BENDAMUSTINA ZENTIVA 2.5mg / ml pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Bendamustină Zentiva 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg (sub formă de clorhidrat de bendamustină monohidrat).

Un flacon conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg (sub formă de clorhidrat de bendamustină monohidrat). 1 ml de concentrat conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg, atunci când este reconstituit conform instrucţiunilor de la pct. 6.6.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă până la aproape albă.

Tratament de primă linie al leucemiei limfatice cronice (stadiul B sau C Binet) la pacienţii la care nu este indicată chimioterapia care conține fludarabină.

Ca monoterapie în limfomul non-Hodgkin latent, la pacienţii cu progresie a bolii în timpul sau în decurs de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă terapeutică care conţine rituximab.

Tratament de primă linie al mielomului multiplu (stadiul II progresiv sau stadiul III Durie-Salmon), în asociere cu prednison, la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani, care nu sunt eligibili pentru transplantul autolog de celule stem şi care prezintă neuropatie clinică în momentul diagnosticului, ceea ce exclude tratamentul cu talidomidă sau bortezomib.

Clorhidrat de bendamustină 100 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2; la intervale de 4 săptămâni.

Monoterapie în limfomul non-Hodgkin latent, refractar la tratamentul cu rituximab

Clorhidrat de bendamustină 120 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2; la intervale de 3 săptămâni.

Clorhidrat de bendamustină 120 - 150 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2, prednison administrat intravenos sau oral în doză de 60 mg/m² suprafaţă corporală, în zilele 1 până la 4; la intervale de 4 săptămâni.

Deprimarea funcţiei măduvei osoase este asociată cu creșterea toxicităţii hematologice indusă de chimioterapie. Tratamentul nu trebuie început dacă valorile leucocitelor și/sau trombocitelor au scăzut sub < 3,000/µl sau, respectiv, la < 75,000/µl (vezi pct. 4.3).

Tratamentul trebuie oprit sau amânat în cazul în care valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au scăzut la <3000/μl sau, respectiv, la <75000/μl. Tratamentul poate fi continuat după ce valorile leucocitelor au crescut la >4000/μl, iar numărul de trombocite a ajuns la valori >100000/μl.

Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite şi trombocite este atinsă după 14-20 zile, cu regenerare după 3-5 săptămâni. În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea strictă a hemoleucogramei (vezi pct. 4.4).

În caz de toxicitate non-hematologică, reducerea dozei trebuie făcută în funcție de cel mai accentuat grad CTC din ciclul precedent. În caz de toxicitate gradul 3 CTC, se recomandă reducerea dozei cu 50%. În caz de toxicitate de grad 4 CTC, se recomandă întreruperea tratamentului.

În cazul în care la un pacient este necesară modificarea dozei, doza redusă calculată individual trebuie administrată în ziua 1 şi 2 a ciclului respectiv de tratament.

Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubinemie < 1,2 mg/dl). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubinemie 1,2 - 3,0 mg/dl), se recomandă reducerea dozei cu 30%.

Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (valori ale bilirubinemiei >3,0 mg/dl) (vezi pct. 4.3).

Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei >10 ml/minut. Experienţa la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată.

Siguranţa și eficacitatea clorhidratului de bendamustină la copii și adolescenţi nu a fost încă stabilită.

Datele disponibile în acest moment nu sunt suficiente pentru a face recomandări cu privire la doze.

Nu există indicații că ar fi necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Pentru perfuzie intravenoasă cu durata de 30 - 60 minute (vezi pct. 6.6).

Perfuzia trebuie administrată sub supravegherea unui medic specializat şi cu experienţă în utilizarea medicamentelor chimioterapice.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

- În timpul alăptării.

- Insuficienţă hepatică severă (bilirubinemie > 3,0 mg/dl).

- Icter.

- Supresie severă a măduvei osoase şi modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor leucocitelor şi/sau trombocitelor la <3000/μl sau, respectiv, la <75000/μl).

- Intervenţii chirurgicale majore cu mai puţin de 30 de zile înainte de începerea tratamentului.

- Infecţii, în special cele care implică leucocitopenie.

- Vaccinare împotriva febrei galbene.

Pacienţii trataţi cu clorhidrat de bendamustină pot prezenta mielosupresie. În cazul mielosupresiei induse de tratament, este necesară monitorizarea valorilor leucocitelor, trombocitelor, hemoglobinei şi neutrofilelor, cel puţin săptămânal. Înainte de începerea următorului ciclu de tratament, se recomandă atingerea următorilor parametri: valori ale leucocitelor >4000/μl şi/sau ale trombocitelor >100000/μl.

Au apărut infecții grave și fatale cu clorhidrat de bendamustină, inclusiv infecții bacteriene (sepsis, pneumonie) și infecții oportuniste, cum ar fi pneumonia Pneumocystis jirovecii (PJP), virusul varicela zoster (VZV) și citomegalovirusul (CMV). Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), inclusiv fatale, în urma utilizării bendamustinei, în principal în combinație cu rituximab sau obinutuzumab.Tratamentul cu clorhidrat de bendamustină poate determina o limfocitopenie prelungită (<600/μl) și un număr scăzut de celule T cu celule CD-4 pozitive (celule T ajutătoare) (<200/μl) cel puțin 7-9 luni după terminarea tratamentului. Limfocitopenia și depleția celulelor T cu CD4 pozitiv sunt mai pronunțate atunci când bendamustina este combinată cu rituximab. Pacienții cu limfopenie și număr scăzut de celule T CD4 pozitive sunt mai sensibili la infecțiile (oportuniste) după tratamentul cu clorhidrat de bendamustină. În cazul unui număr scăzut de celule T CD4-pozitive (<200/μl), trebuie luată în considerare profilaxia împotriva pneumoniei

Pneumocystis jirovecii (PJP). Toți pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome respiratorii de-a lungul tratamentului. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze cu promptitudine noi semne de infecție, inclusiv febră sau simptome respiratorii. Întreruperea tratamentului cu clorhidrat de bendamustină trebuie luată în considerare dacă există semne de infecții (oportuniste).

Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) trebuie luată în considerare la diagnosticarea diferențială a pacienților cu semne sau simptome neurologice, cognitive sau comportamentale noi sau agravate. Dacă se suspectează leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP), trebuie efectuate evaluările de diagnosticare corespunzătoare, iar tratamentul trebuie suspendat până când se exclude leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP).

Reactivarea hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus a avut loc după ce acești pacienți au primit tratament cu clorhidrat de bendamustină. Unele cazuri au condus la insuficiență hepatică acută sau au avut un efect letal. Pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB înainte de inițierea tratamentului cu clorhidrat de bendamustină. Trebuie consultați specialiști în boli hepatice și în tratamentul hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienți cu rezultate pozitive la testele pentru depistarea hepatitei B (inclusiv cei cu boală activă) și la pacienții care au un rezultat pozitiv la testul pentru depistarea infecției cu VHB în timpul tratamentului. Pacienții purtători de VHB care necesită tratament cu clorhidrat de bendamustină trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe toată durata tratamentului și timp de mai multe luni după terminarea tratamentului (vezi pct 4.8).

Au fost raportate o serie de reacţii cutanate. Aceste evenimente au inclus erupţii cutanate tranzitorii, reacţii cutanate severe şi exantemul bulos. În contextul utilizării clorhidratului de bendamustină s-au raportat cazuri de sindrom Stevens - Johnson (SSJ), necroliză toxică epidermică (NTE) și reacţie medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), unele letale. Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la semnele și simptomele acestor reacţii de către medicii lor și trebuie să li se recomande să solicite imediat asistenţă medicală dacă dezvoltă aceste simptome. Unele cazuri au apărut în cazul în care clorhidratul de bendamustină a fost administrat în asociere cu alte medicamente antineoplazice, astfel încât relaţia exactă este incertă. În cazul în care apar reacţii cutanate, acestea pot fi progresive şi pot creşte ca severitate pe măsură ce tratamentul este continuat. Dacă reacţiile cutanate sunt progresive, tratamentul cu clorhidrat de bendamustină trebuie oprit sau întrerupt. În cazul reacţiilor cutanate severe, unde se suspectează o legatură cu clorhidratul de bendamustină, tratamentul trebuie întrerupt.

În timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină, concentraţia plasmatică de potasiu trebuie atent monitorizată la pacienţii cu tulburări cardiace, iar atunci când valoarea K+ < 3,5 mEq/l trebuie să se administreze supliment de potasiu şi trebuie să se efectueze investigaţii ECG.

Au fost raportate cazuri letale de infarct miocardic și insuficienţă cardiacă în cadrul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină. Pacienţii cu boală cardiacă concomitentă sau antecedente trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Greaţă, vărsături

În caz de greaţă şi vărsături, se poate administra un medicament antiemetic pentru tratament simptomatic.

Sindromul de liză tumorală (SLT) asociat tratamentului cu clorhidrat de bendamustină, a fost raportat la pacienţi în studiile clinice. Debutul tinde să fie în termen de 48 de ore de la administrarea primei doze de clorhidrat de bendamustină şi, fără intervenţie terapeutică, poate duce la insuficienţă renală acută şi deces. Măsurile preventive precum hidratarea, monitorizarea atentă a valorilor sanguine, în special a concentraţiilor de potasiu şi acid uric, precum și utilizarea medicamentelor hipouricemice (alopurinol și rasburicaza) trebuie luate în considerare înainte de administrarea terapiei. Au existat câteva cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, raportate în contextul administrării concomitente de bendamustină și alopurinol.

Reacţii la perfuzia cu clorhidrat de bendamustină au apărut frecvent în studiile clinice. În general, simptomele sunt uşoare şi includ febră, frisoane, prurit şi erupţii cutanate tranzitorii. În cazuri rare, au apărut reacţii anafilactice şi anafilactoide severe. Pacienţii trebuie întrebaţi despre simptome sugestive ale reacţiilor la perfuzie după primul ciclu de tratament. La pacienţii care au prezentat anterior reacţii adverse la perfuzie, în ciclurile următoare trebuie să fie luate în considerare măsuri pentru a preveni reacţiile severe, incluzând administrarea de antihistaminice, antipiretice şi corticosteroizi.

Pacienţii care au prezentat reacţii de tip alergic de gradul 3 sau mai grave nu au fost de obicei retrataţi.

Contracepţie

Clorhidratul de bendamustină este teratogen şi mutagen.

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să conceapă un copil în timpul şi până la 6 luni după tratament. Aceştia trebuie să ceară sfaturi privind conservarea spermei înainte de tratamentul cu clorhidrat de bendamustină, din cauza potenţialului de apariţie a infertilităţii ireversibile.

În caz de injectare extravasculară, injectarea trebuie oprită imediat. Acul trebuie îndepărtat după o aspiraţie scurtă. Ulterior, zona de ţesut afectat trebuie răcită. Braţul trebuie aşezat în poziţie ridicată.

Tratamentele suplimentare, precum utilizarea de corticosteroizi, nu prezintă beneficii clare.

În studiile clinice, s-a observat un risc crescut de cancer de piele non-melanom (carcinom bazocelular și carcinom cu celule scuamoase) la pacienții care au urmat terapii cu bendamustină. Se recomandă efectuarea de examinări periodice ale pielii la toți pacienții, în special la cei cu factori de risc pentru cancerul de piele.

Nu au fost efectuate studii de interacţiune in vivo.

Atunci când clorhidratul de bendamustină este administrat în asociere cu medicamente mielosupresoare, efectul clorhidratului de bendamustină şi/sau al medicamentelor administrate concomitent asupra măduvei osoase poate fi potenţat. Toxicitatea clorhidratului de bendamustină poate fi sporită de orice tratament care reduce statusul de performanţă al pacientului sau care diminuează funcţia medulară.

Asocierea de clorhidrat de bendamustină cu ciclosporină sau tacrolimus poate determina imunosupresie excesivă, cu risc de limfoproliferare.

Administrarea de citostatice poate reduce formarea de anticorpi care apare ca urmare a vaccinării cu virusuri vii, şi creşte riscul de infecţie, care poate duce la deces. Acest risc este crescut la persoanele care prezintă deja imunosupresie determinată de boala preexistentă.

Metabolizarea bendamustinei implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP) (vezi pct. 5.2). Prin urmare, există un potenţial de interacţiune cu inhibitori ai CYP1A2, cum sunt fluvoxamină, ciprofloxacină, aciclovir şi cimetidină.

Studii de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.

Nu există date suficiente privind utilizarea clorhidratului de bendamustină la gravide. În studiile non-clinice, clorhidratul de bendamustină a avut efect embrio-/feto letal, teratogen şi genotoxic (vezi pct. 5.3). Clorhidratul de bendamustină nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Mama trebuie informată cu privire la riscul pentru făt. Dacă tratamentul cu clorhidrat de bendamustină este absolut necesar în timpul sarcinii sau dacă apare o sarcină în timpul tratamentului, pacientele trebuie informate cu privire la riscurile pentru copilul nenăscut şi trebuie monitorizate cu atenţie. Trebuie luată în considerare posibilitatea de consiliere genetică.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace atât înainte, cât şi în timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină.

Bărbaţii care urmează tratament cu clorhidrat de bendamustină sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după încetarea tratamentului. Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie să se ofere sfaturi privind conservarea spermei, din cauza posibilităţii de infertilitate ireversibilă ca urmare a tratamentului cu clorhidrat de bendamustină.

Nu se cunoaşte dacă bendamustina trece în laptele matern; prin urmare, tratamentul cu clorhidrat de bendamustină este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină.

Bendamustina are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Ȋn timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină au fost raportate ataxie, neuropatie periferică şi somnolenţă (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în care prezintă aceste simptome, să evite activităţi potenţial riscante, cum sunt conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.

Cele mai frecvente reacţii adverse la clorhidratul de bendamustină sunt reacţii adverse hematologice (leucopenie, trombopenie), reacţii de toxicitate dermatologică (reacţii alergice), simptome constituţionale (febră), simptome gastro-intestinale (greaţă, vărsături).

Tabelul de mai jos reflectă datele obţinute din studiile clinice efectuate cu clorhidrat de bendamustină.

Tabelul 1: Reacţii adverse la pacienţii trataţi cu clorhidrat de bendamustină.

Clasificare Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă

MedDRA frecvente ≥1/100 şi frecvente ≥1/10000 şi <1/10000 necunoscută pe aparate, ≥1/10 <1/10 ≥1/1000 şi <1/1000 (nu poate fi sisteme și <1/100 estimată din organe datele disponibile)

Infecţii şi Infecţii Pneumonie cu Sepsis Pneumonie infestări nespecificate* Pneumocystis primară , inclusiv jirovecii atipică infecţii oportuniste (ex. Herpes zoster, citomegalovirusul, hepatita

B)

Tumori Sindrom de Sindrom benigne, liză tumorală mielodisplazicmaligne şi , leucemie nespecificate mieloida (incluzând acută chisturi şi polipi)

Tulburări Leucopenie Hemoragie, Pancitopenie Insuficienţă Hemoliză hematologice nespecificată* Anemie, medulară şi limfatice , Neutropenie

Trombocitopenie,

Tulburări ale Hipersensibili Reacție Șoc sistemului tate anafilactică anafilactic imunitar nespecificată* Reacție anafilactoidă

Tulburări ale Cefalee Insomnie, Somnolenţă, Disgeuzie, sistemului Ameţeli Afonie Parestezie, nervos Neuropatie senzitivă periferică,

Sindrom anticolinergic, Tulburări neurologice,

Ataxie,

Encefalită

Clasificare Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă

MedDRA frecvente ≥1/100 şi frecvente ≥1/10000 şi <1/10000 necunoscută pe aparate, ≥1/10 <1/10 ≥1/1000 şi <1/1000 (nu poate fi sisteme și <1/100 estimată din organe datele disponibile)

Tulburări Disfuncții Efuziune Tahicardie Fibrilaţie atrială cardiace cardiace, cum pericardică, sunt palpitații, Infarct angină miocardic, pectorală, Insuficienţă

Aritmie cardiacă

Tulburări Hipotensiune Insuficienţă Flebită vasculare arterială, circulatorie

Hipertensiune acută arterială

Tulburări Disfuncţie Fibroză Pneumonită, respiratorii, pulmonară pulmonară Hemoragie toracice şi alveolară mediastinale pulmonară

Tulburări Greaţă, Diaree, Esofagită gastrointestina Vărsături Constipaţie, hemoragică, le Stomatită Hemoragie gastrointestinală

Tulburări Insuficienţă hepatobiliare hepatică

Afecţiuni Alopecie, Eritem, Sindrom cutanate şi ale Afecţiuni Dermatită, Stevens-ţesutului cutanate Prurit, Erupţie Johnson, subcutanat nespecifice*, cutanată Necroliză

Urticarie maculo- toxică papulară, epidermică

Hiperhidroză (NTE), Reacţia medicamentului cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

Tulburări Insuficienţă renale și ale renală căilor urinare

Tulburări ale Amenoree Infertilitate aparatului genital şi ale sânului

Tulburări Inflamație a Durere, Insuficienţă generale şi la mucoaselor, Frisoane, multiplă de nivelul locului Fatigabilitate, Deshidratare, organ de Pirexie Anorexie administrare

Clasificare Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă

MedDRA frecvente ≥1/100 şi frecvente ≥1/10000 şi <1/10000 necunoscută pe aparate, ≥1/10 <1/10 ≥1/1000 şi <1/1000 (nu poate fi sisteme și <1/100 estimată din organe datele disponibile)

Investigaţii Scădere a Creștere a diagnostice hemoglobine AST, miei, Creștere a

Creștere a ALT, creatininemiei Creștere a , Creștere a valorilor uremiei plasmatice ale fosfatazei alcaline,

Creștere a bilirubinemiei,

Hipokaliemie

*nu sunt specificate altfel

Au fost raportate cazuri izolate de necroză după administrarea extra-vasculară accidentală şi de sindrom de liză tumorală şi anafilaxie.

Riscul de sindrom mielodisplazic și de leucemii mieloide acute este crescut la pacienții cărora li s-au administrat agenți alchilanți (inclusiv bendamustină). Afecțiunea malignă secundară se poate dezvolta după mai mulți ani de la întreruperea chimioterapiei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

După administrarea unei perfuzii cu durata de 30 minute cu clorhidrat de bendamustină, la interval de 3 săptămâni, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 280 mg/m². Au avut loc evenimente cardiace de gradul 2 CTC, care au fost compatibile cu modificările ischemice apărute pe ECG, fiind considerate factori de limitare a dozei.

Într-un studiu ulterior, în cadrul căruia s-a administrat o perfuzie cu durata de 30 minute cu clorhidrat de bendamustină în ziua 1 şi 2, la interval de 3 săptămâni, DMT a fost de 180 mg/m2. Toxicitatea care limitează doza a fost trombocitopenia de gradul 4. Toxicitatea cardiacă nu a fost un factor de limitare a dozei, în cadrul acestei scheme terapeutice.

Nu există un antidot specific. Ca măsuri eficace pentru a controla reacţiile adverse hematologice, se pot efectua transplant de măduvă osoasă şi transfuzii (trombocite, concentrat eritrocitar) sau se pot administra factori de creştere hematologică.

Clorhidratul de bendamustină şi metaboliţii săi sunt dializabili în mică măsură.

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, agenţi alchilanţi, codul ATC: L01AA09

Clorhidratul de bendamustină este o substanță antitumorală alchilantă cu acţiune unică. Efectul antineoplazic şi citocid al clorhidratului de bendamustină se bazează în esenţă pe o încrucişare a lanțurilor de ADN monocatenar și bicatenar, prin alchilare. Ca rezultat, sunt blocate funcţiile de matriţă ale ADN-ului, sinteza şi repararea ADN-ului. Efectul antitumoral al clorhidratului de bendamustină a fost demonstrat în mai multe studii in vitro efectuate pe diferite linii celulare tumorale umane (cancer mamar, cancer pulmonar cu celule non-mici şi cu celule mici, carcinom ovarian şi diferite tipuri de leucemii), precum şi studii in vivo, efectuate în diferite modele experimentale tumorale cu tumori de şoarece, şobolan şi de origine umană (melanom, cancer mamar, sarcom, limfom, leucemie şi cancer pulmonar cu celule mici).

Clorhidratul de bendamustină a demonstrat în liniile celulare tumorale umane un profil de acţiune diferit de cel al altor substanţe alchilante. Substanţa activă a relevat rezistenţă încrucişată foarte redusă sau chiar absentă, în liniile celulare tumorale umane cu mecanisme de rezistenţă diferite, cel puţin parţial determinate de o interacţiune a ADN-ului, relativ persistentă. În plus, în studiile clinice s-a demonstrat că nu există rezistenţă încrucişată completă între bendamustină și antracicline, medicamente alchilante sau rituximab. Cu toate acestea, numărul de pacienţi evaluat este mic.

Leucemie limfatică cronică

Indicaţia pentru utilizare în leucemia limfatică cronică este susţinută de un singur studiu deschis pentru evaluarea bendamustinei în comparaţie cu clorambucil. Într-un studiu prospectiv, multi-centric, randomizat, au fost incluşi 319 pacienţi cu leucemie limfatică cronică stadiul Binet B sau C, netrataţi anterior, care necesită terapie. Terapia de primă linie cu clorhidrat de bendamustină 100 mg/m² intravenos în zilele 1 şi 2 (BEN), a fost comparată cu tratamentul cu clorambucil 0,8 mg/kg în zilele 1 şi 15 (CLB), cu o durată de 6 cicluri pentru ambele braţe de tratament. Pacienţilor li s-a administrat şi alopurinol, cu scopul de a preveni sindromul de liză tumorală.

La pacienţii trataţi cu BEN, mediana supravieţuirii fără progresia bolii a fost semnificativ mai lungă decât la pacienţii trataţi cu CLB (21,5 luni, comparativ cu 8,3 luni, p <0,0001, la cea mai recentă monitorizare). Supravieţuirea globală nu a fost semnificativ diferită din punct de vedere statistic (mediana nu a fost atinsă). Durata medie a remisiunii a fost de 19 luni, în cazul tratamentului cu BEN şi de 6 luni pentru tratamentul cu CLB (p <0,0001). Evaluarea siguranţei în ambele braţe de tratament nu a evidenţiat reacţii adverse neaşteptate, ca natură şi frecvenţă. Doza de BEN a fost redusă la 34% dintre pacienţi. Tratamentul cu BEN a fost întrerupt la 3,9% din pacienţi, din cauza reacţiilor alergice.

Limfom non-Hodgkin latent

Indicaţia pentru limfomul non-Hodgkin latent se bazează pe două studii clinice de fază II, necontrolate.

În studiul pivot prospectiv, multi-centric, deschis, 100 de pacienţi cu limfoame non-Hodgkin latente cu celule B, care nu au prezentat răspuns la monoterapia cu rituximab sau la terapia asociată care conţine rituximab au fost trataţi cu BEN în monoterapie. Pacienţilor li s-a administrat anterior un număr median de 3 cicluri de chimioterapie sau de terapii biologice. Numărul median de terapii anterioare care conţineau rituximab a fost de 2. Pacienţii nu au prezentat răspuns sau au prezentat progresie a bolii în decurs de 6 luni de la tratamentul cu rituximab. Doza de BEN a fost de 120 mg/m² intravenos în zilele 1 şi 2, planificate pentru cel puţin 6 cicluri. Durata tratamentului a depins de răspuns (6 cicluri planificate). Procentul de răspuns global a fost de 75%, incluzând 17% răspuns complet (RC şi CRU) şi 58% răspuns parţial, după cum a fost evaluat de comisia independentă de evaluare. Durata mediană a remisiunii a fost de 40 de săptămâni. În general, BEN a fost bine tolerat atunci când a fost administrat în această doză şi schemă terapeutică.

Această indicaţie este susţinută şi de un alt studiu prospectiv, multi-centric, deschis, care a inclus 77 pacienţi. Patologia pacienţilor a fost mult mai heterogenă, incluzând: limfoame non-Hodgkin latente sau transformate cu celule B, refractare la monoterapia cu rituximab sau la terapia asociată care conţine rituximab. Pacienţii nu au prezentat răspuns sau au prezentat progresie a bolii în decurs de 6 luni de la tratamentul cu rituximab sau au avut o reacţie nedorită la tratamentul anterior cu rituximab. Pacienţilor li s-a administrat un număr median de 3 cicluri de chimioterapie anterioare sau de terapii biologice. Numărul median de terapii anterioare care conţineau rituximab a fost de 2.

Procentul de răspuns global a fost de 76%, cu o durata mediană a răspunsului de 5 luni (29 săptămâni [IÎ 95% între 22,1 şi 43,1]).

Într-un studiu prospectiv, multi-centric, randomizat, deschis, au fost incluşi 131 pacienţi cu mielom multiplu avansat (Durie-Salmon stadiul II-cu progresie sau stadiul III). Terapia de primă linie cu clorhidrat de bendamustină în asociere cu prednison (BP) a fost comparată cu tratamentul cu melfalan şi prednison (MP). Nici eligibilitatea pentru transplant şi nici prezenţa comorbidităţilor specifice nu au fost luate în considerare pentru includerea în studiu. Doza utilizată a fost clorhidrat de bendamustină 150 mg/m² intravenos în zilele 1 şi 2 sau melfalan 15 mg/m² intravenos în ziua 1, fiecare în asociere cu prednison. Durata tratamentului a depins de răspuns şi a fost în medie de 6,8 cicluri pentru tratamentul cu BP şi de 8,7 cicluri în grupul MP.

Pacienţii cu tratament BP au avut o supravieţuire mediană fără progresia bolii mai mare decât pacienţii trataţi cu MP (15 luni [IÎ 95% 12-21], comparativ cu 12 luni [IÎ 95% 10-14]) (p = 0,0566). Durata mediană până la eşecul tratamentului a fost de 14 luni în cazul administrării de BP şi de 9 luni în cazul tratamentului cu MP. Durata remisiunii a fost de 18 luni în cazul administrării de BP şi de 12 luni în cazul tratamentului cu MP. Diferenţa în supravieţuirea globală nu a fost semnificativ diferită (35 de luni pentru BP, comparativ cu 33 luni pentru MP). Tolerabilitatea în ambele braţe de tratament a fost în conformitate cu profilul de siguranţă cunoscut al medicamentelor respective, cu reduceri ale dozei semnificativ mai multe în braţul de tratament cu BP.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2ß după administrarea perfuziei intravenoase cu doza de 120 mg/m2 suprafaţă corporală, cu durata de 30 minute, la 12 subiecţi a fost de 28,2 minute.

În urma perfuziei intravenoase cu durata de 30 minute, volumul de distribuţie centrală era de 19,3 l. În condiţiile de la starea de echilibru, după injectarea în bolus intravenos, volumul de distribuţie a fost 15,8-20,5 l.

Peste 95% din substanţă este legată de proteinele plasmatice (în principal de albumină).

O cale importantă de eliminare a bendamustinei este hidroliza la monohidroxi- şi dihidroxi-bendamustină. Formarea de N-demetil-bendamustină şi gama-hidroxi-bendamustină prin metabolizare hepatică implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP). O altă cale principală de metabolizare a bendamustinei implică conjugarea cu glutation.

In vitro, bendamustina nu inhibă CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 şi CYP 3A4.

Clearance-ul mediu total după administrarea perfuziei intravenoase cu doza de 120 mg/m2 suprafaţă corporală, cu durata de 30 minute, la 12 subiecţi a fost de 639,4 ml/minut. Aproximativ 20% din doza administrată a fost regăsită în urină în decurs de 24 de ore. Cantitatea excretată în urină a fost în ordinea următoare: monohidroxi-bendamustină > bendamustină > dihidroxi-bendamustină > metabolitul oxidat > N-demetil bendamustină. În bilă, sunt eliminaţi în principal metaboliţii polari.

La pacienţii cu afectare tumorală hepatică în procent de 30-70% şi insuficienţă hepatică uşoară (bilirubinemie <1,2 mg/dl), proprietăţile farmacocinetice nu s-au modificat. În ceea ce priveşte Cmax, tmax, ASC, t1/2ß, volumul de distribuţie şi clearance-ul nu a existat nicio diferenţă semnificativă comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică şi funcţie renală normale. ASC şi clearance-ul corporal total al bendamustinei se corelează invers proporţional cu bilirubinemia.

La pacienţii cu clearance-ul creatininei >10 ml/minut, incluzând pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică şi funcţie renală normale în ceea ce priveşte Cmax, tmax, ASC, t1/2ß, volumul de distribuţie şi clearance-ul.

Au fost incluşi în studiile de farmacocinetică subiecţi cu vârsta de până la 84 de ani. Vârsta crescută nu influenţează farmacocinetica bendamustinei.

Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar au fost semnalate la animale la valori de expunere similare cu valorile clinice de expunere şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost, după cum urmează:

Investigaţiile histologice efectuate la câine au arătat hiperemie macroscopică vizibilă a mucoasei şi hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal. Investigaţiile microscopice au relevat modificări ample ale ţesutului limfatic, indicând imunosupresie şi modificări tubulare la nivelul rinichilor şi testiculelor, precum şi modificări atrofice, necrotice ale epiteliului prostatei.

Studiile la animale au arătat că bendamustina este embriotoxică şi teratogenă.

Bendamustina induce aberaţii cromozomiale şi are potenţial mutagenă atât in vivo, cât şi in vitro. În studiile pe termen lung efectuate la femelele de şoarece, bendamustina a avut potenţial carcinogen.

Manitol (E 421)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

3 ani.

După reconstituire şi diluare, stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată timp de 3,5 ore la temperatura de 25ºC/ 60% umiditate relativă a aerului şi timp de 2 zile la temperaturi de 2ºC - 8ºC, în pungi din polietilenă.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie folosită imediat. Dacă nu este utilizată imediat, perioadele şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la temperaturi de 2ºC - 8ºC, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea au fost efectuate în condiții aseptice controlate și validate.

A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă de tip I, de culoare brună, cu capacitatea de 25 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigiliu din aluminiu cu capac detaşabil.

Flacon din sticlă de tip I, de culoare brună, cu capacitatea de 50 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigiliu din aluminiu cu capac detaşabil.

Cutii conţinând: 25 mg: 1, 5, 10, 20 flacoane. 100 mg: 1, 5 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate

La manipularea clorhidratului de bendamustină, trebuie evitate inhalarea, contactul cu pielea sau cu mucoasele (se vor purta mănuşi şi haine de protecţie!). Zonele contaminate ale corpului trebuie atent clătite cu apă şi săpun, iar ochii trebuie clătiţi cu soluţie de clorură de sodiu izotonă. Dacă este posibil, se recomandă manipularea pe bancuri de lucru speciale, cu dispozitive de siguranţă (flux laminar), acoperite cu folie impermeabilă la lichide, absorbantă, de unică folosinţă. Persoanele gravidele din personalul medical trebuie excluse de la manevrarea citostaticelor.

Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituită cu apă pentru preparate injectabile, diluată cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi apoi administrată prin perfuzie intravenoasă. Trebuie utilizată o tehnică aseptică.

1. Reconstituire

Pulberea trebuie reconstituită imediat după deschiderea flaconului.

Reconstituiți fiecare flacon de Bendamustină Zentiva care conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg cu 10 ml apă pentru preparate injectabile, prin agitare.

Reconstituiți fiecare flacon de Bendamustină Zentiva care conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg cu 40 ml apă pentru preparate injectabile, prin agitare.

Concentratul reconstituit conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg per ml şi este o soluţie limpede, incoloră.

2. Diluare

De ȋndată ce se obţine o soluţie limpede (de obicei, după 5-10 minute), se diluează imediat doza totală recomandată de Bendamustină Zentiva cu o soluţie de clorură de sodiu 0,9% până la un volum final de aproximativ 500 ml. Bendamustină Zentiva trebuie diluat numai cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi nu se poate dilua cu nicio altă soluţie injectabilă.

3. Administrare

Soluţia se administrează prin perfuzie intravenoasă, cu durata de 30-60 minute.

Flacoanele sunt de unică folosinţă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Praga 10, Dolní Měcholupy, 102 37,

Republica Cehă

13669/2021/01-06

Data primei autorizări: Ianuarie 2016

Data ultimei reȋnnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2021

Decembrie 2021