Prospect BORTEZOMIB SUN 3.5mg pulbere pentru soluție injectabilă

Bortezomib SUN 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon de pulbere conţine bortezomib 3,5 mg (sub formă de ester boronic de manitol).

După reconstituire, 1 ml de soluţie pentru injecţie subcutanată conţine bortezomib 2,5 mg.

După reconstituire, 1 ml de soluţie pentru injecţie intravenoasă conţine bortezomib 1 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie injectabilă.

Pulbere liofilizată sau aglomerat de culoare albă până la aproape albă.

Bortezomib SUN administrat în monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegylată sau dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi la care s-a efectuat un transplant de celule stem hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.

Bortezomib SUN în asociere cu melfalan şi prednison este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.

Bortezomib SUN în asociere cu dexametazonă sau cu dexametazonă şi talidomidă este indicat pentru iniţierea tratamentului pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari, asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.

Bortezomib SUN în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior şi care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice.

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul pacienților cu neoplazii, cu toate acestea, Bortezomib SUN poate fi administrat de un profesionist în domeniul sănătății cu experiență în utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib SUN trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătății (vezi pct. 6.6).

Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară)

Bortezomib SUN se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă ca la pacienţi să se administreze 2 cicluri terapeutice de Bortezomib SUN după confirmarea unui răspuns complet. De asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu se obţine o remisiune completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu Bortezomib SUN. Între administrarea dozelor consecutive de

Bortezomib SUN trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Ajustări ale dozajului în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie

Tratamentul cu Bortezomib SUN trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de

Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi pct. 4.4).

Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu Bortezomib SUN poate fi reiniţiat cu o doză scăzută cu 25 % (de la 1,3 mg/m2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la 0,7 mg/m2). Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Bortezomib SUN, cu excepţia cazului în care beneficiul tratamentului depăşeşte clar riscul.

Durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică

Pacienţii cu durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de bortezomib trebuie trataţi după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct. 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă preexistentă pot fi trataţi cu Bortezomib SUN numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.

Tabelul 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib

Severitatea neuropatiei Modificarea dozei

Gradul 1 (pierderea asimptomatică a reflexelor Niciuna tendinoase profunde sau parestezii) fără dureri sau pierderea funcţiei

Gradul 1 cu dureri sau gradul 2 (simptome Scăderea dozei de Bortezomib SUN la 1,0 mg/m2 moderate; limitarea activităţilor cotidiene (AC) sau instrumentale**) Schimbarea ritmului de administrare a

Bortezomib SUN la 1,3 mg/m2 o dată pe săptămână

Gradul 2 cu dureri sau gradul 3 (simptome Întreruperea tratamentului cu Bortezomib SUN severe; până la remiterea simptomelor de toxicitate. Când limitarea AC de autoîngrijire***) efectele toxice s-au remis, se reiniţiază tratamentul cu Bortezomib SUN şi se scade doza la 0,7 mg/m2 o dată pe săptămână.

Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; Se întrerupe tratamentul cu Bortezomib SUN se recomandă intervenţie imediată) şi/sau neuropatie vegetativă severă

* Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0.

** AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea telefonului, gestionarea banilor, etc;

*** AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei, administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.

Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegylată

Bortezomib SUN se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de Bortezomib SUN trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Doxorubicina lipozomală pegylată se administrează în doză de 30 mg/m2 în ziua 4 a ciclului de tratament cu Bortezomib SUN, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea Bortezomib SUN.

Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresia bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii ai căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri.

Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegylată, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă

Bortezomib SUN se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de Bortezomib SUN trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de tratament cu Bortezomib SUN.

La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se poate continua administrarea aceleiaşi asocieri pentru maxim 4 cicluri suplimentare.

Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv

Pentru ajustarea dozei de Bortezomib SUN în asocierea terapeutică urmaţi ghidurile de modificare a dozei descrise mai sus în cazul monoterapiei.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice

Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison

Bortezomib SUN se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat în Tabelul 2. Această perioadă de 6 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor 1 - 4, Bortezomib SUN este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În cadrul Ciclurilor 5 - 9,

Bortezomib SUN este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29. Între administrarea dozelor consecutive de Bortezomib SUN trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu de tratament cu Bortezomib SUN.

Se administrează nouă cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Tabelul 2: Doze recomandate pentru Bortezomib SUN, când este utilizat în asociere cu melfalan şi prednison

Bortezomib SUN de două ori pe săptămână (Ciclurile 1 - 4)

Săptămâna 3 4 5 6

Bzmb Ziua -- -- Ziua Ziua Ziua Perioadă Ziua Ziua Ziua Ziua Perioadă (1,3 mg/m2) 1 4 8 11 de 22 25 29 32 de pauză pauză

M (9 mg/m2) Ziua Ziua Ziua Ziua -- -- Perioadă -- -- -- -- Perioadă

P (60 mg/m2) 1 2 3 4 de de pauză pauză

Bortezomib SUN o dată pe săptămână (Ciclurile 5 - 9)

Săptămâna 3 4 5 6

Bzmb Ziua -- -- -- Ziua 8 Perioadă Ziua 22 Ziua 29 Perioadă (1,3 mg/m2) 1 de de pauză pauză

M (9 mg/m2) Ziua Ziua Ziua Ziua -- Perioadă -- Perioadă

P (60 mg/m2) 1 2 3 4 de de pauză pauză

Bzmb = Bortezomib SUN; M = melfalan, P = prednison

Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu melfalan şi prednison

Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:

- Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 70 x 109/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie ≥ 1,0 x 109/l

- Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la Gradul 1 sau la nivelul iniţial.

Tabelul 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu Bortezomib SUN în asociere cu melfalan şi prednison

Toxicitate Modificarea sau amânarea dozei

Toxicitate hematologică în timpul unui ciclu În următorul ciclu trebuie avută în vedere scăderea

- Dacă în ciclul anterior se observă neutropenie dozei de melfalan cu 25 %. sau trombocitopenie prelungită de Grad 4 sau trombocitopenie cu hemoragie

- Dacă numărul de trombocite ≤ 30 x 109/l sau Terapia cu Bortezomib SUN trebuie întreruptă

NAN ≤ 0,75 x 109/l într-o zi în care se administrează Bortezomib SUN (alta decât ziua 1)

- Dacă nu sunt administrate mai multe doze de Doza de Bortezomib SUN trebuie scăzută cu

Bortezomib SUN dintr-un ciclu (≥ 3 doze un nivel (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la în timpul administrării de două ori pe 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2) săptămână sau ≥ 2 doze în timpul administrării o dată pe săptămână)

Toxicitate alta decât cea hematologică de Tratamentul cu Bortezomib SUN trebuie

Gradul ≥ 3 întrerupt până când simptomele toxicităţii s-au remis la Gradul 1 sau valoarea iniţială. Apoi,

Bortezomib SUN poate fi reiniţiat cu o scădere de un nivel a dozei (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). În cazul durerii neuropate şi/sau neuropatiei periferice asociate terapiei cu Bortezomib

SUN, aceasta trebuie amânată şi/sau modificată după cum este prezentat în

Tabelul 1.

Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inducţie)

Asocierea terapeutică cu dexametazonă

Bortezomib SUN se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de Bortezomib SUN trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Dexametazona se administrează oral în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 din ciclul de tratament cu Bortezomib SUN.

Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă

Bortezomib SUN se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament.

Între administrarea dozelor consecutive de Bortezomib SUN trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Dexametazona se administrează oral în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 din ciclul de tratament cu Bortezomib SUN.

Talidomida se administrează pe cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1 - 14 şi, dacă este tolerată, doza este crescută ulterior la 100 mg în zilele 15 - 28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic, începând cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).

Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns parţial.

Tabelul 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu Bortezomib SUN la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice

Bzmb+ Dx Ciclurile 1 până la 4

Săptămâna 3

Bzmb (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de pauză

Dx 40 mg Ziua 1,2,3,4 Ziua 8, 9, 10, 11 -

Bzmb+Dx+T Ciclul 1

Săptămâna 3 4

Bzmb (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de Perioadă de pauză pauză

T 50 mg Zilnic Zilnic - -

T 100 mga - - Zilnic Zilnic

Dx 40 mg Ziua 1,2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - -

Ciclurile 2 până la 4b

Bzmb (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de Perioadă de pauză pauză

T 200 mga Zilnic Zilnic Zilnic Zilnic

Dx 40 mg Ziua 1,2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - -

Bzmb = Bortezomib SUN; Dx = dexametazonă; T = talidomidă a Doza de talidomidă este crescută la 100 mg din săptămâna 3 a ciclului 1 doar dacă este tolerată doza de 50 mg şi la 200 mg din ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată. b Pacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra până la 6 cicluri

Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant

Pentru ajustările dozei de Bortezomib SUN trebuie urmate ghidurile de modificare a dozei descrise pentru monoterapie.

În plus, când Bortezomib SUN se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestora, în cazul apariţiei toxicităţilor, în conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.

Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior

Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BzmbR-CAP)

Bortezomib SUN se administrează prin injecţie intravenoasă sau subcutanată la doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12-21. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a şase cicluri de Bortezomib SUN, deşi în cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima dată în ciclul 6, se pot administra încă două cicluri suplimentare de Bortezomib SUN. Între administrarea dozelor consecutive de

Bortezomib SUN trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Următoarele medicamente se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu Bortezomib SUN cu durata de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 mg/m2, ciclofosfamidă la doza de 750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2.

Prednison se administrează oral la doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 ale fiecărui ciclu de tratament cu Bortezomib SUN.

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior

Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:

- Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100 000 celule/μl iar numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1 500 celule/μl

- Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75 000 celule/μl la pacienţii cu infiltraţii la nivelul măduvei osoase sau cu sechestrare splenică

- Hemoglobina ≥ 8 g/dl

- Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la gradul 1 sau la nivelul iniţial.

Tratamentul cu Bortezomib SUN trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non-hematologice ≥ grad 3 asociate tratamentului cu bortezomib (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice ≥ grad 3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi Tabelul 5 de mai jos.

În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii standard locale. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în cazurile în care este clinic indicată.

Tabelul 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior

Toxicitate Modificarea sau amânarea dozei

- Neutropenie de grad ≥ 3 însoţită de febră, Terapia cu Bortezomib SUN trebuie amânată neutropenie de grad 4 ce durează peste timp de până la 2 săptămâni până când pacientul 7 zile, număr de trombocite are NAN ≥ 750 celule/μl şi un număr de < 10 000 celule/μl trombocite ≥ 25 000 celule/μl.

- Dacă, după amânarea tratamentului cu

Bortezomib SUN toxicitatea nu se remite, aşa cum este definit mai sus, atunci tratamentul cu Bortezomib SUN trebuie întrerupt.

- Dacă toxicitatea se remite, adică pacientul are

NAN ≥ 750 celule/μl şi număr de trombocite ≥ 25 000 celule/μl, Bortezomib SUN se poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2).

- Dacă numărul de trombocite Terapia cu Bortezomib SUN trebuie întreruptă < 25 000 celule/μl sau NAN < 750 celule/μl în ziua de administrare a Bortezomib SUN (în afară de Ziua 1 a fiecărui ciclu)

Toxicităţi non-hematologice de grad ≥ 3 Terapia cu Bortezomib SUN trebuie amânată considerate ca fiind asociate Bortezomib SUN până la remisiunea simptomelor de toxicitate la gradul 2 sau mai bine. Apoi, Bortezomib SUN se poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). În cazul durerii neuropate şi/sau neuropatiei periferice asociate terapiei cu

Bortezomib SUN, aceasta trebuie amânată şi/sau modificată după cum este prezentat în Tabelul 1.

În plus, dacă Bortezomib SUN se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor, conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.

Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu mielom multiplu sau cu limfom cu celule de mantă.

Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienţii vârstnici cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.

Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza.

Într-un studiu, la pacienţii netrataţi anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9 % şi 10,4 % dintre pacienţii expuşi la bortezomib au avut vârste cuprinse între 65 şi 74 ani şi respectiv vârste ≥ 75 de ani.

La pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani, ambele regimuri, BzmbR-CAP, precum şi R-CHOP, au fost mai puţin tolerate (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza recomandată. La pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat tratamentul cu Bortezomib SUN cu o doză scăzută de 0,7 mg/m2 per administrare în cursul primului ciclu de tratament, poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la 0,5 mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 şi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Tabelul 6: Modificarea dozei iniţiale recomandate de Bortezomib SUN la pacienţii cu insuficienţă hepatică

Gradul Valorile Valorile serice ale Modificarea dozei inițiale insuficienţei bilirubinemiei TGO (AST) hepatice*

Uşoară ≤ 1,0 x LSVN > LSVN Niciuna > 1,0 x - 1,5 x LSVN Oricare Niciuna

Moderată > 1,5 x - 3 x LSVN Oricare Se reduce doza de Bortezomib

Severă > 3 x LSVN Oricare SUN la 0,7 mg/m2 în primul ciclu de tratament. Se va lua în considerare creşterea dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la 0,5 mg/m2 în următoarele cicluri terapeutice, în funcţie de tolerabilitatea pacientului.

Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică;

AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioară a valorilor normale

* Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea tipului de insuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).

La pacienţii cu insuficiență renală uşoară până la moderată (Clearance-ul creatininei [Cl Cr ] > 20 ml/min/1,73 m2) farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomib este influenţată la pacienţii cu insuficiență renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (ClCr< 20 ml/min/1,73 m2). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib,

Bortezomib SUN trebuie administrat după dializă (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea bortezomib nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2). Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozajul.

Bortezomib SUN este destinat pentru administrare intravenoasă sau subcutanată.

Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru Bortezomib SUN. Administrarea pe cale intratecală a condus la deces.

Injecţie intravenoasă

Bortezomib SUN în soluţie reconstituită se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în bolus, timp de 3 - 5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare cu o soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Între administrarea dozelor consecutive de

Bortezomib SUN trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Injecţie subcutanată

Bortezomib SUN în soluţie reconstituită se administrează subcutanat în coapse (dreapta sau stânga) sau în abdomen (partea dreaptă sau stângă). Soluţia trebuie injectată subcutanat, într-un unghi de 45 - 90 °. Locurile de injectare trebuie schimbate pentru injecţii succesive.

Dacă în timpul injectării subcutanate de Bortezomib SUN apar reacţii locale la nivelul locului de injectare, fie se poate administra subcutanat o soluţie cu o concentraţie mai mică de Bortezomib SUN (bortezomib 3,5 mg se reconstituie cu 1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml) sau se recomandă trecerea la injectare intravenoasă.

Atunci când Bortezomib SUN se administrează în asociere cu alte medicamente, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de administrare.

Hipersensibilitate la substanţa activă, bor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită.

Atunci când Bortezomib SUN se administrează în asociere cu alte medicamente, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente pentru contraindicaţii suplimentare.

Atunci când Bortezomib SUN se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie consultat

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, înainte de iniţierea tratamentului cu Bortezomib SUN. Atunci când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie deosebită în vederea depistării sarcinii şi a necesităţii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).

Administrare intratecală

Au existat cazuri letale de administrare inadecvată a bortezomib pe cale intratecală. Bortezomib SUN este destinat pentru administrare intravenoasă sau subcutanată. Bortezomib SUN nu trebuie administrat pe cale intratecală.

Toxicitate gastro-intestinală

Efectele toxice gastro-intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente în timpul tratamentului cu bortezomib. Au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de ileus (vezi pct. 4.8).

De aceea pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.

Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie, neutropenie şi anemie).

În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu recidivant care au fost trataţi cu bortezomib şi la pacienţii cu LCM netrataţi anterior cărora li s-a administrat bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BzmbR-CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie. Valoarea trombocitelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. Nu s-a evidenţiat trombocitopenie cumulativă. Valoarea medie a numărului minim de trombocite determinat a fost de aproximativ 40 % din valoarea iniţială în studiile cu monoterapie în mielomul multiplu şi de 50 % în studiul pentru LCM. La pacienţii cu mielom în stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu numărul de trombocite anterior tratamentului: la pacienţii cu număr iniţial de trombocite < 75 000/μl, 90 % din 21 pacienţi au prezentat în timpul studiului un număr de trombocite ≤ 25 000/μl, inclusiv 14 % < 10 000/μl; spre deosebire, la pacienţii cu un număr iniţial de trombocite > 75 000/μl, numai 14 % din 309 pacienţi au prezentat în timpul studiului un număr de trombocite ≤ 25 000/μl.

La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecvenţă crescută (56,7 % comparativ cu 5,8 %) de apariţie a trombocitopeniei de grad ≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (BzmbR-CAP) comparativ cu grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R-CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce priveşte incidenţa globală a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3 % în grupul de tratament

BzmbR-CAP şi 5,0 % în grupul R-CHOP) precum şi a evenimentelor hemoragice de grad 3 şi superior (BzmbR-CAP: 4 pacienţi [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienţi [1,2 %]). În grupul de tratament cu

BzmbR-CAP, 22,5 % dintre pacienţi au primit transfuzii cu trombocite comparativ cu 2,9 % din pacienţii din grupul de tratament cu R-CHOP.

Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib.

Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de bortezomib. Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este < 25 000/μl sau în cazul asocierii cu melfalan şi prednison, dacă numărul de trombocite este ≤ 30 000/μl (vezi pct. 4.2). Beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, în special în cazul trombocitopeniei moderate până la severă şi a factorilor de risc pentru hemoragie.

Hemoleucograma completă (HLG) inclusiv numărătoarea elementelor figurate, incluzând numărătoarea trombocitelor, trebuie monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu bortezomib.

Transfuzia de trombocite trebuie avută în vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu LCM, s-a observat neutropenie tranzitorie reversibilă între ciclurile de tratament, fără dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neutrofilelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În studiul LYM-3002, s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78 % dintre pacienţii din braţul de tratament cu BzmbR-CAP şi la 61 % dintre pacienţii din braţul de tratament cu R-CHOP. Deoarece pacienţii cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii standard locale.

Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (vezi pct. 4.2).

Reactivarea virusului Herpes zoster

Profilaxia antivirală este recomandată la pacienţii trataţi cu bortezomib. Într-un studiu clinic de fază

III efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa globală a reactivării virusului herpes zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu bortezomib+melfalan+prednison comparativ cu melfalan+prednison (14 % comparativ cu 4 %).

La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenţa infecţiilor cu virusul herpes zoster a fost de 6,7 % în braţul de tratament cu BzmbR-CAP şi de 1,2 % în braţul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).

Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)

În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu bortezomib, înainte de iniţierea tratamentului trebuie să se efectueze întotdeauna screeningul pentru VHB la pacienţii cu risc de infecţie cu VHB.

Purtătorii de hepatită B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor clinice şi de laborator de infecţie activă cu VHB în timpul şi după terapia de asociere cu rituximab şi bortezomib.

Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală. Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru rituximab pentru informaţii suplimentare.

Au fost raportate la pacienţii în tratament cu bortezomib, cazuri foarte rare de cauză necunoscută de infecţie cu virus John Cunningham (JC), determinând LMP şi deces. Pacienţilor diagnosticaţi cu LMP li s-a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de LMP au fost diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib. Pacienţii trebuie monitorizaţi la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau agravate care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al problemelor de la nivel

SNC. Dacă se suspectează un diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se adreseze unui specialist în

LMP şi trebuie iniţiate măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP. Se întrerupe tratamentul cu bortezomib în cazul în care LMP este diagnosticată.

Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică predominant senzorială. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie periferică senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s-a observat că este maximă în timpul ciclului 5 de tratament.

Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune.

În cadrul studiului de fază III care a comparat bortezomib administrat intravenos şi administrat subcutanat, incidenţa evenimentelor de neuropatie periferică de grad≥ 2 a fost de 24 % pentru grupul la care tratamentul s-a administrat prin injecţie subcutanată şi de 41 % pentru grupul la care tratamentul s-a administrat prin injecţie intravenoasă (p = 0,0124). Neuropatia periferică de grad ≥ 3 a apărut la 6 % dintre pacienţii din grupul de tratament cu administrare subcutanată în comparaţie cu 16 % în grupul de tratament cu administrare intravenoasă (p = 0,0264). Incidenţa neuropatiei periferice de toate gradele în cazul administrării intravenoase de bortezomib a fost mai redusă în studiile anterioare cu bortezomib administrat intravenos în comparaţie cu studiul MMY - 3021.

Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie să li se efectueze o evaluare neurologică şi pot necesita o ajustarea a dozei, a schemei de tratament sau a căii de administrare la cea subcutanată (vezi pct. 4.2). Neuropatia a fost tratată cu terapie de susţinere şi alte terapii.

La pacienţii cărora li se administrează bortezomib în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind asociate cu neuropatia (de exemplu talidomidă) trebuie avută în vedere monitorizarea precoce şi regulată a simptomelor de neuropatie cauzată de tratament, împreună cu o evaluare neurologică şi trebuie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului.

În anumite cazuri există şi o componentă de neuropatie vegetativă cu reacţii adverse cum sunt hipotensiunea arterială ortostatică şi constipaţia severă cu ileus, în plus faţă de neuropatia periferică.

Informaţiile despre neuropatia vegetativă şi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.

La pacienţii fără antecedente de crize convulsive sau epilepsie s-au raportat mai puţin frecvent convulsiile.

Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru crize convulsive, sunt necesare precauţii speciale.

Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală.

Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La pacienţii la care a apărut e hipotensiune arterială ortostatică în timpul tratamentului cu bortezomib (injectare intravenoasă) nu s-a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu bortezomib. La majoritatea pacienţilor a fost necesar un tratament pentru hipotensiunea arterială ortostatică. O mică parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au prezentat episoade de sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură strânsă cu administrarea în bolus a medicamentului bortezomib. Nu se cunoaşte mecanismul acestui eveniment, deşi o componentă poate fi datorată neuropatiei vegetative. Neuropatia vegetativă poate avea legătură cu bortezomib sau bortezomib poate agrava o afecţiune preexistentă, cum este neuropatia diabetică sau amiloidă. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopă şi la care se administrează medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arterială; sau la pacienţii deshidrataţi din cauza diareei sau a vărsăturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de mineralocorticoizi şi/sau de simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă apar simptome de ameţeală, confuzie sau leşin.

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)

Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boală neurologică rară, cu evoluţie rapidă, deseori reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive, hipertensiune arterială, cefalee, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare.

Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.

În timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea insuficienţei cardiace congestive şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.

Retenţia lichidiană poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi atent.

Electrocardiograma

În studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.

La pacienţii trataţi cu bortezomib s-au raportat rar afecțiuni pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie necunoscută precum pneumonită, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului pentru a servi ca referinţă pentru eventuale modificări pulmonare post tratament.

În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu, tuse, dispnee) trebuie evaluat prompt diagnosticul şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu bortezomib trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.

Într-un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabină (2 g/m2 pe zi) în perfuzie continuă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicină şi bortezomib, pentru leucemie mieloidă acută recidivantă, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului, şi studiul a fost încheiat. De aceea, acest regim specific, cu administrare concomitentă de citarabină în doze mari (2 g/m2 pe zi) prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.

Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu insuficiență renală trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de bortezomib şi monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

S-au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomib cărora li s-au administrat concomitent medicamente şi care aveau afecțiuni grave preexistente. Alte reacţii hepatice raportate includ creşteri ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste modificări pot fi reversibile după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).

Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare neoplazică mare, anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.

Administrarea concomitentă de medicamente

Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când bortezomib se administrează în asociere cu substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct 4.5).

La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).

Reacţii potenţial mediate prin complexe imune

S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţiale mediate prin complexe imune, cum sunt reacţiile de tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.

Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7 %) a CYP2D6 la metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să afecteze distribuţia generală a bortezomibului.

Un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului ketoconazolului, un inhibitor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o creştere medie a ASC pentru bortezomib de 35 % (IÎ 90 % [1,032 la 1,772]), bazat pe datele de la 12 pacienţi.

De aceea, pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir).

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului omeprazolului, un inhibitor potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat un efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi.

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului rifampicinei, un inductor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o reducere medie a ASC pentru bortezomib de 45 %, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a bortezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută.

În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului dexametazonei, un inductor mai slab al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 7 pacienţi.

Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului combinaţiei melfalan-prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC medie pentru bortezomib de 17 %, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic.

În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente antidiabetice orale s-au raportat mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice orale şi la care se administrează bortezomib pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei de antidiabetice orale.

În timpul tratamentului şi trei luni după tratament, pacienţii bărbaţi şi femei cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente.

Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat.

În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante bortezomibul nu a prezentat efecte asupra dezvoltării embrionului /fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale pentru a determina efectele bortezomib asupra naşterii şi a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Bortezomib nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament cu bortezomib.

Dacă bortezomib se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile potenţiale pentru făt.

Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om, care produce malformaţii congenitale care pun în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de prevenire a sarcinii. Pacienţii la care se administrează bortezomib în asociere cu talidomida trebuie să participe la programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru talidomidă.

La om, nu se cunoaşte dacă bortezomib se elimină în laptele matern. Din cauza potenţialului medicamentului bortezomib de a determina reacţii adverse grave la copii alăptaţi, alăptarea trebuie întreruptă pe perioada tratamentului cu bortezomib.

Nu a fost studiată fertilitatea la utilizarea bortezomib (vezi pct. 5.3).

Bortezomib poate avea influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Bortezomib poate fi asociat foarte frecvent cu fatigabilitate, frecvent cu ameţeli, mai puţin frecvent cu sincopă şi frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală sau cu vedere înceţoşată.

În consecinţă, pacienţii trebuie să fie prudenţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje și trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă prezintă aceste simptome (vezi pct. 4.8).

Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezomib includ insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertensiunea pulmonară, sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia vegetativă. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt greaţa, diareea, constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, dispneea, erupţia cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgia.

Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu bortezomib. Aceste reacţii adverse au la bază un set integrat de date ce provin de la 5 476 pacienţi, dintre care 3 996 pacienţi au fost trataţi cu bortezomib în doză de 1,3 mg/m2 şi au fost incluşi în Tabelul 7.

La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3 974 de pacienţi pentru tratamentul mielomului multiplu.

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi <1 /00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Tabelul 7 a fost generat utilizând versiunea 14.1 MedDRA.

Reacţiile adverse apărute ulterior punerii pe piaţă şi care nu au fost observate în studiile clinice sunt, de asemenea, incluse.

Tabelul 7: Reacţii adverse la pacienţi cu mielom multiplu trataţi cu bortezomib în studii clinice şi toate reacţiile adverse apărute după punerea pe piață, indiferent de indicaţie#

Aparate, sisteme, Frecvenţa Reacţia adversă organe

Infecţii şi infestări Frecvente Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), pneumonie*,

Herpes simplex*, infecţie fungică*

Mai puţin Infecţie*, infecţii bacteriene*, infecţii virale*, sepsis frecvente (inclusiv şoc septic)*, bronhopneumonie, infecţie cu virusul herpetic*, meningoencefalită herpetică#, bacteremie (inclusiv stafilococică), hordeolum, gripă, celulită, infecţii asociate dispozitivului, infecţii cutanate*, infecţie auriculară*, infecţie stafilococică*, infecţie dentară*

Rare Meningită (inclusiv bacteriană), infecţie cu virus Epstein-

Barr, herpes genital, amigdalită, mastoidită, sindrom de oboseală postvirală

Tumori benigne, maligne Rare Afecţiune neoplazică malignă, leucemie plasmocitară, şi nespecificate carcinom renocelular, formaţiune tumorală, micoză (incluzând chisturi şi fungică, tumori benigne* polipi)

Aparate, sisteme, Frecvenţa Reacţia adversă organe

Tulburări hematologice şi Foarte Trombocitopenie*, neutropenie*, anemie* limfatice frecvente

Frecvente Leucopenie*, limfopenie*

Mai puţin Pancitopenie*, neutropenie febrilă, coagulopatie*, frecvente leucocitoză*, limfadenopatie, anemie hemolitică#

Rare Coagulare intravasculară diseminată, trombocitoză*, sindrom de hipervâscozitate, tulburări trombocitare nespecificate, microangiopatie trombotică (inclusiv purpură trombocitopenică)#, tulburări hematologice nespecificate, diateză hemoragică, infiltrat limfocitar

Tulburări ale Mai puţin angioedem#, hipersensibilitate* sistemului imunitar frecvente

Rare Şoc anafilactic, amiloidoză, reacţii potenţial mediate prin complexe imune de tip III

Tulburări endocrine Mai puţin Sindrom Cushing*, hipertiroidism*, secreţie inadecvată frecvente de hormon antidiuretic

Rare Hipotiroidism

Tulburări metabolice şi Foarte Scăderea apetitului de nutriţie frecvente

Frecvente Deshidratare, hipokaliemie*, hiponatremie*, glicemie anormală*, hipocalcemie*, anomalii enzimatice*

Mai puţin Sindrom de liză tumorală, dezvoltare insuficientă*, frecvente hipomagnezemie*, hipofosfatemie*, hiperkaliemie*, hipercalcemie*, hipernatremie*, anomalii ale acidului uric*, diabet zaharat*, retenţie de lichide

Rare Hipermagnezemie*, acidoză, dezechilibru electrolitic*, supraîncărcare lichidiană, hipocloremie*, hipovolemie, hipercloremie*, hiperfosfatemie*, tulburări metabolice, deficit al complexului de vitamine B, deficit de vitamină

B 12, gută, creşterea apetitului alimentar, intoleranţă la alcool etilic

Tulburări psihice Frecvente Modificări şi tulburări ale dispoziţiei*, tulburare de anxietate*, tulburări de somn şi dereglări ale somnului*

Mai puţin Tulburări mentale*, halucinaţii*, tulburare psihotică*, frecvente confuzie*, nelinişte

Rare Ideaţie suicidară*, tulburare de adaptare, delir, scăderea libidoului

Tulburări ale sistemului Foarte Neuropatii*, neuropatie senzorială periferică, disestezie*, nervos frecvente nevralgii*

Frecvente Neuropatie motorie*, pierderea conștienței (inclusiv sincopă), ameţeli*, disgeuzie*, letargie, cefalee*

Mai puţin Tremor, neuropatie senzitivo-motorie periferică, frecvente diskinezie*, tulburări de echilibru şi coordonare cerebeloase*, pierderea memoriei (excepţie demenţa)*, encefalopatie*, sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă#, neurotoxicitate, convulsii*, nevralgie post herpetică, tulburări de vorbire*, sindromul picioarelor neliniştite, migrenă, sciatică, tulburări de atenţie, anomalii ale reflexelor*, parosmie

Rare Hemoragie cerebrală*, hemoragie intracraniană (inclusiv

Aparate, sisteme, Frecvenţa Reacţia adversă organe subarahnoidiană)*, edem cerebral, atac ischemic tranzitoriu, comă, dezechilibru al sistemului nervos vegetativ, neuropatie vegetativă, paralizie de nervi cranieni*, paralizie*, pareză*, presincopă, sindrom de trunchi cerebral, tulburare cerebrovasculară, leziune a rădăcinii nervoase, hiperactivitate psihomotorie, compresie medulară, tulburări cognitive nespecificate, disfuncţii motorii, tulburări ale sistemului nervos nespecificate, radiculită, salivare, hipotonie, sindrom

Guillain-Barré#, polineuropatie demielinizantă#

Tulburări oculare Frecvente Tumefacţii oculare*, tulburări de vedere*, conjunctivită*

Mai puţin Hemoragii oculare*, infecţii palpebrale*, şalazion#, frecvente blefarită#, inflamaţii oculare*, diplopie, xeroftalmie*, iritaţii oculare*, dureri oculare, creşterea secreţiei lacrimale, secreţii oculare

Rare Leziuni ale corneei*, exoftalmie, retinită, scotom, tulburări oculare (inclusiv palpebrale) nespecificate, dacrioadenită dobândită, fotofobie, fotopsie, neuropatie optică#, diferite grade ale scăderii acuităţii vizuale (mergând până la cecitate)*

Tulburări acustice şi Frecvente Vertij* vestibulare Mai puţin Disacuzie (inclusiv tinitus)*, deficit de auz (până la şi frecvente inclusiv surditate), disconfort la nivelul urechii*

Rare Hemoragii auriculare, neuronită vestibulară, tulburări acustice nespecificate

Tulburări cardiace Mai puţin Tamponadă cardiacă#, stop cardiopulmonar*, fibrilaţie frecvente cardiacă (inclusiv atrială), insuficienţă cardiacă (inclusiv insuficienţă cardiacă ventriculară stângă şi dreaptă)*, aritmii*, tahicardie*, palpitaţii, angină pectorală, pericardită (inclusiv revărsat pericardic)*, cardiomiopatie*, disfuncţii ventriculare*, bradicardie

Rare Flutter atrial, infarct miocardic*, bloc atrioventricular*, afecţiuni cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen), torsada vârfurilor, angină instabilă, boli valvulare cardiace*, insuficienţă coronariană, stop sinusal

Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială*

Mai puţin Accident cerebrovascular#, tromboză venoasă profundă*, frecvente hemoragii, tromboflebită (inclusiv superficială), colaps circulator (inclusiv şoc hipovolemic), flebită, hiperemie facială*, hematoame (inclusiv perirenale)*, insuficienţa circulației periferice*, vasculită, hiperemie (inclusiv oculară)*

Rare Embolie periferică, limfedem, paloare, eritromelalgie, vasodilataţie, modificări de culoare la nivelul venelor, insuficienţă venoasă

Tulburări respiratorii, Frecvente Dispnee*, epistaxis, infecţii ale căilor respiratorii toracice şi mediastinale superioare/inferioare*, tuse*

Mai puţin Embolie pulmonară, revărsat pleural, edem pulmonar frecvente (inclusiv acut), hemoragie pulmonară alveolară#, bronhospasm, boală pulmonară obstructivă cronică*,

Aparate, sisteme, Frecvenţa Reacţia adversă organe hipoxemie*, congestie a căilor respiratorii*, hipoxie, pleurezie*, sughiţ, rinoree, disfonie, wheezing

Rare Insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie acută, apnee, pneumotorax, atelectazie, hipertensiune pulmonară, hemoptizie, hiperventilaţie, ortopnee, pneumonită, alcaloză respiratorie, tahipnee, fibroză pulmonară, afecţiuni bronşice*, hipocapnie*, boală pulmonară interstiţială, infiltraţie pulmonară, constricţie la nivelul gâtului, senzaţie de uscăciune a gâtului, secreţii crescute ale căilor respiratorii superioare, iritaţie a gâtului, sindromul tusigen al căilor respiratorii superioare

Tulburări gastro- Foarte Simptome precum greaţă şi vărsături*, diaree*, intestinale frecvente constipaţie

Frecvente Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale mucoaselor)*, dispepsie, stomatită*, distensie abdominală, dureri orofaringiene*, dureri abdominale (inclusiv dureri gastrointestinale şi splenice)*, afecţiuni ale cavităţii bucale*, flatulenţă

Mai puţin Pancreatită (inclusiv cronică)*, hematemeză, inflamaţia frecvente buzelor*, obstrucţie gastrointestinală (inclusiv ocluzie la nivelul intestinului subţire, ileus)*, disconfort abdominal, ulceraţii bucale*, enterită*, gastrită*, hemoragii gingivale, boală de reflux gastro-esofagian*, colită (inclusiv colită cu clostridium difficile)*, colită ischemică#, inflamaţie gastro-intestinală*, disfagii, sindrom de colon iritabil, tulburări gastro-intestinale nespecificate, limbă încărcată, tulburări de motilitate gastro-intestinală*, tulburări ale glandelor salivare*

Rare Pancreatită acută, peritonită*, edem lingual*, ascită, esofagită, cheilită, incontinenţă fecală, atonia sfincterului anal, fecalom*, ulceraţie şi perforaţie gastrointestială*, hipertrofie gingivală, megacolon, secreţii rectale, pustule orofaringiene*, dureri la nivelul buzelor, periodontită, fisuri anale, tulburări ale tranzitului intestinal, proctalgie, fecale anormale

Tulburări hepatobiliare Frecvente Valori anormale ale enzimelor hepatice*

Mai puţin Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice), hepatită*, frecvente colestază

Rare Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, sindrom Budd-

Chiari, hepatită cu Citomegalovirus, hemoragie hepatică, colelitiază

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii*, prurit*, eritem, xerodermie ţesutului subcutanat Mai puţin Eritem polimorf, urticarie, dermatoză acută neutrofilică frecvente febrilă, erupţie cutanată toxică, necroliză epidermică toxică#, sindrom Stevens-Johnson#, dermatită*, afecţiuni ale părului*, peteşii, echimoze, leziuni cutanate, purpură, formaţiune tumorală cutanată*, psoriazis, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, ulcer de decubit#, acnee*, pustule*, tulburări de pigmentare*

Rare Reacţie cutanată, infiltraţie limfocitară Jessner, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, hemoragii

Aparate, sisteme, Frecvenţa Reacţia adversă organe subcutanate, livedo reticularis, induraţii cutanate, vezicule, reacţii de fotosensibilizare, seboree, transpiraţii reci, afecţiuni cutanate nespecificate, eritroză, ulcer cutanat, afecțiuni ale unghiilor

Tulburări musculo- Foarte Dureri musculo-scheletice* scheletice şi ale ţesutului frecvente conjunctiv Frecvente Spasme musculare*, dureri la nivelul extremităţilor, slăbiciune musculară

Mai puţin Crampe musculare, tumefierea articulaţiilor, artrită*, frecvente rigiditatea articulaţiilor, miopatie*, senzaţie de greutate

Rare Rabdomioliză, sindromul articulaţiei temporomandibulare, fistule, efuziune articulară, dureri la nivelul maxilarului, tulburări osoase, infecţii şi inflamaţii la nivelul ţesutului musculoscheletic şi conjunctiv*, chist sinovial

Tulburări renale şi ale Frecvente Insuficiență renală* căilor urinare Mai puţin Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică*, frecvente infecţii ale căilor urinare*, semne şi simptome ale căilor urinare*, hematurie*, retenţie de urină, tulburări de micţiune*, proteinurie, azotemie, oligurie*, polakiurie

Rare Iritaţia vezicii urinare

Tulburări ale aparatului Mai puţin Hemoragii vaginale, dureri genitale*, disfuncţii erectile genital şi sânului frecvente

Rare Afecţiuni testiculare*, prostatită, tulburări ale sânului la femei, sensibilitate epididimală, epididimită, dureri pelvine, ulceraţii vulvare

Afecţiuni congenitale, Rare Aplazie, malformaţii gastrointestinale, ihtioză familiale şi genetice

Tulburări generale şi la Foarte Febră*, fatigabilitate, astenie nivelul locului de frecvente administrare Frecvente Edeme (inclusiv periferice), frisoane, dureri*, stare generală de rău*

Mai puţin Deteriorare generală a sănătăţii fizice*, edem facial*, frecvente reacţie la locul injectării*, afecţiuni ale mucoaselor*, dureri toracice, tulburări de mers, sindrom pseudogripal, extravazare*, complicaţii asociate cateterului*, modificări ale senzaţiei de sete*, disconfort toracic, senzaţie de modificare a temperaturii corporale*, dureri la locul injectării*

Rare Deces (inclusiv subit), insuficienţă multiorgan, hemoragii la locul injectării*, hernie (inclusiv hiatală)*, tulburări de vindecare*, inflamaţie, flebită la locul administrării*, sensibilitate, ulceraţii, iritabilitate, dureri toracice altele decât cele de origine cardiacă, dureri în zona cateterului, senzaţie de corp străin

Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere ponderală Mai puţin Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*, frecvente creştere ponderală, rezultate anormale la analizele de sânge*, proteina C-reactivă crescută

Rare Valori anormale ale presiunilor gazelor sanguine*,

Aparate, sisteme, Frecvenţa Reacţia adversă organe anomalii pe electrocardiogramă (inclusiv prelungire a intervalului QT)*, valori anormale ale ratei normalizate internaţionale*, scădere a pH-ului gastric, creştere a agregării plachetare, valori crescute ale concentraţiei plasmatice a troponinei I, modificări ale testelor de identificare virală şi ale serologiei*, valori anormale ale testelor de laborator ale urinei*

Leziuni, intoxicaţii şi Mai puţin Căderi, contuzii complicaţii legate de frecvente procedurile utilizate Rare Reacţie la transfuzie, fracturi*, rigiditate*, leziuni faciale, leziuni ale articulaţiilor*, arsuri, plăgi lacerate, dureri cauzate de procedurile utilizate, leziuni cauzate de radiaţie*

Proceduri medicale şi Rare Activarea macrofagelor chirurgicale

* Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA. #reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă indiferent de indicaţie

Limfom cu celule de mantă (LCM)

Profilul de siguranţă al bortezomib la 240 pacienţi cu LCM trataţi cu bortezomib la doza recomandată de 1,3 mg/m2 în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BzmbR-CAP) comparativ cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R-CHOP] a fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu, diferenţele principale fiind descrise mai jos. Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar în contextul utilizării terapiei de asociere (BzmbR-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1 %) şi ischemia miocardică (1,3 %). Incidenţele similare ale acestor evenimente în ambele braţe de tratament au indicat faptul că aceste reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu bortezomib. Diferenţele importante între categoria de pacienţi cu LCM comparativ cu pacienţii din studiile cu mielom multiplu au fost o incidenţă crescută cu ≥ 5 % a reacţiilor adverse hematologice (neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, anemie, limfopenie), neuropatie senzorială periferică, hipertensiune arterială, pirexie, pneumonie, stomatită, şi afecţiuni ale părului.

În Tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse la medicament identificate ca având o frecvenţă ≥ 1 %, o frecvenţă similară sau mai mare în braţul de tratament cu BzmbR-CAP şi ca având o relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă sau probabilă cu componentele braţului de tratament cu

BzmbR-CAP. Sunt de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament identificate în braţul de tratament cu BzmbR-CAP care au fost considerate de către investigatori ca având cel puţin o relaţie de cauzalitate posibilă sau probabilă cu bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile pentru mielom multiplu.

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Tabelul 8 a fost generat utilizând

Versiunea 16 a MedDRA.

Tabelul 8: Reacţii adverse la pacienţi cu limfom cu celule de mantă trataţi cu BzmbR-CAP într-un studiu clinic

Aparate, sisteme, Frecvenţa Reacţia adversă organe

Aparate, sisteme, Frecvenţa Reacţia adversă organe

Infecţii şi infestări Foarte Pneumonie* frecvente

Frecvente Sepsis (inclusiv şoc septic)*, herpes zoster (inclusiv difuz și oftalmic), infecție cu virusul herpetic*, infecții bacteriene*, infecţii ale căilor respiratorii superioare/inferioare*, infecție fungică*, herpes simplex*

Mai puţin Infecţie cu virusul hepatitic B*, bronhopneumonie frecvente

Tulburări hematologice şi Foarte Trombocitopenie*, neutropenie febrilă, neutropenie*, limfatice frecvente leucopenie*, anemie*, limfopenie*

Mai puţin Pancitopenie* frecvente

Tulburări ale Frecvente Hipersensibilitate* sistemului imunitar Mai puţin Reacţie anafilactică frecvente

Tulburări metabolice şi Foarte Scăderea apetitului de nutriţie frecvente

Frecvente Hipopotasemie*, valori anormale ale glucozei sanguine*,

Hiponatremie*, diabet zaharat*, retenţie de lichide

Mai puţin Sindrom de liză tumorală frecvente

Tulburări psihice Frecvente Tulburări şi dereglări ale somnului*

Tulburări ale sistemului Foarte Neuropatie senzitivă periferică, disestezie*, nevralgii* nervos frecvente

Frecvente Neuropatii*, neuropatie motorie*, pierderea conștienței (inclusiv sincopă), encefalopatie*, neuropatie periferică senzitivo-motorie, ameţeli*, disgeuzie*, neuropatie vegetativă

Mai puţin Dezechilibru al sistemului nervos vegetativ frecvente

Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere*

Tulburări acustice şi Frecvente Disacuzii (inclusiv tinitus)* vestibulare Mai puţin Vertij*, tulburări de auz (până la şi inclusiv surditate) frecvente

Tulburări cardiace Frecvente Fibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie*, insuficienţă cardiacă (inclusiv ventriculară stânga și dreapta)*, ischemie miocardică, disfuncție ventriculară*

Mai puţin Tulburări cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen) frecvente

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială*, hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială ortostatică

Tulburări respiratorii, Frecvente Dispnee*, tuse*, singultus toracice şi mediastinale Mai puţin Sindrom de detresă respiratorie acută, embolism frecvente pulmonar, pneumonită, hipertensiune pulmonară, edem pulmonar (inclusiv acut)

Tulburări gastro- Foarte Simptome de greaţă și vărsături*, diaree*, stomatită*, intestinale frecvente constipație

Frecvente Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv la nivelul mucoaselor)*, distensie abdominală, dispepsie, durere orofaringiană*, gastrită*, ulcerații orale*, disconfort

Aparate, sisteme, Frecvenţa Reacţia adversă organe abdominal, disfagie, inflamație gastro-intestinală*, durere abdominală (inclusiv durere gastro-intestinală și splenică)*, afecţiuni ale cavităţii bucale*

Mai puţin Colită (inclusiv Clostridium difficile)* frecvente

Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice)

Mai puţin Insuficienţă hepatică frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte Afecţiuni ale părului* ţesutului subcutanat frecvente

Frecvente Prurit*, dermatită*, erupţii cutanate tranzitorii*

Tulburări musculo- Frecvente Spasme musculare*, dureri musculoscheletice*, dureri la scheletice şi ale ţesutului nivelul extremităţilor conjunctiv

Tulburări renale şi ale Frecvente Infecţii ale tractului urinar* căilor urinare

Tulburări generale şi la Foarte Febră*, fatigabilitate, astenie nivelul locului de frecvente administrare Frecvente Edem (inclusiv periferic), frisoane, reacţie la locul de injectare*, stare generală de rău*

Investigaţii diagnostice Frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*, scădere ponderală, creştere ponderală

* Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA.

Reactivarea virusului Herpes zoster

Profilaxia antivirală a fost administrată la 26 % din pacienţii braţului de tratament cu Bzmb+M+P.

Incidenţa reactivării virusului herpes zoster la pacienţii din braţul de tratament cu Bzmb+M+P a fost de 17 % pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat profilaxie antivirală comparativ cu 3 % pentru pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie antivirală.

Limfom cu celule de mantă

Profilaxia antivirală a fost administrată la 137 pacienţi din 240 (57 %) din braţul de tratament cu

BzmbR-CAP. Incidenţa herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu BzmbR-CAP a fost de 10,7 % pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6 % pentru pacienţii cărora li s-a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).

Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)

Limfom cu celule de mantă

Infecţia cu VHB cu rezultate letale s-a produs la 0,8 % (n = 2) dintre pacienţii din grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R-CHOP ) şi la 0,4 % (n = 1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, şi prednison (BzmbR-CAP). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita

B a fost similară la pacienţii trataţi cu BzmbR-CAP sau cu R-CHOP (0,8 % comparativ cu 1,2 %, respectiv).

Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate

În studiile în care bortezomib s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă (studiul IFM-2005-01) şi cu dexametazonă-talidomidă (studiul MMY-3010), incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:

Tabelul 9: Incidenţa neuropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice IFM-2005-01 MMY-3010

VDDx BzmbDx TDx BzmbTDx (N = 239) (N = 239) (N = 126) (N = 130)

Incidenţa NP (%)

NP de toate gradele 3 15 12 45

NP de grad ≥ 2 0 2 31

NP de grad ≥ 3 < 1 5 0 5

Întreruperi din cauza < 1 5

NP (%)

VDDx = vincristină, doxorubicină, dexametazonă; BzmbDx = bortezomib, dexametazonă; TDx = talidomidă, dexametazonă;

BzmbDx = bortezomib, talidomidă, dexametazonă; NP = neuropatie periferică

Notă: Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie, neuropatie periferică senzorială şi polineuropatiile.

Limfom cu celule de mantă

În studiul LYM-3002 în care bortezomib s-a administrat cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (R-CAP) incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:

Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM-3002 în funcţie de toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice BzmbR-CAP R-CHOP (N = 240) (N = 242)

Incidenţa NP (%)

NP de toate gradele 30 29

NP de grad ≥ 2 18 9

NP de grad ≥ 3 8 4

Întreruperi din cauza NP (%) 2 < 1

BzmbR-CAP = bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison; NP = neuropatie periferică

Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie şi neuropatie periferică senzitivo-motorie.

Pacienții vârstnici cu LCM 42,9 % şi 10,4 % dintre pacienţii din braţul BzmbR-CAP cu vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani şi cu vârsta ≥ 75 de ani, respectiv. Deşi la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani, atât BzmbR-CAP cât şi R-CHOP au fost mai puţin tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse grave în grupurile BzmbR-CAP a fost de 68 %, comparativ cu 42 % în grupul R-CHOP.

Diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al bortezomib administrat subcutanat comparativ cu bortezomib administrat intravenos în monoterapie

În studiul de fază III, pacienţii trataţi cu bortezomib administrat subcutanat în comparaţie cu cei care au fost trataţi prin administrare intravenoasă, au avut incidenţa generală a reacţiilor adverse legate de tratament cu toxicitate de grad 3 sau mai mare mai redusă cu 13 %, şi o incidenţă cu 5 % mai mică a întreruperii tratamentului cu bortezomib. Incidenţa generală de apariţie a diareei, durerilor gastrointestinale şi abdominale, a afecţiunilor astenice, infecţiilor tractului respirator superior şi a neuropatiilor periferice a fost mai redusă cu 12 % - 15 % la grupul cu administrare subcutanată decât la grupul cu administrare intravenoasă. În plus, incidenţa neuropatiilor periferice de grad 3 sau mai mare a fost redusă cu 10 % şi rata întreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusă cu 8 % la grupul cu administrare subcutanată în comparaţie cu grupul cu administrare intravenoasă.

Şase la sută dintre pacienţi au avut o reacţie adversă locală la administrarea subcutanată, de cele mai multe ori eritem. Aceste cazuri s-au rezolvat într-o perioadă medie de 6 zile, la doi pacienţi fiind necesară modificarea dozei. Doi (1 %) dintre pacienţi au avut reacţii adverse severe: 1 caz de prurit şi 1 caz de eritem.

Incidenţa decesului în timpul tratamentului a fost de 5 % în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de 7 % în grupul de tratament cu administrare intravenoasă. Incidenţa decesului determinat de 'progresia bolii” a fost de 18 % în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de 9 % în grupul de tratament cu administrare intravenoasă.

Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere

Într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recădere la care s-a repetat tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior cel puţin un răspuns parţial la schema terapeutică care a conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacţii adverse de toate gradele care au apărut la cel puţin 25 % dintre pacienţi au fost trombocitopenia (55 %), neuropatia (40 %), anemia (37 %), diareea (35 %) şi constipaţia (28 %). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi respectiv, neuropatie periferică de grad ≥ 3 la 40 % şi, respectiv 8,5 % dintre pacienţi.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare prezentat în Anexa V.

La pacienţi, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s-a asociat cu instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice şi a trombocitopeniei cu evoluţie letală. Pentru studiile farmacologice preclinice de siguranţă cardiovasculară vezi pct. 5.3.

Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. În eventualitatea unui supradozaj, funcţiile vitale ale pacientului trebuie monitorizate şi trebuie acordată asistenţă medicală adecvată de susţinere a tensiunii arteriale (precum administrarea lichidiană, de substanţe presoare şi/sau agenţi inotropi) şi a temperaturii corpului (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, alte antineoplazice, cod ATC: L01XG01.

Bortezomib este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare chemotripsinei a proteazomului 26S în celulele de mamifer. Proteazomul 26S este un complex proteic mare care degradează proteinele de care se leagă ubicuitina. Calea metabolică ubicuitin-proteazomală are un rol esenţial în reglarea turnoverului proteinelor specifice, menţinând astfel homeostazia în interiorul celulelor. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această proteoliză ţintită şi afectează multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final apoptoza celulei neoplazice.

Bortezomib prezintă selectivitate mare pentru proteazom. La concentraţii de 10 μm, bortezomib nu inhibă niciunul dintr-o mare varietate de receptori şi proteaze cercetate şi este de peste 1 500 ori mai selectiv faţă de proteazom decât faţă de următoarea enzimă pe care o preferă. Cinetica inhibării proteazomale s-a evaluat in vitro şi s-a evidenţiat că bortezomibul disociază de pe proteazom cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 20 minute, prin aceasta demonstrând că inhibarea proteazomală prin bortezomib este reversibilă.

Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulele neoplazice în câteva moduri, incluzând, dar fără a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului celular şi activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat oprirea ciclului celular şi apoptoza. NF-kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară pentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară, angiogeneza, interacţiunile celulă-celulă şi metastazarea. În cadrul mielomului multiplu, bortezomibul afectează capacitarea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă.

Cercetările experimentale au demonstrat că bortezomib este citotoxic pentru o varietate de tipuri de celule neoplazice şi că celulele neoplazice sunt mult mai sensibile la efectele pro-apoptotice ale inhibării proteazomale decât celulele normale. Bortezomib determină scăderea creşterii tumorale in vivo la multe modele tumorale preclinice, inclusiv în mielomul multiplu.

Date rezultate din studii cu bortezomib efectuate in vitro, ex-vivo şi la modele animale sugerează că acesta creşte diferenţierea şi activitatea osteoblastelor şi inhibă funcţia osteoclastelor. Aceste efecte au fost observate la pacienţi cu mielom multiplu diagnosticaţi cu o afecțiune osteolitică în stadiu avansat şi care au fost trataţi cu bortezomib.

Eficacitatea clinică la pacienţii cu mielom multiplu netratat anterior:

Un studiu (MMY-3002 VISTA) clinic prospectiv, de fază III, randomizat (1:1), internaţional, deschis, care a inclus 682 pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina dacă bortezomib (1,3 mg/m2 administrat intravenos) în asociere cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60 mg/m2) a determinat o îmbunătăţire a timpului până la progresia bolii (TPP) comparativ cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat maximum 9 cicluri (aproximativ 54 săptămâni) şi a fost întrerupt precoce datorită progresiei bolii sau a toxicităţii majore.

Vârsta mediană a pacienţilor din studiu a fost de 71 de ani, 50 % au fost de sex masculin, 88 % au aparţinut rasei albe, iar scorul median al statusului de performanţă Karnofsky al pacienţilor a fost de 80. În 63 %/25 %/8 % din cazuri pacienţii cunoscuți cu mielom multiplu IgG/IgA/cu lanţ uşor, mediana hemoglobinei era de 105 g/l, iar numărul median de trombocite era de 221,5 x 109/l.

Proporţii similare de pacienţi aveau clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min (3 % în fiecare braţ).

În momentul analizei interimare programate, criteriul final principal, timpul până la progresia bolii a fost îndeplinit şi pacienţilor din grupul M+P li s-a propus tratament Bzmb+M+P. Perioada de urmărire mediană a fost de 16,3 luni. Actualizarea finală a ratei de supravieţuire a fost făcută cu o valoare mediană a duratei de urmărire de 60,1 luni. S-a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă a ratei de supravieţuire în favoarea grupului tratat cu Bzmb+M+P (RR = 0,695; p = 0,00043), în pofida utilizării ulterioare a tratamentelor care au inclus scheme de administrare pe bază de bortezomib.

Valoarea mediană a duratei de supravieţuire în grupul tratat cu Bzmb+M+P a fost de 56,4 luni, comparativ cu 43,1 luni în grupul tratat cu M+P. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în

Tabelul 11:

Tabelul 11: Rezultatele eficacităţii după actualizarea finală a supravieţuirii în studiul VISTA

Criteriul final de eficacitate Bzmb+M+P M+P n = 344 n = 338

Timp până la progresia bolii

Evenimente n (%) 101 (29) 152 (45)

Medianăa (IÎ 95 %) 20,7 luni 15,0 luni (17,6, 24,7) (14,1, 17,9)

Rată de riscb 0,54 (IÎ 95 %) (0,42, 0,70)

Valoare pc 0,000002

Supravieţuire fără progresia bolii

Evenimente n (%) 135 (39) 190 (56)

Medianăa (IÎ 95 %) 18,3 luni 14,0 luni (16,6, 21,7) (11,1, 15,0)

Rată de riscb 0,61 (IÎ 95 %) (0,49, 0,76)

Valoare pc 0,00001

Supravieţuirea generală*

Evenimente (decese) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4)

Medianăa 56,4 luni 43,1 luni (IÎ 95 %) (52,8, 60,9) (35,3, 48,3)

Rată de riscb 0,695 (IÎ 95 %) (0,567, 0,852)

Valoare pc 0,00043

Rata de răspuns n = 337 n = 331 populaţiee n = 668

RCf n (%) 102 (30) 12 (4)

RPf n (%) 136 (40) 103 (31) nRC n (%) 5 (1) 0

RC + RPf n (%) 238 (71) 115 (35)

Valoare pd < 10-10

Scăderea proteinei plasmatice n = 336 n = 331

M populaţieg n = 667 >= 90 % n (%) 151 (45) 34 (10)

Timpul până la primul răspuns RC + RP

Mediană 1,4 luni 4,2 luni

Durata medianăa a răspunsului

RCf 24,0 luni 12,8 luni

RC + RPf 19,9 luni 13,1 luni

Timpul până la următorul tratament

Evenimente n (%) 224 (65,1) 260 (76,9)

Medianăa 27,0 luni 19,2 luni (IÎ 95 %) (24,7, 31,1) (17,0, 21,0)

Rată de riscb 0,557 (IÎ 95 %) (0,462, 0,671)

Valoare pc < 0,000001 a Estimare Kaplan-Meier.

b Estimarea ratei de risc se bazează pe modelul Cox de risc proporţional, adaptat pentru factorii de stratificare: ß2-microglobulină, albumină şi regiune geografică. O rată de risc mai mică decât 1 indică un avantaj pentru VMP c Valoarea nominală a p calculată cu testul log-rank stratificat; adaptat pentru factorii de stratificare: β2-microglobulină, albumină şi regiune geografică d Valoarea p pentru Rata de Răspuns (RC + RP) din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat pentru factori de stratificare e Populaţia evaluabilă include pacienţii care au avut boală măsurabilă în momentul iniţial f RC = Răspuns complet; RP = Răspuns parţial. Criterii EBMT g Toţi pacienţii randomizaţi cu mielom secretor

* Rata de supravieţuire actualizată pe baza unei valori mediane a duratei de urmărire de 60,1 luni

IÎ = Interval de încredere

Pacienţi eligibili pentru transplant de celule stem

Două studii randomizate, deschise, multicentrice, de fază III (IFM-2005-01, MMY-3010) s-au desfăşurat pentru a demonstra siguranţa şi eficacitatea bortezomib în asocieri duble şi triple cu alte substanţe chimioterapice, ca terapie de inducţie înaintea transplantului de celule stem, la pacienţi cu mielom multiplu, netrataţi anterior.

În studiul IFM-2005-01 tratamentul cu bortezomib în asociere cu dexametazonă [BzmbDx, n = 240] a fost comparat cu tratamentul cu vincristină- doxorubicină-dexametazonă [VDDx, n = 242]. La pacienţii din grupul de tratament cu BzmbDx s-au administrat patru cicluri de 21 de zile, fiecare constând din bortezomib (1,3 mg/m2 administrat intravenos de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi 11) şi dexametazonă administrată pe cale orală (40 mg/zi în zilele 1 - 4 şi zilele 9 - 12, în Ciclurile 1 şi 2, şi în zilele 1 - 4 în Ciclurile 3 şi 4).

Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 198 (82 %) pacienţi şi la 208 (87 %) din pacienţii din grupurile de tratament cu VDDx şi, respectiv BzmbDx; la majoritatea pacienţilor s-a efectuat o singură procedură de transplant. Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta medie a pacienţilor din studiu a fost de 57 de ani, 55 % dintre pacienţi erau de sex masculin şi 48 % dintre pacienţi au prezentat risc citogenetic mare. Durata mediană a tratamentului a fost de 13 săptămâni pentru grupul

VDDx şi de 11 săptămâni pentru grupul BzmbDx. Numărul median de cicluri administrate ambelor grupuri a fost de 4 cicluri. Criteriul final principal de eficacitate al studiului a fost rata de răspuns post-inducţie (RC+nRC). O diferenţă a ratei de răspuns semnificativă statistic a RC+nRC s-a observat în favoarea grupului la care s-a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă. Alte criterii secundare de evaluare a eficacităţii au inclus ratele de răspuns post-transplant (RC+nRC,

RC+nRC+RPFB+RP), supravieţuirea fără progresia bolii, supravieţuire generală. Rezultatele de eficacitate principale sunt prezentate în Tabelul 12.

Tabelul 12: Rezultatele de eficacitate din studiul IFM-2005-01

Criterii finale BzmbDx VDDx OR; IÎ 95 %; Valoare Pa

IFM-2005-01 N = 240 (populaţia în N = 242 (populaţia în intenţie de tratament) intenţie de tratament)

RR (Post-inducţie)

*RC+nRC 14,6 (10,4, 19,7) 6,2 (3,5, 10,0) 2,58 (1,37, 4,85); 0,003

RC+nRC+RPFB+RP 77,1 (71,2, 82,2) 60,7 (54,3, 66,9) 2,18 (1,46, 3,24); < 0,001 % (IÎ 95 %)

RR (Post-transplant)b

RC+nRC 37,5 (31,4, 44,0) 23,1 (18,0, 29,0) 1,98 (1,33, 2,95); 0,001

RC+nRC+RPFB+RP 79,6 (73,9, 84,5) 74,4 (68,4, 79,8) 1,34 (0,87,2,05); 0,179 % (IÎ 95 %)

IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; nRC = răspuns apropiat de răspunsul complet; RR = rată de răspuns;

Bzmb = bortezomib; BzmbDx = bortezomib, dexametazonă; VDDx = vincristină, doxorubicină, dexametazonă;

RPFB = răspuns parţial foarte bun; RP = răspuns parţial, OR = risc relativ estimat.

* Criteriul final principal a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru tabele stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.

b Se referă la rata răspunsului după al doilea transplant la pacienţii la care s-a efectuat al doilea transplant (42/240 [18 % ] la pacienţii din grupul BzmbDx şi 52/242 [21 %] la pacienţii din grupul VDDx).

Notă: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine Bzmb.

În studiul MMY-3010 tratamentul de inducţie cu bortezomib în asociere cu talidomidă şi dexametazonă [BzmbTDx, n = 130] a fost comparat cu tratamentul cu talidomidă - dexametazonă [TDx, n = 127]. La pacienţii din grupul de tratament cu BzmbTDx s-au administrat şase cicluri de 4 săptămâni, fiecare constând din bortezomib (1,3 mg/m2 administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmat de o perioadă de pauză de 17 zile începând din ziua 12 şi până în ziua 28), dexametazonă (doză de 40 mg administrată pe cale orală în zilele 1 - 4 şi zilele 8 - 11) şi talidomidă (administrare pe cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1 - 14, apoi doza este crescută la 100 mg în zilele 15 - 28 şi ulterior la 200 mg zilnic).

Un singur transplant autolog de celule stem s-a efectuat la 105 (81 %) pacienţi din grupul de tratament cu BzmbTDx şi la 78 (61 %) pacienţi din grupul de tratament cu TDx. Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacienţilor din grupurile BzmbTDx şi, respectiv TDx a fost de 57 de ani, respectiv 56 de ani, 99 %, respectiv 98 % dintre pacienţi au aparţinut rasei albe şi 58 %, respectiv 54 % dintre pacienţi au fost de sex masculin. În grupul de tratament BzmbTDx, 12 % dintre pacienţi au fost clasificaţi ca având risc mare citogenetic comparativ cu 16 % dintre pacienţii din grupul de tratament TDx. Durata mediană a tratamentului a fost de 24,0 săptămâni şi numărul median de cicluri de tratament administrate a fost de 6,0, iar tratamentul a fost uniform în grupurile de tratament.

Criteriul final principal de eficacitate al studiului a constat în ratele de răspuns post-inducţie şi post-transplant (RC+nRC). A fost observată o diferenţă semnificativă statistic a RC+nRC în favoarea grupului la care s-a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă şi talidomidă. Alte criterii secundare de evaluare a eficacităţii au inclus supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea generală. Rezultatele de eficacitate principale sunt prezentate în Tabelul 13.

Tabelul 13: Rezultatele de eficacitate din studiul MMY-3010

Criterii finale BzmbTDx TDx OR; IÎ 95 %; Valoare Pa

MMY-3010 N = 130 (populaţia în N = 127 (populaţia în intenţie de tratament) intenţie de tratament)

* RR (Post-inducţie)

RC+nRC 49,2 (40,4, 58,1) 17,3 (11,2, 25,0) 4,63(2,61, 8,22); < 0,001a

RC+nRC+RP% (IÎ 84,6 (77,2, 90,3) 61,4 (52,4, 69,9) 3,46(1,90, 6,27); < 0,001a 95 %)

* RR (Post-transplant)

RC+nRC 55,4 (46,4, 64,1) 34,6 (26,4, 43,6) 2,34(1,42, 3,87); 0,001a

RC+nRC+RP% (IÎ 77,7 (69,6, 84,5) 56,7 (47,6, 65,5) 2,66(1,55, 4,57);< 0,001a 95 %)

IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; nRC = răspuns apropiat de răspunsul complet; RR = rată de răspuns;

Bzmb = bortezomib; BzmbTDx = bortezomib, talidomidă, dexametazonă; TDx = talidomidă, dexametazonă; RP = răspuns parţial; OR = risc relativ estimat

* Criteriul final principal a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru tabele stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.

Notă: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine Bzmb.

Eficacitatea clinică în cazul mielomului multiplu refractar la tratament sau recidivant

Siguranţa şi eficacitatea bortezomib (administrat intravenos) s-au evaluat în 2 studii clinice cu doza recomandată de 1,3 mg/m2: un studiu de Fază III randomizat, studiu comparativ (APEX) cu dexametazonă (Dex), la 669 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere, la care s-au administrat anterior 1 - 3 linii de tratament şi un studiu de Fază II cu un singur braţ, la 202 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere, la care s-au administrat anterior cel puţin 2 cicluri de tratament şi la care s-a observat progresia bolii în cursul tratamentului cel mai recent.

În studiul clinic de Fază III, tratamentul cu bortezomib a condus la o creştere semnificativă a timpului până la progresia bolii, o supravieţuire semnificativ crescută şi o rată de răspuns semnificativ mai mare, comparativ cu tratamentul cu dexametazonă (vezi Tabelul 14), la toţi pacienţii precum şi la pacienţii la care s-a administrat anterior un ciclu de tratament. Ca rezultat al analizei interimare programate, braţul de tratament cu dexametazonă a fost oprit la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor şi tuturor pacienţilor randomizaţi la tratament cu dexametazonă li s-a administrat bortezomib, indiferent de statutul bolii. Din cauza acestei administrări încrucişate precoce, durata mediană de supraveghere la pacienţii care au supravieţuit a fost de 8,3 luni. Atât la pacienţii refractari la ultimul ciclu anterior de tratament, cât şi la cei care nu au fost refractari la tratament, supravieţuirea totală a fost crescută semnificativ şi rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în braţul la care s-a administrat bortezomib.

Dintre cei 669 pacienţi incluşi în studiu, 245 (37 %) aveau vârsta de 65 ani sau peste. Parametrii de răspuns la tratament precum şi TTP (timpul până la progresia bolii) au rămas semnificativ mai buni pentru bortezomib, independent de vârstă. Indiferent de valorile iniţiale ale β2-microglobulinei, toţi parametrii de eficacitate (timpul până la progresia bolii şi supravieţuirea totală, precum şi rata de răspuns) au fost îmbunătăţiţi semnificativ în braţul la care s-a administrat bortezomib.

În populaţia refractară din studiul clinic de fază II, răspunsurile au fost stabilite de un comitet independent de evaluare şi criteriile de răspuns au fost cele ale Grupului European de Transplant de

Măduvă Osoasă. Mediana supravieţuirii tuturor pacienţilor incluşi a fost de 17 luni (limite extreme < 1 şi 36+ luni). Această supravieţuire a fost mai mare decât mediana de supravieţuire de şase-nouă luni anticipată de investigatorii clinicieni consultanţi pentru o populaţie similară de pacienţi. Prin analiza multivariabilă, rata răspunsului a fost independentă de tipul mielomului, statutul de performanţă, statutul deleţiei cromozomului 13 sau de numărul sau tipul tratamentelor anterioare.

Pacienţii la care s-au administrat anterior 2 sau 3 cicluri de tratament au prezentat o rată de răspuns de 32 % (10/32) şi pacienţii la care s-au administrat mai mult de 7 cicluri de tratament au prezentat o rată de răspuns de 31 % (21/67).

Tabelul 14: Rezumatul consecinţelor bolii din studiile de fază III (APEX) şi II Fază III Fază III Fază III Fază II > 1 ciclu anterior de ≥ 2 tratament cicluri

Toţi pacienţii 1 ciclu anterior de anterioatratament re de tratament

Evenimente în Bzmb Dex Bzmb Dex Bzmb Dex Bzmb funcţie de timp n = 333a n = 336a n = 132a n = 119a n = 200a n = 217a n = 202a

TTP, (zile) 189b 106b 212d 169d 148b 87b 210 [IÎ 95 %] [148, 211] [86, 128] [188, [105, [129, [84, 107] [154, 267] 191] 192] 281]

Supravieţuire la 1 an, % 80d 66d 89d 72d 73 62 [IÎ 95 %] [74,85] [59,72] [82,95] [62,83] [64,82] [53,71] 60

Cel mai bun Bzmb Dex Bzmb Dex Bzmb Dex Bzmb răspuns n = 315c n = 312c n = 128 n = 110 n = 187 n = 202 n = 193 (%)

RC 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**

RC+nRC 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**

RC+nRC+RP 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**

RC+nRC+RP+R 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** Fază III Fază III Fază III Fază II > 1 ciclu anterior de ≥ 2 tratament cicluri

Toţi pacienţii 1 ciclu anterior de anterioatratament re de tratament

M

Durata mediană 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385*

Zile (luni)

Timpul până la 43 43 44 46 47 38* răspuns

RC+RP (zile) a Populaţia cu intenţie de tratament (ITT) b Valoarea p din testul log-rank stratificat; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după istoricul terapeutic; p < 0,0001. c Populaţia care răspunde include pacienţii care au avut boală detectabilă la momentul iniţial şi la care s-a administrat cel puţin o doză de medicament de studiu. d Valoarea p din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat pentru factori de stratificare; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după istoricul terapeutic

* RC+RP+RM **RC = RC, (IF-); nRC = RC (IF+)

NA = nu se aplică, NE = nu s-a estimat

TTP = Timpul până la progresia bolii

IÎ = Interval de încredere

Bzmb = bortezomib; Dex = dexametazonă

RC = Răspuns complet; nRC = Răspuns apropiat de răspunsul complet

RP = Răspuns parţial; RM = Răspuns minim

În studiul clinic de fază II, pacienţii la care nu s-a obţinut un răspuns optim la tratamentul cu bortezomib în monoterapie au putut utiliza doze mari de dexametazonă în asociere cu bortezomib.

Protocolul a permis pacienţilor să utilizeze dexametazonă dacă au prezentat un răspuns suboptimal la monoterapia cu bortezomib. Un număr total de 74 pacienţi evaluabili au utilizat dexametazonă în asociere cu bortezomib. Optsprezece procente din pacienţi au obţinut sau au prezentat un răspuns ameliorat [RM (11 %) sau RP (7 %)] la tratamentul asociat.

Eficacitatea clinică a administrării subcutanate de bortezomib la pacienţi cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament

Un studiu deschis, randomizat, de fază III pentru demonstrarea non-inferiorităţii a comparat eficacitatea şi siguranţa administrării subcutanate de bortezomib versus administrarea intravenoasă.

Acest studiu a inclus 222 de pacienţi cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament, care au fost randomizaţi în raport de 2:1 să primească 1,3 mg/m2 de bortezomib, pe cale subcutanată sau intravenoasă timp de 8 cicluri. Pacienţilor care după 4 cicluri nu au obţinut un răspuns optim (mai puţin decât Răspuns Complet [RC]) la terapia cu bortezomib administrat în monoterapie, li s-a permis să primească dexametazonă 20 mg zilnic în ziua de administrare şi după administrarea bortezomib.

Au fost excluşi pacienţii care la momentul iniţial aveau neuropatie periferică de grad ≥ 2 sau un număr de trombocite < 50 000/µl. Un număr total de 218 pacienţi au fost evaluabili pentru răspuns.

Acest studiu şi-a atins obiectivul principal de non-inferioritate a ratei de răspuns (RC+RP) după 4 cicluri de tratament cu bortezomib în monoterapie, pentru ambele căi de administrare, atât cea subcutanată cât şi cea intravenoasă, 42 % în ambele grupuri. În plus, obiectivul final secundar de eficacitate corelat cu răspunsul şi durata de timp până la apariţia evenimentului a demonstrat rezultate concordante atât pentru administrarea subcutanată, cât şi pentru cea intravenoasă (Tabelul 15).

Tabelul 15: Rezumatul analizelor de eficacitate ce compară administrarea subcutanată şi cea intravenoasă a a bortezomib Braţul de administrare Braţul de administrare intravenoasă subcutanată a bortezomib a bortezomib

Populaţia evaluabilă dpdv al n = 73 n = 145 răspunsului

Rata răspunsului după 4 cicluri n (%)

RRG (RC+RP) 31 (42) 61 (42)

Valoare pa 0,00201

RC n (%) 6 (8) 9 (6)

RP n (%) 25 (34) 52 (36) nRC n (%) 4 (5) 9 (6)

Rata Răspunsului după 8 cicluri n (%)

RRG (RC+RP) 38 (52) 76 (52)

Valoare pa 0,0001

RC n (%) 9 (12) 15 (10)

RP n (%) 29 (40) 61 (42) nRC n (%) 7 (10) 14 (10)

Populaţia cu intenţie de tratamentb n = 74 n = 148

TPP, luni 9,4 10,4 (IÎ 95 %) (7,6, 10,6) (8,5, 11,7)

Rata de risc (IÎ 95 %)c 0,839 (0,564, 1,249)

Valoare pd 0,38657

Supravieţuire în absenţa 8,0 10,2 progresiei bolii, luni (IÎ 95 %) (6,7, 9,8) (8,1, 10,8)

Rata de risc (IÎ 95 %)c 0,824 (0,574, 1,183)

Valoare pd 0,295

Supravieţuirea globală 1-an (%)e 76,7 72,6 (IÎ 95 %) (64,1, 85,4) (63,1, 80,0) a Valoarea p este pentru ipoteza de non-inferioritate, conform căreia braţul s.c. îşi păstrează cel puţin 60 % din rata răspunsului pentru braţul i.v. b Au fost înrolaţi în studiu 222 de subiecţi; 221 de subiecţi au fost trataţi cu bortezomib c Estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de linii terapeutice anterioare. d Testul log rank ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de linii terapeutice anterioare. e Durata mediană a urmăririi este de 11,8 luni

Asocierea terapeutică cu bortezomib și doxorubicină lipozomală pegylată (studiul

DOXIL-MMY-3001)

Un studiu multicentric, de fază III, randomizat, cu grupuri paralele, deschis, a fost efectuat la 646 pacienţi pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată comparativ cu monoterapia cu bortezomib la pacienţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puţin 1 tratament anterior şi care nu au înregistrat progresie a bolii în timpul terapiei cu antracicline.

Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost TTP, în timp ce obiectivele secundare de eficacitate au fost SG şi RRG (RC + RP), utilizând criteriile Grupului European pentru Sânge şi

Transplant de Măduvă (EBMT).

O analiză intermediară definită în protocol (pe baza a 249 evenimente TTP) a condus la întreruperea prematură a studiului din motive de eficacitate. Această analiză interimară a indicat o scădere a riscului de TTP cu 45 % (IÎ 95 %, 29 - 57 %, p < 0,0001) pentru pacienţii trataţi cu asocierea terapeutică cu bortezomib şi doxorubicină lipozomală pegylată. Mediana TPP a fost de 6,5 luni pentru pacienţii trataţi cu bortezomib în monoterapie, comparativ cu 9,3 luni pentru pacienţii cărora li s-a administrat terapie de asociere cu bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată. Aceste rezultate, deşi nu foarte elaborate, au constituit analiza finală definită de protocol.

Analiza finală referitoare la SG realizată după o perioadă mediană de urmărire de 8,6 ani, nu a înregistrat diferenţe semnificative a SG între cele două braţe de tratament. Valoarea mediană a SG a fost de 30,8 luni (IÎ 95 %; 25,2 - 36,5 luni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat bortezomib ca monoterapie şi 33,0 luni (IÎ 95 %; 28,9 - 37,1 luni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat tratamentul asociat bortezomib cu doxorubicină lipozomală pegylată.

Asocierea terapeutică cu bortezomib şi dexametazonă

În lipsa unei comparaţii directe între monoterapia cu bortezomib şi asocierea terapeutică cu bortezomib şi dexametazonă la pacienţi cu mielom multiplu progresiv, s-a efectuat o analiză statistică pe perechi corespunzătoare pentru a compara rezultatele obţinute în braţul de tratament nerandomizat cu bortezomib în asociere cu dexametazonă (studiul deschis, de fază II, MMY-2045), cu rezultatele obţinute în braţele de tratament cu bortezomib în monoterapie din diferite studii randomizate, de fază

III (M34101-039 [APEX ] şi DOXIL MMY-3001) cu aceeaşi indicaţie.

Analiza pe perechi corespunzătoare este o metodă statistică în care pacienţii din grupul de tratament (de exemplu, bortezomib în asociere cu dexametazonă) şi pacienţii din grupul de comparaţie (de exemplu, bortezomib) sunt comparabili în ceea ce priveşte factorii de confuzie prin asocierea individuală a subiecţilor din studiu. Aceasta minimalizează efectele factorilor de confuzie observaţi atunci când se estimează efectele tratamentului, folosind date care nu sunt randomizate.

Au fost identificate o sută douăzeci şi şapte de perechi corespunzătoare pacienţilor. Analiza a demonstrat îmbunătăţirea RRG (RC + RP) (risc relativ 3,769, IÎ 95 % 2,045 - 6,947, p < 0,001), SFP (rata de risc 0,511; IÎ 95 % 0,309 - 0,845; p = 0,008), TTP (rata de risc 0,385; IÎ 95 % 0,212 - 0,698, p = 0,001) pentru bortezomib în asociere cu dexametazonă comparativ cu monoterapia cu bortezomib.

Sunt disponibile informaţii limitate cu privire la repetarea tratamentului cu bortezomib la pacienţii cu mielom multiplu recidivat.

Studiul MMY-2036 (RETRIEVE) de fază II, cu un singur braţ, deschis, a fost realizat în vederea determinării eficacităţii şi siguranţei la repetarea tratamentului cu bortezomib. În cazul a o sută treizeci de pacienţi (cu vârsta ≥ 18 ani) cu mielom multiplu care au avut anterior cel puţin un răspuns parţial la schemele terapeutice care au conţinut şi bortezomib s-a repetat tratamentul din cauza progresiei bolii. A fost început tratamentul cu bortezomib la cel puţin 6 luni după tratamentul anterior, cu ultima doză tolerată de 1,3 mg/m2 (n = 93) sau ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) şi s-a administrat în zilele 1, 4, 8 şi 11 la interval de 3 săptămâni, timp de maximum 8 cicluri de tratament, fie în monoterapie, fie în asociere cu dexametazonă, în conformitate cu standardul de îngrijire. Dexametazona a fost administrată în asociere cu bortezomib la 83 pacienţi în Ciclul 1, cu un număr suplimentar de 11 pacienţi cărora li s-a administrat dexametazonă în timpul ciclurilor de repetare a tratamentului cu bortezomib.

Criteriul final principal a fost cel mai bun răspuns confirmat la repetarea tratamentului şi a fost evaluat pe baza criteriilor EBMT. Rata de răspuns cea mai bună generală (RC + RP) la repetarea tratamentului la 130 pacienţi a fost de 38,5 % (IÎ 95 %: (30,1, 47,4).

Eficacitatea clinică la pacienţii cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior

Studiul LYM-3002 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis ce a evaluat eficacitatea şi siguranţa terapiei de asociere cu bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BzmbR-CAP; n = 243), comparativ cu terapia cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison (R-CHOP; n = 244), la pacienţi adulţi cu LCM, netrataţi anterior (stadiul II, III sau IV).

Pacienţii din braţul de tratament cu BzmbR-CAP au primit bortezomib (1,3 mg/m2; în zilele 1, 4, 8, 11, cu o perioadă de pauză între zilele 12 - 21), rituximab 375 mg/m2 intravenos. în ziua 1; ciclofosfamidă 750 mg/m2 intravenos. in ziua 1; doxorubicină 50 mg/m2 intravenos. în ziua 1; şi prednison 100 mg/m2 oral, în ziua 1 până în ziua 5 a ciclului de tratament cu bortezomib cu durata de 21 zile. Pacienţii care au avut un răspuns documentat pentru prima dată în ciclul 6, au primit două cicluri suplimentare de tratament.

Criteriul final principal de eficacitate a fost supravieţuirea fără progresia bolii, bazat pe evaluarea

Comitetului independent de evaluare (IRC). Obiectivele secundare au inclus durata de timp până la progresia bolii (TTP), durata de timp până la următorul tratament anti-limfom (TNT), durata intervalului fără tratament (TFI), rata răspunsului global (RRG) şi rata răspunsului complet (RC/

RCn), supravieţuirea globală (SG) şi durata răspunsului.

Caracteristicile demografice şi caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost în general bine echilibrate între cele două braţe de tratament: vârsta medie a pacienţilor a fost 66 ani, 74 % au fost de sex masculin, 66 % au fost caucazieni şi 32 % asiatici, 69 % dintre pacienţi au avut un aspirat medular pozitiv şi /sau o biopsie de măduvă osoasă pozitivă pentru LCM, 54 % dintre pacienţi au avut un scor ≥ 3 al Indicelui Internaţional de Prognostic (IPI), iar 76 % au avut boală în Stadiul IV. Durata tratamentului (medie = 17 săptămâni) şi durata de urmărire (medie = 40 luni) au fost comparabile în ambele braţe de tratament. Pacienţii din ambele braţe de tratament au fost trataţi în medie cu 6 cicluri de tratament iar 14 % din subiecţii din grupul BzmbR-CAP şi 17 % din pacienţii din grupul R-CHOP au primit 2 cicluri suplimentare de tratament. Majoritatea pacienţilor din ambele grupuri au finalizat tratamentul, 80 % în grupul BzmbR-CAP şi 82 % în grupul R-CHOP. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 16:

Tabelul 16: Rezultate privind eficacitatea din studiul LYM-3002

Criteriul final de eficacitate BzmbR-CAP R-CHOP n: pacienţi ITT 243 244

Supravieţuire fără progresia bolii (IRC)a

Evenimente n (%) 133 (54,7 %) 165 (67,6 %) RRb (IÎ 95 %) = 0,63

Medianac (IÎ 95 %) (luni) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) (0,50; 0,79)

Valoarea pd < 0,001

Rata de răspuns n: pacienţi cu răspuns evaluabil 229 228

Răspuns complet global (RC+RCn)f 122 (53,3 %) 95 (41,7 %) ORe (IÎ 95 %) = 1,688 n(%) (1,148; 2,481)

Valoarea pg = 0,007

Răspuns global ( RC+RCn +RP)h 211 (92,1 %) 204 (89,5 %) ORe (IÎ 95 %) = 1,428 n(%) (0,749; 2,722)

Valoarea pg=0,275 a bazată pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC) (doar date radiografice). b estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. O rată de risc < 1 indică un avantaj în favoarea BzmbR-CAP. c pe baza estimatorului de produs limită Kaplan-Meier. d pe baza testului Log rank stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. e se utilizează estimarea Mantel-Haenszel privind riscul relativ estimat frecvent pentru tabelele de stratificare, în care factori de stratificare sunt riscul IPI şi stadiul bolii. Un risc relativ estimat (OR) > 1 indică un avantaj în favoarea BzmbR-CAP. f Include toate RC+RCn, în funcţie de IRC, măduvă osoasă şi LDH. gValoarea-p din testul chi-pătrat după Cochran Mantel-Haenszel, în care factori de stratificare sunt IPI şi stadiul bolii. h Include toate evaluările radiografice RC+RCn+RP efectuate de IRC indiferent de verificarea în funcţie de măduva osoasă şi

LDH.

RC = Răspuns complet; RCn = Răspuns complet neconfirmat; RP = răspuns parţial; IÎ = Interval de încredere, RR = risc relativ;

OR = risc relativ estimat; ITT = Intenţia de tratament

Mediana SFP conform evaluării investigatorului a fost de 30,7 luni în grupul de tratament cu BzmbR-

CAP şi de 16,1 luni în grupul de tratament cu R-CHOP (risc relativ [RR] = 0,51; p < 0,001). Un beneficiu semnificativ statistic (p < 0,001) în favoarea grupului de tratament cu BzmbR-CAP faţă de grupul de tratament cu R-CHOP a fost observat pentru TTP (mediana 30,5 comparativ cu 16,1 luni),

TNT (mediana 44,5 comparativ cu 24,8 luni) şi TFI (mediana 40,6 comparativ cu 20,5 luni ). Durata medie a răspunsului complet a fost 42,1 luni în grupul de tratament cu BzmbR-CAP, comparativ cu 18 luni în grupul de tratament cu R-CHOP. Durata răspunsului global a fost cu 21,4 luni mai mare în grupul de tratament cu BzmbR-CAP (mediana 36,5 luni comparativ cu 15,1 luni în grupul de tratament cu R-CHOP). Analiza finală pentru SG a fost efectuată după o durată medie de urmărire de 82 de luni. Valoarea mediană a SG a fost de 90,7 luni pentru grupul de tratament cu VcR-CAP comparativ cu 55,7 luni pentru grupul R-CHOP (RR = 0,66; p=0,001). Diferenţa finală medie observată între cele două grupuri de tratament în ceea ce priveşte SG a fost de 35 de luni.

Pacienţi trataţi anterior pentru amiloidoza cu lanţuri uşoare (LA)

Un studiu de fază I/II deschis, nerandomizat, a fost efectuat pentru a determina siguranţa şi eficacitatea bortezomib la pacienţii trataţi anterior pentru amiloidoză cu lanţuri uşoare (LA). Pe parcursul studiului nu au fost observate noi motive de îngrijorare legate de siguranţă şi în mod particular bortezomib nu a produs o agravare a afectării organelor ţintă (inimă, rinichi şi ficat). Într-o analiză experimentală a eficacităţii, la 49 de pacienţi evaluabili, trataţi cu doza maximă admisă de 1,6 mg/m2 pe săptămână şi 1,3 mg/m2 de două ori pe săptămână, a fost raportată o rată de răspuns de 67,3 % (incluzând o rată a RC de 28,6 %) măsurată prin răspuns hematologic (proteina M). Pentru acest grup, rata de supravieţuire combinată la 1 an a fost de 88,1 %.

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu bortezomib pentru toate subgrupuri de copii şi adolescenţi cu mielom multiplu şi cu limfom cu celule de mantă (vezi pct 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Un studiu de fază II, cu un singur braț de tratament, desfășurat de Grupul de Oncologie Pediatrică pentru evaluarea activității, siguranței și farmacocineticii a evaluat efectul adăugării bortezomib la chimioterapia de re-inducție cu medicamente multiple la pacienți copii și adolescenți și tineri adulți cu tumori maligne ale țesutului limfoid (leucemie limfoblastică acută [LLA] cu celule pre-B, LLA cu celule T, și limfom limfoblastic [LL] cu celule T). Un regim eficient de chimioterapie de reinducție cu medicamente multiple a fost administrat în 3 blocuri. Bortezomib a fost administrat doar în

Blocurile 1 și 2 pentru a evita eventualele toxicități ce se pot suprapune cu medicamentele administrate concomitent în Blocul 3.

Răspunsul complet (RC) a fost evaluat la încheierea Blocului 1. La pacienții cu LLA-B care au recidivat în termen de 18 luni de la diagnosticare (n = 27) rata RC a fost de 67% (IÎ 95%: 46, 84); rata de supraviețuire fără evenimente timp de 4 luni a fost de 44% (IÎ 95%: 26, 62). La pacienții cu LLA-

B care au recidivat în termen de 18-36 luni de la diagnosticare (n = 33) rata RC a fost de 79% (IÎ 95%: 61, 91) iar rata de supraviețuire fără evenimente timp de 4 luni a fost de 73% (IÎ 95%: 54, 85).

Rata RC la pacienții cu LLA cu celule T aflați la prima recidivă (n = 22) a fost de 68% (IÎ 95%: 45, 86) iar rata de supraviețuire fără evenimente timp de 4 luni a fost de 67% (IÎ 95%: 42, 83). Datele raportate privind eficacitatea sunt considerate ca fiind neconcludente (vezi pct. 4.2).

Un număr de 140 pacienți cu LLA sau LL au fost înrolați și evaluați pentru siguranță; vârsta medie a fost de 10 ani (interval 1-26). Nu au fost observate precocupări noi legate de siguranță în contextul asocierii bortezomib cu regimul standard de chimioterapie de bază la copii și adolescenți cu LLA cu celule pre-B. Următoarele reacții adverse (Grad ≥ 3) au fost observate cu o frecvență superioară pentru regimul terapeutic ce includea și bortezomib în comparație cu un studiu de control desfășurat anterior în care regimul de bază se administra în monoterapie: în Blocul 1 neuropatie senzitivă periferică (3% comparativ cu 0%); ileus (2,1% comparativ cu 0%); hipoxie (8% comparativ cu 2%).

În acest studiu nu au fost disponibile informații privind eventuale sechele sau ratele de rezolvare ale neuropatiilor periferice. De asemenea, a fost observată o frecvență crescută a infecțiilor cu neutropenie de grad ≥ 3 (24% comparativ cu 19% în Blocul 1 și 22% comparativ cu 11% în Blocul 2) valori crescute ale ALT (17% comparativ cu 8% în Blocul 2), hipopotasemie (18% comparativ cu 6% în Blocul 1 și 21% comparativ cu 12% în Blocul 2) și hiponatremie (12% comparativ cu 5% în Blocul 1 și 4% comparativ cu 0 în Blocul 2).

După administrarea intravenoasă în bolus a unei doze de 1,0 mg/m2 şi 1,3 mg/m2 la 11 pacienţi cu mielom multiplu şi valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 50 ml/min, mediile concentraţiilor plasmatice maxime de bortezomib după prima doză au fost de 57 şi respectiv 112 ng/ml. La următoarele administrări, mediile concentraţiilor plasmatice maxime observate au fost cuprinse între 67 până la 106 ng/ml pentru doza de 1,0 mg/m2 şi de la 89 la 120 ng/ml, pentru doza de 1,3 mg/m2.

În urma injectării intravenoase în bolus sau a injectării subcutanate a unei doze de 1,3 mg/m2 la pacienţi cu mielom multiplu (n = 14 în grupul cu administrare intravenoasă, n = 17 în grupul cu administrare subcutanată), expunerea sistemică totală după administrarea dozelor repetate (ASClast) a fost echivalentă pentru administrările subcutanate şi intravenoase. Cmax după administrare subcutanată (20,4 ng/ml) a fost mai mică decât după administrare i.v. (223 ng/ml). Raportul mediei geometrice

ASClast a fost de 0,99 şi intervalele de încredere de 90 % au fost 80,18 % - 122,80 %.

Volumul mediu de distribuţie (Vd) al bortezomibului a variat între 1 659 litri şi 3 294 litri după administrarea intravenoasă în doză unică sau doze multiple de 1,0 mg/m2 sau de 1,3 mg/m2 la pacienţii cu mielom multiplu. Aceasta sugerează că bortezomibul se distribuie într-o mare măsură în ţesuturile periferice. Într-un interval de concentraţii de bortezomib de la 0,01 g/ml până la 1,0 g/ml, la om, legarea de proteinele plasmatice in vitro a atins o medie de 82,9 %. Fracţia de bortezomib legată de proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentraţie.

Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani şi izoenzime umane ale citocromului P450 expresie a

ADNc indică faptul că bortezomib este metabolizat oxidativ în principal via enzimele 3A4, 2C19 şi 1A2 ale citocromului P450. Calea metabolică principală este deborinarea pentru a forma doi metaboliţi deboronaţi care sunt ulterior hidroxilaţi la diferiţi metaboliţi. Metaboliţii deborinaţi ai bortezomibului nu prezintă activitate de inhibare a proteazomului 26S.

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T1/2) al bortezomibului după doze multiple a variat între 40 - 193 de ore. Bortezomib este eliminat mai rapid după prima doză în comparaţie cu dozele ulterioare. Media clearance-ului corporal total a fost de 102 şi 112 l/oră după prima doză, pentru doze de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2 şi a variat de la 15 la 32 l/oră şi 18 la 32 l/oră după doze ulterioare, pentru doze de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2.

Efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii bortezomib a fost evaluat într-un studiu de fază I pe perioada primului ciclu terapeutic, la 61 de pacienţi care au în principal tumori solide şi grade variate de disfuncţie hepatică cu doze variate de bortezomib de la 0,5 la 1,3 mg/m2.

Comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, insuficiența hepatică uşoară nu a influențat ASC a dozei normalizate de bortezomib. Cu toate acestea, valorile ASC medii ale dozei normalizate au crescut cu aproximativ 60 % la pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă. O doză de iniţiere mai scăzută este recomandată la pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2, Tabelul 6).

A fost efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu diverse grade de insuficiență renală care au fost clasificaţi în funcţie de valorile clearance-ului astfel:

funcţie renală normală (Cl Cr > 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), insuficiență renală uşoară (Cl Cr = 40 - 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), insuficiență renală moderată (Cl Cr = 20 - 39 ml/min/1,73 m2, n = 9) şi insuficiență renală severă (Cl Cr< 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). A fost inclus în studiu şi un grup de pacienţi care efectuau dializă cărora li s-a administrat tratament după dializă (n = 8). Pacienţilor li s-a administrat bortezomib intravenos în doză de 0,7 - 1,3 mg/m2 de două ori pe săptămână. Expunerea la bortezomib (ASC şi Cmax corectate în funcţie de doză) au fost comparabile pentru toate grupurile (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica bortezomib a fost descrisă după administrarea de două ori pe săptămână în bolus intravenos a unei doze de 1,3 mg/m2 la 104 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta între 2-16 ani) cu leucemie limfoblastică acută (LLA) sau leucemie mieloidă acută (LMA). Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, clearance-ul bortezomib crește proporțional cu aria suprafeței corporale (ASC). Media geometrică (%CV) a clearance-ului a fost de 7,79 (25%) l/h/m2, volumul de distribuție la starea de echilibru a fost de 834 (39%) l/m2, iar timpul de înjumătățire prin eliminare a fost de 100 (44%) ore. După corectarea în funcție de efectul ASC, alte date demografice, precum vârsta, greutatea corporală și sexul nu au avut efecte clinic semnificative asupra clearance-ului bortezomib. Clearanceul bortezomib normalizat în funcție de ASC la pacienți copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la adulți.

La evaluarea in vitro a aberaţiilor cromozomiale, utilizând celule ovariene de hamster chinezesc (CHO), la concentraţii mici de 3,125 μg/ml, care a fost concentraţia cea mai mică studiată, bortezomibul a prezentat un rezultat pozitiv privind activitatea clastogenică (aberaţii cromozomiale structurale). Bortezomibul nu a prezentat genotoxicitate când a fost testat prin evaluarea mutagenităţii in vitro (testul Ames) şi in vivo prin testul micronucleilor la şoarece.

Studiile de toxicitate asupra dezvoltării la şobolan şi iepure au prezentat efecte letale embrio-fetale la doze toxice pentru femelă, dar nu şi toxicitate directă embrio-fetală la doze mai mici decât dozele toxice pentru femela gestantă. Nu s-au realizat studii de fertilitate, dar evaluarea ţesuturilor implicate în funcţia reproductivă a fost efectuată în studiile de toxicitate generală. Într-un studiu cu durata de 6 luni la şobolan s-au observat efecte degenerative atât în testicule, cât şi în ovare. De aceea, este probabil ca bortezomib să prezinte efect potenţial asupra fertilităţii masculine sau feminine. Nu s-au realizat studii de dezvoltare peri- şi postnatală.

În studii multi-ciclu de toxicitate generală efectuate la şobolan şi maimuţă, principalele organe ţintă au inclus tractul gastro-intestinal având ca rezultat vărsături şi/sau diaree; ţesuturile hematopoietic şi limfatic rezultând citopenie în sângele periferic, atrofia ţesutului limfatic şi hipocelularitatea măduvei osoase hematopoietice, neuropatie periferică (observată la maimuţă, şoarece şi câine) implicând axonii nervilor senzitivi şi uşoare modificări la nivelul rinichilor. După întreruperea tratamentului, în toate aceste organe ţintă s-a demonstrat o recuperare parţială până la totală.

Pe baza studiilor la animale, traversarea barierei hemato-encefalice de către bortezomib pare să fie scăzută dacă aceasta există şi relevanţa la om nu este cunoscută.

Studiile farmacologice de siguranţă cardiovasculară la maimuţă şi câine au evidenţiat că doze administrate intravenos de aproximativ două până la trei ori doza clinică recomandată în mg/m2 sunt asociate cu creşteri ale frecvenţei cardiace, scăderea contractilităţii, hipotensiune arterială şi letalitate.

La câine, scăderea contractilităţii cardiace şi hipotensiunea arterială au prezentat răspuns la intervenţia rapidă cu medicamente inotrop pozitive şi vasopresoare.

Mai mult, în studii la câine s-a observat o creştere uşoară a intervalului QT corectat.

Manitol (E 421)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct 6.6.

Flacon închis 3 ani.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat după preparare. Dacă nu este utilizată imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului. Totuşi, stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru o durată de 8 ore la 25 °C, păstrată în flaconul original şi/sau într-o seringă. Durata totală de păstrare a medicamentului reconstituit nu trebuie să depăşească 8 ore înainte de administrare.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţii de depozitare după reconstituirea soluţiei, vezi pct. 6.3.

Flacon tubular din sticlă incoloră de tip I cu capacitate de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare gri şi închis ermeric cu un sigiliu de aluminiu de tip flip-off de culoare verde-deschis, ce conţine 3,5 mg de bortezomib.

Flaconul este conţinut într-un ambalaj transparent de tip blister alcătuit din compartimente şi capac.

Fiecare ambalaj conţine un flacon.

Bortezomib este un medicament citotoxic. De aceea, Bortezomib SUN trebuie manipulat şi preparat cu prudenţă. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a altor piese de îmbrăcăminte cu rol protector pentru a preveni contactul cu pielea.

Tehnica aseptică trebuie respectată strict în timpul manipulării medicamentului Bortezomib SUN deoarece acesta nu conţine niciun conservant.

Au existat cazuri letale de administrare inadecvată a bortezomib pe cale intratecală. Bortezomib SUN este destinat pentru administrare intravenoasă sau subcutanată. Bortezomib SUN nu trebuie administrat pe cale intratecală.

Bortezomib SUN trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătăţii.

Injecţie intravenoasă

Fiecare flacon de 10 ml de Bortezomib SUN trebuie reconstituit cu 3,5 ml din soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), prin utilizarea unei seringi corespunzătoare, fără îndepărtarea opritorului. Dizolvarea pulberii liofilizate se realizează în mai puţin de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7.

Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modificare de culoare sau particule în suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.

Injecţie subcutanată

Fiecare flacon de 10 ml de Bortezomib SUN trebuie reconstituit cu 1,4 ml din soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), prin utilizarea unei seringi corespunzătoare, fără îndepărtarea opritorului. Dizolvarea pulberii liofilizate se realizează în mai puţin de 2 minute. După reconstituire, fiecareml de soluţie conţine 2,5 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7. Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modificare de culoare sau particule în suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.

Procedură pentru distrugerea adecvată a deşeurilor

Bortezomib SUN este de unică folosinţă. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp

Olanda

EU/1/16/1102/001

Data primei autorizări: 22 iulie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 iunie 2021

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.