Prospect BRAVELLE 75UI pulbere+solvent pentru soluție injectabilă

BRAVELLE 75 UI, pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon cu pulbere conţine hormon foliculostimulant urinar (FSH), înalt purificat, urofolitropină 82,5 UI. Atunci când se reconstituie cu solventul furnizat, fiecare flacon asigură 75 UI de FSH.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Aspectul pulberii: liofilizat, de culoare alb până la aproape alb.

Aspectul solventului: soluţie limpede, incoloră.

BRAVELLE este indicat pentru tratamentul infertilităţii feminine în următoarele situaţii clinice:

Anovulaţie (incluzând boala ovariană polichistică (BOPC) la femeile care nu au răspuns la tratamentul cu clomifen citrat.

Hiperstimulare ovariană controlată, pentru a induce dezvoltarea de foliculi multipli pentru tehnici de reproducere asistată (TRA) (de exemplu, fertilizare in vitro/embrio-transfer (FIV/ET), transfer de gameţi la nivelul trompei uterine (TGITU) şi injectare intracitoplasmatică de spermă (IICS).

Tratamentul cu BRAVELLE trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratarea problemelor de fertilitate.

BRAVELLE este destinat pentru injectare subcutanată, după reconstituirea cu solventul furnizat. Pulberea trebuie dizolvată imediat înainte de utilizare. Pentru a evita injectarea de volume mari, până la 6 flacoane cu pulbere pot fi dizolvate într-un ml de solvent furnizat. Soluţia nu trebuie să fie utilizată în cazul în care conţine particule sau nu este limpede.

Aspectul soluţiei reconstituite: soluţie limpede.

Dozaj

Există variaţii mari, inter- şi intra-individuale, ale răspunsului ovarelor la administrarea de gonadotropine exogene. Acest lucru face imposibilă stabilirea unei scheme terapeutice uniforme. În consecinţă, doza trebuie stabilită individual, în funcţie de răspunsul ovarian. Aceasta necesită monitorizarea răspunsului ovarian ecografic sau, preferabil, asociată cu măsurarea concentraţiilor plasmatice de estradiol.

BRAVELLE poate fi administrat singur sau în asociere cu un agonist sau antagonist de hormon de eliberare a gonadotrofinelor (GnRH), pentru o hiperstimulare ovariană controlată. Pentru această indicaţie, nu există experienţă din studiile clinice cu privire la utilizarea BRAVELLE în asociere cu antagonişti

GnRH. Recomandările legate de dozaj şi durata tratamentului se pot modifica, în funcţie de protocolul existent al tratamentului.

Experienţa clinică cu BRAVELLE se bazează pe un ciclu de tratament, pentru ambele indicaţii.

Femei cu anovulaţie (inclusiv cu BOPC)

Scopul terapiei cu BRAVELLE este dezvoltarea unui singur folicul Graaf, de la nivelul căruia va fi eliberat un ovocit, după administrarea de gonadotrofină corionică umană (hCG).

Terapia cu BRAVELLE trebuie iniţiată în timpul primelor 7 zile ale ciclului menstrual. Doza iniţială recomandată de BRAVELLE este de 75 UI zilnic, doză care trebuie menţinută pentru cel puţin 7 zile. Pe baza monitorizării clinice (incluzând doar monitorizare ecografică ovariană sau în asociere cu măsurarea concentraţiilor plasmatice de estradiol), dozele următoare pot fi ajustate, conform cu răspunsul individual al pacientei. Ajustările dozei nu trebuie efectuate mai frecvent decât o dată la fiecare 7 zile. Creşterea recomandată a dozei este de câte 37,5 UI per ajustare şi nu trebuie să depăşească 75 UI. Doza maximă zilnică nu trebuie să fie mai mare de 225 UI. Dacă o pacientă nu răspunde adecvat după 4 săptămâni de tratament, acel ciclu de tratament trebuie întrerupt.

Atunci când se obţine un răspuns optim, trebuie administrată o singură injecţie cu 5000 până la 10000 UI hCG la 1 zi de la ultima administrare BRAVELLE. Pacientei i se recomandă să aibă contact sexual în ziua în care s-a administrat hCG şi în ziua următoare. Alternativ, poate fi realizată inseminarea intrauterină.

Pacientele trebuie monitorizate atent, timp de cel puţin 2 săptămâni, după administrarea hCG. Dacă este obţinut un răspuns exacerbat în urma administrării BRAVELLE, tratamentul trebuie întrerupt, doza de hCG nu trebuie administrată (vezi pct. 4.4) şi pacienta trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă de tip barieră sau să nu aibă contact sexual, până la începutul următoarei menstre.

Femei la care s-a efectuat hiperstimulare ovariană controlată, pentru dezvoltarea de foliculi multipli, în cadrul tehnicilor de reproducere asistată (TRA)

Conform studiilor clinice cu BRAVELLE, care au implicat inhibarea receptorilor hipofizari determinată de agonişti GnRH, terapia cu BRAVELLE trebuie iniţiată la aproximativ 2 săptămâni de la începerea tratamentului cu agonist. Doza iniţială recomandată este de 150-225 UI BRAVELLE, zilnic, cel puţin pe parcursul primelor 5 zile de tratament. Pe baza monitorizării clinice (incluzând doar monitorizare ecografică ovariană sau în asociere cu măsurarea concentraţiilor plasmatice de estradiol), dozele următoare trebuie ajustate conform cu răspunsul individual al pacientei şi nu trebuie să depăşească 150 UI per ajustare a dozei. Doza maximă zilnică administrată nu trebuie să fie mai mare de 450 UI pe zi şi, în cele mai multe cazuri, nu este recomandată administrarea pentru mai mult de 12 zile.

În procedurile care nu implică inhibarea receptorilor, terapia cu BRAVELLE trebuie iniţiată în ziua 2 sau 3 a ciclului menstrual. Este recomandat să se utilizeze intervalele de dozaj şi modul de administrare prezentate mai sus pentru procedurile care implică inhibarea receptorilor determinată de agoniştii GnRH.

Atunci când se obţine un răspuns optim, trebuie administrată o singură injecţie de până la 10000 UI hCG, pentru a induce maturarea foliculară finală în vederea pregătirii recuperării ovocitului. Pacientele trebuie monitorizate atent pentru cel puţin 2 săptămâni după administrarea hCG. Dacă este obţinut un răspuns exacerbat în urma administrării BRAVELLE, tratamentul trebuie întrerupt, doza de hCG nu trebuie administrată (vezi pct. 4.4) şi pacienta trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă de tip barieră sau să nu aibă contact sexual, până la începutul următoarei menstre.

BRAVELLE este contraindicat la femeile care au:

- Tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofizare

- Carcinom ovarian, uterin sau mamar

- Sarcină şi alăptare

- Hemoragie ginecologică de etiologie necunoscută

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

În următoarele situaţii, rezultatul tratamentului este improbabil să fie favorabil şi, în consecinţă,

BRAVELLE nu trebuie administrat:

- Insuficienţă ovariană primară

- Chisturi ovariene sau ovare mărite, care nu sunt determinate de boala ovariană polichistică.

- Malformaţii ale organelor genitale incompatibile cu sarcina

- Tumori fibroide ale uterului, incompatibile cu sarcina

BRAVELLE este o substanţă gonadotropică puternică, capabilă să determine reacţii adverse moderate până la severe şi trebuie administrat numai sub supravegherea medicilor care sunt pe deplin familiarizaţi cu problemele de infertilitate şi cu protocolul terapeutic al acestora.

Terapia cu gonadotrofine necesită un anumit timp de implicare din partea medicilor şi a personalului medical de supraveghere, precum şi disponibilitatea unor facilităţi de monitorizare adecvate. La femei, utilizarea în siguranţă şi eficace a BRAVELLE, necesită monitorizarea ecografică a răspunsului ovarian, de sine stătătoare, sau, preferabil, asociată cu măsurarea regulată a concentraţiilor serice de estradiol. În cazul administrării FSH, poate exista un grad de variabilitate a răspunsului la o pacientă sau alta , cu un răspuns slab la administrarea de FSH la unele paciente. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în corelaţie cu scopul tratamentului.

Expunerea repetată la BRAVELLE nu a fost investigată în studii clinice.

Prima administrare BRAVELLE trebuie efectuată sub supraveghere medicală directă.

Înainte de iniţierea tratamentului, atât infertilitatea cuplului cât şi contraindicaţiile prezumtive pentru sarcină trebuie evaluate corespunzător. În special, pacienţii trebuie evaluaţi pentru hipotiroidism, deficit adrenocortical, hiperprolactinemie şi tumori hipofizare sau hipotalamice, fiind administrat tratamentul specific corespunzător.

Pacientele care urmează terapia de stimulare a creşterii foliculare, fie în cadrul unui tratament pentru infertilitate anovulatorie fie în cadrul unei proceduri TRA, pot să prezinte creşterea în volum a ovarelor sau să dezvolte hiperstimulare. Respectarea dozelor recomandate şi a regimului de administrare pentru

BRAVELLE şi monitorizarea atentă a terapiei, vor reduce la minim incidenţa unor astfel de evenimente.

Interpretarea exactă a indicilor de dezvoltare şi maturizare foliculară poate fi efectuată de către un medic cu experienţă în interpretarea testelor relevante.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

SHSO este un eveniment medical distinct de hipertrofia ovariană necomplicată. SHSO este un sindrom care se poate manifesta cu grade crescătoare de severitate. Cuprinde hipertrofie ovariană marcată, valori serice mari ale steroizilor sexuali şi o creştere a permeabilităţii vasculare care poate avea ca rezultat o acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală şi, rar, pericardică.

Următoarele simptome pot fi observate în cazuri severe de SHSO: durere abdominală, distensie abdominală, hipertrofie ovariană severă, creştere în greutate, dispnee, oligurie şi simptome gastro-intestinale, incluzând greaţă, vărsături şi diaree. Evaluarea clinică poate evidenţia hipovolemie, hemoconcentraţie, dezechilibre ale electroliţilor, ascită, hemoperitoneu, efuziuni pleurale, hidrotorax, insuficienţă pulmonară acută şi evenimente tromboembolice.

Răspunsul ovarian excesiv la tratamentul cu gonadotrofină determină rar SHSO, cu excepţia cazului în care hCG este administrată pentru stimularea ovulaţiei. Prin urmare, în cazurile în care se manifestă

SHSO, este prudent să se oprească administrarea hCG şi să se recomande pacientei să nu întreţină raporturi sexuale sau să utilizeze metode de barieră timp de cel puţin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (între 24 de ore până la câteva zile) spre un eveniment medical grav, ca urmare pacientele trebuie supravegheate timp de cel puţin două săptămâni după administrarea de hCG.

Respectarea dozelor recomandate de BRAVELLE, a regimului de administrare şi monitorizarea atentă a terapiei vor reduce la minim incidenţa hiperstimulării ovariene şi a sarcinii multiple (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

În TRA, aspiraţia tuturor foliculilor înainte de ovulaţie poate reduce apariţia hiperstimulării.

SHSO poate fi mai sever şi mai prelungit în cazul apariţiei unei sarcini. Cel mai adesea, SHSO apare după întreruperea tratamentului hormonal şi atinge un grad maxim de severitate în aproximativ şapte până la zece zile după tratament. De obicei, SHSO se rezolvă în mod spontan o dată cu debutul menstrei.

Dacă apare o formă severă de SHSO, tratamentul cu gonadotrofină trebuie întrerupt dacă este încă în curs de administrare, pacienta trebuie spitalizată şi iniţiat tratamentul specific pentru SHSO.

Acest sindrom apare cu o incidenţă mai mare la pacientele cu boală polichistică ovariană.

Sarcină multiplă

Sarcina multiplă, în special de ordin mare, reprezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse materne şi perinatale.

La pacientele la care ovulaţia s-a indus cu gonadotrofine, incidenţa sarcinilor multiple este mai mare, comparativ cu concepţia naturală. Majoritatea concepţiilor multiple sunt gemeni. Pentru a reduce la minim riscul de sarcină multiplă, este recomandată monitorizarea atentă a răspunsului ovarian.

La pacientele care urmează proceduri TRA, riscul de sarcină multiplă este legat, în principal, de numărul de embrioni implantaţi, calitatea lor şi de vârsta pacientei.

Pacienta trebuie informată despre riscul potenţial de sarcină multiplă, înainte de iniţierea tratamentului.

Nereuşita sarcinii

Incidenţa sarcinii nereuşite prin pierderea sarcinii sau avort este mai mare la pacientele la care s-a efectuat stimularea creşterii foliculare pentru inducerea ovulaţiei sau TRA comparativ cu populaţia normală.

Femeile cu un antecedente de boli ale trompelor uterine prezintă risc de sarcină ectopică, fie că sarcina este obţinută prin concepţie spontană sau prin tratament de fertilitate. Prevalenţa sarcinii ectopice după

FIV a fost raportată a fi de 2 până la 5%, comparativ cu 1 până la 1,5% în cazul populaţiei generale.

Neoplasme ale aparatului genital

Există raportări de neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, atât benigne cât şi maligne, la femei care au urmat multiple scheme terapeutice în cadrul tratamentelor de infertilitate. Nu este încă stabilit dacă tratamentul cu gonadotrofine creşte riscul de referinţă al apariţiei acestor tumori la femeile infertile.

Malformaţii congenitale

Prevalenţa malformaţiilor congenitale ca urmare a TRA poate fi uşor mai mare comparativ cu concepţiile spontane. Acest lucru se consideră a fi determinat de diferenţele caracteristicilor parentale (de exemplu vârsta mamei, caracteristicile spermei) şi sarcinilor multiple.

Femeile cu factorii de risc general recunoscuţi de evenimente tromboembolice, cum sunt antecedente personale sau heredocolaterale, obezitate severă (indicele de masă corporală > 30 kg/m ) sau trombofilie, pot prezenta un risc crescut de evenimente tromboembolice venoase sau arteriale, în timpul sau în urma tratamentului cu gonadotrofine. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotrofină trebuie evaluate comparativ cu riscurile. În orice caz, trebuie menţionat că sarcina însăşi reprezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.

La om nu au fost realizate studii de interacţiuni medicamentoase cu BRAVELLE.

Deşi nu există experienţă clinică, este de aşteptat ca administrarea concomitentă de BRAVELLE şi clomifen citrat să poată detemina creşterea răspunsului folicular. Atunci când se utilizează un agonist

GnRH pentru desensibilizare hipofizară, poate fi necesară o doză mai mare de BRAVELLE pentru obţinerea răspunsului folicular adecvat.

BRAVELLE este contraindicat la gravide sau la femeile alăptează (vezi pct. 4.3).

Până în prezent, nu a fost raportat nici un risc teratogen, în cazul în care gonadotrofinele au fost utilizate clinic pentru hiperstimularea ovariană controlată. Datele asupra sarcinilor expuse sunt insuficiente.

Experimentele la animale nu au relevat efecte teratogene (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Oricum, este puţin probabil ca BRAVELLE să aibă influenţă asupra capacităţii pacientei de a conduce vehicule şi de a utiliza utilaje.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului cu BRAVELLE în studiile clinice sunt cefaleea şi durerile abdominale, ambele apărând la 10% dintre paciente, urmate de greaţă, hemoragie vaginală, SHSO şi distensie abdominală, fiecare dintre acestea apărând la 5 până la 9% dintre paciente.

Tabelul de mai jos prezintă evenimentele adverse care apar la mai mult de 1% dintre pacientele tratate cu

BRAVELLE, în cadrul studiilor clinice, conform cu baza de date pe aparate, sisteme şi organe şi cu frecvenţa.

Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente (>1/10) Frecvente (>1/100 şi <1/10)

Infecţii şi infestări - Infecţii ale tractului urinar, nazofaringită

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee -

Tulburări vasculare - Bufeuri

Tulburări gastro-intestinale Dureri abdominale Greaţă, vărsături, distensie abdominală, disconfort abdominal, diaree, constipaţie

Afecţiuni cutanate şi ale - Erupţii cutanate tranzitorii ţesutului subcutanat

Tulburări musculo-scheletice şi - Spasme musculare ale ţesutului conjunctiv

Tulburări ale aparatului genital - Hemoragie vaginală, SHSO, şi sânului durere pelvină, angorjarea sânilor, secreţii vaginale

Tulburări generale şi la nivelul - Durere, durere şi reacţii la locului de administrare nivelul locului de injectare (eritem, echimoze, edem şi/sau prurit)

Ca şi complicaţii ale SHSO, pot să apară evenimente tromboembolice şi torsiuni ovariene.

Au fost raportate reacţii alergice cutanate, locale sau generalizate, şi hipersensibilitate de tip întârziat la utilizarea de gonadotrofine.

În studiile clinice nu a fost investigată expunerea la doze repetate de BRAVELLE.

Efectele unui supradozaj nu sunt cunoscute, totuşi ar putea fi de aşteptat apariţia sindromului de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: gonadotrofine, codul ATC: G03G A04

BRAVELLE conţine un preparat înalt purificat de FSH urinar, extras din urina femeilor aflate în post-menopauză. FSH stimulează creşterea şi dezvoltarea foliculilor ovarieni precum şi producerea de steroizi gonadali la femeile care nu au insuficienţă ovariană primară.

Compoziţia izoformă a FSH-ului înalt purificat din BRAVELLE prezintă mai multe izoforme de bază comparativ cu alte preparate cu urofolitropină şi este similară cu cea observată la preparatele FSH recombinate. Conform datelor din studiile clinice, răspunsurile farmacodinamice asociate cu tratamentul cu BRAVELLE nu diferă faţă de cele asociate cu tratamentul cu FSH recombinat, atunci când este administrat în acelaşi mod. După administrarea subcutanată, BRAVELLE şi FSH recombinat au produs în mod similar, răspunsuri foliculare, concentraţii plasmatice maxime de estradiol, număr de ovocite eliberate şi număr de ovocite mature, fără diferenţe în doza totală de FSH sau durată a tratamentului.

Tratamentul cu BRAVELLE este, de obicei, urmat de administrarea de hCG pentru a induce maturarea finală a foliculilor şi ovulaţia.

În urma administrării subcutanate a unei doze unice de BRAVELLE, concentraţiile plasmatice maxime de

FSH au fost atinse într-un interval de până la 21 de ore. Starea de echilibru a fost observată după 4 până la 5 zile. După 7 zile de administrare repetată, concentraţiile plasmatice maxime de FSH au fost obţinute la 10 ore de la injectare.

În urma administrării subcutanate a unei doze unice de BRAVELLE, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al FSH a fost de 41 de ore. După 7 zile de administrare repetată, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al FSH a fost de 30 de ore, pentru administrarea subcutanată.

După 7 zile de administrare subcutanată de BRAVELLE, Cmax a FSH a fost de 11,1 UI/l, iar la starea de echilibru, ASC a FSH a fost de 235 UI/l*oră.

Farmacocinetica BRAVELLE la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică nu a fost investigată.

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale de farmacologie privind siguranţa cardiovasculară, toxicitatea după doze unice sau repetate şi tolerabilitatea locală.

A fost observată afectarea fertilităţii la şobolanii trataţi cu doze mari de folitropină recombinată, pentru o perioadă îndelungată. La şobolani şi câini, studiile de toxicitate după doze repetate au demonstrat că dozele mari de BRAVELLE prezintă potenţial de afectare a fertilităţii, datorită atreziei foliculare şi chisturilor ovariene.

Lactoză monohidrat

Polisorbat 20

Fosfat de sodiu dibazic heptahidrat (pentru ajustarea pH-ului)

Acid fosforic (pentru ajustarea pH-ului)

Clorură de sodiu

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

2 ani.

După reconstituire: a se utiliza imediat.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pulberea pentru soluţie injectabilă este furnizată într-un flacon unidoză din sticlă tip I, incoloră, cu capacitatea de 2 ml, cu dop din cauciuc bromobutilic închis cu un sigiliu din aluminiu/polipropilenă.

Solventul pentru soluţia injectabilă este furnizat într-o fiolă unidoză din sticlă tip I, incoloră, cu capacitatea de 1 ml.

BRAVELLE este disponibil în următoarele mărimi de ambalaj:

5 flacoane cu pulbere + 5 fiole cu solvent 10 flacoane cu pulbere + 10 fiole cu solvent 5 flacoane cu pulbere + 5 fiole cu solvent, 5 seringi cu ace pentru dizolvarea pulberii, 5 ace pentru injecţie, 5 tampoane de unică utilizare, îmbibate cu alcool sanitar 10 flacoane cu pulbere + 10 fiole cu solvent, 10 seringi cu ace pentru dizolvarea pulberii, 10 ace pentru injecţie, 10 tampoane de unică utilizare, îmbibate cu alcool sanitar 30 flacoane cu pulbere + 30 fiole cu solvent, 15 seringi cu ace pentru dizolvarea pulberii, 15 ace pentru injecţie, 15 tampoane de unică utilizare, îmbibate cu alcool sanitar

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

BRAVELLE trebuie reconstituit numai cu solventul furnizat, înainte de utilizare.

Se ataşează la seringă acul pentru reconstituire. Se extrage întregul conţinut al fiolei cu solvent în seringă şi se introduce întregul conţinut în flaconul cu pulbere. Pulberea trebuie să se dizolve în decurs de 2 minute, rezultând o soluţie limpede. Dacă nu se dizolvă, flaconul se va roti uşor între palme, până când soluţia este limpede. Se va evita agitarea puternică.

După reconstituire, înainte de administrare, soluţia poate fi amestecată cu menotropina (hMG)

MENOPUR, pulbere pentru soluţie injectabilă. Studiile au demonstrat că administrarea BRAVELLE concomitent cu MENOPUR nu modifică semnificativ bioactivitatea prevăzută.

Dacă este necesar, soluţia poate fi extrasă din nou în seringă pentru a o transfera în următorul flacon cu pulbere, până când este obţinută doza prescrisă. Cu o fiolă de solvent pot fi dizolvate până la şase flacoane cu pulbere (450 UI).

Atunci când s-a obţinut doza prescrisă se extrage soluţia din flacon în seringă, , se schimba acul cu acul hipodermic şi se administrează imediat.

Soluţia nu trebuie utilizată, în cazul în care conţine particule sau nu este limpede.

BRAVELLE trebuie administrat imediat după reconstituire. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Ferring GmbH

Wittland 11, D-24109 Kiel, Germania

1824/2009/01-02-03-04-05

Reautorizare - Iulie 2009

Iulie 2009