fixe, multicentrice, la pacienţi cu vârsta de 16 ani şi peste. În aceste studii, doza zilnică de brivaracetam a variat între 5 şi 200 mg/zi. Toate studiile au inclus o perioadă iniţială de 8 săptămâni, urmată de o perioadă de tratament de 12 săptămâni, fără creştere treptată a dozelor. Din cei 1558 pacienţi ce au primit medicamente în cadrul studiului, 1099 au primit brivaracetam. Criteriile de înrolare în studiu impuneau ca pacienţii să prezinte convulsii necontrolate cu debut parţial în ciuda tratamentului cu 1 sau 2 MAE concomitente. În cursul perioadei iniţiale, a fost impus criteriul ca pacienţii să fi avut cel puţin 8 crize convulsive parţiale. Criteriile de evaluare finală principale, din studiile de fază 3, au fost reducerea procentuală a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de placebo şi proporţia respondenţilor 50% pe baza unei reduceri de 50% a frecvenţei crizelor convulsive parţiale, faţă de momentul iniţial.

Cele mai frecvente MAE, luate la momentul intrării în studiu, au fost carbamazepină (40,6%), lamotrigină (25,2%), valproat (20,5%), oxcarbazepină (16,0%), topiramat (13,5%), fenitoină (10,2%) şi levetiracetam (9,8%). Frecvenţa mediană a crizelor la momentul iniţial, în cele 3 studii, a fost de 9 crize convulsive per 28 de zile. Pacienţii au avut o durată medie a epilepsiei de aproximativ 23 ani.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2. În general, brivaracetamul administrat în doze cuprinse între 50 mg/zi şi 200 mg/zi, a fost eficace ca tratament adjuvant al crizelor convulsive parţiale la pacienţii cu vârsta de 16 ani şi peste.

Tabelul 2: Rezultatele cheie de eficacitate privind frecvenţa crizelor convulsive parţiale pe o perioadă de 28 de zile

Studiu Placebo Brivaracetam

* Semnificativ statistic (valoare p) 50 mg/zi 100 mg/zi 200 mg/zi

Studiu N01253(1) n=96 n=101

Proporţia respondenţilor 50% 16,7 32,7* ~ ~ (p=0,0015)

Reducere procentuală faţă de placebo (%) NA 22,0* ~ ~ (p=0,004)

Studiu N01252(1) n = 100 n = 99 n = 100

Proporţia respondenţilor 50% 20,0 27,3 36,0(2) ~ (p=0,372) (p=0,023)

Reducere procentuală faţă de placebo (%) NA 9,2 20,5(2) ~ (p=0,274) (p=0,010)

Studiu N01358 n = 259 n = 252 n = 249

Proporţia respondenţilor 50% 21,6 ~ 38,9* 37,8* (p<0,001) (p<0,001)

Reducere procentuală faţă de placebo (%) NA ~ 22,8* 23,2* (p<0,001) (p<0,001) n = pacienţi randomizaţi care au primit cel puţin 1 doză de medicament investigat ~ Doze nestudiate

* Semnificativ statistic (1)Aproximativ 20% dintre pacienţi au primit levetiracetam concomitent (2)Rezultatul principal pentru

N01252 nu a atins semnificaţie statistică pe baza procedurii de testare secvenţială. Doza de 100 mg/zi a fost semnificativă nominal.

În studiile clinice, reducerea frecvenţei crizelor faţă de placebo a fost mai mare în cazul dozei de 100 mg/zi faţă de doza de 50 mg/zi. Brivaracetam 50 mg/zi şi 100 mg/zi au prezentat un profil de siguranţă similar, inclusiv evenimente adverse referitoare la SNC şi cu utilizarea de lungă durată, cu excepţia unei creşteri dependente de doză, a incidenţei somnolenţei şi oboselii.

Figura 1 prezintă procentul de pacienţi (excluzând pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam) în funcţie de categoria de reducere a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de momentul iniţial, timp de 28 de zile în toate cele 3 studii. Pacienţii cu o creştere de peste 25% a crizelor cu debut parţial sunt prezentaţi în stânga în categoria 'agravat'. Pacienţii cu o îmbunătăţire a reducerii procentuale a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de momentul iniţial sunt indicaţi în cele 4 categorii localizate cel mai în dreapta. Procentele de pacienţi cu o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei crizelor au fost de 20,3%, 34,2%, 39,5%, şi 37,8% pentru placebo, 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi.

Figura 1: Procent de pacienţi per categorie de răspuns al crizelor convulsive pentru brivaracetam şi placebo timp de 12 săptămâni în toate cele trei studii clinice pivot, în regim dublu-orb

Placebo

Brivaracetam 50 mg/zi

Brivaracetam 100 mg/zi

Brivaracetam 200 mg/zi<-25 (agravare) -25 to 25 to 50 to 75 to 10025 <50 <75 <100

Reducerea frecvenței convulsiilor față de momentul inițial (%)

Într-o analiză cumulată a celor trei studii clinice pivot, nu s-au observat diferenţe de eficacitate (măsurată ca rată a respondenţilor 50%) în intervalul de doze de 50 mg/zi până la 200 mg/zi, la administrarea concomitentă a brivaracetamului cu MAE inductoare sau neinductoare. În studiile clinice, 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) şi 4,0% (10/249) dintre pacienţii trataţi cu brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi nu au mai prezentat crize în perioada de tratament de 12 săptămâni comparativ cu 0,5% (2/418) dintre cei cărora li s-a administrat placebo.

Îmbunătăţirea prin reducerea procentuală mediană a frecvenţei crizelor timp de 28 de zile a fost observată la pacienţii trataţi cu brivaracetam care aveau convulsii de tip IC (convulsii tonico-clonice generalizate secundare) la momentul iniţial, (66,6% (n=62), 61,2% (n=100) şi 82,1% (n=75) dinte pacienţii trataţi cu brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi comparativ cu 33,3% (n=115) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo).

Nu s-a stabilit eficacitatea brivaracetamului în monoterapie. Nu se recomandă utilizarea brivaracetamului în monoterapie.

Tratamentul cu levetiracetam

În două studii clinice randomizate, controlate cu placebo, de fază 3, levetiracetam a fost administrat ca

MAE concomitent la aproximativ 20% dintre pacienţi. Cu toate că numărul de subiecţi este limitat, nu s-au observat beneficii ale brivaracetamului faţă de placebo, la pacienţii care iau concomitent levetiracetam, care poate reflecta competiţie la locul de legare al SV2A. Nu s-au observat probleme suplimentare privind siguranţa şi tolerabilitatea.

Într-un al treilea studiu, o analiză pre-specificată a demonstrat eficacitate faţă de placebo pentru dozele de 100 mg/zi și 200 mg/zi la pacienții cu expunere anterioară la levetiracetam. Eficacitatea inferioară observată la acești pacienți comparativ cu pacienții netrataţi anterior cu leveticacetam a fost probabil din cauza numărului mai mare de medicamente antiepileptice anterior utilizate și a frecvenței crizelor faţă de momentul iniţial.

Vârstnici (peste 65 de ani)

Cele trei studii clinice pivot, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, au inclus 38 de pacienţi vârstnici, cu vârsta între 65 şi 80 de ani. Cu toate că datele sunt limitate, eficacitatea a fost similară cu cea a subiecţilor mai tineri.

Proporția de pacienți (%)

Studii de extensie deschise

În toate studiile, 81,7% dintre pacienţii care au încheiat studiile clinice randomizate au fost înrolaţi în studiile de extensie deschise, de lungă durată. De la intrarea în studiile randomizate, 5,3% dintre subiecţii expuşi la brivaracetam timp de 6 luni (n=1.500) nu au prezentat crize convulsive, comparativ cu 4,6% şi 3,7% dintre subiecţii expuşi timp de 12 luni (n=1188), respectiv 24 luni (n=847). Deoarece o mare parte din subiecți (26%) au întrerupt studiile deschise din cauza lipsei de eficacitate, a apărut o problemă de selecţie pacienţii rămaşi în studiu răspunzând mai bine decât cei care au încetat prematur participarea la studiu.

La pacienții monitorizați în studiile de extensie deschise, timp de 8 ani, profilul de siguranță a fost similar cu cel observat în studiile clinice controlate cu placebo, derulate pe termen scurt.

La copiii cu vârsta de 2 ani și peste, crizele convulsive parțiale prezintă o fiziopatologie similară cu cea a adolescenților și adulților. Experiența utilizării medicamentelor antiepileptice sugerează că rezultatele studiilor de eficacitate efectuate la adulți pot fi extrapolate la copiii cu vârsta de 2 ani și peste, cu condiția stabilirii ajustării dozelor la copii și adolescenți și a demonstrării siguranței (vezi pct. 5.2 și 4.8). Dozele pentru pacienții cu vârste începând de la 2 ani au fost definite utilizând ajustări ale dozelor bazate pe greutatea corporală, care au fost stabilite pentru a atinge concentrații plasmatice similare cu cele observate la adulții cărora li s-au administrat doze eficace (vezi pct. 5.2).

Un studiu de siguranță pe termen lung, necontrolat, în regim deschis a inclus copii (cu vârsta cuprinsă între 1 lună și mai puțin de 16 ani) care au continuat tratamentul după finalizarea studiului FC (vezi pct. 5.2), copii care au continuat tratamentul după finalizarea studiului IV (intravenos) privind siguranța și copii înrolați direct în studiul de siguranță. Copiilor care s-au înrolat direct li s-a administrat brivaracetam cu doză inițială de 1 mg/kg/zi și, în funcție de răspuns și tolerabilitate, doza a fost crescută până la 5 mg/kg/zi prin dublarea dozei la intervale de o săptămână. Niciun copil nu a primit o doză mai mare de 200 mg/zi. Pentru copiii cu o greutate corporală de 50 kg sau peste, doza inițială de brivaracetam a fost de 50 mg/zi și, în funcție de răspuns și tolerabilitate, doza a fost crescută până la un maximum de 200 mg/zi prin creșteri săptămânale de 50 mg/zi.

Din studiile de siguranță și FC în regim deschis, grupate, efectuate în terapia adjuvantă, s-a administrat brivaracetam la 186 copii cu POS în intervalul de vârstă cuprins între 1 lună și < 16 ani, dintre care 149 au fost tratați timp de ≥ 3 luni, 138 timp de ≥ 6 luni, 123 timp de ≥ 12 luni, 107 timp de ≥ 24 luni și 90 timp de ≥ 36 luni.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o amânare a obligaţiei de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu brivaracetam la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu epilepsie cu crize convulsive parţiale (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Brivaracetam comprimate filmate, soluţie orală şi soluţie pentru injecţie intravenoasă prezintă aceeaşi

ASC, în timp ce concentraţia plasmatică maximă este uşor mai mare după administrarea intravenoasă.

Brivaracetam prezintă farmacocinetică liniară şi independentă de timp, cu o variabilitate intra- şi interindividuală mică şi absorbţie completă, legare foarte redusă de proteine, excreţie renală după metabolizare extinsă şi metaboliţi inactivi farmacologic.

Brivaracetam se absoarbe rapid şi complet după administrarea orală, iar biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 100%. tmax median pentru comprimatele luate fără alimente este de 1 oră (intervalul tmax este de 0,25 până la 3 ore).

Administrarea concomitentă cu o masă bogată în lipide a încetinit rata de absorbţie (tmax median 3 h) şi a redus concentraţia plasmatică maximă (cu 37% mai mică) de brivaracetam, în timp ce mărimea absorbţiei nu s-a modificat.

Brivaracetam se leagă slab (≤20%) de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este de 0,5 l/kg, o valoare apropiată de volumul total al apei din organism.

Datorită lipofilicităţii sale (Log P), brivaracetam prezintă o permeabilitate ridicată prin membrana celulară.

Brivaracetam este metabolizat, în principal, prin hidroliza grupării amidă conducând la formarea acidul carboxilic corespunzător (eliminare aproximativ 60%) şi, secundar, prin hidroxilarea catenei laterale de propil (eliminare aproximativ 30%). Hidroliza grupării amidă care conduce la metabolizarea acidului carboxilic (34% din doză în urină) este susţinută de amidaza hepatică şi extrahepatică. In vitro, hidroxilarea brivaracetamului este mediată în principal de CYP2C19. Ambii metaboliţi sunt metabolizaţi mai departe, formând un acid hidroxilat comun, format, în principal, prin hidroxilarea catenei laterale propil a metabolitului acidului carboxilic (în principal de către CYP2C9).

In vivo, la subiecţii umani cu mutaţii ineficace ale CYP2C19, producţia de hidroxi-metabolit scade de 10 ori în timp ce cea a brivaracetamului a crescut cu 22% sau 42% la persoanele cu una sau ambele alele mutante. Cei trei metaboliţi nu sunt activi farmacologic.

Brivaracetam se elimină în principal prin metabolizare şi prin excreţie în urină. Peste 95% din doză, inclusiv metaboliţi, se excretă în urină în 72 de ore de la administrare. Mai puţin de 1% din doză se excretă în materii fecale şi mai puţin de 10% din brivaracetam se excretă nemodificată în urină.

Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal (t1/2) este de aproximativ 9 ore. S-a estimat un clearance plasmatic total la pacienţi de 3,6 L/h.

Farmacocinetica este proporţională cu doza de la 10 mg până la cel puţin 600 mg.

Brivaracetam este eliminat prin multiple căi, inclusiv excreţia renală, hidroliza nemediată de CYP şi oxidările mediate de CYP. In vitro, brivaracetamul este un substrat al glicoproteinei-P umane (gp-P), nici al proteinelor de rezistenţă medicamentoasă multiplă (MRP) 1 şi 2, şi probabil nici polipeptidul transportor anionic organic 1B1 (OATP1B1) și OATP1B3.

Testele in vitro au indicat că eliminarea brivaracetamului nu trebuie să fie afectată semnificativ de niciun CYP (de ex CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 şi CYP3A4) sau de inhibitori.

In vitro, brivaracetam nu a fost un inhibitor al CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2D6, CYP3A4, sau al transportatorilor P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1,

OATP1B1, OATP1B3, OAT1 și OCT1 la concentrații relevante clinic. In vitro, brivaracetam nu a indus CYP1A2.

Vârstnici (65 de ani şi peste)

Într-un studiu derulat la subiecţi vârstnici (65-79 ani; cu un clearance al creatininei de 53 până la 98 ml/min/1,73 m²) care au primit brivaracetam 400 mg/zi,administrat de două ori pe zi (bid), timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al brivaracetam a fost de 7,9 ore şi de 9,3 ore în grupele de vârstă de 65 până la 75, respectiv >75 ani. Clearance-ul plasmatic al brivaracetamului la starea de echilibru a fost similar (0,76 ml/min/kg) cu cel al subiecţilor masculini tineri sănătoşi (0,83 ml/min/kg) (vezi pct. 4.2).

Un studiu derulat la subiecţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min/1,73 m² şi care nu necesită dializă) a indicat că ASC plasmatică a brivaracetamului a crescut moderat (+21%) comparativ cu subiecţii de control sănătoşi, în timp ce ASC pentru metaboliţii acid, hidroxi şi hidroxiacid a crescut de 3-, 4-, respectiv 21 de ori. Clearance-ul renal al acestor metaboliţi non-activi a scăzut de 10 ori. Metabolitul hidroxiacid nu a indicat probleme de siguranţă în studiile non-clinice.

Brivaracetam nu a fost studiat la pacienţii sub hemodializă (vezi pct. 4.2).

Un studiu farmacocinetic la subiecţi cu ciroză hepatică (Child-Pugh clasele A, B şi C) a indicat o creştere similară a expunerii la brivaracetam indiferent de gradul de severitate a bolii (50%, 57% şi 59%) în raport cu subiecţii de control sănătoşi cu caracteristici echivalente (vezi pct. 4.2).

S-a estimat o scădere de 40% în concentraţia plasmatică la starea de echilibru, într-un interval de greutate corporală între 46 kg şi 115 kg. Cu toate acestea, nu este considerată a fi o diferenţă relevantă clinic.

Nu există diferenţe relevante clinic în farmacocinetica brivaracetamului în funcţie de sex.

Farmacocinetica brivaracetamului nu a fost afectată semnificativ de rasă (caucazieni, asiatici) într-o modelare farmacocinetică populaţională la pacienţii epileptici. Numărul de pacienţi cu alte origini etnice a fost limitat.

EC50 (concentraţia plasmatică a brivaracetamului corespunzătoare cu 50% din efectul maxim) a fost estimată la 0,57 mg/L. Această concentraţie plasmatică este uşor peste expunerea mediană obţinută după administrarea dozelor de brivaracetam 50 mg/zi. Reducerea suplimentară a frecvenţei crizelor se obţine prin creşterea dozei la 100 mg/zi şi atinge un nivel stabil la 200 mg/zi.

Într-un studiu farmacocinetic cu o perioadă de evaluare de 3 săptămâni și cu creștere progresivă a dozelor în 3 pași, fixată săptămânal, în care s-a utilizat brivaracetam sub formă de soluție orală, au fost evaluați 99 subiecți cu vârsta cuprinsă între 1 lună și <16 ani. Brivaracetam a fost administrat cu doze crescute săptămânal de aproximativ 1 mg/kg/zi, 2 mg/kg/zi și 4 mg/kg/zi. Toate dozele au fost ajustate în funcție de greutatea corporală și nu au depășit un maximum de 50 mg/zi, 100 mg/zi și 200 mg/zi. La finalul perioadei de evaluare, subiecții au putut fi eligibili pentru intrarea într-un studiu de monitorizare pe termen lung, continuând tratamentul cu ultima doză administrată (vezi pct. 4.8).

Concentraţiile plasmatice s-au dovedit a fi proporţionale cu dozele la toate grupele de vârstă.

Modelarea farmacocinetică populaţională a fost efectuată pe baza datelor privind concentrația plasmatică colectate intensiv în studiul de FC cu durata de 3 săptămâni și studiul de urmărire pe termen lung în curs de desfășurare. În analiză au fost incluși 232 de pacienți copii și adolescenți cu epilepsie, cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 17 ani. Analiza a indicat că dozele de 5,0 (greutăți corporale cuprinse între 10 și 20 kg) și 4,0 mg/kg/zi (greutăți corporale cuprinse între 20 și 50 kg) oferă aceeaşi concentraţie plasmatică medie la starea de echilibru ca la adulţii care primesc 200 mg/zi. Clearance-ul plasmatic estimat a fost de 0,96 l/oră, 1,61 l/oră, 2,18 l/oră și 3,19 l/oră pentru copiii cu greutatea corporală de 10 kg, 20 kg, 30 kg și respectiv 50 kg. În comparație, clearance-ul plasmatic la pacienții adulți (greutate corporală de 70 kg) a fost estimat la 3,58 l/oră. În prezent, nu sunt disponibile date clinice la nou-născuți.

În studiile de farmacologie privind siguranţa, efectele predominante au fost legate de SNC (în special depresie SNC tranzitorie şi activitate locomotorie spontană redusă) observată în multipli (mai mult de 50 de ori) ai dozei farmacologic active de brivaracetam de 2 mg/kg. Nu au fost afectate funcţiile de învăţare şi memorare.

Efectele hepatotoxice (în special porfiria) nu au fost observate în studiile clinice însă observate în studiile toxicologice cu doze repetate administrate la câini, la o expunere similară cu ASC plasmatică.

Cu toate acestea, datele toxicologice acumulate referitor la brivaracetam şi la un compus înrudit structural indică faptul că modificările hepatice la câine s-au dezvoltat prin mecanisme care nu sunt relevante pentru oameni. Nu s-au observat modificări hepatice negative la şobolani şi maimuţe după administrarea cronică a brivaracetamului, la o expunere de 5 şi 42 de ori mai mare faţă de expunerea

ASC clinică. La maimuţe, semnele SNC (epuizare, dezechilibru, mişcări neîndemânatice) s-au manifestat la Cmax clinic de 64 de ori mai mare, aceste efecte fiind mai puţin vizibile în timp.

Studiile de genotoxicitate nu au detectat activitate mutagenă sau clastogenă. Studiile de carcinogenitate nu au indicat potenţial oncogen la şobolani, în timp ce incidenţa crescută a tumorilor hepatogene la masculii şoareci sunt considerate rezultatul unui mod de acţiune non-genotoxic asociat cu inducerea unei enzime hepatice de tipul fenobarbitonei, un fenomen cunoscut specific rozătoarelor.

Brivaracetam nu a afectat fertilitatea la masculi sau femele şi nu a demonstrat un potenţial teratogen la şobolan sau iepure. Embriotoxicitatea a fost observată la iepuri la o doză de brivaracetam cu toxicitate maternă, cu un nivel de expunere de 8 ori expunerea clinică pe baza ASC, la doza recomandată maximă. La şobolani, s-a demonstrat că brivaracetam traversează placentă şi este excretat în laptele femelelor de şobolan care alăptează, la concentraţii similare cu nivelurile plasmatice materne.

Brivaracetam nu a prezentat potenţial de dependenţă la şobolani.

Studii la animalele tinere

La şobolanii tineri, cea nivelurile de expunere ale brivaracetamului de 6 până la de 15 ori expunerii clinice pe baza ASC la doza maximă recomandată, induc reacţii adverse de dezvoltare (şi anume mortalitate, semne clinice, greutate corporală redusă şi greutate cerebrală redusă). Nu au existat reacţii adverse privind funcţia SNC, examenul neuropatologic şi examenul histopatologic cerebral. La câinii tineri, modificările induse de brivaracetam, la un nivel de expunere de 6 ori mai mare decât expunerea clinică pe baza ASC, au fost similare cu cele observate la animale adulte. Nu au existat reacţii adverse în niciunul dintre criteriile clinice standard de dezvoltare sau maturizare.

Citrat de sodiu

Acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului)

Parahidroxibenzoat de metil (E218)

Carmeloză sodică

Sucraloză

Sorbitol lichid (E420)

Glicerol (E422)

Aromă de zmeură (propilenglicol (E1520) 90% - 98%)

Apă purificată

Nu este cazul.

4 ani

După prima deschidere a flaconului: 8 luni

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutie cu un flacon din sticlă brună, de 300 ml (tip III), prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii (din polipropilenă), care conține și o seringă gradată de 5 ml (gradații albastre) și una de 10 ml (gradații negre), pentru administrare orală (din polipropilenă, polietilenă) şi un adaptor pentru seringă (polietilenă).

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat, pur sau diluat, sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgia

EU/1/15/1073/021

Data primei autorizări: 14 ianuarie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 9 octombrie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului https://www.ema.europa.eu.