BLASTOMAT 100mg capsule prospect medicament

Blastomat 100 mg capsule

Blastomat 250 mg capsule

Fiecare capsulă conţine temozolomidă 100 mg.

Fiecare capsulă conţine temozolomidă 250 mg.

Fiecare capsulă de 100 mg conţine lactoză anhidră 61,7 mg.

Fiecare capsulă de 250 mg conţine lactoză anhidră 154,3 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

<Blastomat 100 mg capsule>

Capsule gelatinoase, de mărimea 0, cu corp alb opac şi capac de culoare roşu-violet opac, imprimate cu 100 pe corpul capsulei cu cerneală neagră.

<Blastomat 250 mg capsule>

Capsule gelatinoase, de mărimea 0, cu corp şi capac alb opac, imprimate cu 250 pe corpul capsulei cu cerneală neagră.

Blastomat capsule este indicat pentru tratamentul:

- pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi ulterior ca monoterapie

- copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame maligne, cum sunt glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după tratamentul standard.

Blastomat capsule trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale.

Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).

Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Blastomat capsule se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie).

Faza concomitentă

TMZ se administrează oral, în doză de 75 mg/m2, zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală (60 Gy administrată în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor, dar amânarea sau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:

- număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l

- număr de trombocite ≥ 100 x 109/l

- toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).

Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.

Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrării concomitente de radioterapie şi TMZ

Toxicitate Întrerupere temporară a TMZa Întrerupere definitivă a TMZ

Număr absolut de neutrofile ≥ 0,5 şi < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l

Număr de trombocite ≥ 10 şi < 100 x 109/l < 10 x 109/l

Toxicitate non-hematologică CTC CTC Grad 2 CTC Grad 3 sau 4 (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) a: Tratamentul concomitent cu TMZ poate fi continuat atunci când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.

Faza de monoterapie

La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente de TMZ + RT, TMZ se administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m2, o dată pe zi, timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se creşte la 200 mg/m2 dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), numărul absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şi numărul de trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m2 şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor, cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conform Tabelelor 2 şi 3.

Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (la 21 zile după administrarea primei doze de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.

Tabel 2.Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie

Nivelul dozei Doza de TMZ Remarci (mg/m2 şi zi) -00 Reducere din cauza toxicităţii anterioare 0 150 Doză pe durata Ciclului 1 00 Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în absenţa toxicităţii

Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie

Toxicitate Reducere cu 1 nivel a dozei TMZa Întrerupere definitivă a TMZ

Număr absolut de neutrofile < 1,0 x 109/l Vezi adnotarea b

Număr de trombocite < 50 x 109/l Vezi adnotarea b

Toxicitate non-hematologică CTC CTC Grad 3 CTC Grad 4b (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) a: Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2. b: TMZ trebuie întrerupt dacă:

- nivelul de reducere a dozei de -1 (100 mg/m2) încă determină toxicitate inacceptabilă

- acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) reapare după reducerea dozei.

Pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive:

Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m2, o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului, urmate de 23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior cu chimioterapie, doza iniţială este de 150 mg/m2, o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m2, o dată pe zi în cel de-al doilea ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).

La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizată numai în tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii şi adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor. Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.

Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este influenţat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii în vârstă (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Blastomat capsule trebuie să fie administrat în condiţii de repaus alimentar.

Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate.

Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a doua doză.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).

Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).

Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor

Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cum sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii

Pacienţii cărora li s-a administrat TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii cărora li se administrează TMZ concomitent cu RT în cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile), indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la rezolvarea limfopeniei la un grad ≤ 1.

Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii cărora li se administrează steroizi trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul de tratament utilizat. Au fost raportate cazuri de insuficiență respiratorie fatală la pacienți tratați cu TMZ, în special în combinație cu dexametazonă sau alți steroizi.

VHB

A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuri conducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă), experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentului pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.

La pacienții tratați cu TMZ, a fost raportată afetare hepacică, inclusiv insuficiență hepatică fatală, (vezi pct 4.8). Înaintea inițierii tratamentului ar trebui aefectuate testele de bază privind funcționarea ficatului. Dacă se obțin date anormale, inaintea inițierii tratamentului cu temozolomidă medicii ar trebui să evelueze raportul risc/ beneficiu, inclusiv potențialul de apariție a insuficienței hepatice letale. Pentru pacienții în ciclu de tratament de 42 de săptămâni, ar trebui repetate testele de funcționare a ficatului la mijlocul perioadei de tratament. Pentru toți pacienții cu afectare severă a ficatului, medicii ar trebui să evalueze raportul risc/ beneficiu privind continuarea tratamentului. La câteva săptămâni sau mai mult de la ultimul tratament cu temozolomidă poate apare toxicitate la nivelul ficatului.

Tumori maligne

De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi neoplasme secundare, inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).

Meningoencefalită herpetică

În cazuri de după punerea pe piaţă s-a observat meningoencefalită herpetică (incluzând cazuri letale) la pacienţii care primeau temozolomidă asociată cu radioterapie, incluzând cazuri cu administrare concomitentă de glucocorticoizi.

Tratament antiemetic

Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ. Tratamentul antiemetic poate fi administrat înainte sau după administrarea TMZ.

Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi este în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie.

Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive

Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile de tratament anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic.

Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice, inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare. Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN ≥ 1,5 x 109/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 109/l, iar numărul de trombocite > 100 x 109/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l, în cursul oricăruia dintre ciclurile de tratament, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m2, 150 mg/m2 şi 200 mg/m2. Doza minimă recomandată este de 100 mg/m2.

Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Pacienţi vârstnici (> 70 de ani)

Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială atunci când se administrează TMZ la pacienţii vârstnici.

Pacienţi de sex masculin

Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ concomitent cu ranitidină nu a modificat mărimea absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC).

Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33% a Cmax şi cu 9% a ariei de sub curbă (ASC).

Deoarece posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi exclusă, Blastomat capsule nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele.

Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II, administrarea concomitentă de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Administrarea concomitentă cu acid valproic a fost urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolizării sau eliminării altor medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct. 5.2).

Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei mielosupresiei.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile medicamentoase numai la adulţi.

Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la şobolan şi iepure, cărora li s-au administrat 150 mg/m2 TMZ, au evidenţiat efecte teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Blastomat capsule nu trebuie să fie administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă TMZ se elimină în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TMZ.

Femeile aflate în perioada fertilă

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficiente pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ.

Fertilitatea masculină

TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive în cursul tratamentului şi până la 6 luni de la administarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, din cauza riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.

TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje din cauza stării de oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8).

La pacienţii trataţi cu TMZ, fie în asociere cu RT, fie ca monoterapie după RT pentru glioblastom multiform nou diagnosticat sau ca monoterapie la pacienţii cu gliom recidivant sau progresiv, reacţiile adverse raportate foarte frecvent sunt similare: greaţă, vărsături, constipaţie, anorexie, cefalee şi fatigabilitate. Convulsiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat cărora li s-a administrat monoterapie, iar erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat la care s-a administrat TMZ concomitent cu RT şi de asemenea şi ca monoterapie, şi frecvent la pacienţii cu gliom recidivant. Majoritatea reacţiilor adverse hematologice au fost raportate frecvent sau foarte frecvent în ambele indicaţii (Tabelele 4 şi 5); frecvenţa rezultatelor investigaţiilor de laborator de grad 3-4 fiind prezentată mai jos după fiecare tabel.

Aceste reacţii adverse sunt prezentate în tabele conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare ( < 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Tabelul 4 conţine reacţiile adverse raportate la pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat pe durata tratamentului în timpul fazei concomitente şi fazei de monoterapie.

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Aparate, sisteme şi organe TMZ + RT concomitentă Monoterapie cu TMZ n=288* n=224

Frecvente: Infecţii, herpes simplex, infectare Infecţii, candidoză orală a leziunilor, faringită, candidoză orală

Mai puţin frecvente Herpes simplex, Herpes zoster, simptome asemănătoare gripei

Frecvente: Neutropenie, trombocitopenie, Neutropenie febrilă, limfopenie, leucopenie trombocitopenie, anemie, leucopenie

Mai puţin frecvente: Neutropenie febrilă, anemie Limfopenie, peteşii

Mai puţin frecvente: Sindrom cushingoid Sindrom cushingoid

Foarte frecvente: Anorexie Anorexie

Frecvente: Hiperglicemie, scădere în greutate Scădere în greutate

Mai puţin frecvente: Hipopotasemie, creştere a Hiperglicemie, creştere în greutate concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline, creştere în greutate

Frecvente: Anxietate, labilitate emoţională, Anxietate, depresie, labilitate insomnie emoţională, insomnie

Mai puţin frecvente: Agitaţie, apatie, tulburări de Halucinaţii, amnezie comportament, depresie, halucinaţii

Foarte frecvente: Cefalee Convulsii, cefalee

Frecvente: Convulsii, diminuare a stării de Hemipareză, afazie, tulburări de conştienţă, somnolenţă, afazie, echilibru, somnolenţă, confuzie, tulburări de echilibru, ameţeli, ameţeli, tulburări de memorie, confuzie, tulburări de memorie, tulburări de concentrare, disfazie, tulburări de concentrare, tulburări neurologice (NOS), neuropatie, parestezie, tulburări de neuropatie, neuropatie periferică, vorbire, tremor parestezie, tulburări de vorbire, tremor

Mai puţin frecvente: Status epilepticus, tulburări Hemiplegie, ataxie, tulburări de extrapiramidale, hemipareză, coordonare, tulburări de mers, ataxie, tulburări ale percepţiei, hiperestezie, tulburări senzoriale disfazie, tulburări de mers, hiperestezie, hipoestezie, tulburări neurologice (NOS), neuropatie periferică

Frecvente: Vedere înceţoşată Tulburări de câmp vizual, vedere înceţoşată, diplopie

Mai puţin frecvente: Hemianopsie, reducere a acuităţii Reducere a acuităţii vizuale, vizuale, tulburări de vedere, durere oculară, xeroftalmie tulburări de câmp vizual, durere oculară

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Frecvente: Tulburări de auz Tulburări de auz, tinnitus

Mai puţin frecvente: Otită medie, tinnitus, hiperacuzie, Surditate, vertij, otalgie otalgie

Mai puţin frecvente: Palpitaţii

Frecvente: Hemoragie, edeme, edeme ale Hemoragie, tromboză venoasă membrelor inferioare profundă, edeme ale membrelor inferioare

Mai puţin frecvente: Hemoragie cerebrală, Embolie pulmonară, edeme, hipertensiune arterială edeme periferice

Frecvente: Dispnee, tuse Dispnee, tuse

Mai puţin frecvente: Pneumonie, infecţii ale căilor Pneumonie, sinuzită, infecţii ale respiratorii superioare, congestie căilor respiratorii superioare, nazală bronşită

Foarte frecvente: Constipaţie, greaţă, vărsături Constipaţie, greaţă, vărsături

Frecvente: Stomatită, diaree, dureri Stomatită, diaree, dispepsie, abdominale, dispepsie, disfagie disfagie, xerorostomie

Mai puţin frecvente: Distensie abdominală, incontinenţă de materii fecale, tulburări gastro-intestinale (NOS), gastro-enterită, hemoroizi

Foarte frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie alopecie

Frecvente: Dermatită, xerodermie, eritem, xerodermie, prurit prurit

Mai puţin frecvente: Exfoliere a pielii, reacţii de Eritem, tulburări de pigmentare, fotosensibilitate, tulburări de hiperhidroză pigmentare

Frecvente: Hipotonie musculară, artralgie Hipotonie musculară, artralgie, durere musculo-scheletică, mialgie

Mai puţin frecvente: Miopatie, dorsalgie, durere Miopatie, dorsalgie musculo-scheletică, mialgie

Frecvente: Polakiurie, incontinenţă urinară Incontinenţă urinară

Mai puţin frecvente: Disurie

Mai puţin frecvente: Impotenţă Hemoragie vaginală, menoragie, amenoree, vaginită, mastodinie

Foarte frecvente: Fatigabilitate Fatigabilitate

Frecvente: Reacţii alergice, febră, leziuni Reacţii alergice, febră, leziuni determinate de radioterapie, edem determinate de radioterapie, facial, durere, pervertire a gustului durere, pervertire a gustului

Mai puţin frecvente: Astenie, hiperemie facială, Astenie, edem facial, durere, bufeuri, agravare a stării actuale, agravare a stării actuale, frisoane, frisoane, decolorare a limbii, afecţiuni dentare, tulburări de gust parosmie, sete

Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat

Frecvente: Creştere a concentraţiilor Creştere a concentraţiilor plasmatice ale ALT plasmatice ale ALT

Mai puţin frecvente: Creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice,

Gamma GT, AST

*Pacient care a fost randomizat numai pentru grupul cu RT, căruia i s-au administrat TMZ + RT

Rezultatele investigaţiilor de laborator:

A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de limitare a dozei pentru majoritatea medicamentelor citotoxice, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv evenimente neutropenice la 8% dintre pacienţi. La 14% din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.

Glioame maligne recurente sau progresive

În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse apărute în legătură cu tratamentul au fost tulburările gastro-intestinale, în special greaţa (43%) şi vărsăturile (36%).

Aceste reacţii adverse au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitante, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4%.

Tabelul 5 include reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice pentru glioame maligne recurente sau progresive cât şi în urma comercializării TMZ.

Tabelul 5. Reacţii adverse la pacienţii cu glioame maligne recurente sau progresive

Rare: Infecţii oportuniste, inclusiv PPC

Foarte frecvente: Neutropenie sau limfopenie (grad 3-4), trombocitopenie (grad 3-4)

Mai puţin frecvente: Pancitopenie, anemie (grad 3-4), leucopenie

Foarte frecvente: Anorexie

Frecvente: Scădere în greutate

Foarte frecvente: Cefalee

Frecvente: Somnolenţă, ameţeli, parestezie

Frecvente: Dispnee

Foarte frecvente: Vărsături, greaţă, constipaţie

Frecvente: Diaree, durere abdominală, dispepsie

Frecvente: Erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie

Foarte rare: Eritem polimorf, eritrodermie, urticarie, exantem

Foarte frecvente: Fatigabilitate

Frecvente: Febră, astenie, frisoane, stare generală de rău, durere, tulburări de gust

Foarte rare: Reacţii alergice, inclusiv anafilaxie, angioedem

Rezultatele investigaţiilor de laborator

Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii trataţi pentru gliom malign. Acestea au dus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-au semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă.

Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul de sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei poate creşte riscul de infecţii.

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l), 12% comparativ cu 5%, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu bărbaţii, în cursul primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu gliom recurent, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4% în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cursul primei cure de tratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi cu glioblastom multiform recent diagnosticat, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în cursul primei cure de tratament.

Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 18 ani) cu gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu a fost încă stabilită.

Următoarele reacții adverse grave au fost identificate după punerea pe piață:

Tabel 6. Sumarul reacțiilor adverse raportate după punerea pe piată*

Infecții și infestări*

Mai puţin frecvente: infecție cu citomegalovirus, reactivarea infecției cum este cea cu citomegalovirus, cea cu virus hepatitic B†, meningoencefalită herpetică †

Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic

Foarte rare: Pancitopenie prelungită, anemie apastică†

Neoplasm benign, malign și nespecificat

Foarte rare: Sindrom mielodisplastic (SMD), melanoame secundare, inclusiv leucemie mieloidă

Tulburări endocrine*

Mai puţin frecvente: diabet insipid

Foarte rare: Pneumonie interstițială/pneumonie, fibroză pulmonară, insuficiență respiratorie†

Tulburări hepatobiliare*

Frecvente: Creşterea concentraţiilor plasmatice a enzimelor hepatice

Mai puţin frecvente: Hiperbilirubinemie, colestază, hepatită, afectare hepatică,insuficiență hepatică†

Tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat

Foarte rare: Necroliză epidermică coxică, sindrom Stevens-

Johnson †Inclusiv cazuri cu final letal.

* Frecvențe estimate pe baza studiilor clinice relevante.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/ risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată, prin sistemul național de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .

La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m2 (doză totală pe un ciclu de peste 5 zile).

Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au utilizat doza recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu apariţia de reacţii adverse care au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie administrat tratamentul suportiv.

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, alți agenți alchilanți, codul ATC L01AX03

Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC este determinată în principal de alchilarea guaninei în poziţia O6, cu alchilarea suplimentară care apare şi în poziţia N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării metil.

Glioblastoame multiforme nou diagnosticate

A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie numai

RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m2) o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile). Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 - 200 mg/m2) în zilele 1 - 5 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au fost trataţi numai cu RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe durata perioadei de asociere TMZ + RT.

TMZ a fost administrată ca tratament adjuvant pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%) în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.

Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu un log-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea estimată de supravieţuire 2 ani sau mai mult (26% vs 10%) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată de

TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament)

Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS SP=2, n=70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele grupuri. Totuşi la acest grup de pacienţi nu par a fi prezente riscuri inacceptabile.

Glioame maligne recurente sau progresive

Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă Karnofsky [SPK] ≥ 70), progresiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de două studii clinice efectuate cu TMZ administrată oral. Un studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 de pacienţi (29% fuseseră anterior trataţi cu chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225 pacienţi (67% dintre aceştia fuseseră anterior trataţi cu chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin RMN sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19%, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni.

Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin RMN a fost de 8%.

În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de TMZ, decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi2), cu o SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34 pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu lotul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi2). În rândul pacienţilor care fuseseră anterior trataţi cu chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.

Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic, şi datele privind timpul până la înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au fost favorabile în cazul pacienţilor trataţi cu TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat procarbazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 şi 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).

Astrocitom anaplazic recurent

Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere, SPB median la 6 luni a fost de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35% (13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat boală stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44%, cu o mediană a supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie. Pentru populaţia eligibilă histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.

Copii şi adolesenţi

TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 18 ani) cu gliom de trunchi cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.

La pH fiziologic TMZ este hidrolizată spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă (AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC este determinată mai ales de alchilarea ADN, în principal la poziţiile O6 şi N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la

MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore.

După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu cuprins între 0,5 şi 1,5 ore). După administrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile postadministrare a fost de 0,8%, indicând absorbţie completă.

TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este de aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice. Studiile PET efectuate la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică şi este prezentă în LCR.

Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu datele de la animale.

Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseşte nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4- carboxamid (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză.

Analiza farmacocinetică a TMZ la grupe de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară spre moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală. ASC a fost mai mare la pacienţii pediatrici decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m2 şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi.

S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, a apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit a fi de tip reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, având în vedere faptul că dozele implicate în degenerescenţa retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice, această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.

TMZ este un medicament alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri de tratament, s-au observat o serie de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la iniţierea tratamentului.

Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un medicament alchilant.

Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din Sângele

Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.

Lactoză anhidră

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Acid tartric

Acid stearic

Învelişul capsulei: <Blastomat 100 mg capsule>

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid roşu de fer (E172)

Indigotină - FD&C Albastru 2 (E132) <Blastomat 250 mg capsule>

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Cerneală neagră

Shellac

Apă purificată

Hidroxid de amoniu concentrat

Hidroxid de potasiu

Oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

Flacoane PEÎD: 2 ani

Plicuri: 2 ani

Flacoane din PEÎD

A se păstra la temperaturi sub 30°C

Plicuri

A se păstra la temperaturi sub 30°C

Flacon securizat pentru copii, fabricat din polietilenă de înaltă densitate, opac, de culoare albă, cu capac din polipropilenă, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii şi desicant, conţinând 5 capsule. Cutia conţine un flacon.

Plicuri din hârtie pe polietilenă de joasă densitate (stratul exterior), aluminiu şi copolimer etilenă-acid acrilic (stratul interior). Fiecare plic conţine 1 capsulă şi este furnizat într-o cutie de carton.

Cutia conţine 5 sau 20 capsule, ambalate individual în plicuri.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Capsulele nu trebuie deschise. Dacă o capsulă este deteriorată, trebuie evitat contactul pulberei din interior cu pielea sau cu mucoasele. Dacă temozolomida intră în contact cu pielea sau mucoasele, a se spăla bine şi imediat cu apă şi săpun.

Pacienţii trebuie informaţi să nu păstreze capsulele la vederea și îndemâna copiilor, ci de preferat într-un dulap încuiat. Ingerarea accidentală poate fi fatală pentru copii.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Alvogen IPCo S.àr.l. 5, Rue Heienhaff

L-1736, Senningerberg

Luxemburg

11363/2019/01-03 11364/2019/01-03

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2019

Ianuarie 2019