BENDAMUSTINA ACTAVIS 2.5mg / ml pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Bendamustină Actavis 2,5 mg/ml pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

1 ml de concentrat conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg, după reconstituirea în conformitate cu pct. 6.6.

Un flacon de 26 ml conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg.

Un flacon de 60 ml conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă sau aproape albă.

Tratament de primă linie în leucemia limfatică cronică (Binet stadiul B sau C), la pacienţii la care nu este indicată chimioterapia care conține fludarabină.

Ca monoterapie în limfomul non-Hodgkin latent, la pacienţii cu progresie a bolii în timpul sau în decurs de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă terapeutică care conţine rituximab.

Tratament de primă linie al mielomului multiplu (Durie-Salmon stadiul II progresiv sau stadiul III), în asociere cu prednison, la pacienţi cu vârsta de peste 65 de ani, care nu sunt eligibili pentru transplantul autolog de celule stem şi care prezintă neuropatie clinică în momentul diagnosticului, ceea ce exclude tratamentul cu talidomidă sau bortezomib.

Clorhidrat de bendamustină 100 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2; la interval de 4 săptămâni de cel mult 6 ori.

Monoterapie în limfomul non-Hodgkin latent, refractar la tratamentul cu rituximab

Clorhidrat de bendamustină 120 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2; la interval de 3 săptămâni de cel puțin 6 ori.

Clorhidrat de bendamustină 120 - 150 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2, în asociere cu prednison i.v. sau per os 60 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 până la 4; la interval de 4 săptămâni de cel puțin 3 ori.

Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubinemie <1,2 mg/dl). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată se recomandă reducerea dozei cu 30% (bilirubinemie 1,2 - 3,0 mg/dl).

Nu există date disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (valori ale bilirubinemiei >3,0 mg/dl) (vezi pct. 4.3).

Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei >10 ml/minut. Experienţa la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată.

Siguranța și eficacitatea administrării clorhidratului de bendamustină la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Datele actuale disponibile nu sunt suficiente pentru a face o recomandare privind dozele.

Nu există indicații că ar fi necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Pentru perfuzie intravernoasă cu durata de 30 - 60 de minute (vezi pct. 6.6).

Perfuzia trebuie administrată sub supravegherea unui medic calificat și cu experiență în utilizarea medicamentelor chimioterapice.

Funcția medulară deprimată este asociată cu creșterea toxicității hematologice induse de chimioterapice.

Tratamentul nu trebuie început dacă valorile leucocitelor și/sau trombocitelor au scăzut la < 3000/ µl sau, respectiv, < 7500/µl (vezi pct. 4.3).

Tratamentul trebuie oprit sau amânat în cazul în care valorile leucocitelor și/sau trombocitelor au scăzut la < 3000/ µl sau, respectiv, < 75000/µl. Tratamentul poate fi continuat după ce valorile leucocitelor au crescut > 4000/µl, iar numărul de trombocite a ajuns la valori de > 100000/µl.

Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite și trombocite este atinsă după 14 - 20 zile, cu regenerare după 3 - 5 săptămâni. În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea strictă a hemoleucogramei (vezi pct. 4.4).

În caz de toxicitate non-hematologică, reducerea dozei trebuie să se facă în funcție de cel mai accentuat grad CTC din ciclul precedent. În caz de toxicitate gradul 3 CTC se recomandă reducerea dozei cu 50%.

În caz de toxicitate de grad 4 CTC se recomandă întreruperea tratamentului.

În cazul în care la un pacient este necesară modificarea dozei, doza redusă calculată individual trebuie administrată în ziua 1 și 2 a ciclului respectiv de tratament.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

- În timpul alăptării.

- Insuficienţă hepatică severă (bilirubinemie> 3,0 mg/dl).

- Icter.

- Supresie severă a măduvei osoase şi modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor leucocitelor şi/sau trombocitelor la <3000/μl, respectiv <75000/μl).

- Intervenţii chirurgicale majore în decurs de mai puţin de 30 de zile înainte de începerea tratamentului.

- Infecţii, în special cele care implică leucopenie.

- Vaccinare împotriva febrei galbene

Pacienţii trataţi cu clorhidrat de bendamustină pot prezenta mielosupresie. În cazul mielosupresiei induse de tratament, este necesară monitorizarea valorilor leucocitelor, trombocitelor, hemoglobinei şi neutrofilelor, cel puţin săptămânal. Înainte de începerea următorului ciclu de tratament, se recomandă atingerea următorilor parametri: valori ale leucocitelor şi/sau trombocitelor >4000/μl sau, respectiv, >100000/μl.

În contextul administrării clorhidratului de bendamustină au apărut infecții grave și letale, inclusiv bacteriene (sepsis, pneumonie) și infecții oportuniste, precum pneumonia cu Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), virusul varicelo-zosterian (VVZ) și citomegalovirusul (CMV). Tratamentul cu clorhidrat de bendamustină poate provoca limfocitopenia prelungită (< 600/µl) și numărul de celule T

CD4-pozitive scăzut (celule T-ajutătoare) (< 200/μl) timp de cel puțin 7 - 9 luni după terminarea tratamentului. Limfocitopenia și epuizarea stratului de celule T CD4-pozitive sunt mai pronunțate atunci când bendamustina este combinată cu rituximab. Pacienţii cu limfopenie și numărul de celule T CD4-pozitive scăzute apărute ca urmare a tratamentului cu clorhidrat de bendamustină sunt mai predispuşi la infecţii (oportuniste). În cazul unui număr scăzut de celule T CD4-pozitive (< 200/μl) trebuie luată în considerare profilaxia împotriva pneumomniei Pneumocystis jirovecii (PJP). Pe întreaga durată a tratamentului, toți pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome respiratorii. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze cu promptitudine noile semne de infecție, inclusiv febră sau simptome respiratorii.

Întreruperea tratamentului cu clorhidrat de bendamustină trebuie luată în considerare în cazul în care există semne de infecții (oportuniste).

Reactivarea hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus a avut loc după ce acești pacienți au primit tratament cu clorhidrat de bendamustină. Unele cazuri au condus la insuficiență hepatică acută sau au avut un efect letal. Pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB înainte de inițierea tratamentului cu clorhidrat de bendamustină. Trebuie consultați specialiști în boli hepatice și în tratamentul hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienți cu rezultate pozitive la testele pentru depistarea hepatitei B (inclusiv cei cu boală activă) și la pacienții care au un rezultat pozitiv la testul pentru depistarea infecției cu VHB în timpul tratamentului. Pacienții purtători de VHB care necesită tratament cu clorhidrat de bendamustină trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe toată durata tratamentului și timp de mai multe luni după terminarea tratamentului (vezi pct 4.8).

Au fost raportate o serie de reacţii cutanate. Aceste evenimente au inclus erupţii cutanate, reacţii cutanate severe şi exantem bulos. În contextul utilizării clorhidratului de bendamustină au fost raportate cazuri de sindrom Stevens - Johnson (SSJ) și necroliză toxică epidermică (NTE) și reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), unele dintre acestea fiind letale. Pacienții trebuie avertizați cu privire la semnele și simptomele acestor reacții de către medicii lor și trebuie să li se recomande să solicite imediat asistență medicală dacă dezvoltă aceste simptome.Unele evenimente au apărut atunci când clorhidratul de bendamustină a fost administrat în asociere cu alte medicamente antineoplazice, astfel încât relaţia directă de cauzalitate este incertă. În cazul în care apar reacţii cutanate, acestea pot fi progresive şi pot creşte în severitate o dată cu continuarea tratamentului. Dacă reacţiile cutanate sunt progresive, tratamentul cu clorhidrat de bendamustină trebuie oprit sau întrerupt. În cazul reacţiilor cutanate severe, suspectate ca fiind asociate cu administrarea de clorhidrat de bendamustină, tratamentul trebuie întrerupt.

În timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină concentraţia plasmatică de potasiu la pacienții cu tulburări cardiace trebuie atent monitorizată, iar atunci când valoarea K+ <3,5 mEq/l trebuie să se administreze supliment de potasiu. De asemenea, trebuie să se efectueze investigaţii ECG.

Cazuri letale de infarct miocardic și insuficiență cardiacă au fost raportate în cazul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină. Pacienții cu boală cardiacă concomitentă sau antecedente trebuie monitorizați cu atenție.

Greaţă, vărsături

În caz de greaţă şi vărsături, se poate administra un medicament antiemetic pentru tratament simptomatic.

Sindromul de liză tumorală (SLT), asociat tratamentului cu Bendamustină Actavis, a fost raportat la pacienţi în studiile clinice. Debutul tinde să se producă în decurs de 48 de ore de la administrarea primei doze de clorhidrat de bendamustină şi, fără intervenţie terapeutică, poate duce la insuficienţă renală acută şi deces. Măsurile preventive precum hidratarea adecvată, monitorizarea atentă a valorilor biochimice sanguine, în special concentraţiile plasmatice de potasiu şi acid uric, precum și utilizarea medicamentelor hipouricemice (alopurinol și rasburicaza) trebuie luate în considerare înainte de administrarea terapiei. Au existat câteva cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, raportate atunci când bendamustina şi alopurinolul au fost administrate concomitent.

Reacţii la perfuzia cu clorhidrat de bendamustină au apărut frecvent în studiile clinice. În general, simptomele sunt uşoare şi includ febră, frisoane, prurit şi erupţii cutanate. În cazuri rare, au apărut reacţii anafilactice şi anafilactoide severe. Pacienţii trebuie întrebaţi despre simptome sugestive ale reacţiilor la perfuzie după primul ciclu de tratament. La pacienţii care au prezentat anterior reacţii adverse la perfuzie, în ciclurile următoare trebuie să fie luate în considerare măsuri pentru a preveni reacţiile severe, incluzând administrarea de antihistaminice, antipiretice şi corticosteroizi.

Pacienţii care au prezentat reacţii de tip alergic de gradul 3 sau mai grave nu au fost de obicei retrataţi.

Contracepţie

Clorhidratul de bendamustină este teratogen şi mutagen.

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să conceapă un copil în timpul şi până la 6 luni după tratament. Aceştia trebuie să ceară sfaturi privind conservarea spermei înainte de tratamentul cu clorhidrat de bendamustină, din cauza potenţialului de infertilitate ireversibilă.

În caz de extravazare, injectarea trebuie oprită imediat. Acul trebuie îndepărtat după o aspiraţie scurtă.

Ulterior, zona de ţesut afectat trebuie răcită. Braţul trebuie poziţionat în poziţie ridicată. Tratamentele suplimentare, precum utilizarea de corticosteroizi, nu prezintă beneficii clare.

Nu au fost efectuate studii de interacţiune in vivo.

Când clorhidratul de bendamustină este administrat în asociere cu medicamente mielosupresoare, efectul clorhidratului de bendamustină şi/sau al medicamentelor administrate concomitent asupra măduvei osoase poate fi potenţat. Toxicitatea clorhidratului de bendamustină poate fi sporită de orice tratament care reduce statusul de performanţă al pacientului sau care diminuează funcţia medulară.

Asocierea de clorhidrat de bendamustină cu ciclosporină sau tacrolimus poate determina imunosupresie excesivă, cu risc de limfoproliferare.

Administrarea de citostatice poate reduce formarea de anticorpi care apare ca urmare a vaccinării cu virusuri vii, şi creşte riscul de infecţie, care poate duce la deces. Acest risc este crescut la persoanele care prezintă deja imunosupresie determinată de boala preexistentă.

Metabolizarea bendamustinei implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP) (vezi pct. 5.2). Prin urmare, există un potenţial de interacţiune cu inhibitori ai CYP1A2, cum sunt fluvoxamină, ciprofloxacină, aciclovir şi cimetidină.

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

Nu există date suficiente privind utilizarea clorhidratului de bendamustină la gravide. În studiile non-clinice clorhidratul de bendamustină a avut efect embrio-/feto letal, teratogen şi genotoxic (vezi pct. 5.3).

Clorhidratul de bedamustină nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Mama trebuie informată cu privire la riscul pentru făt. Dacă tratamentul cu clorhidrat de bendamustină este absolut necesar în timpul sarcinii sau dacă apare o sarcină în timpul tratamentului, pacientele trebuie informate cu privire la riscurile pentru copilul nenăscut şi trebuie monitorizate cu atenţie. Trebuie luată în considerare posibilitatea de consiliere genetică.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace atât înainte, cât şi în timpul tratamentului cu bendamustină.

Bărbaţii care urmează tratament cu clorhidrat de bendamustină sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după încetarea tratamentului. Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie să se ofere sfaturi privind conservarea spermei, din cauza posibilităţii de infertilitate ireversibilă ca urmare a tratamentului cu clorhidrat de bendamustină .

Nu se știe dacă clorhidratul de bendamustină trece în laptele matern, prin urmare, tratamentul cu clorhidrat de bendamustină este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină.

Bendamustina are influență majoră asupra capacitții de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. În timpul tratamentului clorhidrat de bendamustină au fost raportate ataxie, neuropatie periferică și somnolență (vezi pct. 4.8)

Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în care prezintă aceste simptome, să evite activităţi potenţial riscante, cum sunt conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.

Cele mai frecvente reacţii adverse la clorhidratul de bendamustină sunt reacţii adverse hematologice (leucopenie, trombopenie), reacţii de toxicitate dermatologică (reacţii alergice), simptome constituţionale (febră), simptome gastro-intestinale (greaţă, vărsături).

Tabelul de mai jos reflectă datele obţinute cu clorhidrat de bendamustină.

Clasificarea Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență

MedDRA pe ≥1/10 ≥1/100 şi frecvente ≥1/10.000 şi <1/10.000 necunoscută aparate, <1/10 ≥1/1000 şi <1/1000 (care nu poate fi sisteme și <1/100 estimată din organe datele disponibile)

Infecții și Infecții NOS Pneumonie cu Sepsis Pneumonie infestări Infecții Pneumocysti primară atipică oportuniste jirovecii (inclusiv Herpes zoster, citomegalovirus, hepatita B)

Tumori Sindrom de liză Sindrom benigne, tumorală mielodisplazicmaligne și , leucemie nespecificate mieloidă acută (inclusiv chist și polip)

Tulburări Leucopenie Hemoragie, Pancitopenie Deprimarea Hemoliză hematologic NOS, Anemie, măduvei e și limfatice Trombocitopenie Neutropenie osoase , Limfopenie

Tulburări ale Hipersensibilitat Reacții Șoc anafilactic sistemului e NOS anafilactice, imunitar Reacție anafilactoidă

Tulburări ale Cefalee Insomnie, Somnolență, Disgeuzie, sistemului Amețeli Afonie Parestezii, nervos Neuropatie senzorială periferică,

Sindrom anticolinergic,

Tulburări neurologice,

Ataxie,

Encefalită

Tulburări Disfuncții Efuziune Tahicardie, Fibrilație atrială cardiace cardiace cum pericardică, sunt palpiații, Infarct angină pectorală, miocardic,

Aritmii Insuficiență cardiacă

Tlburări Hipotensiune Insuficiență Flebită vasculare arterială, circulatorie

Hipertensiune acută arterială

Tulburări Disfuncție Fibroză Pneumonie, respiratorii, pulmonară pulmonară Hemoragie toracice și alveolară mediastinale pulmonară

Tulburări Greață, Vărsături Diaree, Esofagită gastro- Constipație, hemoragică, intestinale Stomatită Hemoragie gastrointestinală

Tulburări Insuficiență hepatobiliare hepatică

Afecțiuni Alopecie, Eritem, Sindrom cutanate și Tulburări Dermatită, Stevens-ale țesutului cutanate NOS, Prurit, Johnson, subcutanat Urticarie Erupții Necroliză toxică cutanate epidermică maculo- (NTE), Reacție papulare, medicamentoas

Hiperhidroz ă cu eozinofile ă și simptome sistemice (DRESS)*

Tulburări ale Amenoree Infertilitate aparatului genital și sânului

Tulburări Inflamarea Durere, Frisoane, Insuficiență generale și la mucoaselor, Deshidratare, multiplă de nivelul Oboseală, Febră Anorexie organe locului de administrare

Investigații Scădere a Creștere a valorii diagnostice hemoglobinei, serice AST,

Creștere a creștere a valorii creatininemiei, serice ALT,

Creștere a creștere a uremiei concentrației plasmatice fosfatazei alcaline, creștere a bilirubinemiei, hipopotasemiei

Tulburări Insuficiență renale și ale renală căilor urinare

NOS = nu se specifică altfel

*= tratament combinat cu rituximab

Descrierea unor reacții adverse selectate

S-au raportat cazuri izolate de necroză după administrarea extra-vasculară accidentală şi sindrom de liză tumorală şi anafilaxie.

Riscul de sindrom mielodisplazic și de leucemii mieloide acute este crescut la pacienții cărora li s-au administrat agenți alchilanți (inclusiv bendamustină). Afecțiunea malignă secundară se poate dezvolta după mai mulți ani de la întreruperea chimioterapiei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

După administrarea unei perfuzii cu durata de 30 minute cu clorhidrat de bendamustină la interval de 3 săptămâni, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 280 mg/m². Au avut loc evenimente cardiace de gradul 2 CTC, care au fost compatibile cu modificări ischemice pe ECG, fiind considerate factori de limitare a dozei.

Într-un studiu ulterior în cadrul căruia s-a administrat o perfuzie cu durata de 30 minute cu clorhidrat de bendamustină în ziua 1 şi 2, la interval de 3 săptămâni, DMT a fost de 180 mg/m2. Toxicitatea care limitează doza a fost trombocitopenia de gradul 4. Toxicitatea cardiacă nu a fost un factor de limitare a dozei, în cadrul acestei scheme terapeutice.

Nu există un antidot specific. Se pot efectua transplant de măduvă osoasă şi transfuzii (trombocite, concentrat eritrocitar), sau se pot administra factori de creştere hematologică precum şi măsuri eficace pentru a controla reacţiile adverse hematologice.

Clorhidratul de bendamustină şi metaboliţii săi sunt dializabili în mică măsură.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, agenţi alchilanţi, codul ATC: L01AA09

Clorhidratul de bendamustină este o substanță antitumorală alchilantă cu acţiune unică. Efectul antineoplazic şi citocid al clorhidratului de bendamustină se bazează în esenţă pe o încrucişare a lanțurilor de ADN monocatenar și bicatenar, prin alchilare. Ca rezultat, funcţiile matrice ale ADN-ului, sinteza şi repararea ADN-ului sunt blocate. Efectul antitumoral al clorhidratului de bendamustină a fost demonstrat în mai multe studii in vitro efectuate pe diferite linii celulare tumorale umane (neoplasm mamar, cancer pulmonar cu celule non-mici şi cu celule mici, carcinom ovarian şi diferite tipuri de leucemii), precum şi studii in vivo, efectuate în diferite modele experimentale tumorale cu tumori de şoarece, şobolan şi de origine umană (melanom, cancer mamar, sarcom, limfom, leucemie şi cancer pulmonar cu celule mici).

Clorhidratul de bendamustină a demonstrat în liniile celulare tumorale umane un profil de acţiune diferit de cel al altor substanţe alchilante. Substanţa activă a relevat rezistenţă încrucişată foarte redusă sau chiar absentă, în liniile celulare tumorale umane cu mecanisme de rezistenţă diferite, cel puţin parţial determinate de o interacţiune a ADN-ului, relativ persistentă. În plus, în studiile clinice s-a demonstrat că nu există rezistenţă încrucişată completă între bendamustină și antracicline, substanţe alchilante sau rituximab. Cu toate acestea, numărul de pacienţi evaluat este mic.

Leucemie limfocitare cronică

Indicaţia pentru utilizare în leucemia limfatică cronică este susţinută de un singur studiu deschis pentru evaluarea bendamustinei în comparaţie cu clorambucil. Într-un studiu prospectiv, multi-centric, randomizat, au fost incluşi 319 pacienţi cu leucemie limfatică cronică stadiul Binet B sau C, netrataţi anterior, care necesită terapie. Terapia de primă linie cu clorhidrat de bendamustină 100 mg/m² i.v. în zilele 1 şi 2 (BEN), a fost comparată cu tratamentul cu clorambucil 0,8 mg/kg în zilele 1 şi 15 (CLB), cu o durată de 6 cicluri pentru ambele braţe de tratament. Pacienţilor li s-a administrat şi alopurinol, cu scopul de a preveni sindromul de liză tumorală.

La pacienţii trataţi cu BEN, media supravieţuirii fără progresia bolii a fost semnificativ mai lungă decât la pacienţii trataţi cu CLB (21,5 comparativ cu 8,3 luni, p <0,0001, la cea mai recentă monitorizare).

Supravieţuirea globală nu a fost semnificativ diferită din punct de vedere statistic (mediana nu a fost atinsă). Durata medie a remisiunii a fost de 19 luni, în cazul tratamentului cu BEN şi de 6 luni pentru tratamentul cu CLB (p <0,0001). Evaluarea siguranţei în ambele braţe de tratament nu a evidenţiat reacţii adverse neaşteptate, ca natură şi frecvenţă. Doza de BEN a fost redusă la 34% dintre pacienţi. Tratamentul cu BEN a fost întrerupt la 3,9% dintre pacienţi, din cauza reacţiilor alergice.

Limfom non-Hodgkin latent

Indicaţia pentru limfomul non-Hodgkin latent se bazează pe două studii clinice de fază II, necontrolate.

În studiul pivot prospectiv, multi-centric, deschis, 100 de pacienţi cu limfoame non-Hodgkin latente cu celule B, care nu au prezentat răspuns la monoterapia cu rituximab sau la terapia asociată care conţine rituximab au fost trataţi cu BEN în monoterapie. Pacienţilor li s-a administrat anterior o medie de 3 scheme chimioterapice sau terapii biologice. Numărul mediu de terapii anterioare care conţineau rituximab a fost de 2. Pacienţii nu au prezentat răspuns sau progresie în decurs de 6 luni după tratamentul cu rituximab. Doza de BEN a fost de 120 mg/m² i.v. în zilele 1 şi 2, planificate pentru cel puţin 6 cicluri.

Durata tratamentului a depins de răspuns (6 cicluri planificate). Procentul de răspuns global a fost de 75%, incluzând 17% răspuns complet (RC şi CRU) şi 58% răspuns parţial, după cum a fost evaluat de comisia independentă de evaluare. Durata medie a remisiunii a fost de 40 de săptămâni. În general, BEN a fost bine tolerat atunci când a fost administrat în această doză şi schemă terapeutică.

Această indicaţie este susţinută şi de un alt studiu prospectiv, multi-centric, deschis, care a inclus 77 pacienţi. Patologia pacienţilor a fost mult mai eterogenă, incluzând limfoame non-Hodgkin latente sau transformate cu celule B, refractare la monoterapia cu rituximab sau la terapia asociată care conţine rituximab. Pacienţii nu au prezentat răspuns sau progresie în termen de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau au avut o reacţie nedorită la tratamentul anterior cu rituximab. Pacienţilor li s-a administrat o medie de 3 scheme chimioterapice anterioare sau de terapii biologice. Numărul mediu de terapii anterioare care conţineau rituximab a fost de 2. Procentul de răspuns global a fost de 76%, cu o durata medie a răspunsului de 5 luni (29 săptămâni [IÎ 95% 22,1, 43,1]).

Într-un studiu prospectiv, multi-centric, randomizat, deschis au fost incluşi 131 pacienţi cu mielom multiplu avansat (Durie-Salmon stadiul II-cu progresie sau stadiul III). Terapia de primă linie cu clorhidrat de bendamustină în asociere cu prednison (BP) a fost comparată cu tratamentul cu melfalan şi prednison (MP). Tolerabilitatea în ambele brațe de tratament a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al medicamentelor respective, cu reducerea semnificativ mai mare a dozei în brațul BP.. Doza utilizată a fost clorhidrat de bendamustină 150 mg/m² i.v. în zilele 1 şi 2 sau melfalan 15 mg/m² i.v. în ziua 1, fiecare în asociere cu prednison. Durata tratamentului a depins de răspuns şi a fost în medie de 6,8 cicluri pentru tratamentul cu BP şi de 8,7 cicluri în grupul MP.

Pacienţii cu tratament BP au avut o supravieţuire medie fără progresia bolii mai mare decât pacienţii trataţi cu MP (15 luni [IÎ 95% 12-21] comparativ cu 12 luni [IÎ 95% 10-14]) (p = 0,0566). Durata medie până la eşecul tratamentului a fost de 14 luni în cazul administrării de BP şi de 9 luni în cazul tratamentului cu MP. Durata remisiunii a fost de 18 luni cu în cazul administrării de BP şi de 12 luni în cazul tratamentului cu MP. Diferenţa în supravieţuirea globală nu a fost semnificativ diferită (35 de luni pentru BP, comparativ cu 33 luni pentru MP). Tolerabilitatea în ambele braţe de tratament a fost în conformitate cu profilul de siguranţă cunoscut al medicamentelor respective, cu reduceri ale dozei semnificativ mai multe în braţul de tratament cu BP.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2ß după administrarea perfuziei i.v. cu doza de 120 mg/m2 suprafaţă corporală, cu durata de 30 minute la 12 subiecţi a fost de 28,2 minute.

În urma perfuziei i.v. cu durata de 30 minute, volumul de distribuţie central era de 19,3 l. La starea de echilibru, după injectarea în bolus i.v., volumul de distribuţie a fost 15,8-20,5 l.

Peste 95% din substanţă este legată de proteinele plasmatice (în principal de albumină).

O cale importantă de eliminare a bendamustinei este hidrolizarea în monohidroxi- şi dihidroxi-bendamustină. Formarea de N-desmetil-bendamustină şi gama-hidroxi-bendamustină prin metabolizare hepatică implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP). O altă cale principală de metabolizare a bendamustinei implică conjugarea cu glutation.

In vitro, bendamustina nu inhibă CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 şi CYP 3A4.

Clearance-ul mediu total după administrarea perfuziei i.v. cu doza de 120 mg/m2 suprafaţă corporală cu durata de 30 minute la 12 subiecţi a fost de 639,4 ml/minut. Aproximativ 20% din doza administrată a fost regăsită în urină în decurs de 24 de ore. Cantitatea excretată în urină a fost în ordinea următoare: monohidroxi-bendamustină > bendamustină > dihidroxi-bendamustină > metabolitul oxidat > N-desmetil bendamustină. În bilă, sunt eliminaţi în principal metaboliţii polari.

La pacienţii cu afectare tumorală hepatică în procent de 30-70% şi insuficienţă hepatică uşoară (bilirubinemie <1,2 mg/dl) proprietăţile farmacocinetice nu s-au modificat. În ceea ce priveşte Cmax, tmax,

ASC, t1/2ß, volumul de distribuţie şi clearance-ul nu a existat nicio diferenţă semnificativă comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică şi funcţie renală normale. ASC şi clearance-ul corporal total al bendamustinei se corelează invers proporţional cu bilirubinemia.

La pacienţii cu clearance-ul creatininei >10 ml/minut, incluzând pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică şi funcţie renală normale în ceea ce priveşte Cmax, tmax, ASC, t1/2ß, volumul de distribuţie şi clearance-ul.

Au fost incluşi în studiile farmacocinetice subiecţi cu vârsta de până la 84 de ani. Vârsta crescută nu influenţează farmacocinetica bendamustinei.

Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar au fost semnalate la animale la valori de expunere similare cu valorile clinice de expunere şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost, după cum urmează:

Investigaţiile histologice efectuate la câine au arătat hiperemie macroscopică vizibilă a mucoasei şi hemoragie la nivelul tractului gastro-intestinal. Investigaţiile microscopice au relevat modificări ample ale ţesutului limfatic, indicând imunosupresie şi modificări tubulare la nivelul rinichilor şi testiculelor, precum şi modificări atrofice, necrotice ale epiteliului prostatei.

Studiile la animale au arătat că bendamustina este embriotoxică şi teratogenă.

Bendamustina induce aberaţii cromozomiale şi are potenţial mutagen atât in vivo, cât şi in vitro. În studiile pe termen lung efectuate la femelele de şoarece bendamustina a avut potenţial carcinogen.

Manitol

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Înainte de deschidere: 3 ani

Concentratul reconstituit

Pulberea trebuie reconstituită imediat după deschiderea flaconului.

Concentratul reconstituit trebuie diluat imediat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% (vezi pct. 6.6).

După reconstituire şi diluare, stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată timp de 3,5 ore la 25ºC/60%

RH şi timp de 2 zile la temperaturi între 2 și 8°C, protejată de lumină, în pungi din polietilenă.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie folosită imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpul de păstrare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să depășească 24 de ore la 2 până la 8 ºC, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea a fost efectuată în condiții aseptice controlate și validate.

Flaconul nedeschis: Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit sau diluat, vezi pct. 6.3.

Flacoane din sticlă de tip I, de culoare maro, cu capacitatea de 26 ml sau 60 ml, cu dop din cauciuc de tip 1 (bromobutilic) şi capsă din aluminiu cu disc din polipropilenă. Flaconul poate fi ambalat cu sau fără folie protectoare din material plastic.

Flacoanele cu capacitatea de 26 ml conţin clorhidrat de bendamustină 25 mg şi sunt disponibile în cutii a câte 1, 5, 10 şi 20 flacoane.

Flacoanele cu capacitatea de 60 ml conţin clorhidrat de bendamustină 100 mg şi sunt disponibile în cutii cu 1 și 5 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

La manipularea Bendamustină Actavis, trebuie evitate inhalarea, contactul cutanat sau cu mucoasele (se vor purta mănuşi şi haine de protecţie!). Zonele contaminate ale corpului trebuie atent clătite cu apă şi săpun, iar ochii trebuie clătiţi cu soluţie salină izotonă. Dacă este posibil, se recomandă manipularea la bancuri speciale de lucru de siguranţă (flux laminar), cu folii de unică folosinţă impermeabile, absorbabile.

Angajatele gravide trebuie excluse de la manevrarea citostaticelor.

Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituită cu apă pentru preparate injectabile, diluată cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi apoi administrată prin perfuzie intravenoasă. Trebuie utilizată o tehnică aseptică.

1. Reconstituire

Reconstituiți fiecare flacon de 26ml care conţine clorhidrat de bendamustină 25 mg cu 10 ml apă pentru preparate injectabile, prin agitare;

Reconstituiți fiecare flacon de 60 ml care conţine clorhidrat de bendamustină 100 mg cu 40 ml apă pentru preparate injectabile, prin agitare.

Concentratul reconstituit conţine clorhidrat de bendamustină 2,5 mg per ml şi este o soluţie limpede, incoloră.

2. Diluare

Imediat după ce se obţine o soluţie limpede (de obicei, după 5-10 minute), se diluează doza totală recomandată de Bendamustină Actavis cu o soluţie de NaCl 0,9% până la un volum final de aproximativ 500 ml.

Bendamustină Actavis trebuie diluat numai cu soluţie de NaCl 0,9% şi nu se poate dilua cu nicio altă soluţie injectabilă. Bendamustină Actavis nu trebuie amestecat în perfuzie cu alte substanțe.

3. Administrare

Soluţia se administrează prin perfuzie intravenoasă, în decurs de 30-60 minute.

Flacoanele sunt de unică folosinţă.

Medicamentul nu trebuie utilizat dacă se observă semne vizibile de deteriorare a flacoanelor. După reconstituire sau diluare, medicamentul trebuie inspectat vizual pentru identificarea particulelor sau a modificărilor de culoare. Soluția poate fi utilizată doar dacă este limpede și fără particule.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Actavis Group PTC ehf

Reykjavíkurvegur 76-78, 220 Hafnarfjörður

Islanda

12303/2019/01-06

Data ultimei reinnoiri a autorizației: August 2019

August 2019