BELKYRA 10mg / ml soluție injectabilă prospect medicament

BELKYRA 10 mg/ml soluție injectabilă

1 ml de soluție injectabilă conține acid deoxicolic 10 mg.

Fiecare flacon conține acid deoxicolic 20 mg în 2 ml de soluție.

Fiecare ml conține 184 de µmoli (sau 4,23 mg) de sodiu, provenit din clorură de sodiu, hidroxid de sodiu și fosfat disodic anhidru.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă

O soluție limpede, incoloră, fără particule vizibile.

Formula este ajustată la un pH de 8,3 cu ajutorul acidului clorhidric sau hidroxidului de sodiu și are o tonicitate compatibilă cu cea a țesuturilor și fluidelor biologice, cu o osmolaritate de 300 mOsm/kg.

BELKYRA este indicat pentru tratamentul convexității accentuate sau depozitului moderat până la sever asociate cu grăsimea submentonieră la adulți, atunci când prezența grăsimii submentoniere are un impact psihologic important asupra pacientului.

Volumul total injectat și numărul de sesiuni de tratament trebuie adaptate în funcție de distribuția individuală a grăsimii submentoniere a pacientului, precum și de obiectivele tratamentului.

Se administrează 0,2 ml (2 mg) per loc de injectare, la o distanță de 1 cm. Doza maximă de 10 ml (100 mg, echivalentul a 50 de injecții) nu trebuie depășită în cadrul unei sesiuni de tratament.

Pot fi efectuate până la 6 sesiuni de tratament. Cei mai mulți pacienți observă îmbunătățiri după 2 - 4 sesiuni de tratament.

Intervalul de timp între oricare două sesiuni de tratament trebuie să fie de cel puțin 4 săptămâni.

Pentru sporirea gradului de confort al pacientului în timpul injectării, la indicația profesionistului din domeniul sănătății, se pot utiliza analgezice cu administrare orală sau AINS, anestezie topică și/sau anestezie locală injectabilă (de exemplu, lidocaină) și/sau se pot aplica pe zona de injectare pachete cu gel înghețat, cu efect de răcire.

Modificarea dozei nu este considerată necesară (vezi pct. 5.2).

Modificarea dozei nu este considerată necesară (vezi pct. 5.2).

Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste)

Modificarea dozei nu este considerată necesară. Se recomandă prudență în cazul pacienților vârstnici (vezi pct. 4.4).

BELKYRA nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Acest medicament este indicat exclusiv pentru administrarea subcutanată.

BELKYRA trebuie administrat exclusiv de medici care dispun de calificări, experiență adecvată privind tratamentul și cunoștințe adecvate privind anatomia submentonieră. Acolo unde reglementările naționale o permit, BELKYRA poate fi administrat de către profesioniști din domeniul sănătății calificați corespunzător, sub supravegherea unui medic. Utilizarea sigură și eficientă a BELKYRA depinde de selectarea adecvată a pacienților, ceea ce include cunoașterea antecedentelor pacienților în ceea ce privește intervențiile anterioare și potențialul acestora de a afecta anatomia cervicală superficială. Trebuie acordată o atenție specială în cazul utilizării BELKYRA la pacienții cu pielea excesiv de laxă, cu benzi platismale proeminente sau cu alte afecțiuni în cazul cărora reducerea grăsimii submentoniere ar putea genera un rezultat nedorit.

BELKYRA trebuie utilizat exclusiv pentru o singură sesiune de injectare/injectări per pacient, iar orice cantitate nefolosită din medicament trebuie eliminată în mod adecvat.

BELKYRA este furnizat în flacoane gata pentru utilizare, de unică folosință. Înainte de utilizare flaconul se răstoarnă ușor, de mai multe ori. A nu se dilua.

Pentru efectuarea injecțiilor cu BELKYRA se introduce acul perpendicular prin piele.

Poziționarea acului în raport cu mandibula este foarte importantă, având în vedere că reduce potențialul de lezare a nervului mandibular marginal, o ramură motorie a nervului facial. Lezarea nervului se manifestă sub forma unui zâmbet asimetric, din cauza parezei mușchilor depresori ai buzei.

Pentru a preveni lezarea nervului mandibular marginal:

A nu se injecta deasupra marginii inferioare a mandibulei. A nu se injecta pe o suprafață definită de o linie situată la 1 - 1,5 cm sub marginea inferioară (de la unghiul mandibulei față de partea proeminentă a bărbiei). A se injecta BELKYRA exclusiv în interiorul zonei-țintă de tratament a grăsimii submentoniere (vezi Figurile 1 și 3).

Figura 1. Evitarea zonei nervului mandibular marginal

A se evita injectarea în mușchiul platisma. Înainte de fiecare sesiune de tratament, se palpează zona submentonieră, pentru a se asigura faptul că există suficientă grăsime submentonieră și pentru a identifica grăsimea subcutanată dintre derm și mușchiul platisma (grăsime pre-platismală) din zona-țintă de tratament (Figura 2).

Figura 2. Vedere sagitală a zonei mușchiului platisma

Se conturează zona vizată de tratament cu un stilou chirurgical și se aplică o grilă de injectare de 1 cm2 pentru a marca locurile de injectare (Figurile 2 și 3).

Figura 3. Zona de tratament și modelul de injectare

A nu se injecta BELKYRA în afara parametrilor definiți.

Înainte de utilizare, soluția injectabilă trebuie inspectată vizual. Trebuie utilizate doar soluțiile limpezi, incolore, fără particule.

- Hipersensibilitate la acidul deoxicolic sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

- Prezența unei infecții la nivelul locurilor de injectare propuse

A se administra exclusiv pe cale subcutanată.

Injecții în sau în apropiere de zone vulnerabile

Nu injectați la 1 - 1,5 cm de structurile anatomice vulnerabile.

BELKYRA nu trebuie injectat în sau în imediată apropiere de ramura mandibulară marginală a nervului facial, pentru a preveni eventuala neurapraxie motorie, care se manifestă sub forma unui zâmbet asimetric sau ca o slăbiciune la nivelul mușchilor faciali. În studiile clinice, leziunile nervilor au fost temporare și toate cazurile au fost remediate.

Trebuie acordată o atenție specială pentru a preveni o injecție intradermică sau intramusculară accidentală. BELKYRA trebuie injectat la mijlocul țesutului gras subcutanat pre-platismal, în zona submentonieră. Tehnicile de injectare necorespunzătoare, precum injecții superficiale, injecții în vasele de sânge și injecțiile fără grila de marcare a pielii pot duce la ulcerația și necroza pielii, precum și la cicatrizare (vezi pct. 4.8). În timpul injecției acul nu trebuie să fie retras din grăsimea subcutanată, acest lucru putând crește riscul de expunere intradermică și al unei eventuale ulcerații și necroze ale pielii. BELKYRA nu trebuie readministrat niciodată dacă apare ulcerație la nivelul locului de injectare sau necroză la nivelul locului de injectare.

Trebuie acordată o atenție specială pentru a evita o injecție accidentală direct într-o arteră sau o venă, deoarece pot rezulta leziuni vasculare.

A se evita injecțiile în glandele salivare, glanda tiroidă, ganglionii limfatici și mușchi.

Utilizarea sigură și eficientă a BELKYRA în afara zonei GSM (grăsimii submentoniere) sau în doze mai mari decât cele recomandate nu a fost stabilită. BELKYRA nu trebuie utilizat la pacienți obezi (IMC ≥ 30) sau la pacienți cu tulburare corporală dismorfică.

Afecțiuni preexistente/tratamente în zona de tratament sau în apropiere de aceasta

Înainte de a utiliza BELKYRA, pacienții trebuie evaluați pentru a depista alte eventuale cauze ale convexității/depozitului submentonier (de exemplu, tireomegalie și limfadenopatie cervicală).

Se recomandă prudență la administrarea BELKYRA în prezența inflamației sau indurației la locul/locurile de injectare sau la pacienții care prezintă simptome de disfagie.

Se recomandă prudență la administrarea BELKYRA în cazul pacienților care au beneficiat anterior de intervenții chirurgicale sau tratamente estetice în zona submentonieră. Modificările ce țin de anatomie/puncte de reper sau prezența țesutului cicatricial pot afecta posibilitatea de a administra

BELKYRA în condiții de siguranță sau de a obține rezultatul dorit.

Studiile clinice cu BELKYRA nu au inclus suficienți pacienți cu vârsta de minim 65 de ani pentru a putea stabili dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri; așadar, se recomandă prudență în cazul acestor pacienți.

Regim hiposodat

Acest medicament conține 184 de µmoli (sau 4,23 mg) de sodiu per ml. A se ține cont de acest aspect la pacienții care urmează un regim hiposodat.

Nu s-au efectuat studii clinice privind interacțiunile cu BELKYRA.

Au fost efectuate studii de reproducere la șobolani și iepuri, la valori de expunere de până la 1,8 ori (șobolan) și 12 ori (iepure) mai mari decât expunerea la doza maximă recomandată la om. Deși acestea nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere, în studiul privind toxicitatea embriofetală (vezi pct. 5.3) s-au înregistrat rezultate neconcludente privind lipsa lobului pulmonar mijlociu la iepuri.

Nu există studii adecvate și controlate corespunzător efectuate la femeile gravide. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea BELKYRA în timpul sarcinii.

Nu există informații disponibile asupra prezenței acidului deoxicolic în laptele uman, efectele medicamentului asupra sugarului alăptat sau efectele medicamentului asupra producerii de lapte.

Deoarece nu au fost efectuate studii la mame care alăptează, se recomandă prudență la administrarea

BELKYRA femeilor care alăptează.

Nu există date clinice privind fertilitatea.

BELKYRA nu a afectat performanța reproductivă generală sau fertilitatea la șobolanii masculi sau femele la doze de până la 50 mg/kg, corespondentul unor marje de expunere de 5, respectiv 3 ori mai mari decât doza maximă recomandată la oameni (vezi pct. 5.3).

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Datele descrise în tabelul de mai jos reflectă reacțiile adverse raportate la pacienții tratați cu

BELKYRA care au fost evaluați în cadrul studiilor clinice asupra utilizării BELKYRA pentru tratarea grăsimii submentoniere sau raportate la pacienții care au fost evaluați în perioada de după punerea pe piață.

În cadrul studiilor clinice au fost evaluate următoarele reacții adverse, cu următoarele frecvențe:

- Foarte frecvente (≥ 1/10)

- Frecvente (≥ 1/100 și <1/10)

- Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100)

- Rare (≥ 1/10000 și <1/1000)

- Foarte rare (<1/10000)

- Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, organe și sisteme Frecvență Reacție adversă

Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee nervos Mai puțin frecvente Disgeuzie Cu frecvență necunoscută Hipoestezie orală, parestezie orală

Tulburări respiratorii, toracice Mai puțin frecvente Disfonie și mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Disfagie, greață

Afecțiuni cutanate și ale Frecvente Indurație a pielii țesutului subcutanat

Tulburări generale și la Foarte frecvente La locul injectării: durere, edem, nivelul locului de administrare tumefiere, anestezie, nodul, hematom, parestezie, indurație, eritem, prurit.

Frecvente La locul injectării: hemoragie, disconfort, căldură, modificare a culorii pielii.

Mai puțin frecvente La locul injectării: alopecie, urticarie, ulcer, hipersensibilitate, cicatrice2.

Cu frecvență necunoscută La locul injectării: hipoestezie, necroză1, necroză arterială

Leziuni, intoxicații și Frecvente Leziuni ale nervilor la locul complicații legate de injectării procedurile utilizate Cu frecvență necunoscută Leziuni vasculare determinate de injectarea intravasculară inadecvată 1 Reacțiile adverse legate de necroza la nivelul locului de injectare au fost raportate ca necroză a grăsimii, necroză, necroză a pielii și necroză a țesuturilor moi. Aceste evenimente au avut loc în jurul zonei de tratament, suprafața afectată variind între 0,5 cm și 3 cm. În cazuri rare a fost afectată întreaga zonă submentonieră. 2 Cicatrizarea locului de injectare a fost raportată ca rezultat al ulcerației sau al necrozei pielii (vezi pct. 4.4) și ca țesut cicatrizat după injectare.

În general, majoritatea reacțiilor adverse s-au remediat în intervalul de tratament. Următorul tabel prezintă reacțiile adverse care au fost raportate ca având o durată mai mare decât intervalele de injectare de 4 săptămâni, pe baza rezultatelor din patru studii de fază 3 (N=758) la pacienți tratați cu

BELKYRA.

Reacții adverse BELKYRA Timp mediu până la remiterea (Interval)

Leziuni ale nervilor la locul injectării 3,6% 53 zile (1-334 zile)

Indurație la locul injectării 23,4% 41 zile (1-292 zile)

Nodul la locul injectării 12,0% 48 zile (1-322 zile)

Durere la locul injectării 74,1% 12 zile (1-333 zile)

Simptome senzoriale la locul injectării 66,4% 46 zile (1-349 zile)

Anestezie la locul injectării 61,6% 50 zile (1-349 zile)

Parestezie la locul injectării 11,3% 27 zile (1-297 zile)

Inflamație la locul injectării 78,6% 15 zile (1-218 zile)

Disfagie 1,5% 22 zile (1-142 zile) a: Aparținând numai grupului cu BELKYRA

În studiile clinice, s-a raportat că unele dintre reacțiile locale, precum indurația, nodulul, anestezia, durerea și inflamația la locul injectării și leziunea nervului motor la locul injectării nu s-au recuperat în cursul studiilor clinice.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu a fost raportat niciun caz de supradozaj cu BELKYRA la oameni.

Este posibil ca injectarea unui volum mai mare sau reducerea spațiului dintre injecțiile cu BELKYRA să crească riscul unor reacții adverse locale. Reacțiile adverse în afara zonei de tratament sau cele sistemice au o avut frecvență redusă în cadrul studiilor clinice efectuate cu doze de până la 200 mg.

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate de uz dermatologic, codul ATC: D11AX24

Acidul deoxicolic este un medicament citolitic care, odată injectat în grăsimea subcutanată localizată, distruge membrana celulară a adipocitelor. Distrugerea adipocitelor provoacă un răspuns tisular, macrofagele fiind atrase în zonă pentru a elimina reziduurile celulare și lipidele, care sunt apoi eliminate prin procese naturale. Apoi urmează apariția fibroblastelor și se observă îngroșarea membranelor fibroase, sugerând sporirea colagenului total (respectiv, neocolageneză).

Au fost efectuate patru studii de fază 3, randomizate, multicentrice, dublu-orb, controlate cu placebo (2 studii identice efectuate în Uniunea Europeană [UE] și două studii identice efectuate în America de

Nord) pentru evaluarea BELKYRA în tratamentul convexității sau depozitului asociat grăsimii submentoniere (GSM) și evaluarea impactului psihologic asociat. În cadrul tuturor studiilor, criteriile principale pentru evaluare au fost măsurate la 12 săptămâni după tratamentul final. Fiecare studiu de fază 3 și-a îndeplinit criteriile principale pentru evaluarea eficacității, demonstrând o îmbunătățire a impactului psihologic, față de placebo.

În studii au fost incluși adulți (cu vârsta cuprinsă între 19 și 65 de ani), cu o convexitate sau depozit moderat sau sever, asociat cu GSM (respectiv, gradul 2 sau 3 pe scale de evaluare cu 5 puncte, unde 0 = absent, 4 = extrem), conform evaluărilor efectuate atât de medic, cât și de subiect. Pacienților li s-au administrat până la 4 tratamente în cadrul studiilor efectuate în UE și până la 6 tratamente în cadrul studiilor efectuate în America de Nord, cu BELKYRA (N=757 pentru toate cele 4 studii) sau placebo (N=746), la intervale de 28 de zile. Tratamentul a fost întrerupt când a fost obținut rezultatul dorit.

Volumul injectat a fost de 0,2 ml per loc de injectare, la distanțe de 1 cm în țesutul GSM, exprimat și ca doză per zonă de 2 mg/cm2. Pentru fiecare sesiune de tratament s-a permis o cantitate maximă de 100 mg (10 ml) pentru întreaga zonă de tratament.

Vârsta medie în cadrul studiilor efectuate în UE a fost de 46 de ani, iar IMC-ul mediu a fost 26.

Majoritatea pacienților au fost de sex feminin (75%) și de origine caucaziană (94%). La intrarea în studiu, 68% dintre pacienți au avut o evaluare a GSM efectuată de către medic de 'moderat”, iar 32% 'sever”. Pentru studiile efectuate în America de Nord, vârsta medie a fost de 49 de ani, iar IMC-ul mediu a fost de 29 kg/m2. Majoritatea pacienților au fost de sex feminin (85%) și de origine caucaziană (87%). La intrarea în studiu, 51% dintre pacienți au avut o evaluare a GSM efectuată de către medic de 'moderat”, iar 49% 'sever”.

Evaluările de eficacitate co-principale în cadrul studiilor din UE au constat în evaluările raportate de medici ale GSM (CR-SMFRS) și evaluarea satisfacției de către pacienți (scala de autoevaluare a subiectului [SSRS]). S-a analizat și evaluarea raportată de pacienți a GSM (PR-SMFRS). Impactul psihologic al GSM a fost evaluat prin mai multe metode, inclusiv scala-24 Derriford de evaluare a aspectului (Derriford Appearance Scale-24 - DAS-24), inventarul calității vieții din punctul de vedere al imaginii corporale (Body Image Quality of Life Inventory - BIQLI) și scala de impact al grăsimii submentoniere raportat de pacient (PR-SMFIS), un chestionar cu 6 întrebări (care evaluează nivelul de fericire, inconveniența, jena, rușinea, aspectul îmbătrânit sau supraponderalitatea.). Față de grupul la care s-a administrat placebo, în grupul tratat cu BELKYRA s-au observat mai frecvent îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic ale GSM evaluate de medic și pacient, ale nivelului de satisfacție al pacientului și reducerea impactului psihologic al GSM (Tabelul 1). Reducerea volumului grăsimii submentoniere a fost confirmată în urma măsurătorilor efectuate cu plicometrul.

În studiile efectuate în America de Nord, evaluările de eficacitate co-principale s-au bazat pe îmbunătățiri cu cel puțin 2 grade și cel puțin 1 grad ale convexității sau depozitului submentonier, combinând evaluările grăsimii submentoniere raportate de medic (CR-SMFRS) și de pacient (PR-

SMFRS), la 12 săptămâni după ultimul tratament. Impactul psihologic al GSM a fost evaluat cu ajutorul aceluiași chestionar cu 6 întrebări precum în cadrul studiilor UE. În plus, modificările depozitului de grăsime submentonieră au fost evaluate într-o submulțime de pacienți (N=449, studii combinate) prin intermediul imagisticii prin rezonanță magnetică (IRM). Reducerea depozitului de grăsime submentonieră a fost confirmat atât în urma IRM, cât și în urma măsurătorilor efectuate cu plicometrul.

Tabelul 1 de mai jos prezintă răspunsul medicilor privind reducerea cu un grad (CR-SMFRS), răspunsul pacienților privind satisfacția (SSRS) și îmbunătățirea impactului psihologic (PR-SMFIS) valabile pentru cele patru studii de fază 3. Figura 4 indică ratele de răspuns în funcție de evaluările

GSM ale medicilor de la fiecare vizită de studiu.

Tabelul 1: Evaluările medicilor și pacienților privind GSM, nivelul de satisfacție și impactul psihologic la 12 săptămâni după ultimul tratament

Studii efectuate în Studii efectuate în UEa America de Nordb

BELKYRA Placebo BELKYRA Placebo

Criteriu pentru evaluare (N=243) (N=238) (N=514) (N=508)

Răspunsul medicilor privind reducerea cu 63,8% 28,6% 78,5% 35,3% un grad (CR-SMFRS)c

Răspunsul pacienților privind reducerea cu 63,1% 34,3% 80,3% 38,1% un grad (PR-SMFRS)c

Răspunsul pacienților privind nivelul de satisfacție (SSRS)d 65,4% 29% 69,1% 30,5%

Îmbunătățirea procentuală medie a impactului psihologic (PR-SMFIS) de la 44,6% 18,0% 48,6% 17,3% intrarea în studiue a Maxim 4 sesiuni de tratament permise b Maxim 6 sesiuni de tratament permise c O reducere cu cel puțin un grad a GSM în urma evaluărilor raportate de medici (CR-SMFRS) la 12 săptămâni după ultimul tratament d O evaluare a pacienților de 'extrem de satisfăcut”, 'satisfăcut” sau 'puțin satisfăcut” pe scala SSRS la 12 săptămâni după ultimul tratament e Îmbunătățire procentuală medie de la intrarea din studiu calculată ca modificarea PR-SMFIS medie de la intrarea în studiu împărțită la media de la intrarea în studiu

Figura 4: Ratele de răspuns privind reducerea cu un grad în urma evaluării GSM a medicilor (CR-SMFRS) la fiecare vizită de studiu; date acumulate din studiile efectuate în UE (panoul din stânga) și America de Nord (panoul din dreapta)*

Placebo

ATX- Placebo100 ATX-80 8060 6040 400 Nivelulde bază Ev Ev Ev Ev Ev 4 12 24

Nivelul de bază Eva Eva E

Tx 1 Tx 2 Tx 3 va 4 12 Tx 1 Tx 2 Tx 3 Tx 4 Tx 5 după ultimul Tx după ultimul Tx după ultimul dupa ultimulTx dupa ultimul Tx

Evaluarea tratamentului - momente specificate Evaluarea tratamentului - momente specificate

* p < 0,001 pentru toate momentele specificate, BELKYRA vs. Placebo

În ciuda faptului că majoritatea pacienților au beneficiat de o reducere a volumelor GSM, 90,0% și 92% dintre pacienții din UE și respectiv SUA/Canada nu au înregistrat nicio modificare (68,9% și 70,5%) sau au înregistrat o îmbunătățire (21,6% și 22,9%) în scorurile privind nivelul de laxitate a pielii la 12 săptămâni după ultimul tratament, comparativ cu intrarea în studiu.

Rata de răspuns % Pacienți

Rata de răspuns % Pacienți

În urma tratamentului cu BELKYRA, s-a evaluat siguranța și menținerea efectelor tratamentului pe termen lung. O submulțime formată din respondenții inițiali tratați cu BELKYRA a continuat participarea la aceste studii de urmărire, în urma cărora s-a dovedit menținerea efectelor tratamentului timp de până la 5 ani.

Nu se recomandă utilizarea BELKYRA la persoanele cu vârsta sub 18 ani.

Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu BELKYRA la toate subgrupurile de copii și adolescenți pentru tratamentul convexității sau depozitului moderat până la sever asociat cu grăsimea submentonieră la adulți, atunci când prezența grăsimii submentoniere are un impact psihologic asupra pacientului (vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Concentrațiile plasmatice de acid deoxicolic endogen variază considerabil în organismul uman și de la o persoană la alta; cea mai mare parte din acest acid biliar secundar natural rămâne în sistemul circulator enterohepatic.

Farmacocinetica acidului deoxicolic exogen administrat prin intermediul tratamentului cu BELKYRA a fost comparată cu acest context endogen.

Acidul deoxicolic din BELKYRA este absorbit rapid în urma injecției subcutanate. În urma administrării schemei terapeutice cu cantitatea maximă recomandată pentru un tratament unic cu BELKYRA (100 mg), s-au observat concentrații plasmatice maxime (Cmax medie) la un interval median tmax de 6 minute după injectare. Valoarea medie Cmax a fost de 1036 ng/ml, de 2,3 ori mai mare decât valorile medii Cmax observate pe parcursul unei perioade de secreție endogenă de 24 de ore, în absența administrării BELKYRA. La doza maximă recomandată pentru un tratament unic (100 mg), expunerea la acidul deoxicolic (ASC0-24) a avut o valoare de sub 2 ori mai mare decât expunerea endogenă. ASC0-24 plasmatică a crescut în mod direct proporțional cu doza, în cazul administrării unei doze de până la 100 mg. Concentrațiile plasmatice de acid deoxicolic post-tratament au revenit la intervalul valorilor endogene în 24 de ore. Nu se prevede nicio acumulare, dacă se respectă frecvența de tratament propusă.

Volumul de distribuție a fost estimat la 193 l, fiind independent de doză, în cazul administrării unei doze de până la 100 mg. Acidul deoxicolic se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (98%).

Acidul deoxicolic endogen este un produs al metabolizării colesterolului și este excretat intact în materiile fecale. Acidul deoxicolic din BELKYRA se alătură acidului biliar endogen și este excretat odată cu acidul deoxicolic endogen. Acidul deoxicolic este eliminat prin intermediul proteinelor transportoare hepatice din sânge în bilă, fără o contribuție semnificativă a metabolizării.

Acidul deoxicolic nu este un inhibitor in vitro al enzimelor CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 și 3A4. Acidul deoxicolic nu a indus CYP1A, 2B6 și 3A la nivel clinic.

Acidul deoxicolic nu este un inhibitor in vitro al transportorilor BSEP, MRP2, MRP4, MDR1, BCRP,

OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP2B1 și ASBT. Acidul deoxicolic a inhibat

NTCP cu un IC50 de 2,14 µmoli in vitro.

BELKYRA nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală. Acizii biliari, inclusiv acidul deoxicolic, sunt excretați în urină în cantități neglijabile; este puțin probabil ca insuficiența renală să influențeze farmacocinetica acidului deoxicolic.

BELKYRA nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică. Având în vedere frecvența intermitentă a schemei terapeutice, doza mică administrată ce reprezintă aproximativ 3% din cantitatea totală de acid biliar și concentrațiile extrem de variabile de acid deoxicolic endogen, este puțin probabil ca farmacocinetica acidului deoxicolic, în urma injectării cu BELKYRA, să fie influențată de insuficiența hepatică.

Modificarea dozei nu este considerată necesară. Se recomandă prudență în cazul pacienților vârstnici (vezi pct. 4.4).

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu o durată de până la 6 luni la șobolani și 9 luni la câini nu au indicat răspunsuri pre-neoplazice locale sau sistemice la administrarea subcutanată a

BELKYRA. În cadrul acestor studii, doza clinică maximă intenționată a fost depășită de 2,5 până la 12,5 ori (în funcție de mg/loc de injectare) și de 2 până la 3 ori (în funcție de expunerea sistemică cuantificată) la șobolani și, respectiv, la câini. Suplimentar, spre deosebire de regimul clinic maxim intenționat de injecții lunare timp de maxim 6 sesiuni, injecțiile cu BELKYRA au fost administrate de două ori pe lună, cu până la 13 doze în total la șobolani și 20 de doze în total la câini. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea cu BELKYRA.

BELKYRA a obținut un rezultat negativ în urma unei serii standard de teste toxicologice genetice in vitro (testul de mutație inversă pe bacterii și testul aberației cromozomiale) și in vivo (testul de micronucleu).

S-au înregistrat rezultate neconcludente privind lipsa lobului pulmonar mijlociu la iepuri în studiul privind toxicitatea embriofetală. Incidența a fost considerabil mai mare în cazul grupului la care s-a administrat doza de 30 mg/kg, dar a apărut și la cea mai redusă concentrație, de 10 mg/kg. Această doză a fost asociată cu toxicitate maternă locală. Semnificația clinică a acestei situații nu este clară.

Apă pentru preparate injectabile

Hidroxid de sodiu

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu (pentru dizolvare și ajustarea pH-ului)

Fosfat disodic anhidru

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

30 de luni

Medicamentul trebuie utilizat imediat după penetrarea dopului flaconului.

Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile până la utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

Soluție injectabilă într-un flacon (sticlă de Tip I), prevăzut cu un dop (cauciuc clorobutilic) și un sigiliu (aluminiu) cu capac detașabil (polipropilenă).

O cutie conține 4 flacoane. Fiecare flacon conține 2 ml de soluție injectabilă.

Fiecare flacon trebuie folosit pentru un singur pacient. După utilizare, se elimină orice cantitate de medicament nefolosită.

BELKYRA trebuie preparat pentru injectare în felul următor: 1. Se îndepărtează capacul detașabil de pe flacon și se curăță dopul penetrabil al flaconului cu un antiseptic. A nu se utiliza dacă flaconul, sigiliul sau capacul detașabil sunt deteriorate. 2. Se atașează un ac steril de calibru mare la o seringă de unică folosință de 1 ml. 3. Se introduce acul steril de calibru mare în dopul flaconului și se extrage 1 ml de BELKYRA în seringa de 1 ml. 4. Se înlocuiește acul steril de calibru mare cu un ac 30 G/0,5 inch (sau mai mic). Se elimină orice bule de aer din corpul seringii înainte de a injecta medicamentul în grăsimea subcutanată. 5. Pentru a extrage restul conținutului flaconului, se repetă pașii 3 și 4.

Allergan Pharmaceuticals International Ltd.

Clonshaugh Business & Technology Park

Dublin 17, D17 E400

Irlanda

14147/2021/01

Data primei autorizări - Septembrie 2016

Reînnoirea autorizației - Octombrie 2021

Octombrie 2021