BORTEZOMIB HETERO 3.5mg pulbere pentru soluție injectabilă prospect medicament

Bortezomib Hetero 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă.

Fiecare flacon conţine bortezomib 3,5 mg (sub formă de ester manitol boronic).

După reconstituire, 1 ml soluţie pentru administrare subcutanată conţine bortezomib 2,5 mg.

După reconstituire, 1 ml soluţie pentru administrare intravenoasă conţine bortezomib 1 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie injectabilă

Pulbere sub formă de aglomerat de culoare albă până la aproape albă.

Bortezomib Hetero administrat în monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegylată sau dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi la care s-a efectuat un transplant de celule stem hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.

Bortezomib Hetero administrat în asociere cu melfalan şi prednison este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu, netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.

Bortezomib Hetero administrat în asociere cu dexametazonă sau cu dexametazonă şi talidomidă este indicat pentru iniţierea tratamentului la pacienţii adulţi cu mielom multiplu, netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari, asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.

Bortezomib Hetero administrat în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior şi care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice.

Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic specialist şi cu experienţă în utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib Hetero trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătăţii.

Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară)

Bortezomib Hetero 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă ca la pacienţi să se administreze 2 cicluri terapeutice cu Bortezomib Hetero, după confirmarea unui răspuns complet. De asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu se obţine o remisiune completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu Bortezomib

Hetero. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie

Tratamentul cu Bortezomib Hetero trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de

Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi pct. 4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu bortezomib poate fi reiniţiat cu o doză scăzută cu 25% (de la 1,3 mg/m2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la 0,7 mg/m2). Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bortezomib, cu excepţia cazului în care beneficiul tratamentului depăşeşte clar riscul.

Durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică

Pacienţii cu durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de bortezomib trebuie trataţi după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă preexistentă pot fi trataţi cu bortezomib numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.

Tabelul 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib

Severitatea neuropatiei Modificarea dozei

Gradul 1 (pierderea asimptomatică a Niciuna reflexelor tendinoase profunde sau parestezii) fără dureri sau pierderea funcţiei

Gradul 1 cu dureri sau Gradul 2 (simptome Scăderea dozei de bortezomib la 1,0 mg/m2 moderate; limitarea activităţilor cotidiene (AC) sau instrumentale**)) Schimbarea schemei de tratament cu bortezomib la 1,3 mg/m2 o dată pe săptămână

Gradul 2 cu dureri sau Gradul 3 (simptome Întreruperea tratamentului cu bortezomib până la severe; limitarea AC de autoîngrijire***) remiterea simptomelor de toxicitate. Când efectele toxice s-au remis, se reiniţiază tratamentul cu bortezomib și se scade doza la 0,7 mg/m2 o dată pe săptămână

Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; se recomandă Se întrerupe tratamentul cu bortezomib intervenţie imediată) şi/sau neuropatie vegetativă severă

* Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI,

CTCAE v 4.0.

** AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea telefonului, gestionarea banilor, etc;

*** AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei, administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.

Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegylată

Bortezomib Hetero 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile .Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.

Doxorubicina lipozomală pegylată se administrează în doză de 30 mg/m2 în ziua 4 a ciclului de tratament cu bortezomib, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea bortezomib.

Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresia bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii ai căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri.

Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegylată, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă

Bortezomib Hetero 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.

Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de tratament cu bortezomib.

La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se poate continua administrarea aceleiaşi asocieri pentru maxim 4 cicluri suplimentare.

Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv

Pentru ajustarea dozei de bortezomib în asocierea terapeutică urmaţi ghidurile de modificare a dozei descrise mai sus în cazul monoterapiei.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice

Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison

Bortezomib Hetero 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat în Tabelul 2. O perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor 1-4, bortezomib este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În cadrul Ciclurilor 5-9, bortezomib este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29.

Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.

Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib. Se administrează nouă cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Tabelul 2: Doze recomandate pentru bortezomib, când este utilizat în asociere cu melfalan şi prednison

Bortezomib de două ori pe săptămână (Ciclurile 1-4)

Săptămâna 3 4 5 6

B (1,3 mg/m2) Ziua -- -- Ziua Ziua Ziua perioadă Ziua Ziua Ziua Ziua perioadă 1 4 8 11 de 22 25 29 32 de pauză pauză

M (9 mg/m2) Ziua Ziua Ziua Ziua -- -- perioadă -- -- -- -- perioadă

P (60 mg/m2) 1 2 3 4 de de pauză pauză

Bortezomib o dată pe săptămână (Ciclurile 5-9)

Săptămâna 3 4 5 6

B Ziua -- -- -- Ziua 8 perioad Ziua 22 Ziua 29 perioadă (1.3 mg/m2) 1 ă de pauză de pauză

M (9 mg/m2) Ziua Ziua Ziua Ziua -- perioad -- perioadă

P (60 mg/m2) 1 2 3 4 ă de pauză de pauză

B = Bortezomib; M = melfalan, P = prednison

Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu melfalan şi prednison.

Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament:

- Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 70 x 109/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie ≥ 1,0 x 109/l

- Efectele toxice, altele decât cele hematologice, trebuie să se remită până la Gradul 1 sau valoarea iniţială

Tabelul 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu bortezomib în asociere cu melfalan şi prednison

Toxicitate Modificarea dozei sau întreruperea tratamentului

Toxicitate hematologică în timpul unui ciclu

* Dacă în ciclul anterior se observă În următorul ciclu trebuie avută în vedere neutropenie sau trombocitopenie prelungită scăderea dozei de melfalan cu 25%. de Grad 4 sau trombocitopenie cu hemoragie

* Dacă numărul de trombocite ≤ 30 x 109/l sau Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt

NAN ≤ 0,75 x 109/l într-o zi în care se administrează bortezomib (alta decât ziua 1)

* Dacă nu sunt administrate mai multe doze de Doza de bortezomib trebuie scăzută cu un nivel bortezomib dintr-un ciclu (≥ 3 doze în (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la timpul administrării de două ori pe 0,7 mg/m2) săptămână sau ≥ 2 doze în timpul administrării o dată pe săptămână)

Toxicitate alta decât cea hematologică de Gradul Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt până ≥ 3 când simptomele toxicităţii s-au remis la

Gradul 1 sau valoarea iniţială. Apoi, tratamentul cu bortezomib poate fi reiniţiat cu o scădere de un nivel a dozei (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). Pentru durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică asociate cu bortezomib, se menţine şi/sau se modifică bortezomib după cum este prezentat în Tabelul 1.

Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inducţie)

Asocierea terapeutică cu dexametazonă

Bortezomib Hetero 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale ciclului de tratament cu bortezomib.

Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă

Bortezomib Hetero3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile.Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de Bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 și 11 ale ciclului de tratament cu bortezomib.

Talidomida se administrează pe cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14 şi, dacă este tolerată, doza este crescută ulterior la 100 mg în zilele 15-28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic, începând cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).

Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri suplimentare la pacienţii care au prezentat cel puţin un răspuns partial.

Tabelul 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu bortezomib la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice

B+ Dx Ciclurile 1 până la 4

Săptămâna 3 B Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioada de pauză(1,3 mg/m²) Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 -

B+Dx+T Ciclul 1

Săptămâna 3 4 B Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioada de Perioada de pauză(1,3 mg/m²) pauză T 50 mg Zilnic Zilnic - - T 100 mga - - Zilnic Zilnic Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - - Ciclurile 2 până la 4b

B Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioada de Perioada de pauză(1,3 mg/m²) pauză T 200 mga Zilnic Zilnic Zilnic Zilnic Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - -

B=bortezomib; Dx=dexametazonă, T=talidomidă a Doza de talidomidă este crescută la 100 mg din săptămâna 3 a Ciclului 1 doar dacă este tolerată doza de 50 mg şi la 200 mg din Ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată. b Pacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra până la 6 cicluri

Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant

Pentru ajustările dozei de bortezomib trebuie urmate ghidurile de modificare a dozei descrise pentru monoterapie.

În plus, când bortezomibul se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestora, în cazul apariţiei toxicităţilor, în conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.

Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior

Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BR-CAP)

Bortezomib Hetero3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injecţie intravenoasă sau subcutanată la doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12-21. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a şase cicluri de bortezomib, deşi în cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima dată în ciclul 6, se pot administra încă două cicluri suplimentare de bortezomib. Trebuie să treacă cel puţin 72 de ore între dozele consecutive de bortezomib.

Următoarele medicamente se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib cu durata de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 mg/m2, ciclofosfamidă la doza de 750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2.

Prednisonul se administrează oral la doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 ale fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib.

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior

Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:

- Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/μl, iar numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/μl

- Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75000 celule/μl la pacienții cu infiltraţii la nivelul măduvei osoase sau la cei cu sechestrare splenică

- Hemoglobina ≥ 8 g/dl

- Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la gradul 1 sau la nivelul iniţial.

Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non-hematologice ≥ Grad 3asociate tratamentului cu bortezomib (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice≥ Grad 3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi Tabelul 5 de mai jos.

În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii standard locale. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în cazurile în care este clinic indicată.

Tabelul 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţi cu limfom cu celule de mantă netratat anterior

Toxicitate Modificarea sau amânarea administrării dozei

- Neutropenie ≥ Grad 3 însoţită de febră, Terapia cu bortezomib trebuie amânată timp de neutropenie de Grad 4 ce durează peste 7 până la 2 săptămâni, până când pacientul are zile, număr de trombocite < 10000 NAN ≥ 750 celule/μl şi un număr de trombocite celule/μl ≥ 25000 celule/μl.

- Dacă, după amânarea tratamentului cu bortezomib toxicitatea nu se remite, aşa cum este definit mai sus, atunci tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.

- Dacă toxicitatea se remite, de exemplu pacientul are NAN ≥ 750 celule/μl şi număr de trombocite ≥ 25000 celule/μl, terapia cu bortezomib se poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2).

- Dacă numărul de trombocite < 25000 Terapia cu bortezomib trebuie amânată celule/μl sau NAN < 750 celule/μl în ziua de administrare a bortezomibului (în afară de Ziua 1 a fiecărui ciclu)

Toxicităţi non-hematologice de Grad ≥ 3 Terapia cu bortezomib trebuie amânată până la considerate ca fiind asociate administrării de remisiunea simptomelor de toxicitate la Gradul 2 bortezomib sau mai bine. Apoi, tratamentul cu bortezomib se poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). În cazul durerii neuropatice şi/sau neuropatiei periferice asociate terapiei cu bortezomib, aceasta trebuie amânată şi/sau modificată după cum este prezentat în Tabelul 1.

În plus, dacă bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor, conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.

Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu mielom multiplu sau cu limfom cu celule de mantă.

Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienții vârstnici cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza.

Într-un studiu, la pacienţii netratati anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9% și 10,4% dintre pacienții expuși la bortezomib au avut vârste cuprinse între 65-74 ani și respectiv ≥ 75 de ani.

La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele scheme terapeutice, BR-CAP, precum și R-CHOP, au fost mai puțin tolerate (vezi pct 4.8).

Insuficienţă hepatică Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza recomandată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat tratamentul cu bortezomib cu o doză scăzută de 0,7 mg/m2 per administrare în cursul primului ciclu de tratament, poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la 0,5 mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 şi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Tabelul 6: Modificarea dozei iniţiale recomandate de bortezomib la pacienţii cu insuficienţă hepatică

Gradul Valorile Valorile serice ale Modificarea dozei iniţiale insuficienţei bilirubinemiei TGO (AST) hepatice*

Uşoară ≤ 1,0 x LSVN > LSVN Niciuna > 1,0 x - 1,5 x Oricare Niciuna

LSVN

Moderată > 1,5 x - 3 x LSVN Oricare Se reduce doza de bortezomib la 0,7 mg/m2

Severă > 3 x LSVN Oricare în primul ciclu de tratament. Se va lua în considerare creşterea dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la 0,5 mg/m2 în următoarele cicluri terapeutice în funcţie de tolerabilitatea pacientului.

Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică; AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioară a valorilor normale

* Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea tipului de insuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).

La pacienţii cu insuficiență renală uşoară până la moderată [clearance-ul creatininei [Cl Cr ] > 20ml/min şi 1,73 m2], farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomibului este influenţată la pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (Cl

Cr<20ml/min şi 1,73 m2). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib, bortezomibul trebuie administrat după dializă (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea bortezomibului nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani(vezi pct. 5.1 și pct. 5.2). Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozele.

Bortezomib Hetero3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat pentru administrare intravenoasă sau subcutanată.

Bortezomib Hetero nu trebuie utilizat pe alte căi de administrare. Administrarea intratecală a dus la deces.

Soluţia reconstituită Bortezomib Hetero 3,5 mg se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în bolus, timp de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare cu o soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.

Soluţia reconstituită Bortezomib Hetero 3,5 mg se administrează subcutanat la nivelul coapselor (dreaptă sau stângă) sau abdomenului (partea dreaptă sau partea stângă). Soluţia trebuie injectată subcutanat, într-un unghi de 45-90°. Locurile de injectare trebuie schimbate pentru injectări succesive.

Dacă în timpul injectării subcutanate de bortezomib apar reacţii locale la nivelul locului de injectare, fie se poate administra subcutanat o soluţie cu o concetraţie mai mică de bortezomib (Bortezomib

Hetero 3,5 mg se reconstituie cu 1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml) sau se recomandă trecerea la administrare intravenoasă.

Atunci când Bortezomib Hetero se administrează în asociere cu alte medicamente, vă rugăm să luaţi în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de administrare.

Hipersensibilitate la substanţa activă, bor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită.

Atunci când bortezomib se administrează în asociere cu alt medicament, vă rugăm să luaţi în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, pentru contraindicaţii suplimentare.

Atunci când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie luat în considerare

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, înainte de iniţierea tratamentului cu bortezomib. Atunci când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie deosebită în vederea depistării sarcinii şi a necesităţii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).

Administrare intratecală

Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate a bortezomib. Bortezomib

Hetero 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează pe cale intravenoasă sau subcutanată.

Bortezomib Hetero nu trebuie administrat pe cale intratecală.

Toxicitate gastro-intestinală

Efectele toxice gastro-intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente în timpul tratamentului cu bortezomib. Au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de ileus (vezi pct. 4.8). De aceea pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.

Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie, neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu recidivant care au fost trataţi cu bortezomib şi la pacienţii cu LCM netrataţi anterior cărora li s-a administrat bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BR-

CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie.

Valoarea trombocitelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. Nu s-a evidenţiat trombocitopenie cumulativă.

Valoarea medie a numărului minim de trombocite determinat a fost de aproximativ 40% din valoarea iniţială în studiile cu monoterapie în mielomul multiplu şi de 50% în studiul pentru LCM. La pacienţii cu mielom în stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu numărul de trombocite anterior tratamentului: la pacienţii cu număr iniţial de trombocite < 75000/µl, 90% din 21 pacienţi au prezentat în timpul studiului număr de trombocite ≤25000/µl, inclusiv 14% cu < 10000/µl; spre deosebire, la pacienţii cu un număr iniţial de trombocite > 75000/µl, numai 14% din 309 pacienţi au prezentat în timpul studiului un număr de trombocite ≤25000/µl.

La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu 5,8%) de apariţie a trombocitopeniei de grad ≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (BR-CAP) comparativ cu grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R-CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce priveşte incidenţa globală a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% în grupul de tratament BR-CAP şi 5,0% în grupul R-CHOP) precum şi a evenimentelor hemoragice de grad 3 şi superior (BR-CAP: 4 pacienţi [1,7%]; R-CHOP: 3 pacienţi [1,2%]). În grupul de tratament cu BR-CAP, 22,5% dintre pacienţi au primit transfuzii cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacienţii din grupul de tratament cu

R-CHOP.

Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib.

Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de bortezomib. Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este < 25000/µl sau în cazul asocierii cu melfalan şi prednison, dacă numărul de trombocite este ≤30000/µl (vezi pct. 4.2). Beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, în special în cazul trombocitopeniei moderate până la severă şi a factorilor de risc pentru hemoragie.

Hemoleucograma completă (HLG) inclusiv formula leucocitară şi numărătoarea trombocitelor trebuie monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu bortezomib. Transfuzia de trombocite trebuie avută în vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu LCM, s-a observat neutropenie tranzitorie reversibilă între ciclurile de tratament, fără dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neutrofilelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În studiul LYM-3002, s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţii din braţul de tratament cu BR-CAP şi la 61% dintre pacienţii din braţul de tratament cu R-CHOP. Deoarece pacienţii cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii locale standard. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (vezi pct.4.2).

Reactivarea virusului Herpes zoster

Profilaxia antivirală este recomandată la pacienţii trataţi cu bortezomib. Într-un studiu clinic de fază III efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa globală a reactivării virusului herpes zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu bortezomib+Melfalan+Prednison comparativ cu Melfalan+Prednison (14% comparativ cu 4%).

La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenţa infecţiilor cu virusul herpes zoster a fost de 6,7% în braţul de tratament cu BR-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).

Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)

În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu bortezomib, înainte de iniţierea tratamentului trebuie să se efectueze întotdeauna screening-ul pentru VHB la pacienţii cu risc de infecţie cu VHB.

Purtătorii de hepatita B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor clinice şi de laborator de infecţie activă cu VHB în timpul şi după terapia de asociere cu rituximab şi bortezomib. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului al rituximab pentru informaţii suplimentare.

La pacienții tratați cu bortezomib au fost raportate cazuri foarte rare, cu cauzalitate necunoscută, de infecţie cu virus John Cunningham (JC), care au determinat LMP și deces. Pacienţilor diagnosticaţi cu

LMP li s-a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de

LMP au fost diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib.

Pacienţii trebuie monitorizaţi la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau agravate care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al problemelor de la nivel SNC. Dacă se suspectează un diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se adreseze unui specialist în LMP şi trebuie iniţiate măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP.

Se întrerupe tratamentul cu bortezomib în cazul în care LMP este diagnosticat.

Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică predominant senzorială. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie periferică senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s-a observat că este maximă în timpul ciclului 5 de tratament.

Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune.

În cadrul studiului de fază III care a comparat bortezomib administrat intravenos şi administrat subcutanat, incidenţa evenimentelor de neuropatie periferică de grad ≥ 2 a fost de 24% pentru grupul la care tratamentul s-a administrat prin injecţie subcutanată şi de 41% pentru grupul la care tratamentul s-a administrat prin injecţie intravenoasă (p=0,0124). Neuropatia periferică de grad ≥ 3 a apărut la 6% dintre pacienţii din grupul de tratament cu administrare subcutanată în comparaţie cu 16% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă (p=0,0264). Incidenţa neuropatiei periferice de toate gradele în cazul administrării intravenoase de bortezomib a fost mai redusă în studiile anterioare cu bortezomib administrat intravenos în comparaţie cu cu studiul MMY - 3021.

Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice şi pot necesita o ajustarea a dozei, a schemei de tratament sau a căii de administrare la cea subcutanată (vezi pct. 4.2). Neuropatia a fost tratată cu terapie de susţinere şi alte terapii.

La pacienţii cărora li se administrează bortezomib în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind asociate cu neuropatia (de exemplu, talidomidă) trebuie avută în vedere monitorizarea precoce şi regulată a simptomelor de neuropatie cauzată de tratament împreună cu o evaluare neurologică şi trebuie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului.

În plus faţă de neuropatia periferică, în anumite cazuri există şi o componentă de neuropatie vegetativă cu reacţii adverse cum sunt hipotensiunea arterială ortostatică şi constipaţia severă cu ileus.

Informaţiile despre neuropatia vegetativă şi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.

La pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie s-au raportat mai puţin frecvent convulsiile.

Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.

Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală.

Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La pacienţii la care a apărut hipotensiune arterială ortostatică în timpul tratamentului cu bortezomib (injectare intravenoasă) nu s-a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu bortezomib. La majoritatea pacienţilor a fost necesar un tratament pentru hipotensiunea arterială ortostatică. O mică parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au prezentat episoade de sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură strânsă cu administrarea în bolus a bortezomib. Nu se cunoaşte mecanismul acestui efect, deşi o componentă poate fi determinată de neuropatia vegetativă. Neuropatia vegetativă poate avea legătură cu administrarea de bortezomib sau bortezomibul poate agrava o afecţiune preexistentă, cum este neuropatia diabetică sau amiloidă. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopă şi la care se administrează medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arterială; sau la pacienţii deshidrataţi din cauza diareei sau a vărsăturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de mineralocorticoizi şi/sau de simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă apar simptome de ameţeală, confuzie sau leşin.

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)

Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boală neurologică rară, cu evoluţie rapidă, deseori reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive, hipertensiune arterială, cefalee, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare.

Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.

În timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea insuficienţei cardiace congestive şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.

Retenţia lichidiană poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi atent.

Electrocardiograma

În studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.

La pacienţii trataţi cu bortezomib s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie necunoscută precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului pentru a servi ca referinţă pentru eventuale modificări pulmonare post tratament.

În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu, tuse, dispnee) trebuie evaluat prompt diagnosticul şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu bortezomib trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.

Într-un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabină (2 g/m2 pe zi) în perfuzie continuă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicină şi bortezomib, pentru leucemie mieloidă acută recidivantă, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului, şi studiul a fost încheiat. De aceea, acest regim specific, cu administrare concomitentă de citarabină în doze mari (2 g/m2 pe zi) prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.

Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu insuficiență renală trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de bortezomib şi monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

S-au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomib şi cărora li s-au administrat concomitent medicamente şi care aveau boli grave asociate. Alte reacţii hepatice raportate includ creşteri ale valorilor enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste modificări pot fi reversibile după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).

Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare neoplazică mare, anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.

Administrarea concomitentă de medicamente

Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administrează în asociere cu substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).

La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).

Reacţii potenţial mediate prin complexe imune

S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţiale mediate prin complexe imune, cum ar fi reacţii de tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.

Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să afecteze distribuţia generală a bortezomibului.

Un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului ketoconazolului, un inhibitor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o creştere medie a

ASC pentru bortezomib de 35% (IÎ90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea, pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir).

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului omeprazolului, un inhibitor potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat un efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi.

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului rifampicinei, un inductor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o scădere medie a

ASC pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a bortezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută.

În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului dexametazonei, un inductor mai slab al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 7 pacienţi.

Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului asocierii melfalan-prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC medie a bortezomib de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic.

În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente antidiabetice orale s-au raportat mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice orale şi la care se administrează bortezomib pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei de antidiabetice orale.

În timpul tratamentului şi trei luni după tratament, pacienţii bărbaţi şi femei aflaţi la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente.

Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat.

În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante bortezomibul nu a prezentat efecte asupra dezvoltării embrionului /fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale pentru a determina efectele bortezomib asupra naşterii şi a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

bortezomib nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament cu bortezomib.

Dacă bortezomib se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile potenţiale pentru făt.

Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om care produce malformaţii congenitale care pun în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de prevenire a sarcinii. Pacientele la care se administrează bortezomib în asociere cu talidomidă trebuie să participe la programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să luați în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru talidomidă.

La om, nu se cunoaşte dacă bortezomib se elimină în laptele matern. Din cauza potenţialului medicamentului bortezomib de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie întreruptă pe perioada tratamentului cu bortezomib.

Nu a fost studiată fertilitatea la utilizarea bortezomib (vezi pct. 5.3).

Bortezomib Hetero poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Administrarea de Bortezomib Hetero poate fi asociată foarte frecvent cu oboseală, frecvent cu ameţeli, mai puţin frecvent cu sincopă şi frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală sau cu vedere înceţoşată. În consecinţă, pacienţii trebuie să fie prudenţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).

Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezomib include insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertensiunea pulmonară, sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia vegetativă.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt greaţa, diareea, constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, dispneea, erupţia cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgia.

Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu bortezomib. Aceste reacţii adverse au la bază un set integrat de date ce provin de la 5 476 pacienţi, dintre care 3 996 pacienţi au fost trataţi cu bortezomib în doză de 1,3 mg/m2 şi au fost incluşi în Tabelul 7.

La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3 974 de pacienţi pentru tratamentul mielomului multiplu.

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥1/00, < 1/100); rare (≥1/10 000, < 1/00); foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 7 a fost generat utilizând versiunea 14.1 MedDRA.

Reacţiile adverse apărute ulterior punerii pe piaţăşi care nu au fost observate în studiile clinice sunt, de asemenea, incluse.

Tabelul 7: Reacţii adverse la pacienţi cu mielom multiplu trataţi cu bortezomib în monoterapie sau în asociere

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Frecvenţa Reacţia adversă organe

Infecţii şi Frecvente Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), pneumonie*, infestări Herpes simplex*, infecţie fungică*

Mai puţin Infecţie*, infecţii bacteriene*, infecţii virale*, sepsis frecvente (inclusiv şoc septic)*, bronhopneumonie, infecţie cu virusul herpetic*, meningoencefalită herpetică#, bacteriemie (inclusiv stafilococică), orjelet, gripă, celulită, infecţii asociate dispozitivului, infecţii cutanate*, infecţie auriculară*, infecţie stafilococică*, infecţie dentară*

Rare Meningită (inclusiv bacteriană), infecţie cu virusul Epstein-

Barr, herpes genital, amigdalită, mastoidită, sindrom de fatigabilitate postvirală

Tumori benigne, Rare Afecţiune neoplazică malignă, leucemie plasmocitară, carcinom maligne şi celular renal, formaţiune tumorală, micoză fungică, tumori nespecificate benigne* (incluzând chisturi şi polipi)

Tulburări Foarte frecvente Trombocitopenie*, neutropenie*, anemie* hematologice şi Frecvente Leucopenie*, limfopenie* limfatice Mai puțin Pancitopenie*, neutropenie febrilă, coagulopatie*, frecvente leucocitoză*, limfadenopatie, anemie hemolitică#

Rare Coagulare intravasculară diseminată, trombocitoză*, sindrom de hipervâscozitate, tulburări trombocitare nespecificate, purpură trombocitopenică, tulburări hematologice nespecificate, diateză hemoragică, infiltrat limfocitar

Tulburări ale Mai puțin Angioedem#, hipersensibilitate* sistemului frecvente Rare Şoc anafilactic, amiloidoză, reacţii potenţial mediate prin complexe imune de tip III

Tulburări Mai puțin Sindrom Cushing*, hipertiroidism*, secreţie inadecvată de endocrine frecvente hormon antidiuretic

Rare Hipotiroidism

Tulburări Foarte frecvente Scădere a apetitului alimentar metabolice şi de Frecvente Deshidratare, hipokaliemie*, hiponatremie*, valori anormale alenutriţie glicemiei

Mai puțin Sindrom de liză tumorală, dezvoltare insuficientă*, frecvente hipocalcemie*, hipomagnezemie*, hipofosfatemie*, hiperkaliemie*, hipercalcemie*, hipernatremie*, anomalii ale acidului uric*, diabet zaharat*,retenţie de lichide

Rare Hipermagnezemie*, acidoză, dezechilibru electrolitic*, hipervolemie, hipocloremie*, hipovolemie, hipercloremie*, hiperfosfatemie*, tulburări metabolice, deficit al complexului de vitamine B, deficit de vitamină B 12, gută, creştere a apetitului alimentar, intoleranţă la alcool etilic

Tulburări psihice Frecvente Modificări şi tulburări ale dispoziţiei*, tulburare de anxietate*, tulburări de somn şi dereglări ale somnului*

Mai puțin Tulburări mentale*, halucinaţii*, tulburare psihotică*, frecvente confuzie*, nelinişte

Rare Ideaţie suicidară*, tulburare de adaptare, delir, scăderea libidoului

Tulburări ale Foarte frecvente Neuropatii*, neuropatie senzorială periferică, disestezie*, sistemului nervos nevralgii*

Frecvente Neuropatie motorie*, pierdere a conştienţei (inclusiv sincopă), ameţeli*, disgeuzie*, letargie, cefalee*

Mai puțin Tremor, neuropatie senzitvo-motorie periferică, diskinezie*, frecvente tulburări de echilibru şi coordonare cerebeloasă*, pierdere a memoriei (excepţie demenţa)*, encefalopatie*, sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă#, neurotoxicitate, convulsii*, nevralgie post herpetică, tulburări de vorbire*, sindromul picioarelor neliniştite, migrenă, lombosciatică, tulburări de atenţie, anomalii ale reflexelor*, parosmie

Rare Hemoragie cerebrală*, hemoragie intracraniană (inclusiv subarahnoidiană)*, edem cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu, comă, distonie neuro- vegetativă, neuropatie vegetativă, paralizie de nervi cranieni*, paralizie*, pareză*, presincopă, sindrom de trunchi cerebral, tulburare cerebrovasculară, leziune a rădăcinii nervoase, hiperactivitate psihomotorie, compresie medulară, tulburări cognitive nespecificate, disfuncţii motorii, tulburări ale sistemului nervos nespecificate, radiculită, salivare, hipotonie

Tulburări Frecvente Tumefacţii oculare*, tulburări de vedere*, conjunctivită* oculare Mai puțin Hemoragii oculare*, infecţii palpebrale*, inflamaţii frecvente oculare*, diplopie, xeroftalmie*, iritaţii oculare*, dureri oculare, creştere a secreţiei lacrimale, secreţii oculare

Rare Leziuni ale corneei*, exoftalmie, retinită, scotom, tulburări oculare (inclusiv palpebrale) nespecificate, dacrioadenită dobândită, fotofobie, fotopsie, neuropatie optică, diferite grade ale scăderii acuităţii vizuale (mergând până la cecitate)*

Tulburări Frecvente Vertij* acustice şi Mai puțin Disacuzie (inclusiv tinitus)*, deficit de auz (până la şi inclusiv vestibulare frecvente surditate), disconfort la nivelul urechii*

Rare Hemoragii auriculare, neuronită vestibulară, tulburări acustice nespecificate*

Tulburări cardiace Mai puțin Tamponadă cardiacă#, stop cardiopulmonar*, fibrilaţie frecvente cardiacă (inclusiv atrială), insuficienţă cardiacă (inclusiv insuficienţă cardiacă ventriculară stângă şi dreaptă)*, aritmii*, tahicardie*, palpitaţii, angină pectorală, pericardită (inclusiv efuzie pericardică)*, cardiomiopatie*, disfuncţii ventriculare*, bradicardie

Rare Flutter atrial, infarct miocardic*, bloc atrioventricular*, afecţiuni cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen), torsada vârfurilor, angină instabilă, boli valvulare cardiace*, insuficienţă coronariană, stop sinusal.

Tulburări Frecvente Hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială ortostatică, vasculare hipertensiune arterială* Mai puțin Accident vascular cerebral#, tromboză venoasă profundă*, frecvente hemoragii, tromboflebită (inclusiv superficială), colaps circulator (inclusiv şoc hipovolemic), flebită, hiperemie facială*, hematoame (inclusiv perirenale)*, insuficienţa circulaţieie periferice*, vasculită, hiperemie (inclusiv oculară)* Rare Embolie periferică, limfedem, paloare, eritromelalgie, vasodilataţie, modificări de culoare la nivelul venelor, insuficienţă venoasă

Tulburări Frecvente Dispnee*, epistaxis, infecţii ale căilor respiratorii respiratorii, superioare/inferioare*, tuse* toracice şi Mai puțin Embolie pulmonară, efuziuni pleurale, edem pulmonar mediastinale frecvente (inclusiv acut), hemoragie pulmonară alveolară#, bronhospasm, boală pulmonară obstructivă cronică*, hipoxemie*, congestie a căilor respiratorii*, hipoxie, pleurezie*, sughiţ, rinoree, disfonie, wheezing

Rare Insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie acută, apnee, pneumotorax, atelectazie, hipertensiune pulmonară, hemoptizie, hiperventilaţie, ortopnee, pneumonită, alcaloză respiratorie, tahipnee, fibroză pulmonară, afecţiuni bronşice*, hipocapnie*, boală pulmonară interstiţială, infiltraţie pulmonară, constricţie la nivelul gâtului, senzaţie de uscăciune la nivelul gâtului, secreţii crescute la nivelul căilor respiratorii superioare, iritaţie a gâtului,

Tulburări Foarte frecvente Simptome precum greaţă şi vărsături*, diaree*, constipaţie gastrointestinale Frecvente Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale mucoaselor)*, dispepsie, stomatită*, distensie abdominală, dureri orofaringiene*, dureri abdominale (inclusiv dureri gastrointestinale şi splenice)*, afecţiuni ale cavităţii bucale*, flatulenţă

Mai puțin Pancreatită (inclusiv cronică)*, hematemeză, inflamaţie a frecvente buzelor*, ocluzie gastrointestinală (inclusiv ocluzie la nivelul intestinului subţire, ileus)*, disconfort abdominal, ulceraţii bucale*, enterită*, gastrită*, hemoragii gingivale, boală de reflux gastro-esofagian*, colită (inclusiv colită cu clostridium difficile)*, colită ischemică#, inflamaţie gastro-intestinală*, disfagii, sindrom de colon iritabil, tulburări gastro-intestinale nespecificate, limbă încărcată, tulburări de motilitate gastro-intestinală*, tulburări ale glandelor salivare*

Rare Pancreatită acută, peritonită*, edem lingual*, ascită, esofagită, cheilită, incontinenţă fecală, atonia sfincterului anal, fecalom, ulceraţie şi perforaţie gastrointestială*, hipertrofie gingivală, megacolon, secreţii rectale, pustule orofaringiene*, dureri la nivelul buzelor, periodontită, fisuri anale, tulburări ale tranzitului intestinal, proctalgie, fecale anormale

Tulburări Frecvente Valori anormale ale enzimelor hepatice* hepatobiliare Mai puțin Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice), hepatită*, frecvente colestază

Rare Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, sindrom Budd-Chiari, hepatită cu Cytomegalovirus, hemoragie hepatică, colelitiază

Afecţiuni cutanate Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii*, prurit*, eritem, xerodermie şi ale ţesutului subcutanat Mai puțin Eritem polimorf, urticarie, dermatoză acută neutrofilică frecvente febrilă, erupţie cutanată toxică, necroliză epidermică toxică#, sindrom Stevens-Johnson#, dermatită*, afecţiuni ale părului*, peteşii, echimoze, leziuni cutanate, purpură, formaţiune tumorală cutanată*, psoriazis, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, ulcer de decubit#, acnee*, pustule*, tulburări de pigmentare* Rare Reacţie cutanată, infiltraţie limfocitară Jessner, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, hemoragii subcutanate, livedo reticularis, induraţii cutanate, vezicule, reacţii de fotosensibilizare, seboree, transpiraţii reci, afecţiuni cutanate nespecificate, eritroză, ulcer cutanat, boli ale unghiilor

Tulburări Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice* musculoscheletice Frecvente Spasme musculare*, dureri la nivelul extremităţilor, şi ale ţesutului slăbiciune musculară conjunctiv Mai puțin Crampe musculare, tumefiere a articulaţiilor, artrită*, frecvente rigiditate a articulaţiilor, miopatie*, senzaţie de greutate

Rare Rabdomioliză, sindromul articulaţiei temporomandibulare, fistule, efuziune articulară, dureri la nivelul maxilarului, tulburări osoase, infecţii şi inflamaţii la nivelul ţesutului musculoscheletic şi conjunctiv*, chist sinovial

Tulburări Frecvente Disfuncţie renală* renale şi ale Mai puțin Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică*, căilor urinare frecvente infecţii ale căilor urinare*, semne şi simptome ale căilor urinare*, hematurie*, retenţie de urină, tulburări de micţiune*, proteinurie, azotemie, oligurie*, polakiurie

Rare Iritaţie a vezicii urinare

Tulburări ale Mai puțin Hemoragii vaginale, dureri genitale*, disfuncţii erectile aparatului genital şi frecvente sânului Rare Afecţiuni testiculare*, prostatită, tulburări ale sânului la femei, sensibilitate epididimală, epididimită, dureri pelvine, ulceraţii vulvare

Afecţiuni Rare Aplazie, malformaţii gastrointestinale, ihtioză congenitale, familiale şi genetice

Tulburări Foarte frecvente Febră*, fatigabilitate, astenie generale şi la Frecvente Edeme (inclusiv periferice), frisoane, dureri*, stare generală nivelul locului Mai puțin Deteriorare generală a sănătăţii fizice*, edem facial*, reacţie de administrare frecvente la locul injectării*, afecţiuni ale mucoaselor*, dureri toracice, tulburări de mers, sindrom pseudogripal, extravazare*, complicaţii asociate cateterului*, modificări ale senzaţiei de sete*, disconfort toracic, senzaţie de modificare a temperaturii corporale, dureri la locul injectării*

Rare Deces (inclusiv subit), insuficienţă multiorgan, hemoragii la locul injectării*, hernie (inclusiv hiatală)*, tulburări de vindecare*, inflamaţie, flebită la locul administrării*, sensibilitate, ulceraţii, iritabilitate, dureri toracice altele decît cele de origine cardiacă, dureri în zona cateterului, senzaţie de corp străin

Investigaţii Frecvente Scădere ponderală diagnostice Mai puțin Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*, frecvente creştere ponderală, rezultate anormale la analizele de sânge*, proteina C-reactivă crescută

Rare Valori anormale ale presiunilor gazelor sanguine*, anomalii pe electrocardiogramă (inclusiv prelungire a intervalului

QT)*, valori anormale ale ratei normalizate internaţionale*, scădere a pH-ului gastric, creştere a agregării plachetare, valori crescute ale concentraţiei plasmatice a troponinei I, modificări ale testelor de identificare virală şi ale serologieie*, valori anormale ale testelor de laborator ale urinei*

Leziuni, Mai puțin Căderi, contuzii intoxicaţii şi frecvente complicaţii Rare Reacţie la transfuzie, fracturi*, rigiditate*, leziuni faciale, legate de leziuni ale articulaţiilor*, arsuri, plăgi lacerate, dureri procedurile cauzate de procedurile utilizate, leziuni cauzate de utilizate radiaţie*

Proceduri medicale Rare Activarea macrofagelor şi chirurgicale

* Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedRA # reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă

Limfom cu celule de mantă (LCM)

Profilul de siguranţă al bortezomibului la 240 pacienţi cu LCM trataţi cu bortezomib la doza recomandată de 1,3 mg/m2 în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BR-

CAP) comparativ cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R-CHOP] a fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu, diferenţele principale fiind descrise mai jos. Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar în contextul utilizării terapiei de asociere (BR-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi ischemie miocardică (1,3%). Incidenţele similare ale acestor evenimente în ambele braţe de tratament au indicat faptul că aceste reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu bortezomib. Diferenţele importante între categoria de pacienţi cu LCM comparativ cu pacienţii din studiile cu mielom multiplu au fost o incidenţă crescută cu ≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice (neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, anemie, limfopenie), neuropatie senzorială periferică, hipertensiune arterială, pirexie, pneumonie, stomatită şi afecţiuni ale părului.

În tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse identificate ca având o frecvenţă ≥ 1%, o frecvenţă similară sau mai mare în braţul de tratament cu BR-CAP şi ca având o relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă sau probabilă cu componentele braţului de tratament cu BR-CAP. Sunt de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament identificate în braţul de tratament cu BR-CAP care au fost considerate de către investigatori ca având cel puţin o relaţie de cauzalitate posibilă sau probabilă cu bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile pentru mielom multiplu.

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥1/1,000 şi < 1/100); rare (≥1/10,000 şi < 1/1,000); foarte rare (< 1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Tabelul 8 a fost generat utilizând Versiunea 16 a MedDRA.

Tabelul 8 Reacţii adverse la pacienţi cu limfom cu celule de mantă trataţi cu BR-CAP

Aparate, sisteme, Frecvenţa Reacţie adversă organe

Infecţii şi infestări Foarte frecvente Pneumonie*

Frecvente Sepis (inclusiv șoc septic)*, herpes zoster (inclusiv diseminat şi oftalmic), infecție cu virusul herpes*, infecții bacteriene*, infecţii ale căilor respiratorii superioare/inferioare*, infecție fungică*, herpes simplex* Mai puţin frecvente Infecţie cu virusul hepatitic B*, bronhopneumonie

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente Trombocitopenie*, neutropenie febrilă, neutropenie*, leucopenie*, anemie*, limfopenie* Mai puţin frecvente Pancitopenie*

Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Hipersensibilitate* Mai puţin frecvente Reacţie anafilactică

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Scăderea apetitului

Frecvente Hipopotasemie*, valori anormale ale glicemiei*, hiponatremie*, diabet zaharat*, retenţie de lichide

Mai puţin frecvente Sindrom de liză tumorală

Tulburări psihice Frecvente Tulburări şi dereglări ale somnului*

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Neuropatie senzitivă periferică, disestezie*, nevralgii* Frecvente Neuropatii*, neuropatie motorie *, pierderea conștienței (inclusiv sincopă), encefalopatie*, neuropatie periferică senzitivo-motorie, amețeli*, disgeuzie*, neuropatie vegetativă Mai puţin frecvente Dezechilibru al sistemului nervos vegetativ

Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere*

Tulburări acustice Frecvente Dizacuzii (inclusiv tinitus)* şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij*, tulburări de auz (până la şi inclusiv surditate)

Tulburări cardiace Frecvente Fibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie*, insuficiență cardiacă (inclusiv ventriculară stânga și dreapta)*, ischemie miocardică, disfuncție ventriculară*

Mai puţin frecvente Tulburări cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen)

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială*, hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială ortostatică

Tulburări respiratorii, toracice şi Frecvente Dispnee*, tuse*, singultus mediastinale Mai puţin frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, embolism pulmonar, pneumonită, hipertensiune pulmonară, edem pulmonar (inclusiv acut)

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Simptome de greață și vărsături*, diaree*, stomatită*, constipație

Frecvente Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv la nivelul mucoaselor)*, distensie abdominală, dispepsie, durere orofaringiană*, gastrită*, ulcerații orale*, disconfort abdominal, disfagie, inflamație gastro-intestinală*, durere abdominală (inclusiv durere gastro-intestinală și splenică)*, afecţiuni ale cavităţii bucale* Mai puţin frecvente Colită (inclusiv infecţie cu Clostridium difficile)*

Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice)

Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate Foarte frecvente Afecţiuni ale părului* şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Prurit*, dermatită*, erupţii cutanate tranzitorii*

Tulburări musculo-scheletice şi ale Frecvente Spasme musculare*, dureri musculoscheletice*, ţesutului conjunctiv dureri la nivelul extremităţilor

Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente Infecţii ale tractului urinar*

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente Febră*, fatigabilitate, astenie locului de administrare Frecvente Edem (inclusiv periferic), frisoane, reacţie la locul de injectare*, stare de rău*

Investigaţii diagnostice Frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor plasmatice*, scădere ponderală, creştere ponderală

* Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA.

Reactivarea virusului Herpes zoster

Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu BR+M+P. Incidenţa reactivării virusului herpes zoster la pacienţii din grupul tratat cu BR+M+P a fost de 17% pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat profilaxie antivirală comparativ cu 3% pentru pacienţii cărora li sa administrat profilaxie antivirală.

Limfom cu celule de mantă

Profilaxia antivirală a fost administrată la 137 pacienți din 240 (57%) din brațul de tratament cu BR-

CAP. Incidența herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu BR-CAP a fost de 10,7% pentru pacienții cărora nu li s-a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% pentru pacienții cărora li s-a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).

Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)

Limfom cu celule de mantă

Infecţia cu VHB cu rezultate letale s-a produs la 0,8% (n = 2) dintre pacienţii din grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R-CHOP ) şi la 0,4% (n = 1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, şi prednison (BR-CAP). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita B a fost similară la pacienţii trataţi cu BR-CAP sau cu R-CHOP (0,8% comparativ cu 1,2% respectiv).

Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate

În studiile în care bortezomibul s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă (studiul IFM-2005-01) şi cu dexametazonă- talidomidă (studiul MMY-3010), incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:

Tabelul 9: Incidenţa neuropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx BDx TDx BTDx (N=239) (N=239) (N=126) (N=130)

Incidenţa NP (%)

NP de toate 3 15 12 45 gradele

NP ≥Grad 2 0 2 31

NP ≥Grad 3 < 1 5 0 5

Întreruperi din cauza NP < 1 5 (%)

VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă; BDx=bortezomib, dexametazonă;

TDx=talidomidă, dexametazonă;

BTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; NP=neuropatie periferică

Observaţie: Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie, neuropatie periferică senzorială şi polineuropatiile.

Limfom cu celule de mantă

În studiul LYM-3002 în care bortezomibul s-a administrat concomitent cu ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (R-CAP), frecvenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:

Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM-3002 în funcţie de toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice VcR - CAP R-CHOP (N = 240) (N = 242)

Incidenţa NP (%)

NP de toate gradele 30 29

NP ≥ grad 2 18 9

NP ≥ grad 3 8 4

Întreruperi din cauza NP (%) 2 <1

BR-CAP = Bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison; NP = neuropatie periferică

Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie şi neuropatie periferică senzitivo-motorie.

Pacienții vârstnici cu LCM 42,9% și 10,4% dintre pacienții din brațul BR-CAP au avut vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani și respectiv, vârsta ≥ 75 de ani. Deși la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, atât BR-CAP cât și R-CHOP au fost mai puțin tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse grave în grupul BR-CAP a fost de 68%, comparativ cu 42% în grupul R-CHOP.

Diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al bortezomibului administrat subcutanat comparativ cu bortezomibul administrat intravenos în monoterapie

În studiul de fază III, pacienţii trataţi cu bortezomib administrat subcutanat în comparaţie cu cei care au fost trataţi prin administrare intravenoasă, au avut incidenţa generală a reacţiilor adverse legate de tratament cu toxicitate de Grad 3 sau mai mare mai redusă cu 13%, şi o incidenţă cu 5% mai mică a întreruperii tratamentului cu bortezomib. Incidenţa generală de apariţie a diareei, durerilor gastro-intestinale şi abdominale, a afecţiunilor astenice, infecţiilor tractului respirator superior şi a neuropatiilor periferice a fost mai redusă cu 12%-15% la grupul cu administrare subcutanată decât la grupul cu administrare intravenoasă. În plus, incidenţa neuropatiilor periferice de Grad 3 sau mai mare a fost redusă cu 10 % şi rata întreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusă cu 8% la grupul cu administrare subcutanată în comparaţie cu grupul cu administrare intravenoasă.

Şase la sută dintre pacienţi au avut o reacţie adversă locală la administrarea subcutanată, de cele mai multe ori eritem. Aceste cazuri s-au rezolvat într-o perioadă cu o mediană de 6 zile, la unii pacienţi fiind necesară modificarea dozei. Doi (1%) dintre pacienţi au avut reacţii adverse severe: 1 caz de prurit şi 1 caz de eritem.

Incidenţa decesului în timpul tratamentului a fost de 5% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de 7% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă. Incidenţa decesului determinat de “progresia bolii” a fost de 18% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de 9% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă.

Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere

Într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recădere la care s-a repetat tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care a conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacţii adverse de toate gradele care au apărut la cel puțin 25% dintre pacienți au fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%), diareea (35%) şi constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi respectiv, neuropatie periferică de grad ≥ 3 la 40% şi, respectiv 8,5% dintre pacienţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţia

Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

La pacienţi, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s-a asociat cu instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice şi a trombocitopeniei cu evoluţie letală. Pentru studiile farmacologice preclinice de siguranţă cardiovasculară vezi pct. 5.3.

Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. În eventualitatea unui supradozaj, funcţiile vitale ale pacientului trebuie monitorizate şi trebuie acordată asistenţă medicală adecvată de susţinere a tensiunii arteriale (precum administrarea lichidiană, substanţe presoare şi/sau agenţi inotropi) şi a temperaturii corpului (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, alte antineoplazice, codul ATC: L01XX32

Bortezomib este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare chemotripsinei a proteazomului 26S în celulele de mamifer. Proteazomul 26S este un complex proteic mare care degradează proteinele de care se leagă ubicuitina. Calea metabolică ubicuitin-proteazomală are un rol esenţial în reglarea turnover-ului proteinelor specifice, menţinând astfel homeostazia în interiorul celulelor. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această proteoliză ţintită şi afectează multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final apoptoza celulei neoplazice.

Bortezomib prezintă selectivitate mare pentru proteazom. La concentraţii de 10 µM, bortezomib nu inhibă nici unul dintr-o mare varietate de receptori şi proteaze cercetate şi este de peste 1500 ori mai selectiv faţă de proteazom decât faţă de următoarea enzimă pe care o preferă. Cinetica inhibării proteazomale s-a evaluat in vitro şi s-a evidenţiat că bortezomibul disociază de pe proteazom cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 20 minute, prin aceasta demonstrând că inhibarea proteazomală prin bortezomib este reversibilă.

Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulele neoplazice în câteva moduri, incluzând, dar fără a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului celular şi activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat oprirea ciclului celular şi apoptoza. NF-kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară pentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară, angiogeneza, interacţiunile celulă-celulă şi metastazarea. În cadrul mielomului multiplu, bortezomibul afectează capacitarea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă.

Cercetările experimentale au demonstrat că bortezomib este citotoxic pentru o varietate de tipuri de celule neoplazice şi că celulele neoplazice sunt mult mai sensibile la efectele pro-apoptotice ale inhibării proteazomale decât celulele normale. Bortezomib determină scăderea creşterii tumorale in vivo la multe modele tumorale preclinice, inclusiv în mielomul multiplu.

Date rezultate din studii cu bortezomib efectuate in vitro, ex-vivo şi la modele animale sugerează că acesta creşte diferenţierea şi activitatea osteoblastelor şi inhibă funcţia osteoclastelor. Aceste efecte au fost observate la pacienţi cu mielom multiplu diagnosticaţi cu o boală osteolitică în stadiu avansat şi care au fost trataţi cu bortezomib.

Eficacitatea clinică la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior:

Un studiu clinic prospectiv (MMY-3002 VISTA), de fază III, deschis, randomizat (1:1), internaţional, care a inclus 682 pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina dacă bortezomib (1,3 mg/m2 administrat intravenos) în asociere cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60 mg/m2) a determinat o îmbunătăţire a timpului până la progresia bolii (TPP) comparativ cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat pentru maximum 9 cicluri (aproximativ 54 săptămâni) şi a fost întrerupt precoce datorită progresiei bolii sau a toxicităţii majore.

Vârsta mediană a pacienţilor din studiu a fost de 71 de ani, 50% au fost de sex masculin, 88% au aparţinut rasei albe, iar scorul median al statusului de performanţă Karnofsky al pacienţilor a fost de 80. În 63%/25%/8% din cazuri pacienţii sufereau de mielom multiplu IgG/IgA/cu lanţ uşor, mediana hemoglobinei era de 105 g/l, iar numărul median de trombocite era de 221,5 x 109 /l. Proporţii similare de pacienţi aveau clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min (3% în fiecare braţ).

În momentul analizei interimare programate, criteriul final principal, timpul până la progresia bolii a fost îndeplinit şi pacienţilor din grupul M+P li s-a propus tratament B+M+P. Perioada de urmărire mediană a fost de 16,3 luni. Actualizarea finală a ratei de supravieţuire a fost făcută cu o valoare mediană a duratei de urmărire de 60,1 luni. S-a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă a ratei de supravieţuire în favoarea grupului tratat cu B+M+P (RR=0,695; p=0,00043), în pofida utilizării ulterioare a tratamentelor care au inclus scheme de administrare pe bază de bortezomib. Valoarea mediană a duratei de supravieţuire în grupul tratat cu B+M+P a fost de 56,4 luni, comparativ cu 43,1 luni în grupul tratat cu M+P. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 11:

Tabelul 11: Rezultatele eficacităţii după actualizarea finală a supravieţuirii în studiul VISTA

Criteriul final de eficacitate Bz+M+P M+P n=344 n=338

Timp până la progresia bolii -

Evenimente n (%) 101 (29) 152 (45)

Medianăa 20,7 luni 15,0 luni (IÎ 95%) (17,6, 24,7) (14,1, 17,9) Rată de riscb 0,54 (IÎ 95%) (0,42, 0,70)

Valoare pc 0,000002

Supravieţuire fără progresia bolii

Evenimente n (%) 135 (39) 190 (56)

Medianăa 18,3 luni 14,0 luni (IÎ 95%) (16,6, 21,7) (11,1, 15,0) Rată de riscb 0,61 (IÎ 95%) (0,49, 0,76)

Valoare pc 0,00001

Supravieţuirea generală*

Evenimente (decese) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4)

Medianăa 56,4 luni 43,1 luni (IÎ 95%) (52,8, 60,9) (35,3, 48,3) Rată de riscb 0,695 (IÎ 95%) (0,567, 0,852)

Valoare pc 0,00043

Rata de răspuns n=337 n=331 populaţiee n = 668

RCf n (%) 102 (30) 12 (4)

RPf n (%) 136 (40) 103 (31) nRC n (%) 5 (1) 0

RC+RPf n (%) 238 (71) 115 (35)

Valoare pc 10-10

Scăderea proteinei plasmatice M n=336 n=331

Populaţieg n = 667 ≥ 90% n (%) 151 (45) 34 (10)

Timpul până la primul răspuns RC + RP

Medianăa 1,4 luni 4,2 luni

Durata medianăa a răspunsului

RCf 24,0 luni 12,8 luni

RC+RPf 19,9 luni 13,1 luni

Timpul până la următorul tratament

Evenimente n (%) 224 (65,1) 260 (76,9)

Medianăa 27,0 luni 19,2 luni (IÎ 95%) (24,7, 31,1) (17,0, 21,0) Rată de riscb 0,557 (0,462, (IÎ 95%) 0,671)

Valoare pc < 0,000001 a Estimare Kaplan-Meier. b Estimarea ratei de risc se bazează pe modelul CoX de risc proporţional, adaptat pentru factorii de stratificare: ß2-microglobulină, albumină şi regiune geografică. O rată de risc mai mică decât 1 indică un avantaj pentru VMP c Valoarea nominală a p calculată cu testul log-rank stratificat; adaptat pentru factorii de stratificare: β2-microglobulină, albumină şi regiune geografică d Valoarea p pentru Rata de Răspuns (RC + RP) din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat pentru factori de stratificare e Populaţia evaluabilă include pacienţii care au avut parametrii măsurabili ai bolii în momentul iniţial f RC =Răspuns complet; RP=Răspuns parţial, Criteriu EBMT g Toţi pacienţii randomizaţi cu mielom secretor

* Rata de supravieţuire actualizată pe baza unei valori mediane a duratei de urmărire de 60,1 luni

IÎ=Interval de încredere

Pacienţi eligibili pentru transplant de celule stem

Două studii randomizate, deschise, multicentrice, de fază III (IFM-2005-01, MMY-3010) s-au desfăşurat pentru a demonstra siguranţa şi eficacitatea bortezomibului în asocieri duble şi triple cu alte substanţe chimioterapice, ca terapie de inducţie înaintea transplantului de celule stem, la pacienţi cu mielom multiplu, netrataţi anterior.

În studiul IFM-2005-01 tratamentul cu bortezomib în asociere cu dexametazonă [BDx, n=240] a fost comparat cu tratamentul cu vincristină- doxorubicină-dexametazonă [VDDx, n=242]. La pacienţii din grupul de tratament cu BDx s-au administrat patru cicluri de 21 de zile, fiecare constând din bortezomib (1,3 mg/m2 administrat intravenos de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi 11) şi dexametazonă administrată pe cale orală (40 mg/zi în zilele 1 - 4 şi zilele 9 - 12, în Ciclurile 1 şi 2, şi în zilele 1 - 4 în Ciclurile 3 şi 4).

Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 198 (82%) pacienţi şi la 208 (87%) dintre pacienţii din grupurile de tratament cu VDDx şi, respectiv BDx; la majoritatea pacienţilor s-a efectuat o singură procedură de transplant. Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta medie a pacienţilor din studiu a fost de 57 de ani, 55% dintre pacienţi erau de sex masculin şi 48% dintre pacienţi au prezentat risc citogenetic mare.

Durata mediană a tratamentului a fost de 13 săptămâni pentru grupul VDDx şi de 11 săptămâni pentru grupul BDx. Numărul median de cicluri administrate ambelor grupuri a fost de 4 cicluri.

Criteriul final principal de eficacitate al studiului a fost rata de răspuns post-inducţie (RC+nRC). O diferenţă a ratei de răspuns semnificativă statistic a RC+nRC s-a observat în favoarea grupului la care s-a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă. Alte criterii secundare de evaluare a eficacităţii au inclus ratele de răspuns post-transplant (RC+nRC, RC+nRC+RPFB+RP), Supravieţuirea fără Progresia Bolii, Supravieţuirea Generală. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 12.

Tabelul 12: Rezultatele de eficacitate din studiul IFM-2005-01

OR; IÎ 95%; Valoare

Criterii finale BDx VDDx pa

IFM-2005-01 N = 240 (populaţia N = 242 (populaţia în intenţie de în intenţie de tratament) tratament)

RR (Post-inducţie) *

RC+nRC 14,6 (10,4, 19,7) 6,2 (3,5, 10,0) 2,58 (1,37, 4,85); 0,003

RC+nRC+RPFB+RP % (IÎ 77,1 (71,2, 82,2) 60,7 (54,3, 66,9) 2,18 (1,46, 3,24); < 95%) 0,001

RR (Post-transplant)b

RC+nRC 37,5 (31,4, 44,0) 23,1 (18,0, 29,0) 1,98 (1,33, 2,95); 0,001

RC+nRC+RPFB+RP % (IÎ 79,6 (73,9, 84,5) 74,4 (68,4, 79,8) 1,34 (0,87, 2,05); 0,179 95%)

IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; nRC = răspuns apropiat de răspunsul complet; RR = rată de răspuns; B = Bortezomib; BDx = Bortezomib, dexametazonă; VDDx = vincristină, doxorubicină, dexametazonă; RPFB = răspuns parţial foarte bun; RP = răspuns parţial, OR = risc relativ estimat;

* Criteriul final principal a OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru tabele stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel. b Se referă la rata răspunsului după al doilea transplant la pacienţii la care s-a efectuat al doilea transplant (42/240 [18% ] la pacienţii din grupul BDx şi 52/242 [21%] la pacienţii din grupul VDDx).

Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine Vc.

În studiul MMY-3010 tratamentul de inducţie cu bortezomib în asociere cu talidomidă şi dexametazonă [BTDx, n=130] a fost comparat cu tratamentul cu talidomidă - dexametazonă [TDx, n=127]. La pacienţii din grupul de tratament cu BTDx s-au administrat şase cicluri de 4 săptămâni, fiecare constând din bortezomib (1,3 mg/m2 administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmat de o perioadă de pauză de 17 zile începând din ziua 12 şi până în ziua 28), dexametazonă (doză de 40 mg administrată pe cale orală în zilele 1 - 4 şi zilele 8 - 11) şi talidomidă (administrare pe cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14, apoi doza este crescută la 100 mg în zilele 15-28 şi ulterior la 200 mg zilnic).

Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 105 (81%) pacienţi din grupul de tratament cu

BTDx şi la 78 (61%) pacienţi din grupul de tratament cu TDx. Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacienţilor din grupurile BTDx şi, respectiv TDx a fost de 57 de ani respectiv 56 de ani, 99% respectiv 98% dintre pacienţi au aparţinut rasei albe şi 58% respectiv 54% dintre pacienţi au fost de sex masculin. În grupul de tratament BTDx, 12% dintre pacienţi au fost clasificaţi ca având risc mare citogenetic comparativ cu 16% dintre pacienţii din grupul de tratament TDx. Durata mediană a tratamentului a fost de 24,0 săptămâni şi numărul de cicluri de tratament administrate a fost de 6,0, tratamentul a fost uniform în grupurile de tratament. Criteriul final principal de eficacitate al studiului au fost ratele de răspuns post-inducţie şi post-transplant (RC+nRC). A fost observată o diferenţă semnificativă statistic a RC+nRC în favoarea grupului la care s-a administrat bortezomib în asociere cu dexametazonă şi talidomidă. Alte criterii secundare de evaluare a eficacităţii au inclus supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea generală. Rezultatele de eficacitate principale sunt prezentate în Tabelul 13.

Tabelul 13: Rezultatele de eficacitate din studiul MMY-3010

Criterii finale BT TDx OR; IÎ 95% ; Valoare pa

Dx

MMY-3010 N=130 (populaţia în N=127 (populaţia în intenţie de tratament) intenţie de tratament)

*RR (Post-inducție)

RC+nRC 49,2 (40,4, 58,1) 17,3 (11,2, 25,0) 4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a a

RC+nRC +RP % (IÎ 84,6 (77,2, 90,3) 61,4 (52,4, 69,9) 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001 95%)

*RR (Post-transplant)

RC+nRC 55,4 (46,4, 64,1) 34,6 (26,4, 43,6) 2,34 (1,42, 3,87); 0,001a

RC+nRC +RP % (IÎ 95%)) 77,7 (69,6, 84,5) 56,7 (47,6, 65,5) 2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a

IÎ= interval de încredere; RC=răspuns complet; nRC=răspuns apropiat de răspunsul complet; RR=rată de răspuns;

B=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; TDx=talidomidă, dexametazonă;

RPFB=răspuns parţial foarte bun; RP=răspuns parţial, OR=risc relativ estimat;

* Criteriul final principal aOR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru tabele stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.

Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine B.

Eficacitatea clinică în cazul mielomului multiplu refractar la tratament sau recidivant

Siguranţa şi eficacitatea bortezomibului (administrat intravenos) s-au evaluat în 2 studii clinice cu doza recomandată de 1,3 mg/m2: un studiu de fază III randomizat, studiu comparativ (APEX) cu dexametazonă (Dex), la 669 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere, la care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament şi un studiu de fază II cu un singur braţ, la 202 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere, la care s-au administrat anterior cel puţin 2 cicluri de tratament şi la care s-a observat progresia bolii în cursul tratamentului cel mai recent.

În studiul clinic de fază III, tratamentul cu bortezomib a condus la o creştere semnificativă a timpului până la progresia bolii, o supravieţuire semnificativ crescută şi o rată de răspuns semnificativ mai mare, comparativ cu tratamentul cu dexametazonă (vezi Tabelul 14), la toţi pacienţii precum şi la pacienţii la care s-a administrat anterior un ciclu de tratament. Ca rezultat al analizei interimare programate, braţul de tratament cu dexametazonă a fost oprit la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor şi tuturor pacienţilor randomizaţi la tratament cu dexametazonă li s-a administrat bortezomib, indiferent de statutul bolii. Din cauza acestei administrări încrucişate precoce, durata mediană de supraveghere la pacienţii care au supravieţuit a fost de 8,3 luni. Atât la pacienţii refractari la ultimul ciclu anterior de tratament, cât şi la cei care nu au fost refractari la tratament, supravieţuirea totală a fost crescută semnificativ şi rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în braţul la care s-a administrat bortezomib.

Dintre cei 669 pacienţi incluşi în studiu, 245 (37%) aveau vârsta de 65 ani sau peste. Parametrii de răspuns la tratament precum şi TTP (timpul până la progresia bolii) au rămas semnificativ mai buni pentru bortezomib, independent de vârstă. Indiferent de valorile iniţiale ale β2-microglobulinei, toţi parametrii de eficacitate (timpul până la progresia bolii şi supravieţuirea totală, precum şi rata de răspuns) au fost îmbunătăţiţi semnificativ în braţul la care s-a administrat bortezomib.

În populaţia refractară la tratament din studiul clinic de fază II, răspunsurile au fost stabilite de un comitet independent de evaluare şi criteriile de răspuns au fost cele ale Grupului European de

Transplant de Măduvă Osoasă. Mediana supravieţuirii tuturor pacienţilor incluşi a fost de 17 luni (limite extreme <1 şi 36+ luni). Această supravieţuire a fost mai mare decât mediana de supravieţuire de şase-la-nouă luni anticipată de investigatorii clinicieni consultanţi pentru o populaţie similară de pacienţi. Prin analiza multivariabilă, rata răspunsului a fost independentă de tipul mielomului, statutul de performanţă, statutul deleţiei cromozomului 13 sau de numărul sau tipul tratamentelor anterioare.

Pacienţii la care s-au administrat anterior 2 sau 3 cicluri de tratament au prezentat o rată de răspuns de 32% (10/32) şi pacienţii la care s-au administrat mai mult de 7 cicluri de tratament au prezentat o rată de răspuns de 31% (21/67).

Tabelul 14: Rezumatul consecinţelor bolii din studiile de fază III (APEX) şi de fază II Fază III Fază III Fază III Fază II

Toţi pacienţii 1 ciclu anterior de > 1 ciclu anterior de ≥ 2 cicluritratament tratament anterioare de tratament

Evenimente în B a Dex a B a Dex a B a Dex B afuncţie de timp n=333 n=336 n=132 n=119 n=200 n=217a n=202

TTP, zile 189b 106b 212d 169d 148b 87b 21[95% CI] [148, 211] [86, 128] [188, 267] [105, 191] [129, 192] [84, 107] 0 1 an de supravieţuire, 80d 66d 89d 72d 73 62 60 % [IÎ 95%] [74,85] [59,72] [82,95] [62,83] [64,82] [53,71]

Cel mai bun B c Dex c B Dex B Dex Brăspuns n=315 n=312 n=128 n=110 n=187 n=202 n=193 (%)

RC 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**

RC+nRC 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**

RC+nRC+PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**

RC+nRC+

RP+MRRM 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**

Durata mediană 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385*

Zile (luni)

Timpul până la răspuns 43 43 44 46 47 38*

RC + RP zile)

Valoarea p din testul log-rank stratificat; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după istoricul terapeutic; p<0,0001 c Populaţia care răspunde include pacienţii care au avut boală detectabilă la momentul iniţial şi la care s-a administrat cel puţin o doză de medicament în studiu. d Valoarea p din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat pentru factori de stratificare; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după istoricul terapeutic

* RC+RP+RM **RC=RC, (IF-); nRC=RC (IF+)

NA = nu se aplică, NE = nu s-a estimat

TTP-Timpul până la progresia bolii

IÎ=Interval de încredere

B=bortezomib; Dex=dexametazonă

RC=Răspuns complet; nRC = Răspuns apropiat de răspunsul complet

RP=Răspuns parţial; RM =Răspuns minim

În studiul clinic de fază II, pacienţii la care nu s-a obţinut un răspuns optim la tratamentul cu bortezomib în monoterapie s-au putut utiliza doze mari de dexametazonă în asociere cu bortezomib.

Protocolul a permis pacienţilor să utilizeze dexametazonă dacă au prezentat un răspuns suboptimal la monoterapia cu bortezomib. Un număr total de 74 pacienţi evaluaţi au utilizat dexametazonă în asociere cu bortezomib. Optsprezece procente din pacienţi au obţinut sau au prezentat un răspuns ameliorat [RM (11%) sau RP (7%)] la tratamentul asociat.

Eficacitatea clinică a administrării subcutanate de bortezomib la pacienţi cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament

Un studiu deshis, randomizat, de fază III pentru demonstrarea non-inferiorităţii a comparat eficacitatea şi siguranţa administrării subcutanate de bortezomib versus administrarea intravenoasă. Acest studiu a inclus 222 de pacienţi cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament, care au fost randomizaţi în raport de 2:1 să li se administreze 1,3 mg/m2 de bortezomib, fie pe cale subcutanată sau intravenoasă pentru 8 cicluri. La pacienţii care după 4 cicluri nu au obţinut un răspuns optim (mai puţin decât

Răspuns Complet [RC]) la terapia cu bortezomib administrat în monoterapie, s-a permis administrarea de dexametazonă 20 mg zilnic în ziua de utilizare şi după utilizarea bortezomibului. Au fost excluşi pacienţii care la momentul iniţial aveau neuropatie periferică de Grad ≥ 2 sau un număr de trombocite <50000/μl.Un număr total de 218 pacienţi au fost evaluabili pentru răspuns.

Acest studiu a atins criteriul principal de non-inferioritate a ratei de răspuns (RC+RP) după 4 cicluri de tratament cu bortezomib în monoterapie, pentru ambele căi de administrare atât cea subcutanată cât şi cea intravenoasă, 42% în ambele grupuri. În plus, criteriul final secundar de eficacitate corelat cu răspunsul şi durata de timp până la apariţia evenimentului a demonstrat rezultate concordante atât pentru administrarea subcutanată cât şi pentru cea intravenoasă (Tabel 15).

Tabelul 15: Rezumatul analizelor de eficacitate ce compară administrarea subcutanată şi cea intravenoasă a bortezomibului Braţul de Braţul de administrare administrare intravenoasă subcutanată de de bortezomib bortezomib

Populaţia evaluabilă dpdv n=73 n=145 al răspunsului

Rata Răspunsului după 4 cicluri n (%)

RRG (RC+RP) 31 (42) 61 (42)

Valoarea pa 0,00201

RC n (%) 6 (8) 9 (6)

RP n (%) 25 (34) 52 (36) nRC n (%) 4 (5) 9 (6)

Rata Răspunsului după 8 cicluri n (%)

RRG (RC+RP) 38 (52) 38 (52)

Valoarea pa 0,0001

RC n (%) 9 (12) 15 (10)

RP n (%) 29 (40) 61 (42) nRC n (%) 7 (10) 14 (10)

Populaţia cu intenţie de n=74 n=148 tratamentb

TPP, luni 9,4 10,4 (IÎ95%) (7,6, 10,6) (8,5, 11,7)

Rata de risc (IÎ 95%)c 0,839 (0,564, 1,249)

Valoarea pd 0,38657

Supravieţuire în absenţa 8 10,2 progresiei bolii, luni (IÎ95%) (6,7, 9,8) (8,1, 10,8)

Rata de risc (IÎ 95%)c 0,824 (0,574, 1,183)

Valoarea pd(d) 0,295

Supravieţuirea globală 1-an 76,7 72,6 (%)e (IÎ95%) (64,1, 85,4) (63,1, 80,0) a Valoarea p este pentru ipoteza de non-inferioritate, conform căreia braţul SC îşi păstrează cel puţin 60% din rata răspunsului pentru braţul IV. b au fost înrolaţi în studiu 222 de subiecţi; 221 de subiecţi au fost trataţi cu Bortezomib c Estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de linii terapeutice anterioare. d Testul log rank ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de linii terapeutice anterioare. e Durata mediană a urmăririi este de 11,8 luni

Asocierea terapeutică cu bortezomib şi doxorubicină lipozomală pegylată (studiul DOXIL-MMY-3001)

Un studiu multicentric, de fază III, randomizat, cu grupuri paralele, deschis, a fost efectuat la 646 pacienți pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea bortezomibului plus doxorubicină lipozomală pegylată comparativ cu monoterapia cu bortezomib la pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin 1 tratament anterior și care nu au înregistrat progresie a bolii în timpul terapiei cu antracicline.

Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost TTP, în timp ce obiectivele secundare de eficacitate au fost SG și RRG (RC + RP), utilizând criteriile Grupului European pentru sânge şi transplant de maduvă (EBMT).

O analiză intermediară definită în protocol (pe baza a 249 evenimente TTP) a condus la întreruperea prematură a studiului din motive de eficacitate. Această analiză interimară a indicat o scădere a riscului de TTP cu 45 % (IÎ 95 %, 29-57% , p < 0,0001) pentru pacienţii trataţi cu asocierea terapeutică cu bortezomib și doxorubicină lipozomală pegylată. Mediana TPP a fost de 6,5 luni pentru pacienţii trataţi cu bortezomib în monoterapie, comparativ cu 9,3 luni pentru pacienţii cărora li s-a administrat terapie de asociere cu bortezomib plus doxorubicină lipozomală pegylată. Aceste rezultate, deși nu foarte elaborate, au constituit analiza finală definită de protocol.

Analiza finală referitoare la ST realizată după o perioadă mediană de urmărie de 8,6 ani, nu a înregistrat diferenţe semnificative în ceea ce privește ST între cele două brațe de tratament. Valoarea mediană a ST a fost de 30,8 luni (95% IÎ; 25,2 - 36,5 luni) pentru pacienții cărora li s-a administrat bortezomib ca monoterapie şi 33,0 luni (95% IÎ; 28,9 - 37,1 luni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat tratamentul asociat Bortezomib cu doxorubicină lipozomală peghilată.

Asocierea terapeutică cu bortezomib şi dexametazonă

În lipsa unei comparații directe între monoterapia cu bortezomib și asocierea terapeutică cu bortezomib şi dexametazonă la pacienţi cu mielom multiplu progresiv, s-a efectuat o analiză statistică pe perechi corespunzătoare pentru a compara rezultatele obţinute în brațul de tratament ne-randomizat cu bortezomib în asociere cu dexametazonă (studiu deschis, de fază II, MMY-2045), cu rezultatele obținute în brațele de tratament cu bortezomib în monoterapie din diferite studii randomizate, de fază

III (M34101-039 [APEX ] și DOXIL MMY-3001) în aceeași indicație.

Analiza pe perechi corespunzătoare este o metodă statistică în care pacienţii din grupul de tratament (de exemplu, bortezomib în asociere cu dexametazonă) și pacienții din grupul de comparaţie (de exemplu, bortezomib) sunt comparabili în ceea ce priveşte factorii de confuzie prin asocierea individuală a subiecţilor din studiu. Aceasta minimalizează efectele factorilor de confuzie observaţi atunci când se estimează efectele tratamentului, folosind date care nu sunt randomizate.

Au fost identificate o sută și douăzeci și șapte de perechi corespunzătoare pacienţilor. Analiza a demonstrat îmbunătățirea RRG (RC + RP) (risc relativ 3,769, IÎ 95 % 2,045-6,947, p <0,001), PFS (rata de risc 0,511; IÎ 95 % 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (rata de risc 0,385; IÎ 95% 0,212-0,698, p=0,001) pentru bortezomib în asociere cu dexametazonă comparativ cu monoterapia cu bortezomib.

Sunt disponibile informaţii limitate cu privire la repetarea tratamentului cu bortezomib la pacienţii cu mielom multiplu recidivat.

Studiul MMY-2036 (RETRIEVE) de fază II, cu un singur braţ, deschis, a fost realizat în vederea determinării eficacităţii şi siguranţei la repetarea tratamentului cu bortezomib. La o sută treizeci de pacienţi (cu vârsta ≥18 ani) cu mielom multiplu care au avut anterior cel puţin un răspuns parţial la schemele terapeutice care au conţinut şi bortezomib s-a repetat tratamentul din cauza progresiei bolii.

A fost inițiat tratamentul cu bortezomib la cel puţin 6 luni după tratamentul anterior, cu ultima doză tolerată de 1,3 mg/m2 (n=93) sau ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) şi s-a administrat în zilele 1, 4, 8 şi 11 la interval de 3 săptămâni, timp de maximum 8 cicluri de tratament, fie în monoterapie, fie în asociere cu dexametazonă, în conformitate cu standardul de îngrijire. Dexametazona a fost administrată în asociere cu bortezomib la 83 pacienţi în Ciclul 1, cu un număr suplimentar de 11 pacienţi cărora li s-a administrat dexametazonă în timpul ciclurilor de repetare a tratamentului cu bortezomib. Criteriul final principal a fost cel mai bun răspuns confirmat la repetarea tratamentului şi a fost evaluat pe baza criteriilor EBMT. Rata de răspuns cea mai bună generală (RC + RP) la repetarea tratamentului la 130 pacienţi a fost de 38,5% (95% IÎ: 30,1, 47,4).

Eficacitatea clinică la pacienţii cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior

Studiul LYM 3002 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis ce a evaluat eficacitatea și siguranța terapiei de asociere cu bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednisone (BR-CAP; n= 243), comparativ cu terapia cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison (R-CHOP; n = 244), la pacienți adulți cu LCM, netrataţi anterior (stadiul II, III sau IV).

Pacienţii din braţul de tratament cu BR-CAP au primit bortezomib (1,3 mg/m2; în zilele 1, 4, 8, 11, cu o perioadă de pauză între zilele 12- 21), rituximab 375 mg/m2 IV în ziua 1; ciclofosfamidă 750 mg/m2

IV în ziua 1; doxorubicină 50 mg/m2 IV în ziua 1; și prednison 100 mg/m2 oral, în ziua 1 până în ziua 5 a ciclului de tratament cu bortezomib cu durata de 21 zile. Pacienții care au avut un răspuns documentat pentru prima dată în ciclul 6, li s-au administrat două cicluri suplimentare de tratament.

Criteriul final principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii, bazat pe evaluarea

Comitetului independent de evaluare (IRC). Obiectivele secundare au inclus durata de timp până la progresia bolii (TTP), durata de timp până la următorul tratament anti-limfom (TNT), durata intervalului fără tratament (TFI), rata răspunsului global (RRG) și rata răspunsului complet (RC/RCN), supraviețuirea globală (SG ) și durata răspunsului.

Caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost în general bine echilibrate între cele două brațe de tratament: vârsta medie a pacienţilor a fost 66 ani, 74% au fost de sex masculin, 66% au fost caucazieni și 32% asiatici, 69% dintre pacienți au avut un aspirat medular pozitiv și /sau o biopsie de măduvă osoasă pozitivă pentru LCM, 54% dintre pacienți au avut un scor de ≥ 3 la Indicele Internaţional de Prognostic (IPI), iar 76% au avut boală în Stadiul IV. Durata tratamentului (mediana = 17 săptămâni) și durata de urmărire (medie = 40 luni) au fost comparabile în ambele brațe de tratament. Pacienții din ambele brațe de tratament au fost trataţi în medie cu 6 cicluri de tratament iar 14% din subiecții din grupul BR-CAP și 17% din pacienții din grupul R-CHOP au primit 2 cicluri suplimentare de tratament. Majoritatea pacienților din ambele grupuri au finalizat tratamentul, 80% în grupul BR-CAP și 82% în grupul R-CHOP. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 16:

Tabelul 16: Rezultate privind eficacitatea din studiul LYM-3002

Criteriul final de eficacitate BR-CAP R-CHOP n: pacienţi ITT 243 244

Supravieţuire fără progresia bolii (IRC)a

Evenimente n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRb (IÎ

Medianac (IÎ 95%) (luni) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) 95%)=0,63 (0,50; 0,79)

Valoarea pd < 0,001

Rata de răspuns n: pacienţi cu răspuns evaluabil 229 228

Răspuns complet global 122 (53,3%) 95 (41,7%) ORe (IÎ (RC+RCn)f n(%) 95%)=1,688 (1,148; 2,481)

Valoarea pg=0,007

Răspuns global (RC+RCu+RP)h n(%) 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (IÎ 95%)=1,428 (0,749; 2,722)

Valoarea pg=0,275 a bazată pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC) (doar date radiografice). b estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. O rată de risc < 1 indică un avantaj în favoarea BR-CAP. c pe baza estimatorului de produs limită Kaplan-Meier. d pe baza testului Log rank stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. e se utilizează estimarea Mantel-Haenszel privind riscul relativ estimat frecvent pentru tabelele de stratificare, în care factori de stratificare sunt riscul IPI şi stadiul bolii. Un risc relativ estimat (OR) > 1 indică un avantaj în favoarea BR-CAP. f Include toate CR+CRu, în funcţie de IRC, măduvă osoasă şi LDH. g Valoarea -p din testul chi-pătrat după Cochran Mantel-Haenszel, în care factori de stratificare sunt

IPI şi stadiul bolii.

h Include toate evaluările radiografice CR+CRu+PR efectuate de IRC indiferent de verificarea în funcţie de măduva osoasă şi LDH.

RC= Răspuns complet; RCn= Răspuns complet neconfirmat; RP=răspuns parţial; IÎ= Interval de încredere, RR=risc relativ; ORe=risc relativ estimat; ITT=Intenția de tratament

Mediana SFP conform evaluării investigatorului a fost de 30,7 luni în grupul de tratament cu BR-CAP și de 16,1 luni în grupul de tratament cu R-CHOP (risc relativ [RR] = 0,51; p <0,001). Un beneficiu semnificativ statistic (p <0,001) în favoarea grupului de tratament cu BR-CAP faţă de grupul de tratament cu R-CHOP a fost observat pentru TTP (mediana 30,5 comparativ cu 16,1 luni), TNT (mediana 44,5 comparativ cu 24,8 luni) și TFI (mediana 40,6 comparativ cu 20,5 luni ). Durata medie a răspunsului complet a fost 42,1 luni în grupul de tratament cu BR-CAP, comparativ cu 18 luni în grupul de tratament cu R-CHOP. Durata răspunsului global a fost cu 21,4 luni mai mare în grupul de tratament cu BR-CAP (mediana 36,5 luni comparativ cu 15,1 luni în grupul de tratament cu R-CHOP).

Cu o durată medie de urmărire de 40 luni, mediana SG (56,3 luni în grupul de tratament cu R-

CHOP și neatinsă în grupul de tratament cu BR-CAP) a favorizat grupul BR-CAP, (RR estimat=0,80; p = 0,173). A existat o tendinţă de prelungire a supraviețuirii globale în favoarea grupului BR-CAP; rata estimată de supravieţuire pe 4 ani fiind de 53,9% în grupul R-CHOP și de 64,4% în grupul BR-CAP.

Pacienţi trataţi anterior pentru amiloidoză cu lanţuri uşoare (LA)

Un studiu de fază I/II deschis, nerandomizat, a fost efectuat pentru a determina siguranţa şi eficacitatea bortezomibului la pacienţii trataţi anterior pentru amiloidoză cu lanţuri uşoare (LA).

Pe parcursul studiului nu au fost observate noi motive de îngrijorare şi în mod particular bortezomibul nu a produs o agravare a afectării organelor ţintă (inimă, rinichi şi ficat). Într-o analiză experimentală a eficacităţii, la 49 de pacienţi evaluaţi, trataţi cu doza maximă admisă de 1,6 mg/m2 pe săptămână şi 1,3 mg/m2 de două ori pe săptămână, a fost raportată o rată de răspuns de 67,3 % (incluzând o rată a RC de 28,6 %) măsurată prin răspuns hematologic (proteina M). Pentru acest grup, rata de supravieţuire combinată la 1 an a fost de 88,1 %.

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu bortezomib la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu mielom multiplu şi cu limfom cu celule de mantă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Un studiu de fază II, cu un singur braț de tratament, desfășurat de Grupul de Oncologie

Pediatrică pentru evaluarea activității, siguranței și farmacocineticii a evaluat efectul adăugării bortezomib la chimioterapia de re-inducție cu medicamente multiple la pacienți copii și adolescenți și tineri adulți cu tumori maligne ale țesutului limfoid (leucemie limfoblastică acută [LLA] cu celule pre-B, LLA cu celule T, și limfom limfoblastic [LL] cu celule T). Un regim eficient de chimioterapie de reinducție cu medicamente multiple a fost administrat în 3 blocuri. Bortezomib a fost administrat doar în Blocurile 1 și 2 pentru a evita eventualele toxicități ce se pot suprapune cu medicamentele administrate concomitent în Blocul 3.

Răspunsul complet (RC) a fost evaluat la încheierea Blocului 1. La pacienții cu LLA-B care au recidivat în termen de 18 luni de la diagnosticare (n = 27) rata RC a fost de 67% (IÎ 95%: 46, 84); rata de supraviețuire fără evenimente timp de 4 luni a fost de 44% (IÎ 95%: 26, 62). La pacienții cu LLA-B care au recidivat în termen de 18-36 luni de la diagnosticare (n = 33) rata

RC a fost de 79% (IÎ 95%: 61, 91) iar rata de supraviețuire fără evenimente timp de 4 luni a fost de 73% (IÎ 95%: 54, 85). Rata RC la pacienții cu LLA cu celule T aflați la prima recidivă (n = 22) a fost de 68% (IÎ 95%: 45, 86) iar rata de supraviețuire fără evenimente timp de 4 luni a fost de 67% (IÎ 95%: 42, 83). Datele raportate privind eficacitatea sunt considerate ca fiind neconcludente (vezi pct. 4.2).

Un număr de 140 pacienți cu LLA sau LL au fost înrolați și evaluați pentru siguranță; vârsta medie a fost de 10 ani (interval 1-26). Nu au fost observate precocupări noi legate de siguranță în contextual asocierii bortezomib cu regimul standard de chimioterapie de bază la copii și adolescenți cu LLA cu celule pre-B. Următoarele reacții adverse (Grad ≥ 3) au fost observate cu o frecvență superioară pentru regimul terapeutic ce includea și bortezomid, în comparație cu un studiu de control desfășurat anterior în care regimul de bază se administra ca monoterapie: în Blocul 1 neuropatie senzitivă periferică (3% comparativ cu 0%); ileus (2,1% comparativ cu 0%); hipoxie (8% comparativ cu 2%). În acest studiu nu au fost disponibile informații privind eventuale sechele sau incidenţele de rezolvare ale neuropatiilor periferice. De asemenea, a fost observată o frecvență crescută a infecțiilor cu neutropenie de grad ≥ 3 (24% comparativ cu 19% în Blocul 1 și 22% comparativ cu 11% în Blocul 2) valori serice crescute ale ALT (17% comparativ cu 8% în Blocul 2), hipopotasemie (18% comparativ cu 6% în Blocul 1 și 21% comparativ cu 12% în Blocul 2) și hiponatremie (12% comparativ cu 5% în Blocul 1 și 4% comparative cu 0 în Blocul 2).

După administrarea intravenoasă în bolus a unei doze de 1,0 mg/m2 şi 1,3 mg/m2 la 11 pacienţi cu mielom multiplu şi valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 50 ml/min, mediile concentraţiilor plasmatice maxime de bortezomib după prima doză au fost de 57 ng/ml şi, respectiv, 112 ng/ml. La următoarele administrări, mediile concentraţiilor plasmatice maxime observate au fost cuprinse între 67 până la 106 ng/ml pentru doza de 1,0 mg/m2 şi de la 89 la 120 ng/ml, pentru doza de 1,3 mg/m2. Ca urmare a injectării intravenoase în bolus sau a injectării subcutanate a unei doze de 1,3 mg/m2 la pacienţi cu mielom multiplu (n = 14 în grupul cu administrare intravenoasă, n = 17 în grupul cu administrare subcutanată), expunerea sistemică totală după administrarea dozelor repetate (ASClast) a fost echivalentă pentru administrările subcutanate şi intravenoase. Cmax după administrare subcutanată (20,4 ng/ml) a fost mai mică decât cea obţinută după administrarea IV (223 ng/ml). Raportul mediei geometrice ASClast a fost de 0,99 şi intervalele de încredere de 90% au fost 80,18% - 122,80%.

Volumul mediu de distribuţie (Vd) al bortezomibului a variat între 1659 litri şi 3294 litri după administrarea intravenoasă în doză unică sau doze repetate de 1,0 mg/m2 sau de 1,3 mg/m2 la pacienţii cu mielom multiplu. Aceasta sugerează că bortezomibul se distribuie într-o mare măsură în ţesuturile periferice. Într-un interval de concentraţii plasmatice de bortezomib de la 0,01 μg/ml până la 1,0 μg/ml, la om, legarea de proteinele plasmatice in vitro a atins o medie de 82,9%. Fracţia de bortezomib legată de proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentraţie.

Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani şi izoenzime ale citocromului P450 uman expresie a

ADNc indică faptul că bortezomibul este metabolizat prin oxidare în principal via enzimele 3A4, 2C19 şi 1A2 ale citocromului P450. Calea metabolică principală este deborinarea pentru a forma doi metaboliţi deborinaţi care sunt ulterior hidroxilaţi la diferiţi metaboliţi. Metaboliţii deborinaţi ai bortezomibului nu prezintă activitate de inhibare a proteazomului 26S.

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T½) al bortezomibului după administrarea de doze repetate a variat între 40-193 de ore. Bortezomibul este eliminat mai rapid după prima doză administrată, în comparaţie cu dozele ulterioare.

Mediile clearance-ului corporal total au fost de 102 şi 112 l/oră după prima doză, pentru doze de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2 şi au variat de la 15 la 32 l/oră şi 18 la 32 l/oră după doze ulterioare, pentru doze de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2.

Efectul insuficienţiei hepatice asupra farmacocineticii bortezomib a fost evaluat într-un studiu de fază pe perioada primului ciclu terapeutic, la 61 de pacienţi care au în principal tumori solide şi grade variate de insuficiență hepatică trataţi cu doze variate de bortezomib de la 0,5 la 1,3 mg/m2.

Comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, insuficiența hepatică uşoară nu a modificat ASC a dozei normalizate de bortezomib. Cu toate acestea, valorile ASC medii deteminate de administrarea dozei normalizate au crescut cu aproximativ 60% la pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă. O doză de iniţiere mai scăzută este recomandată la pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2, tabelul 6).

A fost efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu diverse grade de insuficiență renală care au fost clasificaţi în funcţie de valorile clearance-ului creatininei (ClCr): funcţie renală normală (ClCr ≥60ml/min şi 1,73m², n=12), insuficiență renală uşoară (ClCr =40-59 ml/min şi 1,73m², n=10), insuficiență renală moderată (ClCr =20-39 ml/min şi 1,73m², n=9) şi insuficiență renală severă (ClCr <20 ml/min şi 1,73m², n=3). A fost inclus în studiu şi un grup de pacienţi care efectuau dializă cărora li s-a administrat tratament după dializă (n=8). Pacienţilor li s-a administrat bortezomib intravenos în doză de 0,7-1,3mg/m² de două ori pe săptămână. Expunerea la bortezomib (ASC şi Cmax corectate în funcţie de doză) au fost comparabile pentru toate grupurile (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica bortezomib a fost descrisă după administrarea de două ori pe săptămână în bolus intravenos a unei doze de 1,3 mg/m2 la 104 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta între 2-16 ani) cu leucemie limfoblastică acută (LLA) sau leucemie granulocitară acută (LMA). Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, clearance-ul bortezomibului crește proporțional cu aria suprafeței corporale (ASC). Media geometrică (%CV) a clearance-ului a fost de 7,79 (25%) l/oră/m2, volumul de distribuție la starea de echilibru a fost de 834 (39%) l/m2, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de 100 (44%) ore. După corectarea în funcție de efectul ASC, alte date demografice, precum vârsta, greutatea corporală și sexul nu au avut efecte clinic semnificative asupra clearance-ului bortezomib. Clearance-ul bortezomib normalizat în funcție de ASC la pacienții copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la adulți.

La evaluarea in vitro a aberaţiilor cromozomiale, utilizând celule ovariene de hamster chinezesc (CHO), la concentraţii mici de 3,125 µg/ml, care a fost concentraţia cea mai mică studiată, bortezomib a prezentat un rezultat pozitiv privind activitatea clastogenică (aberaţii cromozomiale structurale).

Bortezomib nu a prezentat genotoxicitate când a fost testat prin evaluarea mutagenităţii in vitro (testul

Ames) şi in vivo prin testul micronucleilor la şoarece.

Studiile de toxicitate asupra dezvoltării la şobolan şi iepure au prezentat efecte letale embrio-fetale la doze toxice pentru femelă, dar nu şi toxicitate directă embrio-fetală la doze mai mici decât dozele toxice pentru femela gestantă. Nu s-au realizat studii de fertilitate, dar evaluarea ţesuturilor implicate în funcţia reproductivă a fost efectuată în studiile de toxicitate generală. Într-un studiu cu durata de 6 luni la şobolan s-au observat efecte degenerative atât în testicule, cât şi în ovare. De aceea, este probabil ca bortezomib să prezinte efect potenţial asupra fertilităţii masculine sau feminine. Nu s-au realizat studii de dezvoltare peri- şi postnatală.

În studii multi-ciclu de toxicitate generală efectuate la şobolan şi maimuţă, principalele organe ţintă au inclus tractul gastro-intestinal având ca rezultat vărsături şi/sau diaree; ţesuturile hematopoietic şi limfatic rezultând citopenie în sângele periferic, atrofia ţesutului limfatic şi hipocelularitatea măduvei osoase hematopoietice, neuropatie periferică (observată la maimuţă, şoarece şi câine) implicând axonii nervilor senzitivi şi uşoare modificări la nivelul rinichiului. După întreruperea tratamentului, în toate aceste organe ţintă s-a demonstrat o recuperare parţială până la totală.

Pe baza studiilor la animale, traversarea barierei hemato-encefalice de către bortezomib pare să fie scăzută dacă aceasta există şi relevanţa la om nu este cunoscută.

Studiile farmacologice de siguranţă cardiovasculară la maimuţă şi câine au evidenţiat că doze administrate intravenos de aproximativ două până la trei ori doza clinică recomandată exprimată în mg/m2 sunt asociate cu creşteri ale frecvenţei cardiace, scăderea contractilităţii, hipotensiune arterială şi letalitate.

La câine, scăderea contractilităţii cardiace şi hipotensiunea arterială au prezentat răspuns la intervenţia rapidă cu medicamente inotrop pozitive şi vasopresoare. Mai mult, în studiile efectuate la câine s-a observat o creştere uşoară a intervalului QT corectat.

Manitol (E 421)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacon sigilat 3 ani

Soluția reconstituită

Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru o durată de 8 ore, la temperatura de 25°C, păstrată în flaconul original şi/sau într-o seringă. Înainte de administrare, timpul total de păstrare pentru soluția reconstituită nu trebuie să depășească 8 ore.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat după preparare.

Dacă nu este utilizată imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului.

A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă de tip I, cu capacitatea de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare gri închis, sigiliu din aluminiu și cu un capac de culoare portocalie.

Fiecare ambalaj conţine un flacon pentru o singură administrare. De asemenea, sunt disponibile cutii cu 10 flacoane.

Bortezomib este un medicament citotoxic. De aceea, Bortezomib Hetero trebuie manipulat şi preparat cu prudenţă. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a altor piese de îmbrăcăminte cu rol protector pentru a preveni contactul cu pielea.

Tehnica aseptică trebuie respectată strict în timpul manipulării medicamentului Bortezomib Hetero deoarece acesta nu conţine nici un conservant.

Au existat cazuri letale de administrare inadecvată a bortezomibului pe cale intratecală. Bortezomib

Hetero 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează intravenos sau subcutanat.

Bortezomib Hetero nu trebuie administrat intratecal.

Bortezomib Hetero trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătăţii.

Fiecare flacon cu volum nominal de 10 ml de Bortezomib Hetero trebuie reconstituit cu 3,5 ml din soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în mai puţin de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7.

Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modifcare de culoare sau particule în suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.

Fiecare flacon cu volum nominal de 10 ml de Bortezomib Hetero trebuie reconstituit cu 1,4 ml din soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în mai puţin de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 2,5 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7.

Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modifcare de culoare sau particule în suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.

Procedură pentru distrugerea adecvată a deşeurilor

Bortezomib Hetero este indicat numai pentru o singură administrare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Hetero Europe S.L.

Viladecans Business Park - Edificio Brasil, Catalunya 83-85 - Viladecans (Barcelona) 08840

Spania

9691/2017/01-02

Data primei autorizări - Februarie 2017

Februarie 2017