BIMATOPROST/TIMOLOL MYLAN 0.3mg / 5mg / ml picături oftalmice soluție prospect medicament

Bimatoprost/Timolol Mylan 0,3 mg/5 mg/ml picături oftalmice, soluție

Un ml soluţie conţine bimatoprost 0,3 mg şi timolol 5 mg (sub formă de maleat de timolol 6,8 mg).

Fiecare ml soluţie conţine clorură de benzalconiu 0,05 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Picături oftalmice, soluţie.

Soluţie incoloră până la slab galbenă. pH-ul soluţiei este 6,5 - 7,8 osmolalitatea este 260 - 320 mOsmol/kg.

Reducerea presiunii intraoculare (PIO) la pacienţii adulţi cu glaucom cu unghi deschis sau cu hipertensiune oculară care nu răspund suficient la beta-blocante sau la analogi de prostaglandină cu administrare topică.

Doza recomandată este de o picătură Bimatoprost/Timolol Mylan în ochiul (ochii) afectat (afectaţi) o dată pe zi, administrată dimineaţa sau seara. Doza trebuie administrată la aceeaşi oră în fiecare zi.

Informaţiile din literatura existentă privind bimatoprost/timolol sugerează faptul că administrarea dozei seara poate fi mai eficientă în scăderea PIO decât administrarea dozei dimineaţa. Cu toate acestea, atunci când se recomandă administrarea dozei dimineaţa sau seara, trebuie luat în considerare gradul de complianţă (vezi pct. 5.1).

Dacă a fost omisă o doză, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză planificată. Doza nu trebuie să depăşească o picătură pe zi în ochiul (ochii) afectat (afectaţi).

Nu s-a studiat utilizarea bimatoprost/timolol la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. De aceea, se recomandă prudenţă în tratarea acestor pacienţi.

Siguranţa şi eficacitatea administrării bimatoprost/timolol la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt date disponibile.

Dacă se utilizează mai mult de un medicament oftalmic cu acţiune topică, fiecare trebuie instilat la un interval de minim 5 minute.

Absorbţia sistemică se reduce prin utilizarea ocluziei nazolacrimale sau prin închiderea pleoapelor timp de 2 minute. Acest lucru poate conduce la o scădere a reacţiilor adverse sistemice şi la o creştere a activităţii locale.

- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Hiperreactivitate bronşică, inclusiv astm bronşic sau antecedente de astm bronşic, afecţiuni pulmonare obstructive cronice severe.

- Bradicardie sinusală, sindrom de sinus bolnav, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de gradul doi sau trei, necontrolat printr-un pacemaker. Insuficienţă cardiacă simptomatică, şoc cardiogen.

Similar altor medicamente oftalmice administrate local, substanţele active (bimatoprost/ timolol) din

Bimatoprost/Timolol Mylan se pot absorbi sistemic. Nu s-a observat nicio intensificare a absorbţiei sistemice a substanţelor active individuale.

Din cauza componentei cu activitate beta-adrenergică - timololul, pot să apară aceleaşi tipuri de reacţii adverse cardiovasculare, pulmonare, precum şi alte reacţii adverse observate în cazul beta-blocantelor administrate sistemic. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării topice oftalmice este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

Afecţiuni cardiace

Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (de exemplu coronaropatii, angină Prinzmetal şi insuficienţă cardiacă) şi terapie hipotensoare cu beta-blocante trebuie evaluaţi atent şi trebuie luat în considerare tratamentul cu alte substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare trebuie monitorizaţi pentru evidenţierea semnelor de agravare a acestor afecţiuni şi de apariţie a reacţiilor adverse.

Din cauza efectului dromotrop negativ, beta-blocantele trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu bloc cardiac de gradul întâi.

Afecţiuni vasculare

Pacienţii cu tulburări severe ale circulaţiei periferice (şi anume forme severe ale bolii Raynaud sau ale sindromului Raynaud) trebuie trataţi cu precauţie.

Afecţiuni respiratorii

În urma administrării anumitor beta-blocante de uz oftalmic s-au raportat reacţii adverse respiratorii, inclusiv reacţii adverse letale, provocate de bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic.

Bimatoprost/Timolol Mylan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) uşoară/moderată şi numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.

Medicamentele blocante beta-adrenergice trebuie administrate cu precauţie la pacienţii predispuşi la episoade spontane de hipoglicemie sau la pacienţii cu diabet zaharat instabil, deoarece beta-blocantele pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei acute.

Beta-blocantele pot masca şi semnele hipertiroidismului.

Beta-blocantele oftalmice pot determina xeroftalmie. Pacienţii cu afecţiuni ale corneei trebuie trataţi cu precauţie.

Efectul asupra presiunii intraoculare sau reacţiile cunoscute de blocare sistemică a receptorilor beta-adrenergici pot fi accentuate când timololul este administrat pacienţilor care primesc deja un beta-blocant administrat sistemic. Răspunsul acestor pacienţi trebuie urmărit cu atenţie. Nu este recomandată administrarea locală a două blocante ale receptorilor beta-adrenergici (vezi pct. 4.5).

Este posibil ca în timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienţii cu antecedente de atopie sau de reacţii anafilactice severe la o varietate de alergeni să reacţioneze mai rapid la contactul repetat cu aceşti alergeni şi să nu răspundă la doza uzuală de adrenalină utilizată în tratamentul reacţiilor anafilactice.

Dezlipirea coroidei a fost raportată odată cu administrarea tratamentului de diminuare a umorii apoase (de exemplu timolol, acetazolamidă) în urma procedurilor de filtrare.

Preparatele oftalmologice beta-blocante pot bloca efectele sistemice ale beta-agoniştilor, de exemplu ale adrenalinei. Medicul anestezist trebuie să fie informat în cazul în care pacientului i se administrează timolol.

La pacienţii cu antecedente de afecţiuni hepatice uşoare sau cu valori anormale ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi/sau bilirubinemiei, nu s-au raportat reacţii adverse asupra funcţiei hepatice pe durata a mai mult de 24 luni de tratament cu bimatoprost.

Nu se cunosc reacţii adverse ale timololului administrat oftalmic asupra funcţiei hepatice.

Înaintea iniţierii tratamentului, pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea creşterii genelor, închiderii la culoare a pielii pleoapelor sau a pielii perioculare şi hiperpigmentării spre brun a irisului, deoarece acestea s-au observat în timpul tratamentului cu bimatoprost şi bimatoprost/timolol. Este de aşteptat ca hiperpigmentarea irisului să aibă caracter permanent şi poate conduce la apariţia de diferenţe de aspect între ochi atunci când este tratat un singur ochi. După întreruperea tratamentului cu

Bimatoprost/Timolol Mylan, pigmentarea irisului poate fi permanentă. După 12 luni de tratament cu bimatoprost/timolol, incidenţa pigmentării irisului a fost de 0,2%. După 12 luni de tratament cu bimatoprost sub formă de picături oftalmice, în monoterapie, incidenţa a fost de 1,5% şi nu a crescut în următorii 3 ani de tratament. Modificarea pigmentării este cauzată mai degrabă de creşterea conţinutului de melanină din melanocite decât de creşterea numărului de melanocite. Nu se cunosc efectele pe termen lung ale hiperpigmentării irisului. Modificările de culoare ale irisului observate în cazul administrării oftalmice de bimatoprost pot să nu fie vizibile timp de mai multe luni sau ani. Nici nevii şi nici pistruii irisului nu par să fie afectaţi de tratament. Pigmentarea ţesutului periorbital s-a dovedit reversibilă la anumiţi pacienţi.

S-a raportat apariţia edemului macular, inclusiv edemul macular cistoid, după tratamentul cu bimatoprost/timolol. De aceea, Bimatoprost/Timolol Mylan trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afachie, la pacienţii cu pseudoafachie cu ruptură de capsulă posterioară a cristalinului sau la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru edem macular (de exemplu intervenţie chirurgicală intraoculară, ocluzii venoase retiniene, afecţiuni oculare inflamatorii şi retinopatie diabetică).

Bimatoprost/Timolol Mylan trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu inflamaţie intraoculară activă (de exemplu uveită), deoarece inflamaţia se poate exacerba.

Cutanat

Există posibilitatea creşterii părului în zonele în care soluţia Bimatoprost/Timolol Mylan vine în mod repetat în contact cu suprafaţa pielii. Prin urmare, este important ca Bimatoprost/Timolol Mylan să fie administrat conform instrucţiunilor şi să se evite ca acesta să curgă pe obraz sau pe alte zone ale pielii.

Conservantul din Bimatoprost/Timolol Mylan, clorura de benzalconiu, poate provoca iritaţie oculară.

Lentilele de contact trebuie îndepărtate înainte de administrare şi pot fi reaplicate după minim 15 minute. Se cunoaşte despre clorura de benzalconiu că decolorează lentilele de contact moi. Contactul cu lentilele de contact moi trebuie evitat.

Despre clorura de benzalconiu s-a raportat că provoacă keratopatie punctiformă şi/sau keratopatie ulcerativă toxică. Ca urmare, se impune monitorizare în cazul utilizării frecvente sau prelungite de

Bimatoprost/Timolol Mylan la pacienţii cu xeroftalmie sau în cazul în care corneea este afectată.

Nu s-a studiat utilizarea bimatoprost/timolol la pacienţii cu afecţiuni oculare inflamatorii, glaucom neovascular, glaucom inflamator, glaucom cu unghi închis, glaucom congenital sau cu glaucom cu unghi îngust.

În studiile efectuate cu bimatoprost 0,3 mg/ml la pacienţii cu glaucom sau hipertensiune oculară, s-a demonstrat că expunerea mai frecventă a ochiului la mai mult de o doză de bimatoprost pe zi poate diminua efectul de scădere a presiunii intraoculare. Pacienţii care utilizează Bimatoprost/Timolol

Mylan împreună cu alţi analogi de prostaglandine trebuie să fie monitorizaţi pentru modificări ale presiunii intraoculare.

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile folosind combinaţia fixă bimatoprost/timolol.

Când se administrează soluţii oftalmice beta-blocante concomitent cu blocante ale canalelor de calciu, guanetidină, blocante ale receptorilor beta-adrenergici, parasimpatomimetice, antiaritmice (inclusiv amiodaronă) şi glicozide digitalice administrate oral, există posibilitatea apariţiei de efecte adverse aditive având ca rezultat hipotensiune arterială şi/sau bradicardie accentuată.

În timpul tratamentului combinat cu inhibitori CYP2D6 (de exemplu chinidină, fluoxetină, paroxetină) şi timolol, a fost raportată blocarea sistemică accentuată a receptorilor beta-adrenergici (de exemplu scăderea frecvenţei cardiace, depresie).

În urma utilizării concomitente a beta-blocantelor oftalmice şi a adrenalinei (epinefrină), ocazional, a fost raportată midriază.

Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea combinației fixe bimatoprost/timolol la femeile gravide. Bimatoprost/Timolol Mylan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Pentru a reduce absorbţia sistemică vezi pct. 4.2.

Nu sunt disponibile date clinice adecvate privind expunerea la medicament în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze maternotoxice mari (vezi pct. 5.3).

Studiile epidemiologice nu au evidenţiat niciun efect teratogen, dar au pus în evidenţă un risc de întârziere a creşterii intrauterine când beta-blocantele se administrează pe cale orală. În plus, atunci când beta-blocantele s-au administrat până în momentul naşterii, la nou-născuţi s-au observat semne şi simptome de blocare a receptorilor beta-adrenergici (de exemplu bradicardie, hipotensiune arterială, detresă respiratorie şi hipoglicemie). În cazul administrării de Bimatoprost/Timolol Mylan până în momentul naşterii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi atent în primele zile de viaţă. Studiile cu timolol la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze semnificativ mai mari decât cele care se folosesc în practica clinică (vezi pct. 5.3).

Beta-blocantele se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de timolol din picăturile oftalmice este puţin probabilă prezenţa în laptele uman a unei cantităţi suficiente care să producă simptome clinice de blocare a receptorilor beta-adrenergici la sugari. Pentru a reduce absorbţia sistemică vezi pct. 4.2.

Nu se cunoaşte dacă bimatoprostul se excretă în laptele uman, dar se excretă în laptele femelelor de şobolan. Bimatoprost/Timolol Mylan nu trebuie utilizat de femeile care alăptează.

Nu există date privind efectele bimatoprost/timolol asupra fertilităţii la om.

Bimatoprost/Timolol Mylan are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Similar oricărui tratament ocular, dacă prezintă tulburări temporare de vedere în momentul instilării, înainte de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, pacientul trebuie să aştepte până când vederea redevine clară.

Medicamentul Bimatoprost/Timolol Mylan

Reacţiile adverse raportate în studiile clinice cu bimatoprost/timolol s-au limitat la cele raportate anterior referitoare la fiecare dintre substanţele active, bimatoprost şi timolol, administrate individual.

În studiile clinice nu s-au observat reacţii adverse noi specifice pentru bimatoprost/timolol.

Majoritatea reacţiilor adverse raportate în studiile clinice cu bimatoprost/timolol au fost oculare, uşoare ca severitate şi niciuna nu a fost gravă. Pe baza datelor colectate timp de 12 luni, reacţia adversă cel mai frecvent raportată, la aproximativ 26% dintre pacienţi, a fost hiperemia conjunctivală (în general minimă spre uşoară şi considerată a avea un caracter neinflamator), necesitând întreruperea tratamentului la 1,5% dintre pacienţi.

Reacţiile adverse sub formă de tabel

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse care au fost raportate în timpul studiilor clinice cu toate formulările bimatoprost/ timolol (în cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii) sau în perioada de după punerea pe piaţă.

Frecvenţa reacţiilor adverse posibile prezentate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente ≥1/10

Frecvente ≥1/100 şi <1/10

Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100

Rare ≥1/10000 şi <1/1000

Foarte rare <1/10000

Cu frecvenţă necunoscută Frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile

Tabelul 1

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă

Tulburări ale sistemului Cu frecvenţă necunoscută reacţii de hipersensibilitate, inclusiv imunitar semne sau simptome de dermatită alergică, angioedem, alergie oculară

Tulburări psihice Cu frecvenţă necunoscută insomnie, coşmaruri

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente cefalee, ameţeli

Cu frecvenţă necunoscută disgeuzie

Tulburări oculare Foarte frecvente hiperemie conjunctivală

Frecvente cheratită punctiformă, eroziune corneeană, senzaţie de arsură, iritație conjunctivală, prurit ocular, senzaţie de înţepătură la nivelul ochiului, senzaţie de corp străin, xeroftalmie, eritem palpebral, dureri oculare, fotofobie, secreţii oculare, tulburări de vedere, prurit palpebral, diminuarea acuităţii vizuale, blefarită, edem palpebral, iritaţie la nivel ocular, lăcrimare în exces, creşterea genelor.

Mai puţin frecvente irită, edem conjunctival, durere palpebrală, senzație anormală la nivelul ochiului, astenopie, trichiazis, hiperpigmentare a irisului, adâncire a şanţului palpebral, retracţia pleoapelor, decolorare (închidere la culoare) a genelor.

Cu frecvenţă necunoscută edem macular cistoid, umflarea ochiului, vedere înceţoşată

Tulburări cardiace Cu frecvenţă necunoscută bradicardie

Tulburări respiratorii, toracice Frecvente rinită şi mediastinale Mai puţin frecvente dispnee

Cu frecvenţă necunoscută bronhospasm (predominant la pacienţii cu afecţiuni bronhospastice preexistente), astm

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente pigmentare palpebrală, hirsutism, ţesutului subcutanat hiperpigmentare a pielii (perioculară) Cu frecvenţă necunoscută alopecie

Tulburări generale şi la nivelul Cu frecvenţă necunoscută oboseală locului de administrare

Similar altor medicamente oftalmice administrate local, Bimatoprost/Timolol Mylan (bimatoprost/timolol) se absoarbe în circulaţia sistemică. Absorbţia timololului poate provoca reacţii adverse similare observate în cazul beta-blocantelor administrate sistemic. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării topice oftalmice este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice.

Pentru a reduce absorbţia sistemică vezi pct. 4.2.

Reacţiile adverse suplimentare care s-au observat după administrarea fiecăreia dintre substanţele active (bimatoprost sau timolol) şi care sunt probabil să apară şi după administrarea de bimatoprost/timolol sunt prezentate mai jos în Tabelul 2:

Tabelul 2

Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii alergice sistemice, inclusiv anafilaxie1

Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipoglicemie1

Tulburări psihice Depresie1, amnezie1

Tulburări ale sistemului nervos Sincopă1, accident vascular cerebral1, accentuarea semnelor şi simptomelor de miastenia gravis1, parestezii1, ischemie cerebrală1

Tulburări oculare Sensibilitate scăzută a corneei1, diplopie1, ptoză1, dezlipirea coroidei în urma unei intervenţii chirurgicale de filtrare (vezi pct. 4.4)1, cheratită1, blefarospasm2, hemoragie retiniană2, uveită2

Tulburări cardiace Bloc atrio-ventricular1, stop cardiac1, aritmii1, insuficienţă cardiacă1, insuficienţă cardiacă congestivă1, dureri toracice1, palpitaţii1, edeme1

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială1, hipertensiune2, fenomen Raynaud1, mâini şi picioare reci1

Tulburări respiratorii, toracice şi Exacerbarea astmului2, exacerbarea afecţiunilor pulmonare mediastinale obstructive cronice2, tuse1

Tulburări gastro-intestinale Greaţă1,2, diaree1, dispepsie1, xerostomie1, dureri abdominale1, vărsături1

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Erupţii cutanate psoriaziforme sau exacerbarea psoriazisului1, subcutanat erupţii cutanate tranzitorii1

Tulburări musculo-scheletice şi ale Mialgie1 ţesutului conjunctiv

Tulburări ale aparatului genital şi Disfuncţii sexuale1, scăderea libidoului1 sânului

Tulburări generale şi la nivelul Astenie1,2locului de administrare

Investigaţii diagnostice Rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice (TFH)21reacții adverse observate la administrarea timolol în monoterapie 2reacții adverse observate la administrarea bimatoprost în monoterapie

Cazurile de calcifiere a corneei au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea picăturilor oftalmice care conţin fosfat la unii pacienţi cu cornee deteriorată semnificativ.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozajul în urma administrării topice de bimatoprost/timolol este puţin probabil să se producă sau să fie asociat cu efecte toxice.

În cazul în care bimatoprost/timolol este ingerat accidental, pot fi utile următoarele informaţii: în studii cu durata de două săptămâni la şobolan şi şoarece, doze de până la 100 mg/kg şi zi, administrate oral, nu au produs niciun fel de toxicitate. Această doză exprimată în mg/m2 este de cel puţin 70 ori mai mare decât doza accidentală dintr-un flacon de bimatoprost/timolol, la un copil de 10 kg.

Simptomele supradozajului sistemic cu timolol includ: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm, cefalee, ameţeli, dispnee şi stop cardiac. Un studiu efectuat la pacienţi cu insuficienţă renală a demonstrat că timololul nu dializează rapid.

În caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: preparate oftalmologice, beta-blocante, codul ATC: S01ED51

Bimatoprost/Timolol Mylan conţine două substanţe active: bimatoprost şi timolol. Aceste două componente scad presiunea intraoculară crescută (PIO) prin mecanisme de acţiune complementare şi efectele asociate determină reducerea suplimentară a PIO, în comparaţie cu cele ale oricăreia dintre substanţele active administrate individual. Bimatoprost/Timolol Mylan are debut rapid de acţiune.

Bimatoprostul este o substanţă activă cu efect hipotensiv ocular puternic. Este o prostamidă sintetică, analogă structural cu prostaglandina F2α (PGF2α), care nu acţionează prin intermediul niciunui receptor prostaglandinic cunoscut. Bimatoprostul imită selectiv efectele substanţelor biosintetizate nou descoperite numite prostamide. Cu toate acestea, receptorul prostamidic nu a fost încă identificat structural. Mecanismul de acţiune prin care bimatoprostul reduce presiunea intraoculară la om constă în creşterea fluxului umorii apoase prin reţeaua trabeculară şi intensificarea fluxului uveoscleral.

Timololul este un blocant al receptorilor adrenergici neselectivi de tip beta1 şi beta2 care nu are activitate simpaticomimetică intrinsecă semnificativă, de deprimare miocardică directă sau anestezică locală (stabilizare a membranei). Timololul scade PIO prin reducerea formării umorii apoase.

Mecanismul de acţiune exact nu este stabilit în mod clar, dar intervine probabil inhibarea sintezei intense de AMP ciclic provocată de stimularea beta-adrenergică endogenă.

Efecte clinice

Efectul Bimatoprost/Timolol Mylan de scădere a PIO nu este inferior celui obţinut în urma terapiei cu bimatoprost ca adjuvant (o dată pe zi) şi timolol (de două ori pe zi).

Informaţiile din literatura existentă privind bimatoprost/timolol sugerează faptul că administrarea dozei seara poate fi mai eficientă în scăderea PIO decât administrarea dozei dimineaţa. Cu toate acestea, atunci când se recomandă administrarea dozei dimineaţa sau seara, trebuie luat în considerare gradul de complianţă.

Siguranţa şi eficacitatea administrării bimatoprost/timolol la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite.

Medicamentul Bimatoprost/Timolol Mylan

Concentraţiile plasmatice de bimatoprost şi timolol au fost determinate într-un studiu încrucişat la subiecţi sănătoşi care a comparat administrarea acestora în monoterapie cu tratamentul cu bimatoprost/timolol. Absorbţia sistemică a substanţelor active administrate în monoterapie a fost minimă şi nu a fost influenţată de administrarea combinată într-o singură formulare.

În două studii cu durata de 12 luni în timpul cărora s-a determinat absorbţia sistemică, nu s-a observat acumularea niciuneia dintre componente.

In vitro, bimatoprostul traversează cu uşurinţă corneea şi sclera umană. După administrarea oftalmică, expunerea sistemică la bimatoprost este foarte scăzută, fără acumulare în timp. După administrarea oftalmică o dată pe zi a unei picături de bimatoprost 0,03% în ambii ochi timp de două săptămâni, concentraţiile plasmatice au atins nivelul maxim în decurs de 10 minute de la administrare şi au scăzut sub limita inferioară de detectare (0,025 ng/ml) după 1,5 ore de la administrare. Valorile medii ale Cmax şi ale ASC0-24ore au fost similare în zilele 7 şi 14, atingând aproximativ 0,08 ng/ml şi, respectiv, 0,09 ng*oră/ml, ceea ce indică atingerea unei concentraţii constante de medicament în prima săptămână de administrare oftalmică.

Bimatoprostul se distribuie moderat în ţesuturile corpului şi volumul sistemic de distribuţie la om la starea de echilibru a fost de 0,67 l/kg. În sângele uman, bimatoprostul se acumulează în principal în plasmă. Bimatoprostul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 88%.

Bimatoprostul este principala formă circulantă sanguină, odată ce ajunge în circulaţia sistemică după administrare oftalmică. Ulterior, bimatoprostul este supus oxidării, N-deetilării şi glucuronoconjugării pentru a forma diferite tipuri de metaboliţi.

Bimatoprostul se elimină în principal prin excreţie renală, până la 67% din doza intravenoasă administrată voluntarilor sănătoşi s-a excretat în urină, 25% din doză s-a excretat prin materiile fecale.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, determinat după administrare intravenoasă, a fost de aproximativ 45 minute; clearance-ul plasmatic total fiind de 1,5 l/oră şi kg.

În urma administrării de două ori pe zi, valoarea medie a ASC0-24ore a bimatoprostului de 0,0634 ng*oră/ml la subiecţii vârstnici (subiecţi cu vârsta de 65 ani şi peste) a fost semnificativ mai mare decât valoarea de 0,0218 ng*oră/ml, determinată la adulţii tineri sănătoşi. Cu toate acestea, concluzia nu este relevantă din punct de vedere clinic, deoarece expunerea sistemică atât pentru subiecţii vârstnici, cât şi pentru cei tineri a rămas foarte mică în urma administrării oftalmice. Nu s-a produs în timp acumularea de bimatoprost în sânge şi profilul de siguranţă a fost similar la pacienţii vârstnici şi la cei tineri.

După administrarea oftalmică de timolol sub formă de picături oftalmice, soluţie 0,5% la persoanele supuse unei intervenţii chirurgicale pentru cataractă, concentraţia maximă de timolol a fost de 898 ng/ml în umoarea apoasă după o oră de la administrarea dozei. O parte din doză se absoarbe sistemic fiind metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Timpul de înjumătăţire plasmatică al timololului a fost de 4 până la 6 ore. Timololul este parţial metabolizat la nivel hepatic, fiind excretat renal împreună cu metaboliţii săi. Timololul nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Medicamentul Bimatoprost/Timolol Mylan

Studiile privind toxicitatea după administrare oftalmică de doze repetate de bimatoprost/timolol nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Profilul de siguranţă oculară şi sistemică a componentelor sale individuale este bine stabilit.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea, potenţialul carcinogen. Studiile la rozătoare au evidenţiat avort specific de specie la niveluri de expunere sistemică de 33 - 97 ori mai mari decât cele obţinute la om în urma administrării oftalmice.

Maimuţele cărora li s-au administrat concentraţii oculare de bimatoprost de ≥0,03% zilnic timp de 1 an au prezentat o accentuare a pigmentării irisului şi reacţii perioculare reversibile asociate cu doza, caracterizate prin şanţ superior şi/sau inferior proeminent şi o lărgire a fantei palpebrale.

Hiperpigmentarea irisului pare să fie determinată de stimularea crescută a producţiei de melanină în melanocite şi nu de o creştere a numărului de melanocite. Nu s-au observat modificări funcţionale sau microscopice asociate reacţiilor perioculare, iar mecanismul de acţiune al modificărilor perioculare nu se cunoaşte.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţialul carcinogen, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Clorură de benzalconiu

Clorură de sodiu

Fosfat disodic heptahidrat

Acid citric monohidrat

Acid clorhidric concentrat sau hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă purificată

Nu este cazul.

3 ani. 4 săptămâni de la prima deschidere a flaconului.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Flacoane de culoare albă din PEJD cu capac din PEȊD de culoare albastru închis, cu filet, și picurător din PEJD inclus de culoare albă.

Fiecare flacon are un volum de umplere de 3 ml.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj:

- cutii care conţin 1 sau 3 flacoane a câte 3 ml soluţie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart, Dublin 15

Dublin, Irlanda

10334/2017/01-02

Data primei autorizări: Noiembrie 2017

Februarie 2022