BREAKYL 200mcg film bucal prospect medicament

Breakyl 200 micrograme film bucal

Un film bucal conţine fentanil 200 micrograme (sub formă de citrat de fentanil),

Breakyl 400 micrograme film bucal

Un film bucal conţine fentanil 400 micrograme (sub formă de citrat de fentanil),

Breakyl 600 micrograme film bucal

Un film bucal conţine fentanil 600 micrograme (sub formă de citrat de fentanil),

Breakyl 800 micrograme film bucal

Un film bucal conţine fentanil 800 micrograme (sub formă de citrat de fentanil),

Breakyl 1200 micrograme film bucal

Un film bucal conţine fentanil 1200 micrograme (sub formă de citrat de fentanil).

Breakyl, concentraţia 200 400 600 800 1200 (micrograme)/

Propilenglicol 0,17 0,35 0,52 0,70 1,04 (E1520) (mg)

Benzoat de sodiu 0,1,23 0,34 0,46 0,69 (E211) (mg)

Parahidroxibenzoat de 0,12 0,24 0,36 0,48 0,71 metil (E218) (mg)

Parahidroxibenzoat de 0,03 0,06 0,09 0,12 0,18 propil (E216) (mg)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Breakyl se prezintă sub forma unui film bucal solubil, rectangular, plat, flexibil, de culoare roz pe o faţă şi albă pe cealaltă faţă, care are rolul de a elibera fentanilul direct în circulaţia sanguină. Faţa de culoare roz conţine substanţa activă, fentanil. Faţa de culoare albă minimizează eliberarea fentanilului în salivă, pentru a evita înghiţirea substanţei active.

Următoarele şabloane indică mărimile filmelor bucale Breakyl, la concentraţiile disponibile:

microgame micrograme micrograme micrograme micrograme 0,78 cm2 1,56 cm2 2,34 cm2 3,11 cm2 4,67 cm2 (Dimensiunile sunt, probabil, incorecte în varianta electronică)

Fiecare film bucal este ambalat individual într-un plic sigilat, care nu poate fi desfăcut uşor de copii.

Breakyl este indicat pentru tratamentul durerii episodice intense (breacktrough pain - BTP) la adulţi cu cancer, cărora li se administrează deja terapie de întreţinere cu opioide pentru durerea cronică de cauză neoplazică.

BTP este o exacerbare tranzitorie a durerii, care apare pe fondul unei dureri persistente, altfel controlate terapeutic.

Pacienţii cărora li se administrează tratament de întreţinere cu opioide sunt aceia care utilizează cel puţin o doză de 60 mg morfină administrată oral zilnic, o doză de cel puţin 25 micrograme fentanil pe oră administrată transdermic, o doză de cel puţin 30 mg oxicodonă zilnic, o doză de cel puţin 8 mg hidromorfonă administrată oral zilnic sau o doză echianalgezică din alt opioid timp de o săptamână sau mai mult.

Tratamentul trebuie să fie iniţiat de un medic cu experienţă în administrarea tratamentului cu opioide la pacienţii cu cancer şi trebuie continuat sub îndrumarea acestuia. Pentru a reduce la minimum riscul reacţiilor adverse la opioide şi pentru stabilirea unei doze adecvate, este absolut necesar ca pacienţii să fie monitorizaţi strict de către medic pe parcursul perioadei de stabilire treptată a dozei.

Doza adecvată de Breakyl utilizată în tratamentul durerii episodice intense din cancer trebuie stabilită treptat, deoarece nu poate fi aproximată după doza zilnică de întreţinere de opioid sau după doza altor medicamente utilizate în tratamentul BTP.

Înainte de a iniţia stabilirea treptată a dozei de Breakyl, este necesar ca durerea cronică să fie controlată de tratamentul de întreţinere cu opioide. În cazul în care pacienţii prezintă mai mult de 4 episoade de BTP zilnic, trebuie avută în vedere creşterea dozei de întreţinere cu opioide, înainte de iniţerea stabilirii treptate a dozelor de Breakyl.

Stabilirea treptată a dozelor la pacienţii care au fost transferaţi de la administrarea altor medicamente care conţin fentanil

Din cauza profilelor diferite de absorbţie, transferul nu trebuie făcut cu un raport al dozelor de 1:1. Dacă se face transferul de la un alt medicament cu administrare orală care conţine citrat de fentanil, este necesară stabilirea treptată independentă a dozei de Breakyl, deoarece biodisponibilitatea diferă semnificativ de la un medicament la altul (vezi graficul de la pct. 5.2).

Doza iniţială de Breakyl trebuie să fie de 200 micrograme şi va fi crescută treptat, după cum este necesar, utilizând concentraţiile disponibile (200, 400, 600, 800, 1200 micrograme). Stabilirea treptată a dozei trebuie monitorizată cu atenţie, până la atingerea dozei care asigură analgezia, în condiţiile apariţiei unor reacţii adverse acceptabile după administrarea unei doze unice pentru fiecare episod de BTP. Această doză este cunoscută ca doză eficace. Dozele de Breakyl trebuie administrate la un interval de cel puţin 4 ore.

Pentru stabilirea treptată a dozei sunt disponibile două forme de prezentare pentru Breakyl:

Breakyl Start, care conţine câte un film bucal a 200, 400, 600 şi 800 micrograme şi

Breakyl 200 micrograme film bucal

Utilizând Breakyl 200 micrograme, dozele mai mari se pot atinge prin aplicarea simultană a mai multor filme bucale Breakyl 200 micrograme:

1 film bucal Breakyl 200 micrograme echivalează cu o doză de 200 micrograme. 2 filme bucale Breakyl 200 micrograme echivalează cu o doză de 400 micrograme. 3 filme bucale Breakyl 200 micrograme echivalează cu o doză de 600 micrograme. 4 filme bucale Breakyl 200 micrograme echivalează cu o doză de 800 micrograme.

În cazul în care filmul bucal cu concentraţia cea mai mare Breakyl Start (800 micrograme) sau administrarea într-o singură priză a 4 filme bucale Breakyl 200 micrograme (800 micrograme) nu sunt eficace, poate fi utilizat Breakyl 1200 micrograme, cea mai mare concentraţie de Breakyl disponibilă.

În cazul în care, după administrarea unei anumite doze, se obţine ameliorarea durerii, următoarele episoade de BTP trebuie tratate utilizând aceeaşi doză de Breakyl.

În cazul în care, în interval de 30 minute după administrarea unei anumite doze de Breakyl, nu se obţine ameliorarea durerii, iar pacientul tolerează doza respectivă, pentru tratamentul următorului episod de BTP se va utiliza concentraţia mai mare imediat următoare de Breakyl.

În cazul în care, în interval de 30 minute după administrarea unui film bucal Breakyl 1200 micrograme (cea mai mare concentraţie disponibilă), nu se obţine ameliorarea durerii, medicul trebuie să discute cu pacientul despre alte opţiuni terapeutice. Utilizarea simultană a filmelor bucale cu concentraţii mici pentru obţinerea următoarei concentraţii mai mari este posibilă pe parcursul stabilirii treptate a dozei.

Utilizarea mai multor doze pentru obţinerea unei doze totale de peste 1200 micrograme nu a fost evaluată.

Pe parcursul oricărui episod de BTP, dacă nu se obţine ameliorarea durerii într-un interval de 30 minute după administrarea Breakyl film bucal, la indicaţia medicului, pacientul poate utiliza un medicament “de salvare” pentru BTP. Cu toate acestea, medicamentele opioide “de salvare” nu trebuie utilizate atunci când au fost observate reacţii adverse inacceptabile la administrarea Breakyl sau semne de toxicitate la opioide.

Stabilirea treptată a dozei-pentru detalii, vezi mai sus

Breakyl este disponibil în 5 concentraţii: 200, 400, 600, 800 şi 1200 µg

Start  Doza iniţială este de 200 µg 

Se creşte treptat doza, utilizând concentraţia de Breakyl imediat următoare, până la atingerea dozei care asigură analgezie în condiţiile unor reacţii adverse acceptabile.



Da Nu

Dacă se obţine ameliorarea adecvată a Dacă în interval de 30 minute de la durerii, următoarele episoade de BTP administrare, în condiţiile în care vor fi tratate cu această doză. pacientul a tolerat doza, nu se obţine ameliorarea, în tratamentul următorului episod de BTP se va utiliza concentraţia de Breakyl imediat mai mare.

Dozele de Breakyl trebuie administrate la interval de cel puţin 4 ore. În cursul episodului de BTP, dacă nu se obţine ameliorarea durerii în 30 minute, trebuie utilizate medicamentele ”de salvare”, conform indicaţiilor.

Odată ce s-a stabilit doza eficace, Breakyl trebuie utilizat pentru maxim 4 episoade BTP pe zi, cu interval de cel puţin 4 ore între administrări. Pentru un episod de BTP trebuie administrat Breakyl o singură dată.

Reajustarea dozelor

La unii pacienţi, pentru a ameliora durerea BTP, poate fi necesară reajustarea dozelor de Breakyl sau de alt analgezic opioid utilizat în terapia de întreţinere. La pacienţii care prezintă mai mult de 4 episoade

BTP pe zi, mai mult de 4 zile consecutiv, trebuie avută în vedere creşterea dozei de opioid din tratamentul de întreţinere. În cazul în care se măreşte doza de opioid din tratamentul de întreţinere, este posibil să fie necesară ajustarea dozei de Breakyl. Este absolut necesar ca orice reajustare a dozelor oricărui analgezic să se facă sub supravegherea medicului.

Administrarea Breakyl trebuie întreruptă imediat, dacă pacientul nu mai prezintă episoade dureroase.

Tratamentul pentru dureri persistente trebuie continuat așa cum va fost prescris.

Dacă întreruperea întregului tratament cu opioide, este necesară, pacientul trebuie atent monitorizat de către medic, pentru a preveni riscul apariţiei reacţiilor sindromului de sevraj.

Pacientul trebuie să:

- Deschidă plicul Breakyl imediat înaintea utilizării, conform instruncţiunilor de pe plic;

- Umezească cu limba sau să se clătească în gură cu apă pentru a umezi locul din cavitatea bucală unde va fi aşezat filmul bucal Breakyl;

- Ia filmul bucal Breakyl cu mâinile curate şi uscate, între degetul arătător şi degetul mare, cu partea roz a filmului orientată spre degetul mare;

- Aşeze filmul bucal Breakyl în cavitatea bucală astfel încât partea roz a filmului să vină în contact cu partea interioară a obrazului;

- Preseze şi să menţină pe loc filmul bucal timp de minimum 5 secunde, până când acesta se lipeşte de obraz şi partea albă rămâne vizibilă.

(Comentariu: numai în cazul utilizării Breakyl 200 micrograme film bucal)

- Atunci când se utilizează mai multe filme bucale Breakyl în acelaşi timp, pacientul trebuie să se asigure că fiecare dintre ele este în contact direct cu mucoasa cavităţii bucale. Pentru a evita suprapunerea filmelor bucale, acestea pot fi aplicate în partea stângă şi în cea dreaptă a cavităţii bucale.

Filmul bucal Breakyl trebuie să stea lipit de mucoasa bucală după aplicare. Pacientul poate consuma lichide după 5 minute de la aplicare.

După aplicare, filmul bucal Breakyl se dizolvă complet de obicei în 15-30 minute. În unele cazuri, dizolvarea completă a filmului poate dura mai mult de 30 minute, dar acest lucru nu influenţează absorbţia fentanilului. Pacientul trebuie sfătuit să evite atingerea filmului bucal cu limba sau cu degetele şi să nu consume alimente până la dizolvarea acestuia.

Înghiţirea sau mestecarea Breakyl film bucal poate duce la atingerea unor concentraţii plasmatice mai mici şi biodisponibilitate mai scăzută decât cele rezultate în cazul utilizării conform modului de administrare indicat (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea Breakyl la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Persoanele în vârstă sunt mai sensibile la administrarea intravenoasă a fentanilului comparativ cu cei tineri. La persoanele în vârstă, eliminarea fentanilului este mai lentă iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este mai lent, ceea ce poate duce la acumularea substanţei şi la apariţia reacţiilor adverse.

De aceea, se recomandă atenţie sporită la stabilirea treptată a dozei la pacienţii vârstnici. În studiile clinice, însă, nu au fost observate diferenţe între valoarea mediană a dozei de Breakyl stabilite treptat la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste, comparativ cu cei cu vârsta sub 65 ani.

Este necesară prudenţă în cazul stabilirii treptate a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.

Pacienţii cu mucozită gradul 1 trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie luată în considerare ajustarea dozei. Nu au fost studiate eficacitatea şi siguranţa administrării Breakyl la pacienţii cu mucozită mai severă decât gradul 1.

Filmul bucal nu trebuie utilizat dacă plicul este deteriorat.

Hipersensibilitate la fentanil sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).

Utilizarea simultană a inhibitorilor monoaminooxidazei (MAO) sau la mai puţin de 2 săptămâni de la încetarea utilizării acestora (vezi și pct. 4.5).

Deprimare respiratorie severă sau boli pulmonare obstructive.

Pacienţi care nu utilizează tratament de întreţinere cu opioide (vezi şi pct. 4.1), deoarece există risc crescut de deprimare respiratorie.

Tratamentul durerii acute, alta decât durerea episodică intense.

Pacienţii şi persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie instruiţi că Breakyl conţine o substanţă activă într-o cantitate care poate fi letală pentru un copil şi, în consecinţă, nu trebuie să lase niciodată medicamentul Breakyl la vederea și îndemâna copiilor sau a altor persoane.

Pentru a reduce la minim riscul reacţiilor adverse legate de opioide şi pentru a identifica doza eficace, este absolut necesar ca pacienţii să fie atent monitorizaţi de personal medical pe parcursul procesului de stabilire treptată a dozei.

Înainte de a începe tratamentul cu Breakyl, este important să fie stabilizat tratamentul cu opioide cu acţiune îndelungată utilizat la pacienţii cu dureri persistente.

Există un risc de deprimare respiratorie, semnificativă clinic, asociat utilizării fentanilului. Este necesară prudenţă deosebită în timpul stabilirii treptate a dozei de Breakyl la pacienţii cu bronhopneumopatie obstructivă cronică non-severă sau altă afecţiune care îi predispune la deprimare respiratorie, deoarece chiar şi dozele terapeutice normale de Breakyl pot scădea mai mult capacitatea respiratorie, ajungând până la insuficienţă respiratorie.

Breakyl trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii care pot fi susceptibili în mod special la efectele intracraniene ale retenţiei de CO2, cum sunt cei cu simptomatologie determinată de presiunea intracraniană crescută sau cu tulburări de conştienţă. Opioidele pot agrava evoluţia clinică a unui pacient cu un traumatism cranian şi trebuie utilizate numai dacă se justifică din punct de vedere clinic.

Afecţiuni cardiace

Fentanilul poate produce bradicardie. Ca urmare, fentanilul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu bradiaritmii manifestate anterior sau preexistente.

Pacienţii cu hipovolemie şi hipotensiune arterială necesită atenţie deosebită.

În plus, Breakyl trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor cu insuficienţă hepatică sau renală. Influenţa insuficienţei hepatice sau insuficienţei renale asupra farmacocineticii medicamentului nu a fost evaluată, totuşi, atunci când s-a administrat intravenos, clearance-ul fentanilului s-a dovedit a fi modificat în cazul insuficienţei hepatice şi renale, din cauza modificărilor clearance-ului metabolic şi proteinelor plasmatice.

După administrarea Breakyl, atât insuficienţa funcţiei hepatice, cât şi cea a funcţiei renale pot creşte biodisponibilitatea fentanilului şi îi pot scădea clearance-ul sistemic, lucruri ce pot duce la efecte crescute şi prelungite ale opioidelor. Prin urmare, este necesară precauţie specială pe parcursul procesului de stabilire treptată a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală, de intensitate moderată sau severă.

Se recomandă precautie la administrarea Breakyl concomitent cu medicamente care influenţează sistemele neurotransmițătorilor serotoninergici.

Poate apărea un sindrom serotoninergic care poate pune viata în pericol, în cazul utilizării concomitente de medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitorii recaptării serotoninei si norepinefrinei (IRSN) cu medicamente care modifică metabolizarea serotoninei (inclusiv inhibitori ai monoaminoxidazei [IMAO]). Acesta poate apărea la administrarea dozei recomandate.

Sindromul serotoninergic poate include modificarea statusului mental (de exemplu agitatie, halucinatii, comă), instabilitate autonomă (de exemplu tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie), anomalii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă a coordonării, rigiditate) si/sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greată, vărsături, diaree).

Dacă se suspectează sindromul serotoninergic, tratamentul cu Breakyl trebuie oprit.

După administrări repetate de opioide, cum este fentanilul, se pot dezvolta toleranţă şi dependenţă fizică şi/sau psihologică. Cu toate acestea, este rară dezvoltarea narcomaniei iatrogene ca urmare a utilizării terapeutice de opioide.

Sportivii trebuie să fie informați că tratamentul cu fentanil poate produce pozitivarea rezultatelor testelor anti-doping.

Breakyl conţine benzoat de sodiu, parahidroxibenzoat de metil, parahidroxibenzoat de propil şi propilenglicol. Benzoatul de sodiu este uşor iritant pentru tegument, ochi şi mucoase.

Parahidroxibenzoatul de metil şi parahidroxibenzoatul de propil pot determina reacţii alergice (posibil reacţii alergice întârziate). Propilenglicolul poate produce iritaţii cutanate.

Pacienţii cu mucozită gradul 1 trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie luată în considerare ajustarea dozei. Nu au fost studiate eficacitatea şi siguranţa administrării Breakyl la pacienţii cu mucozită mai severă decât gradul 1 (vezi de asemenea pct. 4.2 și 5.2).

Breakyl nu trebuie administrat la pacienţii care utilizează sau care au utilizat inhibitori de monoaminooxidază (MAO) în decursul a 14 zile anterioare, deoarece s-a raportat potenţarea severă şi imprevizibilă a efectelor analgezicelor opioide de către inhibitorii MAO.

Administrarea fentanilului concomitent cu un medicament serotoninergic, cum este un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (ISRS) sau un inhibitor al recaptării serotoninei si norepinefrinei (IRSN), sau un inhibitor al monoaminoxidazei (IMAO) (vezi pct 4.3), poate determina creșterea riscului apariției sindromului serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol.

Fentanilul este metabolizat prin intermediul izoenzimelor CYP3A4 la nivel hepatic şi la nivelul mucoasei intestinale (vezi şi pct. 5.2). Inhibitorii CYP3A4 cum sunt

- Antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină, claritromicină, telitromicină),

- Antifungice de tip azol (de exemplu ketoconazol, itraconazol şi fluconazol),

- Anumiţi inhibitori de proteaze (de exemplu ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir),

- Blocante ale canalelor de calciu (de exemplu diltiazem sau verapamil),

- Antiemetice (de exemplu aprepitant sau dronabinol),

- Antidepresive (de exemplu fluoxetină),

- Antiacide (de exemplu cimetidină) pot creşte biodisponibilitatea fentanilului ingerat şi îi pot scădea, de asemenea, clearance-ul sistemic, ceea ce poate duce la creşterea sau prelungirea efectelor opioide şi poate determina deprimare respiratorie cu potenţial letal. Efecte similare pot fi observate în cazul ingestiei concomitente de suc de grapefruit, care este un inhibitor cunoscut al CYP3A4. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a fentanilului cu inhibitori ai CYP3A4. Pacienţii trataţi cu Breakyl la care se iniţiază tratamentul cu inhibitori ai CYP3A4 sau la care se creşte doza inhibitorilor CYP3A4 trebuie monitorizaţi cu atenţie pe o perioadă lungă de timp pentru a observa apariţia semnelor toxicităţii la opioide.

Utilitarea concomitentă a Breakyl cu inductori puternici ai CYP3A4 cum sunt

- Barbiturice şi alte sedative (de exemplu fenobarbital),

- Antiepileptice (de exemplu carbamazepină, fenitoină, oxcarbamazepină),

- Anumite antivirale (de exemplu efavirenz, nevirapină),

- Antiinflamatoare sau imunosupresoare (de exemplu glucocorticoizi),

- Antidiabetice (de exemplu pioglitazonă),

- Antibiotice utilizate în tratamentul tuberculozei (de exemplu rifabutin, rifampicin),

- Substanţe psihotrope (de exemplu modafinil),

- Antidepresive (de exemplu sunătoare), poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice de fentanil, ceea ce poate duce la scăderea eficacităţii

Breakyl. Pacienţii trataţi cu Breakyl la care se întrerupe terapia cu inductori ai CYP3A4 sau la care se scade doza inductorilor CYP3A4 trebuie monitorizaţi pentru semne de creştere a activităţii sau toxicităţii

Breakyl, iar doza de Breakyl trebuie ajustată corespunzător.

Utilizarea concomitentă a altor deprimante ale SNC, inclusiv a altor opioide, sedative sau hipnotice, anestezice generale, fenotiazine, tranchilizante, relaxante ale musculaturii scheletice, sedative antihistaminice şi a alcoolului etilic poate produce efecte deprimante suplimentare.

Utilizarea concomitentă a unor medicamente denumite agonişti/antagonişti parţiali (buprenorfină, nalbufină, pentazocină) nu este recomandată. Aceștia au afinitate mare pentru receptorii opioidelor, cu o activitate intrinsecă relativ scăzută și, prin urmare, antagonizează parțial efectul analgezic al fentanilului și pot induce simptome de sevraj la pacienții dependenți de opioide.

Nu există date adecvate privind utilizarea fentanilului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

Fentanilul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar.

După un tratament de lungă durată, fentanilul poate provoca sindrom de întrerupere la nou-născut. Se recomandă să nu se utilizeze fentanil în timpul travaliului şi naşterii (incluzând operaţia cezariană), deoarece fentanilul traversează placenta şi poate provoca deprimare respiratorie la făt. În cazul utilizării

Breakyl, trebuie să fie imediat disponibil un antidot cu administrare la copil.

Fentanilul trece în laptele matern şi poate provoca sedare şi deprimare respiratorie la copilul alăptat.

Fentanilul nu trebuie să fie utilizat de către femeile care alăptează, iar alăptarea nu trebuie reluată înainte cu cel puțin 5 zile de la ultima administrare de fentanil.

Nu sunt disponibile date privind efectele asupra fertilităţii la om. În studiile la animale, fertilitatea la masculi şi femele a fost afectată la doze sedative (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, analgezicele opioide pot diminua capacitatea intelectuală şi/sau fizică necesare pentru realizarea de activităţi potenţial periculoase (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea unui utilaj). Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă prezintă stări de somnolenţă, ameţeli, vedere înceţoşată sau diplopie în timpul utilizării Breakyl.

Ca urmare a administrării Breakyl sunt de aşteptat reacţiile adverse tipice la opioide. În mod frecvent, acestea vor înceta sau vor scădea în intensitate în cursul utilizării continue a medicamentului, deoarece se stabileşte doza adecvată pentru fiecare pacient în parte. Reacţiile adverse cele mai grave asociate cu utilizarea tuturor opioidelor, incluzând Breakyl, sunt deprimarea respiratorie (cu posibilitatea de a duce la stop respirator), deprimare circulatorie, hipotensiune arterială şi şoc, toţi pacienţii trebuind monitorizaţi strict în legătură cu aceste reacţii adverse.

Studiile clinice cu Breakyl au fost concepute pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea în tratamentul BTP care apare în cancer şi toţi pacienţii au utilizat concomitent şi opioide, cum sunt morfina cu eliberare prelungită, oxicodonă cu eliberare prelungită sau fentanil cu administrare transdermică, pentru terapia durerii persistente. Ca urmare, nu este posibil să se separe net reacţiile adverse apărute ca urmare a administrării Breakyl în monoterapie.

Datele despre reacţiile adverse raportate mai jos reflectă, pe de o parte, experienţa administrării Breakyl pentru BTP în asociere cu un opioid pentru durere persistentă. Pe de altă parte, evenimentele adverse clasificate ca foarte rare au fost asociate cu administrarea fentanilului, dar nu au fost observate în studiile clinice efectuate cu Breakyl până în prezent.

Nu a existat nicio intenţie de corectare în funcţie de utilizarea concomitentă cu alte opiacee, durata tratamentului cu Breakyl, sau simptome legate de cancer.

Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost greaţa, somnolenţa şi ameţelile.

Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe următoarea definire a frecvenţelor: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţiile adverse considerate a fi cel puţin posibil legate de tratament au fost următoarele:

Clasă de aparate, Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare sau cu frecvență sisteme şi organe necunoscută

Tulburări metabolice Anorexie şi de nutriţie

Tulburări psihice stare de confuzie gândire anormală,

Anxietate depersonalizare, depresie, labilitate emoțională, halucinaţii ,iluzie euforie ,vise neobișnuite, nervozitate, insomnie, neliniște disgeuzie, letargie, mioclonii, parestezie

Tulburări ale Somnolenţă amnezie, tulburări (inclusiv parestezii/ sistemului nervos cognitive parestezii periorale), tulburări de mers /

Ameţeli necoordonare, convulsii Cefalee ,sedare tulburări de vedere

Tulburări oculare (vedere încețoșată, diplopie)

Tulbutări vasculare vasodilatație Hiperemie facială

Bufeuri depresie respiratorie, dispnee

Tulburări respiratorii, congestia sinusurilor toracice şi mediastinale greață, constipație, diaree, stomatită, dureri abdominale,

Tulburări gastro- vărsături, gură uscată sângerări gingivale, flatulență, abdomen extins intestinale dispepsie, ulcerații bucale, durere orală, odinofagie

Afecţiuni cutanate şi prurit hiperhidroză, tendință eritem ale ţesutului crescută la echimoze subcutanat

Tulburări musculo- spasme musculare, scheletice şi ale artralgie, slăbiciune ţesutului conjunctiv musculară, dureri musculo-scheletice, dureri la nivelul extremităților, durere în maxilar

Tulburări renale şi ale incontinență urinară retenție urinară căilor urinare

Tulburări generale şi Oboseală astenie, frisoane, febră, stare generală de rău, edeme la nivelul locului de sete periferice, sindrom de administrare sevraj*

Investigaţii Creșterea tensiunii diagnostice arteriale

Leziuni, intoxicaţii şi leziuni accidentale (de complicaţii legate de exemplu,căderi) procedurile utilizate

*cu frecvență necunoscută: doar pentru sindromul de sevraj

* cu fentanil transmucos au fost observate simptome de sevraj la opioide, cum ar fi greaţă, vărsături, diaree, anxietate, frisoane, tremor şi transpiraţie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Simptomele supradozajului sau ale semnelor de toxicitate cu Breakyl se aşteaptă să fie similare în esenţă cu cele ale supradozajului cu fentanil administrat intravenos şi cu cele ale supradozajului cu alte opioide, şi reprezintă o extensie a proprietăţilor sale farmacologice, reacţia adversă cea mai gravă fiind deprimarea respiratorie. Alte simptome pot fi sedare profundă, comă, bradicardie, hipotonie, hipotermie, tonus muscular scăzut, ataxie, convulsii și meiozei.

Pentru controlul deprimării respiratorii trebuie iniţiate contramăsuri immediate. Acestea includ îndepărtarea filmului bucal Breakyl, dacă acesta încă mai există în cavitatea bucală, stimularea fizică şi verbală a pacientului, evaluarea nivelului de conştienţă, a stării respiratorii şi circulatorii şi ventilaţie (ventilaţie pulmonară artificială). Dacă situația clinică justifică acest lucru, ar trebui să fie asigurată permeabilitatea căilor respiratorii (eventual cu un tub al cailor respiratorii orofaringiene sau endotraheal), administrat oxigen și asistat sau controlat dacă este necesar.

Trebuie asigurată calea de acces intravenoasă şi poate fi administrată naloxonă sau alţi antagonişti ai opioidelor, după cum este recomandat din punct de vedere clinic. Durata deprimării respiratorii după supradozaj poate fi mai mare decât cea a efectelor antagoniştilor opioidelor (de exemplu timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al naloxonei este cuprins între 30 şi 81 de minute) şi poate fi necesară administrarea repetată de naloxonă sau de alţi antagonişti ai opioidelor. Inversarea efectului narcotic poate determina debutul acut al durerii și eliberarea de catecolamine. La pacienții menținuți cu opioid, utilizarea de naloxonă sau un alt antagonist opioid este asociată cu riscul precipitării unui sindrom de sevraj acut.

In plus, ar trebui menținută temperatura corpului adecvată și consumul de lichide. Dacă apare hipotensiune arterială severă sau persistentă, hipovolemia trebuie luată în considerare și situația ar trebui să fie gestionată cu un tratament fluid parenteral adecvat. În cazul în care apare rigiditate musculară, ar trebui administrat aditional,, ca alternativă finală, un medicament blocant neuromuscular.

Grupa farmacoterapeutică: analgezice; opioide; derivaţi de fenilpiperidină; codul ATC: N02AB03

Fentanilul, un agonist opioid pur, îşi exercită predominant acţiunea prin interacţiunea cu receptorii opioizi μ, localizaţi la nivelul creierului, măduvei spinării şi musculaturii netede. Locul principal de acţiune este sistemul nervos central (SNC). Analgezia este cel mai util efect farmacologic al interacţiunii fentanilului cu receptorii opioizi μ.

Atunci când a fost administrat la pacienţii cu durere neoplazică cronică cărora li se administrează tratament de întreţinere regulat cu opioide pentru terapia durerilor persistente, Breakyl a redus semnificativ intensitatea durerii, definită ca suma diferenţelor intensităţii durerii (SPID) comparativ cu placebo, la interval de 15, 30, 45, 60 minute după administrare.

Efectele analgezice ale fentanilului sunt legate de concentraţia sa plasmatică, în condiţiile în care se ţine cont de întârzierea la pătrunderea şi eliminarea de la nivelul SNC (proces cu timp de înjumătăţire de 3-5 minute). În cazul persoanelor care nu urmează tratament cu opioide, analgezia s-a instalat la concentraţii plasmatice de 1 până la 2 ng/ml, în timp ce concentraţiile plasmatice de 10-20 ng/ml pot produce anestezie chirurgicală şi deprimare respiratorie marcată.

Efectele secundare includ mioza și creşterea tonusului şi scăderea contractilităţii musculaturii netede de la nivelul tractului gastro-intestinal, ceea ce duce la prelungirea timpului de tranzit intestinal şi pot fi responsabile de constipaţia indusă de opioide.

În timp ce opioidele cresc, în general, tonusul musculaturii netede de la nivelul tractului urinar, efectul global tinde să varieze, în unele cazuri ducând la senzaţie imperioasă de urinare, iar în altele la dificultăţi la urinare.

Toţi agoniştii receptorilor opioizi μ, incluzând fentanilul, produc deprimare respiratorie dependentă de doză. Riscul de deprimare respiratorie este mai mic la pacienţii care utilizează tratament de întreţinere cu opioide, care dezvoltă toleranţă la deprimarea respiratorie şi la alte efecte ale opioidelor.

Fentanilul este foarte lipofil şi poate fi absorbit foarte repede prin mucoasa cavităţii bucale şi mai încet pe calea gastro-intestinală convenţională. Este metabolizat la nivelul primului pasaj hepatic şi la nivel intestinal, iar metaboliţii nu contribuie la efectele terapeutice ale fentanilului.

Într-un studiu farmacocinetic, după administrarea bucofaringiană de Breakyl, acesta a fost absorbit rapid, cu o biodisponibilitate absolută de 71%. De asemenea, acest studiu al biodisponibilităţii absolute a demonstrat profile farmacocinetice similare la 6 bărbaţi şi 6 femei, adulţi, voluntari sănatoşi.

Absorbţia farmacocinetică a fentanilului din Breakyl este o combinaţie între absorbţia rapidă de la nivelul mucoasei bucale şi o absorbţie mai prelungită de la nivelul tractul gastro-intestinal a fentanilului înghiţit.

Conform studiului de biodisponibilitate absolută, aproximativ 51% din doza totală de Breakyl administrată este absorbită rapid la nivelul mucoasei bucale şi devine disponibilă sistemic. Restul de 49% din doza administrată este înghiţit odată cu saliva şi apoi este absorbit lent din tractul gastro-intestinal.

Aproximativ 1/3 din această cantitate (20% din doza totală) şuntează eliminarea la primul pasaj hepatic şi intestinal şi devine disponibilă sistemic. Astfel, biodisponibilitatea absolută observată de 71% a Breakyl este rapid împărţită între absorbţia rapidă transmucoasă şi absorbţia mai lentă gastro-intestinală. O unitate de doză de Breakyl, dacă este mestecată şi înghiţită, va avea ca rezultat, probabil, concentraţii plasmatice maxime mai mici şi biodisponibilitate mai mică comparativ cu administrarea conform indicaţiilor.

Pentru Breakyl, a fost demonstrată proporţionalitatea dozei, la toată gama de doze disponibile (200 până la 1200 micrograme). După administrarea unui singur film bucal Breakyl (200 până la 1200 micrograme),

Cmax medie variază de obicei între 0,38 - 2,19 ng/ml (în funcţie de doză) şi Tmax variază între 45-240 minute (medie de 60 minute). Administrarea Breakyl în condiţiile unei mucozite active de gradul 1, la un grup de pacienţi cu cancer, a fost asociată cu scăderea Cmax şi a ASCinf. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor cu mucozită gradul 1, cu luarea în considerare a ajustării dozei. Nu au fost studiate eficacitatea şi siguranţa administrării Breakyl la pacienţii cu mucozită mai severă de gradul 1.

Concentraţia plasmatică medie a fentanilului comparativ cu profilul în funcţie de timp (după 24 ore şi în decursul primei ore) după administrarea unei doze unice de 800 μg Breakyl (XXX) sau a unei doze de 800 μg comparator (fentanil aplicat la nivelul mucoasei bucale), la subiecţi adulţi voluntari sănătoşi.

Fentanilul este foarte lipofil. Studiile la animale au arătat că după absorbţie fentanilul este distribuit iniţial rapid către creier, inimă, plămâni şi splină şi ulterior redistribuit către muşchi şi ţesutul adipos.

Fentanilul se leagă în proporţie de 80-85 % de proteinele plasmatice. Principala proteină de care se leagă este alfa-1-acid-glicoproteina, însă atât albumina, cât şi lipoproteinele sunt implicate într-o anumită măsură. Fracţiunea liberă a fentanilului creşte cu acidoza. Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (Vse) este de 4 1/kg.

Fentanilul este metabolizat la nivel hepatic şi în mucoasa intestinală în norfentanil de izoenzima CYP3A4 a citocromului P450. Norfentanilul nu este activ din punct de vedere farmacologic, conform studiilor la animale. Fentanilul este eliminat predominant (peste 90%) prin biotransformarea în metaboliţi N-dezalchilaţi şi hidroxilaţi inactivi.

Mai puţin de 7% din doza administrată este eliminată sub formă nemodificată în urină şi numai aproximativ 1% este eliminată sub formă nemodificată prin materiile fecale. Metaboliţii sunt eliminaţi în principal prin urină, în timp ce eliminarea prin materiile fecale este mai puţin importantă. Clearance-ul plasmatic total al fentanilului este de 0,5 l/oră şi kg (în medie 0,3-0,7 1/oră şi kg). Timpul de înjumătăţire plasmatică al fentanilului după administrarea Breakyl este de aproximativ 7 ore, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 14 ore.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea.

Studiile de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale realizate la şobolan şi iepure nu au relevat malformaţii congenitale induse de substanţă şi nici variaţii legate de dezvoltare, în cazul administrării în perioada de organogeneză. În cadrul unui studiu de toxicitate asupra fertilităţii şi dezvoltării embrionare în perioada iniţială a gestaţiei, efectuat la şobolan, s-a observat un efect în cazul administrării de doze mari (300 mcg/kg şi zi, subcutanat) la masculi, iar acest efect este în concordanţă cu efectele sedative ale fentanilului, observate în studiile efectuate la animale.

În studiile privind dezvoltarea pre- şi postnatală efectuate la şobolan, rata supravieţuirii urmaşilor a fost semnificativ redusă la doze care au determinat toxicitate maternă severă. Alte constatări în cazul administrării de doze toxice pentru mamă la puii din generaţia F1 au fost întârzierea dezvoltării fizice, a funcţiilor senzoriale, a reflexelor şi a comportamentului. Aceste efecte pot fi atât efecte indirecte, determinate de reducerea îngrijirii materne şi/sau de lactaţia redusă, cât şi efecte directe ale fentanilului asupra puilor.

Studiile de carcinogenitate (o metodă biologică alternativă, dermică, cu durata de 26 săptămâni, efectuată la şoareci transgenici Tg.AC; un studiu de carcinogenitate subcutanată, cu durata de 2 ani, efectuat la şobolan) nu au avut niciun rezultat care să indice un potenţial oncogen.

Evaluarea lamelor de tesut cerebral provenite din studiul de carcinogenitate efectuat la sobolani a evidentiat leziuni cerebrale la animalele la care s-au administrat doze mari de citrat de fentanil. Nu se cunoaste relevanta la om a acestor constatări.

Strat mucoadeziv activ: propilenglicol , benzoat de sodiu (E211), parahidroxibenzoat de metil (E218), parahidroxibenzoat de propil (E216), oxid roşu de fer (E 172), acid citric anhidru, acetat de alfa-tocoferol, dihidrogenofosfat de sodiu anhidru, hidroxid de sodiu, fosfat trisodic anhidru, policarbofil, hidroxipropilceluloză, hidroxietilceluloză, carmeloză sodică

Strat suport: benzoat de sodiu (E211), parahidroxibenzoat de metil (E218), parahidroxibenzoat de propil (E216), acid citric anhidru, acetat de alfa-tocoferol, hidroxipropilceluloză, hidroxietilceluloză, dioxid de titan, zaharină sodică, ulei de mentă

Nu este cazul.

2 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Fiecare film bucal este sigilat individual într-un plic laminat din poliacrilonitril/Al/(PET)/hârtie (comentariu: numai pentru produsul LTS)

BREAKYL 200, 400, 600, 800 şi 1200 micrograme:

Cutii cu 4, 10 sau 28 plicuri a câte un film bucal fiecare.

Breakyl Start

Cutie cu 4 plicuri a câte un film bucal Breakyl a 200, 400, 600 şi 800 micrograme fiecare.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.

MEDA Pharma GmbH & Co. KG

Benzstr. 1

D-61352 Bad Homburg

Germania

Tel. 06172 888 01

Fax 06172 888 2740 info@medapharma.de

5840/2013/01-03 5841/2013/01-03 5842/2013/01-03 5843/2013/01-03 5844/2013/01-03 5845/2013/01

Reautorizare - Octombrie 2013

Octombrie 2017