AVELOX 400mg / 250ml soluție perfuzabilă prospect medicament

Avelox 400 mg/250 ml soluţie perfuzabilă

Un flacon sau o pungă a 250 ml conţine moxifloxacină 400 mg (sub formă de clorhidrat).

Un ml conţine moxifloxacină 1,6 mg (sub formă de clorhidrat).

Excipient cu efect cunoscut: 250 ml de soluţie perfuzabilă conţin 787 mg (34 mmol) de sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie perfuzabilă

Soluţie limpede, de culoare galbenă.

Avelox 400 mg/250 ml soluţie perfuzabilă, este indicat pentru tratamentul:

- pneumoniei dobândită în comunitate (PDC)

- infecţii complicate cutanate şi ale ţesutului subcutanat (ICCTS)

Moxifloxacina trebuie utilizată numai atunci când este considerată inadecvată utilizarea altor antibiotice, care sunt recomandate de obicei pentru tratamentul iniţial al acestor infecţii.

Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

Doza recomandată este de 400 mg moxifloxacină administrată în perfuzie intravenoasă o dată pe zi.

Tratamentul intravenos iniţial poate fi urmat de tratamentul cu comprimate filmate a 400 mg moxifloxacină, dacă este indicat din punct de vedere clinic.

În studii clinice, majoritatea pacienţilor au fost transferaţi la tratamentul oral în decurs de 4 zile (PDC) sau 6 zile (ICCTS). În studii clinice,durata totală recomandată pentru tratamentul intravenos şi oral este de 7 - 14 zile pentru PDC şi 7 - 21 de zile pentru ICCTS.

Insuficienţă renală/ hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la severă sau la pacienţii dializaţi cronic, de exemplu: hemodializaţi sau cu dializă peritoneală ambulatorie continuă (vezi pct. 5.2).

Nu sunt suficiente date la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici şi la pacienţii subponderali.

Moxifloxacina este contraindicată la copii şi adolescenţi în perioada de creştere. Siguranţa şi eficacitatea administrării moxifloxacinei la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite (vezi pct. 4.3).

Pentru administrare intravenoasă; administrare intravenoasă în perfuzie cu viteză constantă timp de 60 minute (vezi şi pct. 4.4).

Dacă se recomandă, soluţia perfuzabilă poate fi administrată printr-un tub în T, împreună cu soluţiile perfuzabile compatibile (vezi pct. 6.6).

- Hipersensibilitate la moxifloxacină, la alte chinolone sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

- Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).

- Pacienţi cu vârsta sub 18 ani.

- Pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor/tulburări determinate de administrarea chinolonelor.

Atât în investigaţiile non-clinice cât şi la om, după expunerea la moxifloxacină, au fost observate modificări ale electrocardiogramei constând în prelungirea intervalului QT. Din motive de siguranţă a administrării, moxifloxacina este contraindicată la pacienţii cu:

- prelungire congenitală sau dobândită a intervalului QT

- tulburări ale electroliţilor, în special hipokaliemie necorectată

- bradicardie semnificativă clinic

- insuficienţă cardiacă semnificativă clinic cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng redusă

- antecedente de aritmii simptomatice.

Moxifloxacina nu trebuie administrată în asociere cu alte medicamente care determină prelungirea intervalului QT (vezi pct.4.5).

Datorită datelor clinice limitate, moxifloxacina este, de asemenea, contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică (Child Pugh C) şi la pacienţii cu creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor de 5 ori faţă de valorile normale.

Utilizarea de moxifloxacină trebuie evitată la pacienții care au prezentat în trecut reacții adverse grave la utilizarea medicamentelor care conțin chinolone sau fluorochinolone (vezi pct. 4.8). Tratamentul acestor pacienți cu moxifloxacină trebuie inițiat numai în absența unor opțiuni alternative de tratament și după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc (vezi și pct. 4.3).

Beneficiul tratamentului cu moxifloxacină, mai ales în infecţiile cu grad scăzut de severitate, trebuie echilibrat cu informaţiile conţinute la pct. 4.4.

Prelungirea intervalului QTc şi afecțiunile clinice potențial relaționate cu prelungirea QTc S-a demonstrat că, la anumiţi pacienţi, moxifloxacina prelungeşte intervalul QTc pe electrocardiogramă.

Magnitudinea prelungirii QT poate creşte cu creşterea concentraţiilor plasmatice datorată perfuziei intravenoase rapide. De aceea, durata recomandată de perfuzare de 60 minute nu trebuie să fie scurtată şi doza recomandată de 400 mg o dată pe zi nu trebuie depăşită. Pentru detalii suplimentare vezi mai jos şi, de asemenea, la pct. 4.3 şi 4.5

Tratamentul cu moxifloxacină trebuie întrerupt dacă în timpul tratamentului apar semne sau simptome care pot fi asociate cu aritmia cardiacă, cu sau fără modificări ECG.

Moxifloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu orice afecțiune pre-dispozantă la aritmii cardiace (de exemplu ischemie miocardică acută), deoarece pot prezenta un risc crescut pentru dezvoltarea de aritmii ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor) şi stop cardiac. Vezi, de asemenea, pct. 4.3 și pct. 4.5.

Moxifloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care utilizează medicamente care pot reduce kaliemia. Vezi, de asemenea, pct. 4.3 și pct. 4.5.

Moxifloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii aflaţi sub medicaţie care poate induce bradicardie semnificativă clinic. Vezi, de asemenea, pct. 4.3.

Femeile şi pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele medicaţiei de prelungire a intervalului QT, cum este moxifloxacina, de aceea sunt necesare precauţii speciale.

Hipersensibilitatea și reacțiile alergice au fost raportate la fluorochinolone, inclusiv moxifloxacină, după prima administrare. Reacțiile anafilactice pot progresa spre un șoc care pune viața în pericol, chiar și după prima administrare. În cazurile de manifestări clinice de reacții severe de hipersensibilitate, administrarea de moxifloxacină trebuie întreruptă și iniţiat tratamentul adecvat (de exemplu, tratamentul șocului).

Au fost raportate cazuri de hepatită fulminantă legate de administrarea Avelox, care pot determina insuficienţă hepatică (inclusiv cazuri letale) (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului înainte de continuarea tratamentul dacă apar semne şi simptome de hepatită fulminantă, cum sunt astenia cu evoluţie rapidă asociată cu icter, urină închisă la culoare, tendinţă de sângerare sau encefalopatie hepatică.

Trebuie efectuate teste şi investigaţii ale funcţiei hepatice dacă apar semne de disfuncţie hepatică.

Reacții adverse cutanate severe (SCAR), inclusiv necroliza epidermică toxică (TEN: cunoscută și sub numele de sindromul Lyell), sindromul Stevens Johnson (SJS) și Pustuloza exantematică generalizată acută (AGEP), care ar putea pune viața în pericol sau ar putea fi letale, au fost raportate cu moxifloxacină (vezi pct. 4.8). În momentul prescripției, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați îndeaproape. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, moxifloxacină trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă, cum ar fi SJS, TEN sau AGEP, cu utilizarea de moxifloxacină, tratamentul cu moxifloxacină nu trebuie reinițiat la acest pacient în niciun moment.

Chinolonele au potenţial convulsivant. Tratamentul cu moxifloxacină trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tulburări ale sistemului nervos central (SNC) sau în prezenţa altori factori de risc care pot să predispună la convulsii sau care scad pragul convulsivant. În caz de convulsii, tratamentul cu moxifloxacină trebuie întrerupt şi trebuie instituite măsurile corespunzătoare.

La pacienții cărora li s-au administrat chinolone și fluorochinolone, indiferent de vârsta acestora și de factorii de risc preexistenți, au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (care persistă timp de luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează diferite sisteme din organism, uneori fiind implicate mai multe sisteme (musculo-scheletic, nervos, psihic și senzitiv).

Administrarea de moxifloxacină trebuie oprită imediat, la primele semne sau simptome ale unei reacții adverse grave, iar pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze medicului curant pentru recomandări.

La pacienții tratați cu chinolone și fluorochinolone au fost raportate cazuri de polineuropatie senzorială sau senzorial-motorie care determină parestezie, hipoestezie, disestezie sau slăbiciune. Pacienții tratați cu moxifloxacină trebuie sfătuiți să informeze medicul, înainte de a continua tratamentul, în cazul în care apar simptome de neuropatie, cum sunt durere, senzație de arsură, furnicături, amorțeală, slăbiciune, în scopul de a preveni apariția unei afecțiuni potențial ireversibile. (vezi pct. 4.8)

Pot interveni reacţii psihiatrice, chiar şi după prima administrare de chinolone, inclusiv moxifloxacină. În cazuri foarte rare, depresiile sau reacţiile psihotice au progresat la gânduri de suicid şi comportament de autoagresiune, cum ar fi încercările de suicid (vezi pct. 4.8). În eventualitatea în care un pacient dezvoltă astfel de reacţii, moxifloxacina trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsuri corespunzătoare.

Se recomandă precauţie dacă moxifloxacina trebuie utilizată la pacienţi psihotici sau pacienţi cu afecţiuni psihiatrice în antecedente.

Diareea asociată cu antibiotice și colita asociată cu antibioticele, inclusiv colită pseudomembranoasă şi diaree asociată Clostridium difficile, au fost raportate la utilizarea antibioticelor cu spectru larg, inclusiv moxifloxacină şi pot varia ca severitate de la diaree uşoară până la colită care poate fi letală.

Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţi care prezintă diaree în timpul sau după utilizarea moxifloxacinei. Dacă diareea sau colita asociată antibioticelor este suspectată sau confirmată, trebuie întrerupt tratamentul curent cu medicamente antibacteriene, inclusiv moxifloxacină şi trebuie iniţiate imediat măsuri terapeutice adecvate. În plus, trebuie luate măsuri adecvate de control al infecţiei, pentru a reduce riscul de transmitere. Medicamentele anti-peristaltice sunt contraindicate la pacienţi care dezvoltă diaree gravă.

Pacienţi cu miastenie gravis

Avelox trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu miastenie gravis deoarece simptomele pot fi agravate.

Tendinita și ruptura de tendon (mai ales la nivelul tendonului lui Ahile, fără a se limita la acesta), uneori bilaterală, poate surveni în primele 48 ore de la inițierea tratamentului cu chinolone și fluorochinolone, apariția acestora fiind raportată chiar și timp de până la câteva luni de la oprirea tratamentului (vezi pct. 4.3 și 4.8). Riscul de tendinită și ruptură de tendon este crescut la pacienții vârstnici, la pacienții cu insuficiență renală, la pacienții cu transplant de organ solid și la cei tratați concomitent cu corticosteroizi.

Prin urmare, utilizarea concomitentă de corticosteroizi trebuie evitată.

La primul semn de tendinită (de exemplu umflare însoțită de durere, inflamație), tratamentul cu moxifloxacină trebuie oprit și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Membrul (membrele) afectat(e) trebuie tratat(e) în mod corespunzător (de exemplu prin imobilizare). Nu trebuie utilizați corticosteroizi dacă apar semne de tendinopatie.

Anevrism aortic și disecție de aortă, regurgitare la nivelul valvei cardiace/ incompetență a valvei cardiace

Studiile epidemiologice raportează o creștere a riscului de anevrism și disecție de aortă, mai ales la pacienții vârstnici, și de regurgitare la nivelul valvei aortice si mitrale după administrarea de fluorochinolone S-au raportat cazuri de disecție și anevrisme de aortă, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace/ incompetență a uneia dintre valvele cardiace la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.8)

Prin urmare, fluorochinolonele trebuie utilizate doar după o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc și după luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice la pacienții cu antecedente heredocolaterale cunoscute de boală anevrismală ori de boală congenitală de valvă cardiacă sau la pacienții diagnosticați cu anevrism aortic și/sau disecție de aortă ori boală valvulară cardiacă sau în prezența altor factori de risc sau afecțiuni predispozante la

- atât a unui anevrism sau disecție de aortă, cât și a regurgitării la nivelul unei valve cardiace/ incompetenței unei valve cardiace (de exemplu, tulburări ale țesutului conjunctiv, precum sindrom

Marfan sau sindrom Ehlers-Danlos, sindrom Turner, boala Behcet, hipertensiune arterială, poliartrită reumatoidă Sau, în plus,

- anevrsim și disecție de aortă (de exemplu, tulburări vasculare, precum arterită Takayasu sau arterită cu celule gigante, ateroscleroză diagnosticată sau sindrom Sjögren) sau, în plus,

- regurgitare la nivelul unei valve cardiace/ incompetenței unei valve cardiace (de exemplu, endocardită infecțioasă).

De asemenea, riscul de disecție și anevrism de aortă, precum și de ruptură, poate fi crescut la pacienții tratați concomitent cu corticosteroizi cu administrare sistemică.

În caz de dureri abdominale, toracice sau dorsalgii apărute brusc, pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat unui medic dintr-un serviciu de urgență.

Pacienții trebuie instruiți să solicite imediat asistență medicală în caz de dispnee acută, palpitații cardiace nou apărute sau apariție a unui edem la nivelul abdomenului sau al extremitaților inferioare.

Pacienţii vârstnici cu tulburări renale trebuie să folosească cu precauţie moxifloxacină dacă nu pot susţine un aport lichidian adecvat, deoarece deshidratarea poate mări riscul de insuficienţă renală.

Dacă apar tulburări de vedere sau dacă apar orice reacţii care afectează ochiul, trebuie informat imediat oftalmologul (vezi pct. 4.7 şi 4.8).

Disglicemie

Ca în cazul tuturor fluorochinolonelor, au fost raporate la utilizarea moxifloxacinei modificări ale valorilor glucozei din sânge, incluzând atât hipoglicemie şi hiperglicemie (vezi pct. 4.8). La pacienţii trataţi cu moxifloxacină, disglicemia a apărut predominant la pacienţii diabetici vârstnici care primesc tratament concomitent cu un agent oral hipoglicemiant (de exemplu sulfoniluree) sau insulină. Au fost raportate cazuri de comă hipoglicemică. La pacienţii cu diabet zaharat se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.

La unii pacienţi chinolonele pot să determine reacţii de fotosensibilizare. Totuşi studiile au arătat că moxifloxacina prezintă un risc scăzut de apariţie a fotosensibilizării. Cu toate acestea, în timpul tratamentului cu moxifloxacină, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite expunerea la radiaţii UV şi/sau la lumina solară puternică şi timp îndelungat.

Pacienţi cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază

Pacienţii cu antecedente heredo-colaterale sau cu deficit de glucozo- 6-fosfatdehidrogenază sunt predispuşi la apariţia reacţiilor hemolitice în timpul tratamentului cu chinolone. De aceea, în cazul acestora moxifloxacina trebuie administrată cu precauţie.

Soluţia perfuzabilă de moxifloxacină este doar pentru administrare intravenoasă. Administrarea intraarterială trebuie evitată deoarece studii preclinice au demonstrat inflamare tisulară peri-arterială după administrarea pe această cale.

Nu a fost stabilită eficacitatea moxifloxacinei în tratamentul arsurilor grave, fasciitelor, infecţiilor piciorului diabetic asociate cu osteomielită.

Tratamentul cu moxifloxacină poate să determine rezultate fals negative în cazul culturilor de

Mycobacterium spp. prin suprimarea creşterii micobacteriilor, cauzând rezultate fals-negative ale probelor recoltate de la pacienţii care iau moxifloxacină.

Moxifloxacina nu este recomandată pentru tratamentul infecţiilor cu Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (SARM). În cazul infecţiilor suspectate sau confirmate datorită SARM trebuie iniţiat tratamentul cu un agent antibacterian corespunzător (vezi pct. 5.1).

Datorită reacţiilor adverse asupra cartilajelor animalelor tinere (vezi pct. 5.3), administrarea la copii şi adolescenţi < 18 ani este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Acest medicament conţine 787 mg (aproximativ 34 mmol) sodiu pe pungă/flacon de 250 ml soluţie perfuzabilă, echivalent cu 39,35% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Nu poate fi exclus un efect aditiv asupra prelungirii intervalului QT între moxifloxacină şi alte medicamente care pot prelungi intervalul QT. Acest efect poate induce un risc crescut de aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor. De aceea, administrarea concomitentă a moxifloxacinei cu oricare dintre următoarele medicamente este contraindicată (vezi de asemenea pct. 4.3):

- antiaritmice din clasa IA (de exemplu: chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)

- antiaritmice din clasa III (de exemplu: amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)

- antipsihotice (de exemplu, fenotiazine, pimozidă, sertindol, haloperidol, sultopridă)

- antidepresive triciclice

- anumite medicamente antimicrobiene (saquinavir, sparfloxacină, eritromicină intravenos, pentamidină antimalarice, îndeosebi halofantrină)

- anumite antihistaminice (terfenadină, astemizol, mizolastină)

- alte medicamente (cisapridă, vincamină intravenos, bepridil, difemanil).

Moxifloxacina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care iau medicamente care pot reduce nivelurile de potasiu (de exemplu, diureticele de ansă și de tip tiazidic, laxative și clisme [doze mari], corticosteroizi, amfotericină B) sau medicamente care sunt asociate cu bradicardie semnificativă clinic.

După administarea de doze repetate de moxifloxacină la voluntari sănătoşi Cmax a digoxinei a crescut cu aproximativ 30% la starea de echilibru, fără a afecta nivelul ASC sau minimele. Nu este necesară precauție pentru utilizarea cu digoxină.

În studiile efectuate la voluntari diabetici, administrarea concomitentă de moxifloxacină orală cu glibenclamidă a dus la o scădere cu aproximativ 21% a concentrațiilor plasmatice maxime ale glibenclamidei. Combinația de glibenclamidă și moxifloxacină ar putea duce teoretic la o hiperglicemie ușoară și tranzitorie. Cu toate acestea, modificările farmacocinetice observate pentru glibenclamidă nu au avut ca rezultat modificări ale parametrilor farmacodinamici (glucoză din sânge, insulină). Prin urmare, nu a fost observată nicio interacțiune relevantă clinic între moxifloxacină și glibenclamidă.

A fost raportat un mare număr de cazuri demonstrând o creştere a activităţii anticoagulantelor orale la pacienţii cărora li s-au administrat medicamente antibacteriene, în special fluorochinolone, macrolide, tetracicline, cotrimoxazol şi anumite cefalosporine. Factorii de risc par a fi afecţiunile infecţioase şi inflamatorii, vârsta şi starea generală a pacientului.

În aceste condiții, este dificil de evaluat dacă infecţia sau tratamentul determină modificări ale INR (International Normalised Ratio). O măsură de precauţie este monitorizarea mai frecventă a INR. Dacă este necesar, dozarea anticoagulantului oral trebuie să fie ajustată corespunzător.

Studiile clinice nu au arătat interacțiuni în urma administrării concomitente de moxifloxacină cu: ranitidină, probenecid, contraceptive orale, suplimente de calciu, morfină administrată parenteral, teofilină, ciclosporină sau itraconazol.

Studiile in vitro cu enzime umane citocrom P450 au susținut aceste constatări. Având în vedere aceste rezultate, este puțin probabilă o interacțiune metabolică prin enzimele citocromului P450.

Moxifloxacina nu are interacţiuni semnificative clinic cu alimentele, incluzând produsele lactate.

Siguranţa administrării moxifloxacinei la gravide nu a fost stabilită. Studii la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om. Datorită riscului experimental de afectare a cartilajelor articulaţiilor de susţinere la animalele imature de către fluorochinolone şi afectări reversibile ale cartilajelor de creştere la copii trataţi cu unele fluorochinolone, moxifloxacina nu trebuie administrată la gravide (vezi pct. 4.3).

Nu sunt disponibile date referitoare la femeile care alăptează. Date pre-clinice indică faptul că mici cantităţi de moxifloxacină sunt secretate în laptele matern. În absenţa datelor obţinute la oameni şi datorită riscului experimental de afectare a cartilajelor articulaţiilor de susţinere la animalele imature de către fluorochinolone, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu moxifloxacină (vezi pct. 4.3).

Studii la animale nu au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu au fost efectuate studii privind efectele moxifloxacinei asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje. Totuşi, fluorochinolonele incluzând moxifloxacina pot să determine o scădere a capacităţii pacientului de a conduce vehicule sau de a manevra utilaje, datorită reacţiilor adverse de la nivelul SNC (de exemplu, ameţeli, pierderea acută tranzitorie a vederii vezi pct. 4.8) sau pierderi acute şi de scurtă durată a conştienţei (sincope, vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să observe cum reacţionează la administrarea moxifloxacinei înainte de a conduce vehicule şi a manevra utilaje.

Reacțiile adverse observate în studiile clinice și provenite din rapoartele de după punerea pe piață, cu moxifloxacină 400 mg pe zi cu administrare intravenoasă sau orală (doar administrare intravenoasă, administrare secvențială [IV/orală] și administrare orală) în funcție de frecvență sunt listate mai jos:

În afară de greaţă şi diaree, toate reacţiile adverse au fost observate cu o frecvenţă mai mică de 3%

În cadrul fiecărei grupe de frecvențe, reacțiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescătoare a gravității.

Frecvenţele sunt definite după cum urmează:

- frecvente (≥1/100 şi <1/10)

- mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi <1/100)

- rare (≥1/10.000 şi <1/10.00)

- foarte rare (<1/10.000)

- necunoscută

Clasificarea Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Necunoscută pe organe, aparate şi sisteme

Infecţii şi Suprainfecţii infestări determinate de bacterii rezistente sau fungi, cum sunt: candidoze orale şi vaginale

Tulburări Anemie Valori crescute hematologice Leucopenie ale protrombinei şi limfatice Neutropenie/INR scăzut

Trombocitopenie Agranulocitiză

Trombocitemie

Eozinofilie Pancitopenie

Timp de protrombină prelungit/INR crescut

Tulburări ale Reacţie alergică (vezi Reacţie anafilactică sistemului pct. 4.4) incluzând foarte rar imunitar șoc care poate pune viața în pericol (vezi pct. 4.4)

Edem alergic /angioedem (incluzând edem laringian care poate pune viața în pericol, vezi pct. 4.4)

Tulburări Sindromul endocrine secreției inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH)

Tulburări Hiperlipidemie Hiperglicemie Hipoglicemie metabolice şi Hiperuricemie Comă de nutriţie hipoglicemică

Tulburări Reacţii anxioase Labilitate Depersonalizare psihice* Hiperactivitate emoţională Reacţii psihotice psihomotorie/agitaţie Depresie (în cazuri (poate să ajungă foarte rare, poate să la comportament ajungă la de comportament de autoagresiune, autoagresiune, precum idei precum idei suicidare sau suicidare sau încercări de încercări de suicid, suicid, vezi pct. vezi pct. 4.4) 4.4)

Delir

Clasificarea Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Necunoscută pe organe, aparate şi sisteme

Tulburări ale Cefalee Parestezii şi disestezii Hipoestezie Hiperestezie sistemului Ameţeli Tulburări ale gustului Tulburări ale nervos* (incluzând ageuzie în mirosului cazuri foarte rare) (incluzând

Confuzie şi anosmie) dezorientare Coşmaruri

Tulburări ale Tulburări de somnului coordonare (predominant (incluzând tulburări insomnie) de mers, în special

Tremor determinate de

Vertij ameţeli sau vertij,

Somnolenţă Convulsii inclusiv de tip grand mal (vezi pct. 4.4)

Tulburări ale atenţiei

Tulburări de vorbire

Neuropatie periferică şi polineuropatie

Tulburări Tulburări de vedere Fotofobie Pierdere oculare* incluzând diplopie şi tranzitorie a vedere înceţoşată (în vederii (în special în timpul special în timpul reacţiilor adverse de reacţiilor la nivelul SNC, vezi adverse de la pct. 4.4) nivelul SNC), vezi pct. 4.4

Uveită și defecte de transiluminare bilaterală acută a irisului (vezi pct. 4.4)

Tulburări Tinitus acustice şi Afectarea auzului vestibulare* inclusiv surditate (de opbicei reversibilă)

Tulburări Prelungirea Prelungirea Tahiaritmii Aritmii

Cardiace** intervalului QT intervalului QT (vezi ventriculare nespecifice la pacienţii cu pct. 4.4) Sincopă (de Torsada hipokaliemie Palpitaţii exemplu pierderea vârfurilor (vezi (vezi pct. 4.3 și Tahicardie acută şi de scurtă pct. 4.4) 4.4) Fibrilaţie atrială durată a Stop cardiac

Angina pectorală conştienţei) (vezi pct. 4.4)

Clasificarea Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Necunoscută pe organe, aparate şi sisteme

Tulburări Vasodilatație Hipertensiune Vasculită vasculare** arterială

Tulburări Dispnee (incluzând respiratorii, dispneea din astmul toracice şi bronşic) mediastinale

Tulburări Greaţă Anorexie Disfagie gastrointestin Vărsături Constipaţie Stomatită ale Dureri Dispepsie Colită asociată gastrointestinale Flatulenţă administrării şi abdominale Gastrită antibioticelor

Diaree Valori serice crescute (incluzând colita ale amilazelor pseudo-membranoasă, în cazuri foarte rare, asociată cu complicaţii care pot pune viaţa în pericol, vezi pct. 4.4)

Tulburări Valori serice Insuficienţă hepatică Icter Hepatită hepatobiliare crescute ale (incluzând creşterea Hepatită (în fulminantă care transaminazelor LDH) special, colestatică) poate evolua

Bilirubinemie spre insuficienţă crescută hepatică care

Valori serice crescute poate pune viaţa ale gama-glutamil- în pericol transferazei (inclusiv

Valori serice crescute cazuri letale, ale fosfatazei alcaline vezi pct. 4.4.)

Afecţiuni Prurit Reacţii buloase Pustuloza cutanate şi ale Rash de tip sindrom exantematică ţesutului Urticarie Stevens-Johnson generalizată subcutanat Piele uscată sau necroliză acută (AGEP) epidermică toxică (care poate pune viaţa în pericol, vezi pct. 4.4)

Tulburări Artralgie Tendinite (vezi pct. Ruptură de Rabdomioliză musculo- Mialgie 4.4) tendon (vezi pct. scheletice, ale Crampe musculare 4.4) ţesutului Spasme musculare Artrită conjunctiv şi Slăbiciune Rigiditate osos* musculară musculară

Exacerbarea simptomelor de miastenia gravis (vezi pct. 4.4)

Clasificarea Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Necunoscută pe organe, aparate şi sisteme

Tulburări Deshidratare Afectare renală renale şi ale (inclusiv creșteri căilor urinare ale BUN- Blood

Urea Nitrogen și ale creatininei)

Tulburări Reacţii la locul Stare generală de rău Edem generale şi la de injectare şi (predominant astenie nivelul locului perfuzare sau oboseală) de Dureri nespecifice administrare* (inclusiv dureri de spate, în piept, pelvine și ale extremităților)

Transpiraţie

Flebită la locul de injectare (tromboflebită)

*Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (până la luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează câteva, uneori mai multe aparate, sisteme și organe și simțuri, (inclusiv reacții precum tendinită, ruptură de tendon, artralgie, durere la nivelul extremităților, tulburări ale mersului, neuropatii asociate cu parestezie, depresie, oboseală, afectare a memoriei, tulburări ale somnului și afectare a auzului, vederii, gustului și mirosului), în asociere cu utilizarea chinolonelor și fluorochinolonelor, în unele cazuri indiferent de factorii de risc preexistenți (vezi pct. 4.4).

Tulburări cardiace, vasculare*

S-au raportat cazuri de disecție și anevrism de aortă, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace/ incompetență a uneia dintre valvele cardiace la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.4)

Următoarele reacţii adverse au o frecvenţă mai mare de apariţie la pacienţii cărora li se administrează moxifloxacină intravenos, cu sau fără tratament oral ulterior:

Frecvente: creşterea valorii serice a gama-glutamiltransferazei;

Mai puţin frecvente: tahiaritmii ventriculare, hipotensiune arterială, edem, colită asociată administrării antibioticelor (incluzând colita pseudo-membranoasă, în cazuri foarte rare, asociată cu complicaţii care pot pune viaţa în pericol, vezi pct. 4.4), convulsii incluzând convulsii de tip grand mal (vezi pct. 4.4), halucinaţii, afectare renală (incluzând creşterea valorilor serice ale ureei şi creatininei), insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).

Au fost cazuri foarte rare ale următoarelor reacţii adverse raportate după tratamentul cu alte fluorochinolone, care pot, de asemenea, să apară în timpul tratamentului cu moxifloxacină: tensiune intracraniană crescută (inclusiv pseudo tumor cerebri), hipernatriemie, hipercalcemie, anemie hemolitică, reacţii de fotosensibilizare (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Nu se recomandă contramăsuri specifice după supradozajul accidental. În caz de supradozaj, se recomandă tratament de susţinere, inclusiv măsurători EKG, din cauza posibilității de prelungire a intervalului QT.

Administrarea concomitentă de cărbune cu o doză orală sau intravenoasă de 400 mg moxifloxacină va reduce disponibilitatea sistemică a medicamentului cu mai mult de 80% sau respectiv 20%.

Administrarea cărbunelui activat la scurt timp după iniţierea absorbţiei poate fi utilă pentru prevenirea creşterii excesive a expunerii sistemice la moxifloxacină în cazurile de supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA14.

Moxifloxacina inhibă acţiunea topoizomerazei II (ADN-giraza şi topoizomerazei IV), care sunt necesare pentru replicarea, transcrierea şi refacerea ADN-ului bacterian.

Farmacodinamica/ Farmacocinetica

Fluorochinolonele prezintă o acţiune bactericidă dependentă de concentraţia plasmatică. Studiile farmacodinamice efectuate cu fluorochinolone în modelele de infecţii la animale şi în studiile clinice la om indică raporul ASC24/CMI determinant principal al eficacităţii.

Rezistenţa la fluorochinolone este dobândită prin mutaţii ale ADN girazei şi topoizomerazei IV.

Alte mecanisme ale rezistenţei bacteriene pot include supra-exprimarea pompelor de eflux, impermeabilitatea membranei și protecţia ADN girazei protein-mediată. Este posibilă rezistenţă încrucişată a moxifloxacinei cu alte fluorochinolone.

Acţiunea moxifloxacinei nu este afectată de mecanismul de rezistenţă care este specific medicamentelor antibacteriene din celelalte clase.

Niveluri critice

MIC clinic EUCAST și puncte de întrerupere a difuziei discului pentru moxifloxacină (01.01.2012):

Organism Susceptibil Rezistent

Staphylococcus spp. ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l  24 mm < 21 mm

S. pneumoniae ≤ 0,5 mg/l > 0.5 mg/l  22 mm < 22 mm

Streptococcus Groupele A, B, C, G ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l  18 mm < 15 mm

H. influenzae ≤ 0,5 mg/l > 0.5 mg/l  25 mm < 25 mm

M. catarrhalis ≤ 0,5 mg/l > 0.5 mg/l  23 mm < 23 mm

Enterobacteriaceae ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l  20 mm < 17 mm

Niveluri critice care nu sunt legate de ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l specii*

*Nivelurile critice care nu sunt legate de specii au fost determinate în principal pe baza datelor farmacocinetice/farmacodinamice și sunt independente de distribuțiile MIC ale speciilor specifice. Acestea sunt utilizate numai pentru specii cărora nu li s-a acordat un punct de întrerupere specific speciei și nu sunt utilizate cu specii unde criteriile interpretative rămân a fi stabilite.

Susceptibilitate microbiologică

Prevalența rezistenței dobândite poate varia geografic și cu timpul pentru specii selectate, iar informații locale referitoare la rezistență sunt de dorit, în special atunci când se tratează infecții severe. După cum este necesar, trebuie solicitate sfaturi de specialitate în cazul în care prevalența locală a rezistenței este în așa fel, încât utilitatea agentului în cel puțin unele tipuri de infecții să fie discutabilă.

Specii obișnuit sensibile

Micro-organisme aerobe gram-pozitive

Staphylococcus aureus*+

Streptococcus agalactiae (Grupa B)

Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus and S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes* (Grupa A)

Streptococcus viridans group (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Micro-organisme aerobe gram-negative

Acinetobacter baumanii

Haemophilus influenzae*

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Micro-organisme anaerobe

Prevotella spp. “Alte” micro-organisme

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae*

Speciile pentru care rezistența dobândită poate fi o problemă

Micro-organisme aerobe gram-pozitive

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium*

Micro-organisme aerobe gram-negative

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*#

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*#

Proteus mirabilis*

Micro-organisms anaerobe

Bacteroides fragilis*

Organisme rezistente în mod inerent

Micro-organisme aerobe gram-negative

Pseudomonas aeruginosa

*Activitatea a fost demonstrată satisfăcător în studiile clinice. +S. aureus rezistent la meticilină are o probabilitate mai mare de a prezenta rezistenţă la fluorochinolone. S-a raportat o rată de rezistenţă la moxifloxacină a S. aureus rezistent la meticilină > 50%. # Tulpinile producătoare de beta-lactamază sunt obişnuit rezistente la fluorochinolone.

După o oră de perfuzare intravenoasă a unei doze unice de 400 mg, au fost observate concentraţii plasmatice maxime de aproximativ 4,1 mg/l la sfârşitul perfuziei, corespunzând la o creştere medie de aproximativ 26% în comparaţie cu cele observate după administrarea orală (3,1 mg/ml). Valoarea ASC de aproximativ 39 mgoră/l după administrare intravenoasă este doar puţin mai mare decât cea observată după administrare orală (35 mgoră/l), în concordanţă cu biodisponibilitatea absolută de aproximativ 91%.

La pacienţi, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă sau sex în cazul administrării intravenoase a moxifloxacinei.

Farmacocinetica este lineară pentru intervalul 50-1200 mg în doză orală unică, până la 600 mg în doză intravenoasă unică şi până la 600 mg o dată pe zi timp de 10 zile.

Moxifloxacina este distribuită rapid în spaţiile extravasculare. La starea de echilibru, volumul de distribuţie (Vss) este de aproximativ 2 l/kg. Experimentele in vitro şi ex vivo au arătat o legare de proteine de aproximativ 40-42%, independent de concentraţia medicamentului. Moxifloxacina este legată îndeosebi de albumina serică.

Concentraţii maxime (medii geometrice) de 5,4 mg/kg şi 20,7 mg/l au fost atinse în mucoasa bronşică respectiv în lichidul care tapetează epiteliul alveolelor pulmonare, la 2,2 ore după administrarea unei doze orale. Concentraţia maximă corespunzătoare în macrofagele alveolare a fost de 56,7 mg/kg. A fost observată o concentraţie de 1,75 mg/l în lichidul vezicular, la 10 ore după administrarea unei doze intravenoase. În lichidul interstiţial au fost determinate profiluri ale concentraţiei în funcţie de timp, similare celor din plasmă, concentraţia maximă pentru fracţiunea nelegată a fost de 1 mg/l (medie geometrică) la aproximativ 1,8 ore după administrarea intravenoasă.

Moxifloxacina suferă biotransformare de fază II şi este excretată pe cale renală (aproximativ 40%) şi biliară/materii fecale (aproximativ 60%) ca medicament nemetabolizat precum şi sub forma unui compus sulfonic (M1) şi a unui glucuronid (M2). M1 şi M2 sunt singurii metaboliţi semnificativi la om, ambii fiind microbiologic inactivi.

În faza clinică I şi în studiile in vitro nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice metabolice cu alte medicamente aflate în faza I a biotransformării implicând şi enzimele citocromului P450. Nu sunt indicii ale metabolizării oxidative.

Moxifloxacina este eliminată din plasmă cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 12 ore.

Valoarea medie a clearance-ului total aparent după o doză de 400 mg este cuprinsă în intervalul 179-246 ml/min. După o doză de 400 mg administrată prin perfuzie intravenoasă, recuperarea din urină a medicamentului nemetabolizat a fost de aproximativ 22%, iar din materiile fecale de aproximativ 26%.

Recuperarea dozei (medicament nemetabolizat şi metaboliţi) a totalizat aproximativ 98% după administrarea intravenoasă a medicamentului. Clearance-ul renal este cuprins între 24 - 53 ml/min, sugerând o reabsorbţie tubulară parţială a medicamentului la nivel renal. Administrarea concomitentă a moxifloxacinei cu ranitidină sau probenecid nu au modificat clearance-ul renal al medicamentului.

Parametrii farmacocinetici ai moxifloxacinei nu sunt semnificativ modificaţi la pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv pentru un clearance al creatininei > 20ml/min/1,73m2). Când funcţia renală se deteriorează, concentraţia metabolitului M2 (glucuronid) creşte de până la 2,5 ori (la un clearance al creatininei < 30 ml/min/1,73 m2).

Pe baza studiilor de farmacocinetică efectuate până în prezent la pacienţii cu insuficienţă hepatică (Child-

Pugh A, B), nu se poate face o diferenţă clară a farmacocineticii moxifloxacinei la aceştia comparativ cu voluntarii sănătoşi. Insuficienţa hepatică a fost asociată cu o expunere plasmatică mai mare la metabolitul

M1, în timp ce expunerea la medicamentul nemetabolizat a fost comparabilă cu cea a voluntarilor sănătoşi.

Experienţa utilizării clinice a moxifloxacinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică este insuficientă.

În studii convenţionale cu administrare de doze repetate, moxifloxacina a demonstrat toxicitate hepatică şi hematologică la rozătoare şi nerozătoare. La maimuţe au fost observate efecte toxice asupra SNC. Aceste efecte au survenit după administrarea de doze mari de moxifloxacină sau după un tratament îndelungat.

La câine, dozele orale mari (≥ 60 mg/kg) au condus la concentraţii plasmatice ≥ 20 mg/l şi au determinat modificări ale electroretinogramei şi în cazuri izolate, atrofia retinei.

După administrare intravenoasă, datele privind toxicitatea sistemică au fost mai pronunţate atunci când moxifloxacina a fost administrată prin injectare in bolus (45 mg/kg), dar nu au fost observate când moxifloxacina (40 mg/kg) a fost administrată prin perfuzare lentă timp de 50 minute.

După injectarea intra-arterială au fost observate modificări inflamatorii implicând ţesutul moale peri-arterial, sugerând că administrarea intra-arterială a moxifloxacinei trebuie evitată.

Moxifloxacina a fost genotoxică în testele in vitro utilizând bacterii sau celule de la mamifere. Prin testele in vivo, nu s-a evidenţiat genotoxicitate chiar dacă s-au utilizat doze foarte mari de moxifloxacină.

Moxifloxacina a fost necarcinogenică, într-un studiu iniţiere/promovare la şobolan.

In vitro, moxifloxacina a demonstrat proprietăţi electrofiziologice cardiace care pot determina prelungirea intervalului QT chiar şi la concentraţii mari.

După administrarea intravenoasă a moxifloxacinei la câine (30 mg/kg perfuzate timp de 15 minute, 30 minute sau 60 minute) gradul prelungirii intervalului QT a fost determinat net de durata perfuzării, adică, cu cât este mai scurt timpul de perfuzare cu atât este mai pronunţată prelungirea intervalului QT. Nu s-a constatat o prelungire a intervalului QT când o doză de 30 mg/kg a fost perfuzată timp de 60 minute.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale (şobolani, iepuri şi maimuţe) arată că moxifloxacina traversează placenta. Studii la şobolani (per os şi intravenos) şi maimuţe (per os) nu au evidenţiat teratogenicitate sau afectare a fertilităţii după administrarea moxifloxacinei. O incidenţă uşor crescută a malformaţiilor vertebrelor şi coastelor a fost observată la fetuşii de iepure dar numai la o doză de 20 mg/kg i.v. care a fost asociată cu toxicitate maternă severă. A fost constatată o creştere a incidenţei avorturilor la maimuţe şi iepuri la concentraţiile plasmatice terapeutice la om.

Chinolonele, inclusiv moxifloxacina, sunt cunoscute ca fiind cauzatoare de leziuni la nivelul cartilajelor articulaţiilor majore diartrodiale la animalele imature.

Clorură de sodiu

Acid clorhidric 1N (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu 2N (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Următoarele soluţii sunt incompatibile cu soluţia perfuzabilă de moxifloxacină:

- soluţiile de clorură de sodiu 10% şi 20%

- soluţiile de hidrogenocarbonat de sodiu 4,2% şi 8,4%

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate în secţiunea 6.6.

Pentru punga din poliolefină: 3 ani

Pentru flacoane din sticlă: 5 ani

A se utiliza imediat după deschidere şi/sau diluare.

A nu se păstra la temperaturi sub 15ºC.

Pungi din poliolefina prevăzute cu dispozitiv de adaptare la perfuzor din polipropilenă sigilate individual în folie de aluminiu. Ambalaj de 250 ml disponibil în cutii din carton cu 5 sau 12 pungi.

Cutie din carton cu un flacon din sticlă transparentă (tip 2) închis cu dop de cauciuc clorobutilic sau bromobutilic. Flaconul de 250 ml este disponibil în cutii din carton a câte 1 flacon și în ambalaj multiplu (folie etichetată) de 5 cutii din carton a câte 1 flacon din sticlă.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acest medicament este destinat unei singure administrări. Orice cantitate rămasă neutilizată trebuie aruncată.

Soluţia perfuzabilă de moxifloxacină 400 mg/250 ml s-a dovedit compatibilă cu următoarele soluţii perfuzabile: apă pentru preparate injectabile, clorură de sodiu 0,9%, clorură de sodiu 1 molar, soluţie de glucoză 5%, 10% sau 40%, xilitol 20%, soluţie Ringer, soluţie cu lactat de sodiu (soluţie Hartmann, soluţie Ringer lactat).

Moxifloxacina soluţie perfuzabilă nu trebuie administrată concomitent cu alte medicamente.

Medicamentul nu trebuie utilizat dacă soluţia conţine particule vizibile sau este tulbure.

La temperaturi scăzute se poate produce precipitarea soluţiei perfuzabile, care se va redizolva la temperatura camerei. De aceea nu se recomandă păstrarea soluţiei perfuzabile la temperaturi sub 15 ˚C.

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 1 51373 Leverkusen

Germania

10653/2018/01-Cutie cu 5 pungi flexibile din poliolefină prevăzute cu dispozitiv de adaptare la perfuzor din polipropilenă, conţinând câte 250 ml soluţie perfuzabilă, sigilate individual în folie de aluminiu 10653/2018/02-Cutie cu 12 pungi flexibile din poliolefină prevăzute cu dispozitiv de adaptare la perfuzor din polipropilenă, conţinând câte 250 ml soluţie perfuzabilă, sigilate individual în folie de aluminiu 10653/2018/03-Cutie cu un flacon din sticlă conţinând 250 ml soluţie perfuzabilă, închis cu dop de cauciuc clorobutilic sau bromobutilic 10653/2018/04-Ambalaj multiplu (folie de plastic etichetată) cu 5 cutii din carton a câte 1 flacon din sticlă, conţinând 250 ml soluţie perfuzabilă, închis cu dop din cauciuc clorobutilic sau bromobutilic

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2018

Iunie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.