AVODART 0.5mg capsule moi prospect medicament

Avodart 0,5 mg capsule moi

Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg.

Fiecare capsulă conţine lecitină (care poate conţine ulei de soia). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule moi.

Capsule moi, alungite, opace, de culoare galbenă, marcate cu GX CE2.

Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).

Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii cu simptome moderate până la severe de HBP.

Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice, vezi pct. 5.1.

Avodart poate fi administrat în monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa-blocant, tamsulosin (0,4 mg) (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Doza recomandată de Avodart este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral, zilnic, în priză unică.

Capsulele moi trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul cu conţinutul capsulei poate determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Deşi o ameliorare poate fi observată încă dintr-un stadiu precoce, obţinerea răspunsului la tratament poate dura până la 6 luni. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.

Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu insuficienţă renală, nu se preconizează necesitatea ajustării dozelor (vezi pct. 5.2).

Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, de aceea este necesară precauţie în administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Avodart este contraindicat la:

- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).

- pacienţi cu hipersensibilitate la dutasteridă, la alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, soia, arahide sau la oricare dintre ceilalţi excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.

- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

Terapia asociată trebuie prescrisă după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza potenţialului crescut de apariţie a evenimentelor adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost luate în considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).

Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt

Studiul REDUCE, un studiu clinic controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, multicentric, cu durata de 4 ani, a investigat efectul dutasteridei administrate în doză de 0,5 mg zilnic la pacienţi cu risc crescut de neoplasm de prostată (incluzând bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu valori ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml şi cu un rezultat negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostată cu 6 luni înainte de înrolarea în studiu) comparativ cu placebo. Rezultatele studiului au relevat o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8-10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă (n=29, 0,9%) comparativ cu placebo (n=19, 0,6%). Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmele de prostată cu scor Gleason 8-10. Bărbaţii la care se administrează Avodart trebuie să fie evaluaţi în mod regulat pentru riscul de apariţie a neoplasmului de prostată (vezi pct. 5.1).

Antigenul prostatic specific (PSA)

Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în cadrul screening-ului pentru depistarea cancerului de prostată. Avodart determină scăderea concentraţiei plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.

La pacienţii cărora li se administrează Avodart trebuie stabilită o nouă valoare iniţială a PSA după 6 luni de tratament cu Avodart. Ulterior, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor PSA. În timpul tratamentului cu Avodart, orice creştere confirmată de la cea mai scăzută concentraţie plasmatică a

PSA, poate semnala prezenţa cancerului de prostată sau lipsa complianţei la tratamentul cu Avodart şi trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă acele valori se regăsesc în intervalul normal de valori pentru barbaţii la care nu se administrează tratament cu un inhibitor al 5-alfa reductazei (vezi pct. 5.1). În scopul interpretării unei valori a PSA pentru un pacient care este tratat cu Avodart, trebuie urmărite şi valorile anterioare ale PSA, pentru a fi comparate.

Tratamentul cu Avodart nu interferă cu utilizarea PSA ca instrument ajutător în diagnosticarea cancerului de prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială.

Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de şase luni de la întreruperea tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa tratamentului cu Avodart. La bărbaţii la care se administrează Avodart, dacă medicii aleg utilizarea fracţiei libere a PSA în depistarea cancerului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.

Tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru neoplasmul de prostată, trebuie efectuate pacienţilor înainte de începerea tratamentului cu Avodart şi periodic după aceea.

Evenimente adverse cardiovasculare

În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit al evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost puţin mai mare în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat Avodart în asociere cu un alfa-blocant, în principal tamsulosin, comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat această asociere. Pe de altă parte, incidenţa insuficienţei cardiace în cadrul acestor studii a fost mai scăzută la nivelul tuturor grupurilor cu tratament activ, comparativ cu placebo, iar celelalte date disponibile pentru tratamentul cu dutasteridă sau cu alfa-blocanţi nu permit formularea unei concluzii asupra creşterii riscurilor cardiovasculare (vezi pct. 5.1).

Neoplasm de sân

Neoplasmul de sân a fost raportat rar la pacienţii de sex masculin la care s-a administrat dutasteridă în timpul studiilor clinice şi în perioada după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, studiile epidemiologice nu au evidenţiat nicio creştere a riscului de apariţie a neoplasmului de sân la pacienţii de sex masculin în corelaţie cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei (vezi pct. 5.1). Medicii trebuie să instruiască pacienţii să raporteze imediat orice modificări la nivelul ţesutului mamar, cum este turgescenţa sânilor sau scurgeri ale mameloanelor.

Capsule care prezintă scurgeri

Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu capsulele care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată administrarea dutasteridei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).

Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpul tratamentului cu dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea cancerului de prostată, vezi pct. 4.4.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4 şi/sau inhibitori ai glicoproteinei P:

Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această metabolizare este catalizată de către CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu inhibitorii potenţi ai CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 ori până la respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderaţi ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.

Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol, administrate pe cale orală) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu se aşteaptă inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei la expuneri crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul de înjumătăţire plasmatică lung poate fi prelungit suplimentar şi până la atingerea unei noi concentraţii plasmatice la starea de echilibru pot să treacă mai mult de 6 luni de tratament concomitent.

Administrarea a 12 g colestiramină la o oră după o utilizarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă nu a modificat farmacocinetica dutasteridei.

Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente

Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei şi digoxinei. Aceasta indică faptul că dutasterida nu inhibă/induce CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interacţiune efectuate in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9,

CYP2C19 sau CYP3A4.

În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni efectuat la voluntari sănătoşi, dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.

Este contraindicată administrarea Avodart la femei.

Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în dihidrotestosteron şi, în cazul administrării la o gravidă al cărei făt este de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost regăsite în sperma subiecţilor la care s-au administrat 0,5 mg Avodart pe zi. Nu se cunoaşte dacă un făt de sex masculin va fi afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc care este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).

Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate fi gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui prezervativ.

Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.

La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida se excretă în laptele matern.

Există rapoarte care indică afectarea caracteristicilor spermei de către dutasteridă (reducere a numărului de spermatozoizi, a volumului seminal şi a motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi (vezi pct. 5.1). Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.

Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu dutasteridă să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

AVODART ÎN MONOTERAPIE

În studiile clinice de fază III, controlate cu placebo, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi la care s-a administrat dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de tratament. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului reproducător. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul evenimentelor adverse în următorii 2 ani, în cadrul studiilor deschise extinse.

Următorul tabel arată reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului. Evenimentele adverse enumerate din cadrul studiilor clinice sunt evenimente pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului (cu incidenţă mai mare sau egală cu 1%) raportate cu incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu grupurile la care s-a administrat placebo, în decursul primului an de tratament. Reacţiile adverse rezultate din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au provenit din raportările spontane după punerea pe piaţă a medicamentului; prin urmare, incidenţa reală a acestora nu este cunoscută:

Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme şi Reacţii adverse Incidenţă rezultată din studiile clinice organe

Incidenţa în Incidenţa în primul an de timpul celui de al tratament doilea an de (n=2167) tratament (n=1744)

Tulburări ale Impotenţă* 6,0% 1,7% aparatului genital şi Alterarea (scăderea) libidoului* 3,7% 0,6% sânului Tulburări de ejaculare*^^ 1,8% 0,5% Tulburări la nivelul sânilor + 1,3% 1,3%

Tulburări ale Reacţii alergice, inclusiv erupţie Incidenţă estimată din datele după sistemului imunitar cutanată tranzitorie, prurit, punerea pe piaţă a medicamentului urticarie, edem localizat şi Cu frecvenţă necunoscută angioedem

Tulburări psihice Depresie Cu frecvenţă necunoscută

Afecţiuni cutanate şi Alopecie (în principal căderea Mai puţin frecventă ale ţesutului părului de pe suprafaţa corpului), subcutanat hipertricoză

Tulburări ale Durere şi tumefiere la nivelul Cu frecvenţă necunoscută aparatului genital şi testiculelor sânului

*Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând administrarea în monoterapie şi în asociere cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după încetarea tratamentului. Rolul dutasteridei în această persistenţă nu este cunoscut. ^^ Include scăderea volumului de spermă + include mărirea sânilor şi sensibilitate la nivelul sânilor

AVODART ADMINISTRAT CONCOMITENT CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN

Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat utilizarea de dutasteridă în doză de 0,5 mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în monoterapie şi în asociere (n=1610), au arătat că incidenţa oricărui eveniment advers pe care investigatorul l-a considerat asociat medicamentului, în cadrul primului, celui de-al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%, 4% şi respectiv 2% pentru asocierea dutasteridă/tamsulosin, de 15%, 6%, 3% şi respectiv 2% pentru dutasteridă în monoterapie şi de 13%, 5%, 2% şi respectiv 2% pentru tamsulosin în monoterapie. Cea mai mare incidenţă a evenimentelor adverse, în cadrul terapiei asociate, în primul an de tratament, a fost determinată de incidenţa mai mare a tulburărilor la nivelul aparatului reproducător, în special tulburări de ejaculare, observate la acest grup.

Următoarele evenimente adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul studiului CombAT; incidenţa acestor evenimente adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este prezentată în tabelul de mai jos:

Aparate, Reacţii adverse Incidenţa pe durata perioadei de tratament sisteme şi Anul 1 Anul 2 Anul 3 Anul 4 organe Administrare (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200) concomitentăa (n) Dutasteridă (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200) Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)

Tulburări ale Ameţeli sistemului Administrare 1,4% 0,1% <0,1% 0,2% nervos concomitentăa Dutasteridă 0,7% 0,1% <0,1% <0,1% Tamsulosin 1,3% 0,4% <0,1% 0%

Tulburări Insuficienţă cardiacă cardiace (criteriu compozitb) Administrare 0,2% 0,4% 0,2% 0,2% concomitentăa Dutasteridă <0,1% 0,1% <0,1% 0% Tamsulosin 0,1% <0,1% 0,4% 0,2%

Tulburări ale Impotenţăc aparatului genital Administrare 6,3% 1,8% 0,9% 0,4% şi sânului, concomitentăa Dutasteridă 5,1% 1,6% 0,6% 0,3% Tamsulosin 3,3 % 1,0% 0,6% 1,1%

Alterarea (scăderea) libidoului Administrare 5,3% 0,8% 0,2% 0% concomitentăa Dutasteridă 3,8% 1,0% 0,2% 0% Tamsulosin 2,5% 0,7% 0,2% <0,1 %

Tulburări de ejacularec^ Administrare 9,0 % 1,0% 0,5% <0,1% concomitentăa Dutasteridă 1,5% 0,5% 0,2% 0,3% Tamsulosin 2,7% 0,5% 0,2% 0,3%

Tulburări la nivelul sânilord Administrare 2,1% 0,8% 0,9% 0,6% concomitentăa Dutasteridă 1,7% 1,2% 0,5% 0,7% Tamsulosin 0,8% 0,4% 0,2% 0% a Administrare concomitentă = dutasteridă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în doză unică zilnică.

b Criteriul compozit de 'insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă ventriculară, insuficienţă cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă.

c Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând monoterapie şi combinaţie cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după încetarea tratamentului. Rolul dutasteridei în această persistenţă este necunoscut.

d Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor (ginecomastie). ^ Include scăderea volumului de spermă

ALTE DATE

Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8 - 10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Nu s-a stabilit dacă rezultatele acestui studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii asociaţi studiului.

În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie adversă: cancer mamar la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

În cadrul studiilor cu Avodart efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică de până la 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificative de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic, timp de 6 luni, fără să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot specific pentru Avodart, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04CB02.

Dutasterida reduce valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime, de tip 1 şi tip 2 ale 5 -reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în DHT.

AVODART ÎN MONOTERAPIE

Efecte asupra DHT/testosteronului

Efectul dozelor zilnice de Avodart de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este observat într-un interval de 1-2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).

La pacienţii cu HBP trataţi cu 0,5 mg dutasteridă pe zi, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a

DHT a fost de 94% la 1 an şi de 93% la doi ani şi creşterea medie a concentraţiei plasmatice a testosteronului a fost de 19% atât la 1 an, cât şi la doi ani de tratament.

Efecte asupra volumului prostatei

La o lună de la iniţierea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatei şi acestea au continuat până în luna 24 (p<0,001). Avodart a determinat o reducere medie a volumului total al prostatei de 23,6% (de la 54,9 ml iniţial, la 42,1 ml) în luna 12, comparativ cu o reducere medie de 0,5% (de la 54,0 ml la 53,7 ml) la grupul la care s-a administrat placebo. De asemenea, au apărut reduceri semnificative (p<0,001) ale volumului zonei tranziţionale a prostatei la o lună, continuând până în luna 24, cu o reducere medie a volumului zonei tranziţionale a prostatei de 17,8% (de la 26,8 ml iniţial, la 21,4 ml) la grupul tratat cu Avodart, comparativ cu o creştere medie de 7,9% (de la 26,8 ml la 27,5 ml) la grupul la care s-a administrat placebo, în luna 12. Reducerea volumului prostatei observată în decursul primilor 2 ani de tratament dublu-orb s-a menţinut şi pe parcursul a încă doi ani de studii extinse deschise. Reducerea dimensiunilor prostatei determină ameliorarea simptomelor şi scăderea riscului de RAU (retenţie acută de urină ) sau a necesităţii intervenţiilor chirurgicale.

În trei studii de eficacitate principală, dublu-orb, controlate cu placebo, multinaţionale, multicentrice, cu durata de 2 ani, a fost evaluată administrarea de Avodart 0,5 mg pe zi sau placebo la 4325 subiecţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei >30 ml şi valori ale PSA în intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-a administrat aceleaşi doze de dutasteridă de 0,5 mg. 37% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo - randomizaţi şi 40% dintre pacienţii trataţi cu dutasteridă - randomizaţi iniţial au rămas în studiu la 4 ani. Majoritatea (71%) din cei 2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani până la sfârşitul studiului.

Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei

Americane de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Qmax) şi incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.

AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35.

La momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament, grupul la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în timp ce grupul tratat cu Avodart a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte. Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul

AUA-SI în primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Qmax (debitul urinar maxim)

Iniţial, valoarea medie a Qmax a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax≥15 ml/sec). După unul şi doi ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo, debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8, respectiv 0,9 ml/sec şi în cazul grupului tratat cu Avodart cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale

După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu Avodart (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30-73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru a evita un caz de RAU.

După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu Avodart (reducerea riscului cu 48%).

Această diferenţa este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de doi ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.

Distribuţia pilozităţii

În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific; cu toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa reductazei ar putea reduce pierderea părului şi ar putea induce creşterea părului.

Funcţia tiroidiană

Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile TSH au fost variabile, intervalele TSH medii (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida afectează funcţia tiroidiană.

Cancerul mamar

În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374 pacienţi-ani, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de cancer mamar la pacienţi de sex masculin trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În cadrul studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 17489 pacienţi-ani şi o expunere la asocierea dutasteridă-tamsulosin de 5027 pacienţi-ani, nu s-a raportat nici un caz de cancer mamar în niciunul dintre grupele de tratament.

Două studii epidemiologice caz-control, unul dintre acestea derulat pe o bază de date medicale din

SUA (n=339 pacienţi cu neoplasm de sân şi n=6780 subiecţi-control) şi celălalt pe o bază de date medicale din Marea Britanie (n=398 pacienţi cu neoplasm de sân şi n=3930 subiecţi-control) nu au relevat nicio creştere a riscului de apariţie a neoplasmului de sân la pacienţi de sex masculin în corelaţie cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei (vezi pct. 4.4.). Rezultatele primului studiu nu au identificat existenţa unei corelaţii pozitive pentru neoplasmul de sân la pacienţii de sex masculin (risc relativ pentru  1 an de utilizare înainte de diagnosticul de neoplasm de sân comparativ cu < 1 an de utilizare: 0,70: IÎ de 95% 0,34, 1,45). În cel de-al doilea studiu, raportul estimat al probabilităţilor pentru neoplasm de sân, corelat cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei, comparativ cu situaţia în care nu au fost utilizaţi, a fost de 1,08: IÎ 95%: 0,62, 1,87).

Nu a fost stabilită o relaţie cauză-efect între apariţia neoplasmului de sân la pacienţii de sex masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.

Efecte asupra fertilităţii masculine

Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la voluntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23 la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului total de spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă faţă de valoarea iniţială din grupul la care s-a administrat placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost modificate. După 24 de săptămâni de urmărire după tratament, valoarea medie procentuală a numărului total de spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasteridă au avut scăderi mai mari de 90% faţa de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.

AVODART ADMINISTRAT CONCOMITENT CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN

Într-un studiu randomizat dublu-orb, cu grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul

CombAT), au fost evaluate administrarea de Avodart 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau asocierea Avodart 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale PSA în intervalul 1,5-10 ng/ml. Aproximativ 53 % dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5-alfa-reductază sau li se administrase tratament cu un alfa-blocant.

Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament, a fost modificarea

Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), un instrument de măsurare cu 8 întrebări, bazat pe AUA-SI, care include şi o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriilele secundare de eficacitate, la doi ani, au inclus debitul urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică la nivelul Scorului

Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score - IPSS) comparativ cu monoterapia cu Avodart din luna a treia şi comparativ cu monoterapia cu tamsulosin din luna a noua.

Pentru Qmax terapia asociată a atins semnificaţie statistică comparativ atât cu monoterapia cu Avodart cât şi cu monoterapia cu tamsulosin din luna 6.

Criteriul principal de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de RAU sau de intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani de tratament, terapia asociată a redus semnificativ statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8% reducere a riscului p<0,001 [95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în monoterapie. Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de 4,2% pentru terapia asociată şi de 11,9% pentru monoterapia cu tamsulosin (p<0,001). Comparativ cu monoterapia cu Avodart, terapia asociată a redus riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP cu 19,6 % (p=0,18 [95% IÎ - 10,9% până la 41,7%]). Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP în anul 4 a fost de 4,2% pentru terapia asociată şi de 5,2 % pentru monoterapia cu Avodart.

Criteriile secundare de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia clinică (definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de

RAU cauzate de HBP, incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificări ale Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-

IPSS), debitul urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei. Rezultatele după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:

Parametrul Momentul evaluării Asocierea Avodart Tamsulosin celor două medicamente

RAU sau intervenţie Incidenţa la Luna 48 4,2 5,2 11,9a chirurgicală pentru

HBP

Progresia clinică* Luna 48 12,6 17,8b 21,5a (%)

IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială] [16,6] [16,4] [16,4]

Luna 48 [modificare faţă de -6,3 -5,3b -3,8a valoarea iniţială]

Qmax (ml/sec) [Valoarea iniţială] [10,9] [10,6] [10,7]

Luna 48 [modificare faţă de 2,4 2,0 0,7a valoarea iniţială]

Volumul prostatei [Valoarea iniţială] [54,7] [54,6] [55,8] (ml) Luna 48 [modificare -27,3 -28,0 +4,6a procentuală faţă de valoarea iniţială]

Volumul zonei de [Valoarea iniţială] [27,7] [30,3] [30,5] tranziţie a prostatei Luna 48 [modificare -17,9 -26,5 18,2a (ml)# procentuală faţă de valoarea iniţială]

Indexul HBP (BPH [Valoarea iniţială] [5,3] [5,3] [5,3]

Impact Index-BII) Luna 48 [modificare faţă de -2,2 -1,8b -1,2a (unităţi) valoarea iniţială]

IPSS Întrebarea 8 [Valoarea iniţială] [3,6] [3,6] [3,6] (starea de sănătate Luna 48 [modificare faţă de -1,5 -1,3b -1,1a raportată la HBP) valoarea iniţială] (unităţi)

Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii ajustate.

* Progresia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorarea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de

RAU cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală # Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)

a. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu tamsulosin la luna 48

b. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu Avodart la luna 48.

EVENIMENTE ADVERSE CARDIOVASCULARE

Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrării Avodart în asociere cu tamsulosin la 4844 bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul grupului căruia i s-a administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul celorlalte grupuri cărora li s-a administrat monoterapie: Avodart (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin (10/1611, 0,6%).

Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg

Avodart în doză unică zilnică (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecţii la care s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză post-hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii la care se administrează concomitent Avodart şi un alfa blocant (12/1152, 1,0%) comparativ cu subiecţii trataţi doar cu Avodart, fără administrare de alfa blocant (18/2953, 0,6%) sau faţă de cei la care s-a administrat placebo şi un alfa blocant (1/1399, <0,1%) sau cei la care s-a utilizat placebo, fără administrare de alfa blocant (15/2727, 0,6%) (vezi pct. 4.4).

În cadrul unei metaanalize a 12 studii clinice randomizate, controlate cu placebo sau cu agent comparator (n=18.802) care a evaluat riscurile de apariţie a evenimentelor adverse cardiovasculare asociate cu utilizarea Avodart (comparativ cu subiecţii-control), nu au fost identificate creşteri consecvente, statistic semnificative ale riscului de insuficienţă cardiacă (RR 1,05; IÎ 95%: 0,71, 1,57), de infarct miocardic acut (RR 1,00; IÎ 95%: 0,77, 1,30) sau de accident vascular cerebral (RR 1,20; IÎ 95%: 0,88, 1,64).

CANCER DE PROSTATĂ ŞI TUMORI CU GRAD ÎNALT

Într-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de Avodart şi de placebo, efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecţi au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin puncţie pentru cancer de prostată (în principal specificate în protocol) pentru analizare în scopul determinării scorului Gleason. În studiu au fost diagnosticaţi cu cancer de prostată 1517 subiecţi. Majoritatea cazurilor de cancer de prostată detectabile prin biopsie în ambele grupuri de tratament au fost diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).

În grupul tratat cu Avodart a fost observată o incidenţă mai mare a cancerelor de prostată cu scor

Gleason 8-10 (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). În primii 2 ani de studiu (anii 1-2), numărul de subiecţi cu cancere scor Gleason 8-10 a fost similar în grupul tratat cu Avodart (n=17, 0,5%) şi în grupul la care s-a administrat placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4 de studiu, au fost diagnosticate mai multe cazuri de cancer scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu Avodart (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=1,< 0,1%) (p=0,0035). Nu sunt disponibile date referitoare la bărbaţii cu risc de cancer de prostată trataţi cu Avodart pe o perioadă mai mare de 4 ani. Procentul de subiecţi diagnosticaţi cu cancere scor

Gleason 8-10 a fost consistent în decursul perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 şi anii 3-4) în grupul tratat cu Avodart (0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul la care s-a administrat placebo, procentul de subiecţi diagnosticaţi cu cancere scor Gleason 8-10 a fost mai mic în anii 3-4 de studiu (<0,1%) decât în anii 1-2 de studiu (0,5%) (vezi pct. 4.4). Nu a fost observată nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa cancerelor cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).

Studiul de monitorizare pe o perioadă suplimentară de 2 ani a subiecţilor din studiul REDUCE nu a identificat cazuri noi de neoplasm cu scor Gleason 8-10.

Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia nu a fost specificată în protocolul de studiu şi toate diagnosticele de cancer de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori, incidenţele de apariţie ale cancerului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul terapiei cu

Avodart, de 0,7% (n=11) în cazul terapiei cu tamsulosin şi de 0,3% (n=5) în cazul Avodart administrat în asociere cu tamsulosin.

Patru studii epidemiologice populaţionale diferite (dintre care două au fost efectuate pe un număr total de 174.895 pacienţi, unul pe 13.892 pacienţi şi altul pe 38.058 pacienţi) au demonstrat că tratamentul cu inhibitori de 5-alfa reductază nu este asociat cu apariţia neoplasmului de prostată de grad înalt, cu apariţia neoplasmului de prostată în general şi nici cu creşterea mortalităţii generale.

Nu este clară legătura dintre administrarea de Avodart şi cancerul de prostată cu grad înalt.

Efecte asupra funcţiei sexuale

Efectele combinaţiei fixe dutasteridă - tamsulosin în doze fixe asupra funcţiei sexuale au fost evaluate într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo (n=243 dutasteridă - tamsulosin, n=246 placebo) la bărbaţi cu HBP, activi sexual. În scorul obţinut în cadrul chestionarului pentru evaluarea sănătăţii sexuale la bărbaţi a fost observată o reducere semnificativă statistic (p<0.001) mai mare (înrăutăţire) la 12 luni la grupul de combinaţii. Reducerea a fost în principal legată de înrăutăţirea ejaculării şi a satisfacţiei generale, decât de erecţie. Aceste efecte nu au afectat percepţia participanţilor la studiu asupra combinaţiei, ci mai degrabă aceasta a fost semnificativ crescută pe parcursul celor 12 luni, comparativ cu placebo (p<0.05). În acest studiu, efectele adverse sexuale au apărut în timpul celor 12 luni de tratament şi aproximativ jumătate dintre acestea au dispărut în decurs de 6 luni după tratament.

Combinaţia dutasteridă-tamsulosin şi monoterapia cu dutasteridă sunt cunoscute că provoacă efecte adverse la nivelul funcţiei sexuale (vezi pct.4.8).

După cum s-a observat şi în alte studii clinice, inclusiv CombAT şi REDUCE, incidenţa efectelor adverse legate de scăderea funcţiei sexuale scade în timp odată cu continuarea terapiei.

După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este influenţată de ingestia de alimente.

Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (>99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (CSE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt obţinute după aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică, zilnic. Coeficientul de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.

In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.

La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie 5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7% din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).

Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare paralele, una care este saturabilă la concentraţii plasmatice semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă.

La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie.

Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică scurt, de 3 până la 9 zile.

La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3-5 săptămâni.

După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36 voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod semnificativ statistic la grupul cu vârste cuprinse între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârste mai mari de 70 ani.

Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în urină, la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel încât nu se anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un risc special.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat scăderea greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a acestor modificări nu este cunoscută.

În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolani şi iepuri. La şobolanii femele, după împerecherea cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge.

În cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în spermă la om. Este improbabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ ca urmare a distribuţiei dutasteridei din plasmă în spermă.

Mono-di-gliceride ale acidului caprilic/capric

Butilhidroxitoluen (E 321)

Gelatină

Glicerol

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Trigliceride cu lanţ mediu

Lecitină (poate conţine ulei de soia)

Nu este cazul.

4 ani.

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Blistere opace din PVC-PVDC/Al, conţinând 10 capsule moi, în ambalaje de câte 10, 30, 50, 60 şi 90 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă scurgeri. Dacă se realizează un contact cu capsulele moi care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk, Citywest Business Campus

Dublin 24, Irlanda

7029/2014/01-02-03-04-05

Reînnoirea autorizaţiei: Octombrie 2014

Aprilie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.