AZITROX 200mg / 5ml pulbere pentru suspensie orală prospect medicament

AZITROX 200 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală

5 ml suspensie orală reconstituită conţin azitromicină 200 mg sub formă de azitromicină dihidrat.

Excipient cu efect cunoscut: 5 ml suspensie orală reconstituită conţin zahăr 3,89 g.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru suspensie orală

Pulbere omogenă, fin granulată, fără aglomerări, de culoare albă, cu miros de banană.

Azitromicina este indicată în tratamentul următoarelor infecţii cu microorganisme sensibile (vezi pct. 5.1):

- infecţii ale tractului respirator superior, incluzând faringită, amigdalită (vezi pct. 4.4 referitor la infecțiile streptococice), sinuzită şi otită medie de etiologie bacteriană;

- infecţii ale tractului respirator inferior, incluzând bronşită acută, exacerbări ale bronşitei cronice şi pneumonie comunitară;

- infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, incluzând eritem cronic migrator (primul stadiu al bolii

Lyme), erizipel, impetigo, piodermită.

Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice oficiale cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor.

Azitrox trebuie administrat în priză unică zilnică.

Azitrox suspensie poate fi luat cu sau fără alimente.

Copii cu greutatea peste 45 kg și adulți inclusiv vârstnici

Doza totală de azitromicină este de 1500 mg și trebuie administrată pe durata a 3 zile (500 mg o dată pe zi).

Azitrox suspensie se administrează la copii și adolescenți cu greutatea sub 45 kg. Nu sunt disponibile informații la copii cu vârsta sub 6 luni.

La copii şi adolescenţi, dozele depind de greutatea corporală.

Greutatea Administrarea Azitrox 200 mg/5 ml cu Administrarea Azitrox 200 mg/5 ml cu corporală ajutorul seringii dozatoare ajutorul linguriţei dozatoare (kg) 5 kg 1,25 ml (50 mg) -6 kg 1,5 ml (60 mg) -7 kg 1,75 ml (70 mg) - 8 kg 2 ml (80 mg) - 9 kg 2,25 ml (90 mg) - 10-14 kg 2,5 ml (100 mg) 2,5 ml (100 mg)15-24 kg 5 ml (200 mg) 5 ml (200 mg)25-34 kg 7,5 ml (300 mg) 7,5 ml (300 mg) 34-44 kg 10 ml (400 mg) 10 ml (400 mg) ≥45 kg - Doza pentru adult (500 mg)

În infecţii ale căilor respiratorii superioare, inferioare, infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi (cu excepţia eritemului cronic migrator), doza totală de azitromicină este de 30 mg/kg, administrată în prize unice zilnice de câte 10 mg/kg, timp de 3 zile.

Azitromicina s-a dovedit eficace în tratamentul faringitelor/amigdalitelor streptococice în doze de 10 mg/kg sau de 20 mg/kg administrate în priză unică, timp de 3 zile. De regulă, penicilina este medicamentul de elecţie în tratamentul faringitei/amigdalitei cauzate de Streptococcus pyogenes şi în cazul profilaxiei reumatismului articular acut.

În tratamentul eritemului cronic migrator, doza totală de azitromicină este de 60 mg/kg administrată astfel: 20 mg/kg în prima zi, urmate de 10 mg/kg din ziua a 2-a până în ziua a 5-a.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG 10-80 ml/min). Se recomandă prudență atunci când azitromicina se administrează pacienților cu insuficiență renală severă (RFG < 10 ml/min) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.3).

Deoarece azitromicina este metabolizată hepatic şi excretată prin bilă, nu trebuie administrată pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă. Nu au fost efectuate studii privind administrarea la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4).

La vârstnici, este utilizată în aceleași doze ca la pacienții adulți. Deoarece vârstnicii pot fi pacienți cu afecțiuni proaritmogene curente, se recomandă prudență deosebită, din cauza riscului de apariţie a aritmiilor cardiace și a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4).

Azitrox trebuie administrat în priză unică zilnică, cu sau fără alimente.

Pentru prepararea suspensiei orale se adaugă peste pulbere cantitatea corespunzătoare de apă plată (măsurată cu ajutorul măsurii dozatoare).

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Doza poate fi măsurată cu ajutorul seringii sau a linguriţei dozatoare.

Se va măsura doza cât mai exact posibil cu ajutorul seringii dozatoare cu capacitatea de 10 ml furnizată în cutie. Seringa este gradată în diviziuni de 0,25 ml, asigurând administrarea a 10 mg azitromicină pentru fiecare gradaţie.

Pentru copii cu greutatea peste 15 kg

Azitrox se va administra cu ajutorul linguriţei dozatoare furnizată în cutie.

Se poate administra aceeaşi doză ca la adulţi. Doza uzuală este de 500 mg administrată în priză unică timp de 3 zile.

Hipersensibilitate la azitromicină, eritromicină, la alte macrolide sau ketolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Azitromicina nu trebuie administrată concomitent cu derivaţi de ergot (posibilitate teoretică de apariţie a ergotismului).

Azitromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

La fel ca în cazul eritromicinei și al altor macrolide, au fost raportate reacții alergice grave rare, inclusiv angioedem și anafilaxie (rareori letală), reacții la nivel cutanat, inclusiv pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică (NET) (rareori letală) și reacții induse de medicament asociate cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). Unele dintre aceste reacții asociate cu Azitrox au determinat simptome recurente și au necesitat o perioadă de observație și de tratament mai îndelungată.

În cazul în care apare o reacție alergică, administrarea medicamentului trebuie întreruptă și trebuie instituit tratamentul corespunzător. Medicii trebuie să fie conștienți că simptomele alergice pot să reapară la întreruperea tratamentului simptomatic.

Deoarece ficatul este principala cale de eliminare pentru azitromicină, aceasta trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni hepatice semnificative. S-au raportat cazuri de hepatită fulminantă asociate administrării azitromicinei, cu potenţial de insuficienţă hepatică care pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi avut afecţiuni hepatice preexistente sau să fi utilizat alte medicamente hepatotoxice.

În cazul în care apar semne şi simptome de disfuncţie hepatică, cum sunt astenie cu debut brusc, asociată cu icter, urină hipercromă, tendinţă de sângerare sau encefalopatie hepatică, trebuie efectuate imediat teste/investigaţii ale funcţiei hepatice. Dacă a apărut disfuncţia hepatică, administrarea azitromicinei trebuie întreruptă.

La pacienţii cărora li se administrează derivaţi de ergotamină, prin administrarea asociată a unor antibiotice macrolide s-a determinat precipitarea ergotismului. Nu există date referitoare la posibila existenţă a unei interacţiuni dintre ergotamină şi azitromicină. Cu toate acestea, din cauza posibilităţii teoretice de apariţie a ergotismului, azitromicina şi ergotamina nu trebuie administrate în asociere (vezi pct. 4.5).

Prelungirea repolarizării cardiace și a intervalului QT, conferind un risc de a dezvolta aritmii cardiace și torsada vârfurilor, au fost observate la tratamentul cu alte macrolide, incluzând azitromicina (vezi pct. 4.8). În consecinţă, deoarece următoarele situații pot duce la un risc crescut de apariţie a aritmiilor ventriculare (incluzând torsada vârfurilor), care pot duce la stop cardiac, azitromicina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu afecțiuni proaritmogene curente (în special femei și pacienți vârstnici), cum sunt pacienții:

- Cu prelungire congenitală sau documentată a intervalului QT;

- Cărora li se administrează tratament cu alte substanţe active care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmice din clasa IA (chinidină și procainamidă) şi clasa III (dofetilid, amiodaronă și sotalol), cisapridă şi terfenadină; medicamente antipsihotice cum este pimozida; antidepresive cum este citalopramul și fluorochinolone cum sunt moxifloxacina și levofloxacina;

- Cu tulburări ale echilibrului electrolitic, în special hipokaliemie şi hipomagneziemie;

- Cu bradicardie relevantă clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardiacă severă.

Similar administrării altor antibiotice, se recomandă observarea semnelor de apariţie a suprainfecţiilor cu microorganisme rezistente, incluzând fungi.

Au fost semnalate cazuri de diaree asociată cu Clostridium difficile (DACD) în cazul utilizării a aproape tuturor antibioticelor, incluzând azitromicina, iar severitatea lor poate varia de la forme uşoare de diaree la colită cu potenţial letal. Un tratament antibacterian modifică flora normală a colonului, ceea ce determină o proliferare a C. difficile.

C. difficile produce toxinele A şi B, care contribuie la dezvoltarea DACD. Tulpinile de C. difficile producătoare de hipertoxine sunt responsabile de creşterea morbidităţii şi a mortalităţii, deoarece aceste infecţii pot fi refractare la tratamentul antibacterian şi pot necesita o colectomie. Posibilitatea unei DACD trebuie avută în vedere la toţi pacienţii care prezintă diaree după utilizarea antibioticelor.

Trebuie făcută o anamneză medicală minuţioasă, deoarece s-a raportat apariţia DACD pe parcursul următoarelor două luni de la administrarea antibioticelor. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu azitromicină și administrarea tratamentului specific pentru C. dificile.

Penicilina este antibioticul de primă intenţie în tratamentul faringitei/amigdalitei bacteriene determinată de Streptococcus pyogenes şi în tratamentul preventiv al reumatismului articular acut.

Azitromicina este, în general, eficace în infecţiile streptococice orofaringiene, dar până în prezent nu sunt disponibile studii referitoare la eficacitatea acesteia în tratamentul preventiv al reumatismului articular acut.

Azitromicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu un clearance al creatininei < 40 ml/min (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG <10 ml/min), s-a observat o creştere cu 33% a expunerii sistemice la azitromicină (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cărora li se administrează azitromicină, au fost raportate exacerbarea simptomelor de miastenia gravis sau apariţia de noi cazuri de miastenia gravis (vezi pct.4.8).

Nu s-au stabilit eficacitatea şi siguranţa azitromicinei în prevenţia sau tratamentul infecţiilor provocate de Mycobacterium avium complex (MAC) la copii.

Având în vedere existenţa rezistenţei încrucişate cu tulpinile Gram-pozitiv rezistente la eritromicină şi majoritatea tulpinilor de stafilococi meticilino-rezistenţi, azitromicina nu trebuie administrată în acest caz. Trebuie luate în considerare informaţiile regionale referitoare la rezistenţa la azitromicină.

Nu există experiență în ceea ce privește siguranța și eficacitatea utilizării pe termen lung a azitromicinei în indicațiile terapeutice menționate. Pentru infecții rapid recurente, trebuie luat în considerare tratamentul cu un antibiotic diferit.

De multe ori, azitromicina nu este de primă intenţie în tratamentul sinuzitei.

Otita medie acută

De multe ori, azitromicina nu este de primă intenţie în tratamentul otitei medii acute.

Azitromicina nu este indicată pentru tratamentul arsurilor infectate.

Bolile cu transmitere sexuală

În cazul bolilor cu transmitere sexuală trebuie exclusă o infecţie concomitentă cu T. palladium.

Azitromicina trebuie utilizată cu precauție la pacienți cu tulburări neurologice și tulburări psihice.

Azitrox conţine zahăr (de exemplu, o doză de 5 ml suspensie orală reconstituită conţine 3,89 g zahăr).

Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii cu diabet zaharat.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Se recomandă precauţie la administrarea azitromicinei la pacienţi trataţi cu alte medicamente care pot prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu de farmacocinetică care evalua efectele administrării concomitente de antiacide cu azitromicină, nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii totale, deşi concentraţia plasmatică maximă a fost redusă cu aproximativ 25%. Pacienţii cărora li se administrează azitromicină şi antiacide nu trebuie să administreze simultan ambele medicamente. Azitromicina trebuie administrată cel puțin cu 1 oră înainte de sau la 2 ore după antiacid.

La voluntarii sănătoşi, în cadrul unei scheme terapeutice cu durata de 5 zile, administrarea în asociere a azitromicinei şi cetirizinei în doză de 20 mg, nu a determinat la starea de echilibru interacţiuni farmacocinetice şi nici modificări semnificative ale intervalului QT.

La 6 subiecţi HIV pozitivi, administrarea unei doze zilnice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o doză zilnică de 400 mg didanozină nu a părut să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale didanozinei la starea de echilibru, comparativ cu placebo.

Digoxină si colchicină (substrat al glicoproteinei P)

S-a raportat că administrarea concomitentă de macrolide, inclusiv azitromicină, cu substraturi ale glicoproteinei P, cum sunt digoxina și colchicina, duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale substraturilor glicoproteinei P. Prin urmare, dacă azitromicina și substraturile glicoproteinei P, cum este digoxina, sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere posibilitatea de creștere a concentrațiilor serice ale digoxinei. Sunt necesare monitorizarea clinică și concentrațiile plasmatice posibile ale digoxinei, în timpul tratamentului cu digoxină și după intreruperea acestuia.

Zidovudină 1000 mg în doză unică sau 600 mg şi 1200 mg în doze repetate de azitromicină au avut un efect minor asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a zidovudinei sau a metaboliţilor săi glucuronoconjugaţi. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut concentraţiile metaboliţilor fosforilaţi ai zidovudinei (metaboliţi activi clinic) în celulele mononucleare din sângele periferic.

Semnificaţia clinică a acestor date este încă incertă, dar poate fi benefică pacienţilor.

Azitromicina nu interacţionează în mod semnificativ cu sistemul enzimatic al citocromului P450. Nu se presupune că determină aceleaşi interacţiuni farmacocinetice observate în cazul administrării eritromicinei şi a altor macrolide. În cazul administrării azitromicinei nu apare inducerea sau inactivarea enzimelor citocromului P450 prin intermediul complexului citocrom-metabolit.

Nu se recomandă administrarea concomitentă a azitromicinei şi a derivaţilor de ergot, din cauza posibilităţii teoretice de apariţie a ergotismului (vezi pct. 4.4).

S-au efectuat studii de farmacocinetică cu azitromicină şi următoarele medicamente despre care se cunoaşte că sunt metabolizate prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450.

Administrarea în asociere de atorvastatină (10 mg pe zi) şi azitromicină (500 mg pe zi) nu a modificat concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (pe baza rezultatelor unui test de inhibare a activităţii HMG

CoA reductazei). Cu toate acestea, la pacienții tratați cu azitromicina și statine, au fost raportate cazuri de rabdomioliză după punerea pe piață.

Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei sau ale metabolitului său activ.

Într-un studiu de farmacocinetică în care s-au investigat efectele unei doze unice de cimetidină asupra proprietăţilor farmacocinetice ale azitromicinei, nu s-a observat nicio modificare a acestora la administrarea cimetidinei cu 2 ore înaintea azitromicinei.

Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, azitromicina nu a modificat efectul anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină, administrată la voluntarii sănătoşi. După punerea pe piaţă, au fost raportări ale creșterii efectului anticoagulant la administrarea în asociere a azitromicinei şi a anticoagulantelor cumarinice orale. Deşi nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate, trebuie avută în vedere monitorizarea frecventă a timpului de protrombină în cazul administrării azitromicinei la pacienţii cărora li se administrează anticoagulante cumarinice orale.

Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, cărora li s-a administrat oral o doză zilnică de 500 mg azitromicină, timp de 3 zile şi apoi o doză unică de 10 mg/kg ciclosporină, s-au observat valori semnificativ crescute ale Cmax şi ale ASC0-5 pentru ciclosporină. De aceea, este necesară prudenţă înainte de a lua în considerare administrarea concomitentă a acestor medicamente.

Dacă este necesară administrarea în asociere a acestor medicamente, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar dozele trebuie ajustate corespunzător.

Administrarea unei doze unice de 600 mg azitromicină în asociere cu 400 mg efavirenz pe zi, timp de 7 zile, nu a determinat nicio interacţiune farmacocinetică semnificativă clinic.

Administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o doză unică de 800 mg fluconazol nu a modificat proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului. După administrarea în asociere a fluconazolului, valorile expunerii totale şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică al azitromicinei nu s-au modificat; cu toate acestea, s-a observat o scădere semnificativă clinic a valorii

Cmax a azitromicinei (18%).

Administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o doză de 800 mg indinavir de trei ori pe zi, timp de 5 zile, nu a avut un efect semnificativ statistic asupra proprietăţilor farmacocinetice ale indinavirului.

Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale metilprednisolonei.

La voluntarii sănătoşi, administrarea în asociere a azitromicinei în doză de 500 mg pe zi, timp de 3 zile, cu o doză unică de 15 mg midazolam, nu a determinat modificări semnificative clinic ale proprietăţilor farmacocinetice şi farmacodinamice ale midazolamului.

Administrarea concomitentă a azitromicinei (1200 mg) şi nelfinavirului (750 mg, de trei ori pe zi) la starea de echilibru a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice ale azitromicinei. Nu au fost observate reacţii adverse semnificative şi nu este necesară ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă a rifabutinei cu azitromicină nu afectează concentraţia plasmatică a niciunuia dintre medicamente.

S-a raportat apariţia neutropeniei la pacienţii cărora li s-a administrat în asociere azitromicină şi rifabutină. Deşi neutropenia a fost raportată la administrarea rifabutinei, o relaţie cauzală cu asocierea cu azitromicina nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).

La voluntarii sănătoşi de sex masculin, nu s-a demonstrat apariţia unui efect al azitromicinei (administrată în doză zilnică de 500 mg, timp de 3 zile) asupra ASC şi Cmax ale sildenafilului şi ale principalului său metabolit.

În cadrul studiilor de farmacocinetică, nu s-au evidenţiat interacţiuni între azitromicină şi terfenadină.

S-au raportat cazuri rare în care nu s-a putut exclude în totalitate posibilitatea de apariţie a unei interacţiuni; cu toate acestea, nu s-a demonstrat că au apărut astfel de interacţiuni.

La voluntarii sănătoşi, nu există date privind interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic în cazul administrării în asociere a azitromicinei şi teofilinei.

La 14 voluntari sănătoşi, administrarea în asociere a azitromicinei, în doză de 500 mg în Ziua 1 şi 250 mg în Ziua 2 concomitent cu 0,125 mg triazolam în Ziua 2 nu a determinat un efect semnificativ asupra oricărui parametru farmacocinetic al triazolamului, comparativ cu administrarea triazolam cu placebo.

Administrarea în asociere a trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg) timp de 7 zile, cu 1200 mg azitromicină în Ziua 7, nu a determinat un efect semnificativ asupra concentraţiei plasmatice maxime, expunerii totale sistemice sau excreţiei urinare a trimetoprimului sau sulfametoxazolului.

Concentraţiile plasmatice ale azitromicinei au fost similare celor observate în celelalte studii.

Nu există date adecvate privind utilizarea azitromicinei la gravide. În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale a fost demonstrat că azitromicina traversează bariera feto-placentară, dar nu s-au observat efecte teratogene. Siguranța utilizării azitromicinei nu a fost confirmată în ceea ce privește utilizarea substanței active în timpul sarcinii. Ca urmare, azitromicina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile depășesc riscurile.

S-a raportat că azitromicina se excretă în laptele uman, dar nu există studii clinice adecvate și controlate în mod corespunzător la femeile care alăptează, privind farmacocinetica excreției azitromicinei în laptele uman.

În cadrul studiilor de fertilitate efectuate la șobolan, s-au observat rate scăzute de apariție a sarcinii după administrarea azitromicinei. Nu se cunoaşte relevanța acestei constatări pentru om.

Nu există date care să demonstreze că azitromicina poate influenţa capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Tabelul de mai jos enumeră reacţiile adverse ale azitromicinei identificate din studiile clinice și din supravegherea după punerea pe piață, clasificate pe gupe în funcţie de terminologia MedDRA şi în funcţie de frecvenţă.

Grupele de frecvență sunt definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacții adverse posibil sau probabil legate de administrarea azitromicinei identificate din studiile clinice și din experiența după punerea pe piață:

Clasificare pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Candidoză, infecție vaginală, pneumonie, infecție fungică, infecție bacteriană, faringită, gastroenterită, rinită, candidoză orală

Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă (vezi pct. 4.4)

Tulburări hematologice şi Mai puţin frecvente Leucopenie, neutropenie, limfatice eozinofilie

Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie, anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente Angioedem, reacţii de imunitar hipersensibilitate

Cu frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică (vezi pct. 4.4)

Tulburări metabolice şi de Mai puțin frecvente Anorexie nutriţie

Tulburări psihice Mai puţin frecvente Nervozitate, insomnie

Rare Agitaţie

Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate, anxietate, delir, halucinații

Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee nervos Mai puţin frecvente Amețeli, somnolenţă, disgeuzie, parestezie

Cu frecvenţă necunoscută Hipoestezie, sincopă, convulsii, hiperactivitate psihomotorie, anosmie, ageuzie, parosmie

Miastenia gravis (vezi pct. 4.4)

Tulburări oculare Mai puţin frecvente Tulburări de vedere

Tulburări acustice şi Mai puţin frecvente Tulburări ale urechii, vertij vestibulare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări de auz înclusiv surditate și/sau tinitus

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii

Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4), aritmie (vezi pct. 4.4), incluzând tahicardie ventriculară

Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Bufeuri

Cu frecvenţă necunoscută Hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, dispnee, toracice şi mediastinale epistaxis

Tulburări gastro- Foarte frecvente Diareeintestinale Frecvente Vărsături, durere abdominală, greață

Mai puţin frecvente Gastrită, constipaţie, flatulență, dispepsie, disfagie, distensie abdominală, xerostomie, eructații, ulcerații bucale, hipersecreție salivară

Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită, modificări de culoare a limbii

Tulburări hepatobiliare Rare Funcţie hepatică anormală, icter colestatic

Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4)*, hepatită fulminantă, necroză hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin frecvente Erupție cutanată tranzitorie, ţesutului subcutanat prurit, urticarie, dermatită, xerodermie, hiperhidroză

Rare Reacție de fotosensibilitate, pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA)

Foarte rare Reacție la Medicament cu

Eozinofilie și Simptome

Sistemice (Sindrom DRESS)

Cu frecvenţă necunoscută Sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf

Tulburări musculo- Mai puţin frecvente Osteoartrită, mialgie, durere de scheletice şi ale ţesutului spate, durere nucală conjunctiv Cu frecvenţă necunoscută Artralgie

Tulburări renale şi ale Mai puţin frecvente Disurie, durere de cauză renală căilor urinare Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală acută, nefrită interstiţială

Tulburări ale aparatului Mai puţin frecvente Metroragie, tulburări testiculare genital şi ale sânului

Tulburări generale şi la Mai puţin frecvente Durere toracică, edem, stare nivelul locului de generală de rău, astenie, administrare fatigabilitate, edem al feței, febră, edem periferic

Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere a numărului de limfocite, creștere a numărului de eozinofile, scădere a concentraţiei plasmatice de bicarbonat, creștere a numărului de bazofile, creștere a numărului de monocite, creștere a numărului de neutrofile

Mai puţin frecvente Creştere a concentraţiilor plasmatice ale aspartat aminotransferazei, ale alanil aminotransferazei, hiperbilirubinemie, creşterea concentraţiei serice a ureei, hipercreatininemie şi valori anormale ale potasemiei, creșterea concentrațiilor plasmatice de fosfatază alcalină, creșterea cloremiei, creșerea glicemiei, creșterea numărului de trombocite, scăderea hematocritului, creșterea concentrației plasmatice de bicarbonat, valori anormale ale concentrației sodiului

Cu frecvenţă necunoscută Prelungirea intervalului QT observată pe electrocardiogramă (vezi pct.4.4)

Leziuni, intoxicaţii şi Mai puţin frecvente Complicații legate de procedurile complicaţii legate de utilizate procedurile utilizate

* care a condus în cazuri rare la deces

Reacții adverse posibil sau probabil legate de profilaxia sau tratamentul infecțiilor provocate de

Mycobacterium avium complex (MAC) bazate pe experiența acumulată din studiile clinice și din supravegherea după punerea pe piață. Aceste reacții adverse diferă de cele raportate la administrarea formelor farmaceutice cu eliberare imediată sau prelungită, fie din punct de vedere al tipului, fie din punct de vedere al frecvenței:

Clasificare pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Tulburări metabolice şi de Frecvente Anorexie nutriţie

Tulburări ale sistemului Frecvente Ameţeli, cefalee, parestezie, nervos disgeuzie

Mai puţin frecvente Hipoestezie

Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere

Tulburări acustice şi Frecvente Surditate vestibulare Mai puţin frecvente Afectare a auzului, tinitus

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii

Tulburări gastro- Foarte frecvente Diaree, durere abdominală, intestinale greaţă, flatulenţă, disconfort abdominal

Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, ţesutului subcutanat prurit

Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson, reacţie de fotosensibilizare

Tulburări musculo- Frecvente Artralgie scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la Frecvente Fatigabilitate nivelul locului de Mai puţin frecvente Astenie, stare generală de rău. administrare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478 - RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: + 4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Evenimentele adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare cu cele observate la doze uzuale. Simptomele caracteristice supradozajului cu macrolide includ: pierderea reversibilă a auzului, simptome severe de greaţă, vărsături şi diaree. În caz de supradozaj, este indicată administrarea de cărbune activat şi tratament simptomatic general şi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale, în funcție de necesități.

Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene de uz sistemic, macrolide, codul ATC: J01FA10.

Azitromicina este un antibiotic de semisinteză de tip macrolidic, aparţinând grupei azalide. Molecula s-a constituit prin adăugarea unui atom de azot la inelul lactonic al eritromicinei A. Greutatea moleculară este de 749. Denumirea chimică a azitromicinei este 9-deoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.

Mecanismul de acţiune al azitromicinei constă în inhibarea sintezei proteinelor bacteriene prin legarea de subunitatea ribozomală 50s şi inhibarea translocării peptidelor.

Rezistenţa la azitromicină poate fi înnăscută sau dobândită.

Rezistența la azitromicină poate implica următoarelor mecanisme:

* Eflux: rezistența poate fi indusă de o creștere a numărului de pompe de exocitoză în membrana citoplasmatică, care afectează numai macrolidele cu inel lactonic cu 14 și 15 atomi (așa-numitul fenotip M).

* Schimbare în structura țintă: datorită metilării ARNr 23S, afinitatea locurile de legare la ribozomi este redusă, rezultând rezistența la macrolide (M), lincosamide (L) și grupul B al streptograminelor (SB) (așa-numitul fenotip MLSB).

* Inactivarea enzimatică a macrolidelor are doar semnificație clinică secundară.

În cazul fenotipului M, există o rezistență încrucișată completă pentru azitromicină și claritromicină, respectiv eritromicină și roxitromicină. În cazul fenotipului MLSB, există, de asemenea, rezistență încrucișată cu clindamicina și streptogramina B. Există rezistență încrucișată parțială cu spiramicină, o macrolidă cu inel lactonic cu 16 atomi.

Rezistența la macrolide, inclusiv azitromicină, se bazează în principal pe două mecanisme, și anume schimbările în structura țintă (cel mai adesea de metilare a ARNr 23S) și efluxul activ. Apariția acestor mecanisme de rezistență variază de la specie la specie și, în cadrul unei specii, frecvența de rezistență variază în funcție de locația geografică.

Cea mai importantă modificare ribozomală care determină legare redusă a macrolidelor este (N6)-dimetilarea post-transcripție a adeninei la nucleotidul A2058 (sistemul de numerotare de la E. coli) al

ARNr 23S de metilaze codificate de gene erm (erythromycin ribosome methylase). Modificările ribozomale determina frecvent rezistență încrucișată (fenotip MLSB) cu alte clase de antibiotice ale căror situsuri de legare ribozomale se suprapun cu cele ale macrolidelor: cele ale lincosamidelor (inclusiv clindamicină) și cele ale streptograminelor din grupul B (de exemplu, componenta quinupristină a quinupristinei/dalfopristinei). Diferite gene erm sunt prezente în diferite specii de bacterii, în special streptococi si stafilococi. Susceptibilitatea la macrolide poate fi, de asemenea, afectată de mutații mai frecvent întâlnite în nucleotidele A2058 și A2059, precum și la alte poziții ale

ARNr 23S, sau în subunitatea mare a proteinelor ribozomale L4 și L22.

Pompele de exocitoză apar la unele specii, inclusiv germeni Gram-negativ, cum ar fi, de exemplu,

Haemophilus influenzae (unde acestea pot produce CMI considerabil mai mari) și stafilococi. La streptococi și enterococi, o pompă de eflux care recunoaște macrolide cu inel lactonic cu 14 și 15 atomi (inclusiv eritromicină și azitromicină) este codificată prin gene mef(A).

Există rezistenţă totală încrucişată în cazul: Steptococcus pneumoniae, streptococului beta-hemolitic de grup A, Enterococcus faecalis si Staphylococcus aureus, incluzând pe cel meticilino-rezistent (SAMR) la eritromicină, azitromicină, alte macrolide şi lincosamide.

Testarea sensibilității poate fi efectuată utilizând proceduri de laborator standardizate, cum sunt cele descrise Institutul de Standarde de Clinică și de Laborator (CLSI). Acestea includ procedurile de diluare (determinare a CMI) și procedurile de determinare a sensibilității cu discuri. Atât CLSI cât și

Comitetul European pentru testarea sensibilităţii antimicrobiene (EUCAST) oferă criterii pentru interpretarea acestor proceduri.

Bazat pe o serie de studii, se recomandă ca activitatea in vitro a azitromicinei să fie testată în aerul înconjurător pentru a asigura pH-ul fiziologic al mediul de creștere. Presiuni crescute ale CO2, cum sunt cele mai des folosite pentru streptococi și organisme anaerobe și, ocazional, pentru alte specii, conduc la o reducere a pH-ului mediului. Acest lucru are efecte negative mai mari asupra potenței aparente a azitromicinei decât asupra potenței altor macrolide.

Comitetul European pentru testarea sensibilităţii antimicrobiene (EUCAST) a stabilit, de asemenea, valori critice de sensibilitate pentru azitromicină bazat pe determinarea CMI. Criteriile de sensibilitate

EUCAST sunt prezentate în tabel.

Valorile critice ale sensibilităţii la azitromicină pentru microorganismele caracteristice sunt

NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards - SUA):

* Sensibil: ≤ 2 mg/l; rezistent: ≥ 8 mg/l

* Haemophilus spp.: sensibil ≤ 4 mg/l

* Streptococcus pneumoniae şi Streptococcus pyogenes: sensibil ≤ 0,5 mg/l; rezistent ≥ 2 mg/l

Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST (Comitetul European pentru testarea sensibilităţii antimicrobiene), versiunea 1.4, 2009:

Germen patogen Valorile în funcţie de specie (S</R>)1 Sensibil Rezistent

Staphylococcus < 1 mg/l > 2 mg/l

Streptococcus < 0,25 mg/l > 0,5 mg/l

A,B,C,G

Streptococcus < 0,25 mg/l > 0,5 mg/l pneumoniae

Haemophilus < 0,12 mg/l > 4 mg/l influenzae 2

Moraxella < 0,25 mg/l > 0,5 mg/l catarrhalis

Neisseria < 0,25 mg/l > 0,5 mg/l gonorrhoeae 1Eritromicina poate fi utilizată pentru a determina sensibilitatea la alte macrolide (azitromicină, claritromicină şi roxitromicină) a bacteriilor enumerate. Macrolidele administrate intravenos sunt active împotriva Legionella pneumophila (CMI pentru eritromicină ≤1 mg/l pentru tulpinile izolate de tip sălbatic). Macrolidele au fost utilizate în tratamentul infecţiilor cu Campylobacter jejuni (CMI pentru eritromicină ≤4 mg/l pentru tulpinile izolate de tip sălbatic). Azitromicina a fost administrată în tratamentul infecţiilor cu S. typhi (CMI pentru eritromicină ≤16 mg/l pentru tulpinile izolate de tip sălbatic) şi Shigella spp. 2Corelaţia dintre valorile critice ale CMI pentru macrolide a H. influenzae şi rezultatul clinic este slabă. De aceea, valorile critice pentru macrolide şi antibioticele înrudite au fost date pentru a caracteriza sensibilitatea tipului sălbatic al H. influenzae ca intermediar.

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru anumite specii, astfel încât sunt de dorit informaţii locale despre rezistenţă, în special în cazul tratamentului infecţiilor severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea azitromicinei, cel puţin în unele tipuri de infecţii, este pusă sub semnul întrebării.

Tabel: Spectrul antibacterian al azitromicinei

Staphylococcus aureus meticilino-sensibil

Streptococcus pneumoniae penicilino-sensibil

Streptococcus pyogenes

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Legionella pneumophila

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Clostridium perfringens

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Porphyriomonas spp.

Chlamydia trachomatis

Streptococus pneumoniae intermediar sensibil la penicilină penicilino-rezistent

Enterococcus faecalis

Stafilococi meticilino-rezistenţi (MRSA, MRSE *)

Bacteroides fragilis

*Stafilococii meticilino-rezistenţi au o prevalenţă foarte mare a rezistenţei dobândite la macrolide şi au fost incluşi aici deoarece sunt rareori sensibili la azitromicină.

În urma evaluării studiilor efectuate la copii, utilizarea azitromicinei nu este recoandată pentru tratamentul malariei, nici ca monoterapie nici în combinaţie cu medicamentele pe bază de clorochină sau artemisină, deoarece nu a fost stabilită non-inferioritatea faţă de medicamentele anti-malarice recomandate în tratamentul malariei necomplicate.

Biodisponibilitatea azitromicinei după administrare orală este de aproximativ 37%. Concentraţiile plasmatice maxime se ating în 2-3 ore de la administrarea medicamentului.

Azitromicina administrată oral are o largă distribuţie în organism. Studiile farmacocinetice au demonstrat o concentrare a azitromicinei semnificativ mai mare (de până la de 50 ori mai mare) în ţesuturi decât concentraţia plasmatică, ceea ce indică faptul că medicamentul se leagă puternic la nivelul ţesuturilor.

Legarea de proteinele plasmatice variază în funcţie de concentraţia plasmatică şi variază de la 12% la o concentraţie plasmatică de 0,5 micrograme/ml până la 52% la o concentraţie plasmatică de 0,05 micrograme/ml. Volumul de distribuţie la starea de echilibru a fost estimat la 31,1 l/kg.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reflectă exact timpul de înjumătăţire tisular prin eliminare de 2-4 zile.

Aproximativ 12% din doza de azitromicină administrată intravenos este excretată nemetabolizată prin urină în decus de 3 zile. La om, au fost găsite concentraţii mari de azitromicină nemetabolizată în special în bilă. De asemenea, au fost detectaţi în bilă 10 metaboliţi formaţi prin N- şi O-demetilare, hidroxilarea dezosaminei şi agliconarea lanţurilor şi clivarea cladinozei conjugate. Compararea rezultatelor cromatografiei lichide şi analizelor microbiologice a arătat că metaboliţii azitromicinei nu au activitate antimicrobiană.

În studiile la animale, concentraţii mari de azitromicină au fost găsite în fagocite. A fost de asemenea stabilit că în timpul fagocitozei active, concentraţii mari de azitromicină sunt eliberate din fagocitele inactive. În testele la animale aceata determină existenţa unor concentraţii crescute ale azitromicinei măsurate la locul infecţiei.

Relații farmacocinetică/farmacodinamie

La pacienții cu pneumonie comunitară la care se administrează zilnic o perfuzie intravenoasă, de o oră, cu 500 mg azitromicină, la o concentrație de 2 mg/ml, timp de 2 până la 5 zile, Cmax mediu a fost de 3,63 ± 1,60 µg/ml, în timp ce ASC24 a fost 9,60 ± 4,80 µg × oră/ml.

La subiecții la care se administrează o perfuzie intravenoasă de trei ore cu 500 mg azitromicină, la o concentrație de 1 mg/ml, valorile medii ale Cmax și ASC24 au fost 1,14 ± 0,14 µg/ml și respectiv 8,03± 0,86 µg x oră/ml.

La pacienții cu insuficiență renală și o rată de filtrare glomerulară de 10 până la 80 ml/min, farmacocinetica a rămas neschimbată după o doză orală unică de 1 g azitromicină. La o rata a filtrării glomerulare <10 ml/min, nu au existat diferențe semnificative statistic, comparativ cu pacienţii cu rinichi sănătoși, cu privire la ASC0-120 (8,8 micrograme x oră/ml față de 11,7 micrograme x oră/ml),

Cmax (1,0 micrograme/ml față de 1,6 micrograme/ml) și CLr (2,3 ml/min/kg față de 0,2 ml/min/kg).

Nu există nicio dovadă de modificare a farmacocineticii azitromicinei plasmatice la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A) sau moderată (Child-Pugh Clasa B) comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală. La acești pacienți, clearance-urile urinare a azitromicinei par să crească, probabil, pentru a compensa excreția redusă prin ficat.

AZITROX pulbere pentru suspensie orală poate fi luat împreună cu sau fără alimente.

Următoarele valori au fost găsite după administrarea unei doze unice de 500 mg azitromicină.

Cmax Tmax ASC0-24ore ASC0-48ore ASC0-72ore Excreția (µg/ml) (ore) (µg x oră/ml) (µg x oră/ml) (µg x oră/ml) urinară (% în 72 ore)

Valoare 0,38 2,05 2,36 3,08 3,39 4,5 medie

Deviație 0,17 0,96 0,96 1,35 1,63 1,4 standard

A fost observată apariția fosfolipidozei (acumularea fosfolipidelor intracelulare) în câteva țesuturi (de exemplu ochi, ganglionul rădăcinii dorsale a nervilor, ficat, vezica biliară, rinichi, splină și/sau pancreas) la șoarece, șobolan și câine, la care s-au administrat mai multe doze de azitromicină.

Apariția fosfolipidozei a fost observată cu aceeași extindere în țesuturile de șobolani și câini nou-născuți. S-a dovedit că efectul este reversibil după întreruperea tratamentului cu azitromicină.

Semnificația acestor constatări pentru animale și pentru om nu este cunoscută.

Nu s-au efectuat studii de lungă durată la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen, deoarece medicamentul este indicat numai în tratament de scurtă durată şi nu există dovezi de activitate carcinogenă.

Nu s-a evidenţiat potenţial pentru mutaţii genetice şi cromozomiale în modele de teste in vivo şi in vitro.

În studiile de embriotoxicitate efectuate la animale, nu s-au observat efecte teratogene la şoareci şi şobolani. La şobolani, doze de azitromicină de 100 mg şi 200 mg/kg şi zi au determinat o uşoară întârziere a osificării fetale şi a creşterii materne în greutate. În studiile efectuate la şobolan în perioada peri- şi postnatală a fost observată o uşoară întârziere în dezvoltare ca urmare a tratamentului cu azitromicină în doze de 50 mg/kg şi zi.

Fosfat trisodic (anhidru)

Hidroxipropilceluloză (Klucel LF)

Gumă Xanthan

Aromă de banană

Nu este cazul

Pulbere pentru suspensie orală 2 ani

Suspensie reconstituită 5 zile

A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.

Suspensia reconstituită

A se păstra la temperaturi sub 25ºC.

Cutie cu un flacon din PEÎD prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii din PP, conţinând pulbere pentru 15 ml suspensie orală reconstituită, 1 linguriţă dozatoare, 1 seringă pentru administrare orală cu capacitatea de 10 ml, 1 măsură dozatoare.

Cutie cu un flacon din PEÎD prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii din PP, conţinând pulbere pentru 30 ml suspensie orală reconstituită, 1 linguriţă dozatoare, 1 seringă pentru administrare orală cu capacitatea de 10 ml, 1 măsură dozatoare.

A se agita bine flaconul cu pulbere. Pentru a se obţine suspensia orală, se adaugă peste pulbere 7,5 ml apă plată (măsurată cu ajutorul măsurii dozatoare) în flaconul cu capacitatea de 15 ml, rezultând o suspensie care conţine azitromicină 200 mg în 5 ml. A se agita bine flaconul cu suspensie reconstituită până se obţine o suspensie uniformă.

A se agita flaconul înainte de fiecare utilizare.

A se agita bine flaconul cu pulbere. Pentru a se obţine suspensia orală, se adaugă peste pulbere 15 ml apă plată (măsurată cu ajutorul măsurii dozatoare) în flaconul cu capacitatea de 30 ml, rezultând o suspensie care conţine azitromicină 200 mg în 5 ml. A se agita bine flaconul cu suspensie reconstituită până se obţine o suspensie uniformă.

A se agita flaconul înainte de fiecare utilizare.

Suspensia reconstituită poate fi păstrată pentru maximum 5 zile la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

ZENTIVA S.A.

B-dul Theodor Pallady nr. 50

Sector 3, 032266, Bucureşti, România

Tel: +4 021.304.7597 e-mail: zentivaro@zentiva.com

7105/2014/01-02

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2014

Decembrie 2021