AVATERID DUO 0.5mg / 0.4mg capsule prospect medicament

Avaterid DUO 0,5 mg/0,4 mg capsule

Fiecare capsulă conține dutasteridă 0,5 mg și clorhidrat de tamsulosin 0,4 mg (echivalent cu tamsulosin 0,367 mg)

Fiecare capsulă conține urme de lecitină (care poate conține ulei de soia).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsule

Capsule oblongi, nr. 0, de aproximativ 21,4 x 7,4 mm, cu corp de culoare brună și capac portocaliu, având inscripționat “C001” cu cerneală neagră.

Fiecare capsulă conține dutasteridă într-o capsulă gelatinoasă moale, alungită, (aproximativ 16,5 x 6,5 mm) de culoare galben deschis, umplută cu lichid transparent și tamsulosin sub formă de pelete cu eliberare modificată de culoare albă până la aproape albă.

Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP), menținute sub control la pacienții tratați cu monoterapie simultană cu dutasteridă și tamsulosin.

Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii cu simptome moderate până la severe de HBP.

Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice, vezi pct. 5.1.

Doze pentru adulți (inclusiv vârstnici)

Doza recomandată de Avaterid DUO este o capsulă (0,5 mg/0,4 mg) în doză unică zilnică.

Avaterid DUO este utilizat pentru a înlocui administrarea concomitentă de dutasteridă şi clorhidrat de tamsulosin din cadrul schemei duble de tratament curente pentru simplificarea tratamentului.

Nu a fost studiat efectul insuficienței renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienții cu insuficiență renală nu se preconizează ajustarea dozelor pentru Avaterid DUO sau pentru monoterapie (vezi pct. 4.4 și 5.2)

Insuficiența hepatică

Efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteride nu a fost studiat, astfel încât trebuie utilizată cu prudență la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată pentru monoterapia cu tamsulosin. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, utilizarea Avaterid

DUO sau ca monoterapii este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Nu există nicio utilizare relevantă pentru dutasteridă şi tamsulosin la copii și adolescenți.

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea dutasteridei și tamsulosin la copii și adolescenți cu vârsta <18 ani, .

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1.

Pacienţii trebuie sfătuiți să administreze capsulele cu aproximativ 30 de minute după aceeaşi masă, în fiecare zi. Capsulele trebuie înghiţite întregi şi nu mestecate sau deschise deoarece acest lucru interferează cu eliberarea modificată a tamsulosin. Contactul cu conţinutul capsulei de dutasteridă din interiorul capsulei poate determina iritaţie a mucoasei orofaringiene.

Avaterid DUO este contraindicat la:

- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6)

- pacienţi cu hipersensibilitate la dutasteridă, alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, tamsulosin (incluzând angioedem indus de tamsulosin), soia, arahide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- pacienţi cu antecedente de hipotensiune arterială ortostatică

- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

Tratamentul asociat trebuie prescris după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza potenţialului crescut de apariţie a reacţiilor adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost luate în considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia.

Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt

Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) care a durat 4 ani, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat a investigat efectul a 0,5 mg dutasteridă administrate zilnic la pacienții cu risc crescut de cancer de prostată (incluzând bărbați cu vârsta cuprinsă între 50 și 75 de ani cu niveluri

PSA de 2,5 până la 10 ng/ml și cu rezultate negative ale biopsiei la prostată, realizată cu 6 luni înainte de înrolarea în studiu) comparativ cu placebo. Rezultatele acestui studiu au evidențiat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 - 10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă (n=29, 0,9%) comparativ cu placebo (n=19, 0,6%). Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmul de prostată cu grad înalt. Bărbaţii cărora li se administrează Avaterid DUO trebuie evaluaţi în mod regulat pentru riscul de apariţie a neoplasmului de prostată (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra antigenului specific prostatic (PSA)

Concentraţia plasmatică a antigenului specific prostatic (PSA) reprezintă o componentă importantă în cadrul screening-ului pentru depistarea neoplasmului de prostată. Dutasterida determină scăderea concentraţiei plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.

După administrarea monoterapiei cu dutasteridă, pacienților cărora li se administrează Avaterid DUO trebuie să li se stabilească o nouă limită a valorilor PSA după 6 luni de tratament. Este recomandat să se monitorizeze valorile PSA în mod regulat. Ca și în monoterapia cu dutasteridă, orice creștere confirmată de la cel mai mic nivel PSA în timpul tratamentului cu Avaterid DUO poate semnala prezența cancerului de prostată sau noncomplianța la terapia cu Avaterid DUO și trebuie evaluate cu atenție chiar dacă aceste valori sunt încă în intervalul normal pentru bărbaţi care nu iau un inhibitor de 5-alfa reductază (vezi pct. 5.1). În scopul interpretării valorilor PSA ale unui pacient care ia Avaterid

DUO, trebuie comparate valorile anterioare ale PSA.

Tratamentul cu Avaterid DUO nu interferă cu utilizarea PSA ca instrument ajutător în diagnosticarea neoplasmului de prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială.

Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de 6 luni de la întreruperea tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa dutasteridei. La bărbaţii la care se administrează Avaterid DUO, dacă medicii aleg evaluarea fracţiei libere a PSA în cadrul screening-ului de depistare a neoplasmului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.

După recomandarea monoterapiei cu dutasteridă și tamsulosin, tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru neoplasmul de prostată, trebuie efectuate pacienţilor înainte de începerea tratamentului cu

Avaterid DUO şi periodic după aceea.

Insuficiența cardiacă

În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compus al evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost mai mare în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu un antagonist alfa1-adrenergic, în principal tamsulosin, comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat această asociere. Cu toate acestea, incidenţa insuficienţei cardiace în aceste studii a fost mai scăzută în toate grupurile tratate în mod activ, comparativ cu grupul placebo, iar alte date disponibile pentru dutasteridă şi blocante alfa nu susţin o concluzie privind creşterea riscului cardiovascular (vezi pct. 5.1).

Ca şi în cazul altor antagonişti alfa1-adrenergici, poate apărea o reducere a tensiunii arteriale pe parcursul tratamentului cu tamsulosin, care rareori poate să ducă la apariţia sincopei. Pacienţii care încep tratamentul cu Avaterid DUO trebuie sfătuiţi să se aşeze sau să se întindă la primele semne ale hipotensiunii arteriale ortostatice (ameţeli, slăbiciune), până când simptomele se remit.

Sindromul de Iris Flasc Intraoperator

Sindromul de Iris Flasc Intraoperator (IFIS, o variantă de sindrom cu micşorare a pupilei) a fost observat în timpul intervenţiei chirurgicale pentru cataractă în cazul unor pacienţi trataţi anterior cu tamsulosin sau care utilizează tratament cu tamsulosin. IFIS poate creşte riscul complicaţiilor la nivel ocular în timpul şi după intervenţia chirurgicală.

Întreruperea tratamentului cu tamsulosin cu 1-2 săptămâni înainte de operația de cataracta este considerată de ajutor, dar beneficiul şi durata de oprire a terapiei înainte de operația de cataractă nu au fost încă stabilite.

IFIS a fost raportat, de asemenea, la pacienții care au întrerupt administrarea tamsulosin pentru o perioadă mai lungă de timp, înaintea operației de cataractă.

Inițierea terapiei cu tamsulosin, la pacienții programați pentru operație de cataractă, nu este recomandată. În timpul evaluării preoperatorii, chirurgii care operează cataracta şi echipele de oftalmologie trebuie să ia în considerare dacă pacienţilor programaţi pentru intervenţia chirurgicală pentru cataractă li s-a administrat sau utilizează tratament cu Avaterid DUO, pentru a se asigura că vor avea la îndemână toate măsurile necesare pentru abordarea terapeutică a unui posibil IFIS în timpul intervenţiei.

Neoplasm de sân

Neoplasmul mamar a fost raportat la pacienții de sex masculin cărora li s-a administrat dutasteridă în timpul studiilor clinice și în perioada după punerea pe piață. Cu toate acestea, în studiile epidemiologice nu s-a evidențiat nicio creștere în riscul apariției cancerulului mamar la bărbați, după utilizarea inhibitorilor de 5-alfa reductază (vezi pct. 5.1). Medicii trebuie să instruiască pacienţii să raporteze imediat orice modificări la nivelul ţesutului mamar, cum este turgescenţa sânilor sau scurgeri ale mameloanelor.

Capsule care prezintă scurgeri

Dutasterida se absoarbe cutanat, ca urmare femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu capsulele care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează contactul cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.

Inhibitori ai izoenzimelor CYP3A4 şi CYP2D6

Tamsulosin nu este recomandat în combinație cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 sau la pacienții la care se cunoaște faptul că au un metabolism redus al izoenzimei CYP2D6.

Clorhidratul de tamsulosin nu este recomandat la pacienţii la care se administrează un inhibitor moderat și puternic al izoenzimei CYP3A4.

Tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min) trebuie abordat cu prudenţă, deoarece nu s-au efectuat studii la aceşti pacienţi.

Dutasterida nu a fost studiată la pacienţii cu boală hepatică. Se recomandă precauţie în cazul administrării Avaterid DUO la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).

Afirmaţiile următoare reflectă informaţiile disponibile pentru fiecare componentă în parte.

Dutasteridă

Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpul tratamentului cu dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea neoplasmului de prostată, vezi pct. 4.4.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei

Administrarea concomitentă cu CYP3A4 și/sau inhibitori ai glicoproteinei P:

Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această metabolizare este catalizată de către izoenzimele CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii de interacţiune specifice cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 până la respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.

Administrarea concomitentă de lungă durată a dutasteridei cu inhibitori puternici ai izoenzimei

CYP3A4 (de exemplu ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrate pe cale orală) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu este probabilă inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei în cazul expunerilor crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul lung de înjumătăţire plasmatică prin eliminare poate fi prelungit suplimentar şi pot trece mai mult de 6 luni de tratament concomitent până la atingerea unei noi concentraţii plasmatice la starea de echilibru.

Administrarea a 12 g colestiramină cu o oră după o doză unică de 5 mg dutasteridă nu a influenţat farmacocinetica dutasteridei.

Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente

În cadrul unui studiu restrâns (n=24), cu durata de două săptămâni, efectuat pe voluntari sănătoşi, dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.

Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei sau digoxinei. Aceasta indică faptul că dutasterida nu inhibă/induce izoenzima CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interacţiune in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9,

CYP2C19 sau CYP3A4.

Tamsulosin

Nu au fost observate interacțiuni la administrarea concomitentă de tamsulosin cu atenolol, enalapril sau teofilină. Administrarea concomitentă de cimetidină determină o creștere a concentrației plasmatice a tamsulosin, în timp ce furosemid determină o scădere, dar pe măsură ce nivelurile rămân în intervalul normal, dozele nu trebuie ajustate.

In vitro, fracţia liberă de tamsulosin din plasma umană nu este modificată de diazepam, propranolol, triclormetiazidă, clormadinonă, amitriptilină, diclofenac, glibenclamidă sau simvastatină. Nici tamsulosinul nu modifică fracţia liberă de diazepam, propranolol, triclormetiazidă şi clormadinonă.

Cu toate acestea, diclofenacul și warfarina pot crește rata de eliminare pentru tamsulosin.

Administrarea concomitentă de tamsulosin cu inhibitori puternici ai CYP3A4 poate duce la o expunere crescută la clorhidratul de tamsulosin. Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin şi a ketoconazolului (un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4) a determinat o creştere a ASC și Cmax pentru clorhidratul de tamsulosin cu un factor de 2,8 și, respectiv 2,2.

Tamsulosin nu trebuie administrat concomitent cu inhibitorii puternici CYP3A4, în cazul pacienților metabolizatori lenți CYP2D6.

Clorhidratul de tamsulosin trebuie administrat cu atenție în asociere cu inhibitori puternici și moderați ai CYP3A4.

Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin cu paroxetină, un inhibitor puternic al

CYP2D6, au determinat o creștere a Cmax și ASC ale tamsulosin cu un factor de 1,3, respectiv 1,6, dar aceste creșteri nu sunt relevante din punct de vedere clinic.

Administrarea în paralel cu un alt antagonist al receptorilor adrenergici α1 ar putea avea efecte hipotensive.

Într-un studiu mic (N=24), realizat pe bărbați sănătoși, chinezi, tamsulosin (0,2 mg zilnic) nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dutasteridei. Nu au existat modificări vizibile asupra ASC și Cmax ale dutasteridei, în prezența sau în absența tamsulosin.

Este contraindicată administrarea Avaterid DUO la femei. Nu există studii pentru determinarea efectului Avaterid DUO asupra sarcinii, alăptării şi fertilităţii. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile din studiile efectuate cu fiecare componentă în parte (vezi pct. 5.3).

Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în dihidrotestosteron şi, în cazul administrării la o gravidă cu făt de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost regăsite în sperma pacienţilor la care s-a administrat dutasteridă. Nu se cunoaşte dacă un făt de sex masculin va fi afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc care este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).

Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate deveni gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui prezervativ.

Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.

La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida sau tamsulosinul se elimină în laptele matern.

Există raportări care indică faptul că administrarea de dutasteridă afectează caracteristicile spermei (reducere a numărului de spermatozoizi, a volumului seminal şi motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţii sănătoşi (vezi pct. 5.1). Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.

Efectele clorhidratului de tamsulosin asupra numărului de spermatozoizi sau a funcţiilor acestora nu au fost evaluate.

Nu este de așteptat ca tratamentul cu dutasteridă să interfere cu capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea de apariţie a simptomelor asociate hipotensiunii arteriale ortostatice, cum sunt ameţelile, atunci când utilizează tamsulosin.

Dutasterida în monoterapie

Aproximativ 19% din cei 2167 de pacienți la care s-a administrat dutasteridă în studiile clinice cu durata de 2 ani, controlate cu placebo, de fază III, au prezentat reacții adverse în primul an de tratament. Majoritatea evenimentelor au fost ușoare spre moderate și au apărut la nivelul sistemului reproducător. Nu s-a observat nicio modificare a profilului reacțiilor adverse pe parcursul a încă 2 ani în cadrul studiilor cu extensie deschisă.

Următorul tabel prezintă reacțiile adverse din studiile clinice controlate și din experiența după punerea pe piață. Evenimentele adverse listate din studiile clinice sunt evenimente asociate cu medicamentele investigate (cu incidență mai mare sau egală cu 1%) raportate cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu dutasteridă comparativ cu placebo în timpul primului an de tratament. Evenimentele adverse din experiența după punerea pe piață au fost identificate din rapoarte spontane după punerea pe piață; prin urmare incidența adevărată nu este cunoscută:

Frecvenţa reacţiilor adverse identificate în studiile clinice: frecvente ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100; rare ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare <1/10000, cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii în cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe.

Aparate, Frecvente Mai puțin Rare ≥1/10,000 Foarte rare Cu frecvență sisteme şi ≥1/100 și frecvente și <1/1,000 <1/10,000 necunoscută organe <1/10 ≥1/1,000 și (care nu poate fi <1/100 estimată din datele disponibile)

Tulburări Amețeală ale sistemului nervos

Tulburări Insuficiență cardiace cardiacă (termen compus)***

Tulburări Reacții alergice ale inclusiv sistemului erupții cutanate imunitar tranzitorii1, prurit1, urticarie1, edem localizat1; angioedem1

Tulburări Stare depresivă1psihiatrice

Afecţiuni Alopecie cutanate (începând cu şi ale pierderea ţesutului părului de pe subcutanat corp)1, hipertricoză1

Tulburări Impotență*, Durere testiculară1 ale libido modificat și inflamarea sistemului (scăzut)*,tulbur testiculelor1 reproducăt ări de or și ale ejaculare*, sânului tulburări de sân**

* Aceste evenimente adverse sexuale sunt asociate cu tratamentul cu tamsulosin și dutasteridă. Aceste reacții adverse pot persista după întreruperea tratamentului. Rolul dutasteridei în această persistență nu este cunoscut.

** Inclusiv sensibilitatea sânilor și mărirea sânilor

*** Insuficiență cardiacă compusă din insuficiență cardiacă congestivă, insuficiență cardiacă, insuficiență ventriculară stângă, insuficiență cardiacă acută, șoc cardiogen, insuficiență ventriculară acută stângă, insuficiență ventriculară acută dreaptă, insuficiență ventriculară dreaptă, insuficiență ventriculară, insuficiență cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă. 1 Date obținute după punerea pe piață

Tamsulosin în monoterapie

Aparate, Frecvente Mai puțin Rare ≥1/10,000 Foarte rare Cu frecvență sisteme şi ≥1/100 și frecvente și <1/1,000 <1/10,000 necunoscută organe <1/10 ≥1/1,000 și (care nu poate fi <1/100 estimată din datele disponibile)

Tulburări Amețeală Cefalee Sincopă ale sistemului nervos

Tulburări Sindromul de Iris oculare Flasc

Intraoperator1

Tulburări Palpitații Fibrilație atrială1, cardiace aritmii1, tahicardie1, dispnee1

Tulburări Hipotensiune vasculare arterială ortostatică

Tulburări Rinită respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări Constipație, gastro- diaree, intestinale greață vărsături

Afecţiuni Erupții cutanate Angioedem Sindrom cutanate tranzitorii, Stevens- şi ale prurit, Johnson ţesutului urticarie subcutanat

Tulburări Tulburări Priapism ale de ejaculare aparatului genital și sânului

Tulburări Astenie generale şi la nivelul locului de administrare 1 Date obținute după punerea pe piață

Dutasterida în asociere cu tamsulosin

Datele din studiul CombAT de 4 ani, care au comparat dutasterida 0,5 mg (n=1623) și tamsulosin 0,4 mg (n=1611) o dată pe zi, în monoterapie și în asociere (n=1610) au arătat că incidența oricărui medicament evaluat de către investigator a fost de 22%, 6%, 4% și 2% în cazul terapiei combinate cu dutasteridă/tamsulosin, 15%, 6%, 3% și 2% în cazul monoterapiei cu dutasteridă și 13%, 5%, 2% și 2% pentru monoterapia cu tamsulosin. Incidența crescută a evenimentelor adverse în grupul de terapie asociată în primul an de tratament a fost cauzată de incidența mai mare a tulburărilor la nivelul aparatului genital, în special tulburărilor de ejaculare, observate în acest grup.

Următoarele reacții adverse raportate la investigator au fost raportate cu o incidență mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în studiul CombAT; incidența acestor evenimente în cei patru ani de tratament este prezentată în tabelul de mai jos:

Aparate, Reacții Incidența în timpul perioadei de tratament (%) sisteme şi adverse organe Anul 1 Anul 2 Anul 3 Anul 4 Asocierea N=1610 N=1428 N=1283 N=1200 Dutasteridă N=1623 N=1464 N=1325 N=1200 Tamsulosin N=1611 N=1468 N=1281 N=1112

Tulburări ale Amețeală sistemului nervos Asocierea 1,4 0,1 <0,,2 Dutasteridă 0,7 0,1 <0,1 <0,1 Tamsulosin 1,3 0,4 <0,

Tulburări Insuficiență cardiace cardiacăb Asocierea 0,2 0,4 0,2 0,2 Dutasteridă <0,,1 <0, Tamsulosin 0,1 <0,,4 0,2

Tulburări ale Impotențăc aparatului genital și sânului Asocierea 6,3 1,8 0,9 0,4 Dutasteridă 5,,6 0,6 0,3 Tamsulosin 3,3 1,0 0,6 1,1 Libido modificat (scăzut)c Asocierea 5,3 0,8 0,2 0 Dutasteridă 3,8 1,0 0,2 0 Tamsulosin 2,5 0,7 0,2 <0,1 Tulburări de ejacularec* Asocierea 9,0 1,0 0,5 <0,1 Dutasteridă 1,5 0,5 0,2 0,3 Tamsulosin 2,7 0,5 0,2 0,3 Afecțiuni ale sânuluid Asocierea 2,,8 0,9 0,6 Dutasteridă 1,7 1,2 0,5 0.7 Tamsulosin 0,8 0,4 0,2 0 a Asociere: dutasteridă 0,5 mg o dată pe zi + tamsulosin 0,4 mg o dată pe zi b Insuficiență cardiacă compusă din insuficiență cardiacă congestivă, insuficiență cardiacă, insuficiență ventriculară stângă, insuficiență cardiacă acută, șoc cardiogen, insuficiență ventriculară acută stângă, insuficiență ventriculară acută dreaptă, insuficiență ventriculară, insuficiență cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă. c Aceste evenimente adverse sexuale sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (inclusiv monoterapia și combinația cu tamsulosin). Aceste reacții adverse pot persista după întreruperea tratamentului. Rolul dutasteridei în această persistență nu este cunoscut. d Include sensibilitatea la nivelul sânului și marirea sânilor.

* Include volumul scăzut al spermei.

ALTE DATE

Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 - 10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Nu s-a stabilit dacă rezultatele acestui studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii asociaţi studiului.

În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie adversă: neoplasm de sân la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Următoarele afirmații reflectă informațiile disponibile privind componentele individuale.

Dutasteridă

În cadrul studiilor efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică de dutasteridă de până la 40 mg pe zi (de 80 ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificative de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate zilnic doze de 5 mg, timp de 6 luni, fără să fie observate alte reacţii adverse decât cele observate la dozele terapeutice de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament adecvat simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Tamsulosin

Supradozajul cu tamsulosin poate avea ca rezultat efecte hipotensive severe. Cazurile de hipotensiune arterială severă au fost observate la diferite niveluri de supradozaj.

În caz de hipotensiune arterială acută care apare după supradoze, trebuie administrat un suport cardiovascular. Tensiunea arterială poate fi restabilită și ritmul cardiac readus la normal prin culcarea pacientului. Dacă acest lucru nu ajută, se administrează soluții de expansiune volemică, și atunci când este necesar, pot fi utilizate vasopresoarele. Funcția renală trebuie monitorizată și trebuie aplicate măsuri generale de susținere. Este puțin probabil ca dializa să fie de ajutor deoarece tamsulosinul se leagă foarte mult de proteinele plasmatice.

Măsuri, cum este provocarea vomei, pot fi luate în considerare pentru a împiedica absorbția. Atunci când sunt implicate cantități mari, se poate efectua lavaj gastric și se poate administra carbune activ și un laxativ osmotic, cum este sulfatul de sodiu.

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor alfa-adrenergici, codul ATC: G04CA52.

Avaterid DUO este o combinaţie între două medicamente: dutasteridă, un inhibitor al ambelor izoenzime ale 5-alfa reductazei (5 ARI) şi clorhidrat de tamsulosin, un antagonist al receptorilor adrenergici α1a şi α1d. Aceste medicamente au mecanisme de acţiune complementare, care ameliorează rapid simptomele, debitul urinar și reduc riscul retenţiei acute de urină (RUA) şi necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP.

Dutasterida inhibă atât tipul 1 cât şi tipul 2 al izoenzimelor 5-alfa reductazei, care sunt responsabile de conversia testosteronului în dihidrotestosteron (DHT). Tamsulosin se leagă selectiv și ireversibil de adenoreceptorul α1 postsinaptic, în particular, de subtipurile α1A și α1D. Acesta produce relaxarea mușchiului neted al prostatei și al uretrei.

Dutasterida

Efectele asupra DHT/Testosteron

Efectul dozelor zilnice de dutasteridă asupra reducerii DHT este dependent de doză și este observat în decurs de 1-2 săptămâni (85% și, respectiv, 90% reducere).

La pacienții cu HBP tratați cu dutasteridă 0,5 mg pe zi, scăderea mediană a DHT serică a fost de 94% la 1 an și de 93% la 2 ani, iar creșterea mediană a testosteronului seric a fost de 19% la ambii ani.

Efectele asupra volumului prostatei

S-au detectat reduceri semnificative ale volumului de prostată încă o lună după inițierea tratamentului, iar scăderile au continuat până în luna 24 (p <0,001). Dutasterida a condus la o reducere medie a volumului total de prostată de 23,6% (de la 54,9 ml la momentul inițial la 42,1 ml) în luna 12, comparativ cu o scădere medie de 0,5% (de la 54,0 ml la 53,7 ml) în grupul placebo. S-au înregistrat și reduceri semnificative (p <0,001) în volumul zonei de tranziție a prostatei încă o lună care continuă până în luna 24, cu o reducere medie a volumului zonei tranzitorii de prostată de 17,8% (de la 26,8 ml la momentul inițial la 21,4 ml) în grupul dutasteridă comparativ cu o creștere medie de 7,9% (de la 26,8 ml la 27,5 ml) în grupul placebo în luna 12. Reducerea volumului de prostată observată în primii 2 ani de tratament dublu-orb a fost menținută în timpul a încă 2 ani de studii cu extensie deschisă.

Reducerea dimensiunii prostatei conduce la ameliorarea simptomelor și la scăderea riscului de RUA și intervenții chirurgicale legate de HBP.

Dutasterida 0,5 mg/zi sau placebo a fost evaluată la 4325 subiecți de sex masculin cu simptome moderate până la severe ale HBP care au avut prostate ≥30 ml și o valoare PSA în intervalul 1,5 - 10 ng/ml în trei eficacități primare de 2 ani multicentric, multinațional, controlate cu placebo, studii dublu-orb.

Studiile au continuat apoi cu o extensie deschisă la 4 ani, toți pacienții rămânând în studiu, tratați cu dutasteridă la aceeași doză de 0,5 mg. 37% dintre pacienții inițial randomizați cu placebo și 40% dintre pacienții randomizați cu dutasteridă au rămas în studiu la 4 ani. Majoritatea (71%) dintre cei 2340 de subiecți din extinderea deschisă au completat cei doi ani suplimentari ai tratamentului.

Cei mai importanți parametri clinici de eficacitate au fost Indicele Simptomului Asociației Urologice

Americane (AUA-SI), fluxul urinar maxim (Qmax) și incidența retenției urinare acute și a intervenției chirurgicale legate de HBP.

AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte, referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35.

La momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament, grupul la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în timp ce grupul tratat cu dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte. Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul

AUA-SI în primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a menţinut şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Qmax (fluxul maxim urinar)

Iniţial, valoarea medie a Qmax a fost de aproximativ 10 ml/sec (valoare normală Qmax ≥ 15 ml/sec).

După unul şi doi ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8 respectiv 0,9 ml/sec, iar în cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7 respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24.

Creşterea debitului urinar maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a menţinut şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale

După 2 ani de tratament, incidenţa RUA a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducere a riscului cu 57%). Această diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (95% IÎ 30-73) trebuie trataţi timp de 2 ani pentru a evita un caz de RUA.

Incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP după 2 ani a fost de 4,1% în grupul la care s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducere a riscului cu 48%).

Această diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (95% IÎ: 33-109) trebuie trataţi timp de doi ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.

Distribuţia pilozităţii

În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific; cu toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa reductazei pot reduce căderea în exces a părului şi pot induce creşterea părului.

Funcţia tiroidiană

Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile TSH au fost variabile, intervalele medii ale TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida influenţează în mod negativ funcţia tiroidiană.

Neoplasmul de sân

În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374 pacienţi/an, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm de sân la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo.

În cadrul studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 17489 pacienţi/an şi o expunere la asocierea dutasteridă-tamsulosin de 5027 pacienţi/an, nu s-a raportat niciun caz de neoplasm de sân în niciunul dintre grupele de tratament.

Două studii de caz, studii epidemiologice efectuate pe o bază US (n = 339 cazuri de cancer de sân și n = 6780 controale), iar cealaltă într-o bază de date privind sănătatea din Marea Britanie (n = 398 și n = 3930 de controale) nu au arătat o creștere la riscul de a dezvolta cancer de sân masculin prin utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei (vezi pct. 4.4). Rezultatele primului studiu nu au identificat o asociere pozitivă pentru cancerul mamar de sex masculin (risc relativ pentru ≥ 1 an de utilizare înainte de diagnosticarea cancerului mamar, comparativ cu <1 an de utilizare: 0,70: 95% IÎ 0,34, 1,45). În cel de-al doilea studiu, raportul de probabilitate estimat pentru cancerul de sân asociat cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei comparativ cu neutilizarea a fost 1,08: 95% IÎ 0,62, 1,87).

În prezent, nu este clar dacă există o relaţie cauză-efect între apariţia neoplasmului de sân la pacienţii de sex masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.

Efecte asupra fertilităţii masculine

Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la voluntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23 la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului total de spermatozoizi, a volumului spermei şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă comparativ cu valoarea iniţială din grupul la care s-a administrat placebo.

Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate. După 24 de săptămâni de urmărire după tratament, în grupul de tratament cu dutasteridă valoarea medie procentuală a numărului total de spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasteridă au prezentat scăderi ale numărului de spermatozoizi mai mari de 90% comparativ cu valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.

Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt

Într-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de dutasteridă şi de placebo, efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecţi au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin puncţie pentru neoplasm de prostată (în principal specificate în protocol) pentru analizare în scopul determinării scorului Gleason. În studiu au fost diagnosticaţi cu neoplasm de prostată 1517 subiecţi. Majoritatea cazurilor de neoplasm de prostată detectabile prin biopsie în ambele grupuri de tratament au fost diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).

A fost o incidență mai mare a cazurilor de cancer de prostată cu scor Gleason 8-10 în grupul cu dutasteridă (n = 29, 0,9%) comparativ cu grupul placebo (n = 19, 0,6%) (p = 0,15). În anii 1-2, numărul subiecților cu cancer cu scor Gleason 8-10 a fost similar în grupul cu dutasteridă (n = 17, 0,5%) și grupul placebo (n = 18, 0,5%). În anii 3-4, au fost diagnosticate mai multe tipuri de cancer cu scor Gleason 8-10 în grupul cu dutasteridă (n = 12, 0,5%) comparativ cu grupul placebo (n = 1, <0,1%) (p = 0,0035). Nu există date disponibile privind efectul dutasteridei peste 4 ani la bărbații cu risc de cancer de prostată. Procentajul subiecților diagnosticați cu cancer cu scor Gleason 8-10 a fost consistent în toate perioadele de studiu (1-2 ani și 3-4) în grupul cu dutasteridă (0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul placebo procentul de subiecți diagnosticați cu cancer de tip

Gleason 8-10 au fost mai mici în decursul anilor 3-4 decât în anii 1-2 (<0,1% comparativ cu 0,5%, respectiv) (vezi pct. 4.4). Nu a existat nicio diferență în incidența cancerului cu scor Gleason 7-10 (p = 0,81).

Studiul suplimentar de 2 ani de urmărire a studiului REDUCE nu a identificat cazuri noi de cancer de prostată cu scor Gleason 8-10.

Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia nu a fost specificată în protocolul de studiu şi toate diagnosticele de neoplasm de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori, frecvența de apariţie a neoplasmului cu scor Gleason 8-10 a fost de (0,5%, n=8) în cazul tratamentului cu dutasteridă, (0,7%, n=11) în cazul tratamentului cu tamsulosin şi (0,3%, n=5) în cazul dutasteridei administrată concomitent cu tamsulosin.

Patru studii epidemiologice diferite, pe bază de populație (dintre care două se bazau pe o populație totală de 174895, una pe o populație de 13892 și una pe o populație de 38058) a arătat că utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei nu este asociată cu apariția cancerului de prostată de grad înalt, nici cu cancer de prostată sau mortalitate globală.

Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmul de prostată cu grad înalt.

Reacții adverse cardiace

Într-un studiu separat de 4 ani, efectuat pe 8231 bărbați cu vârsta cuprinsă între 50 și 75 de ani, cu o biopsie negativă prealabilă pentru cancerul de prostată și PSA inițială între 2,5 ng/ml și 10,0 ng/ml în cazul bărbaților cu vârsta cuprinsă între 50 și 60 de ani sau 3 ng/ml și 10,0 ng/ml în cazul bărbaților cu vârsta mai mare de 60 de ani) (studiul REDUCE), a existat o incidență mai mare a insuficienței cardiace cu termen compozit la subiecții care luau dutasteridă 0,5 mg o dată pe zi (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecții care au luat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză post-hoc a acestui studiu a arătat o incidență mai mare a insuficienței cardiace cu termen compozit la subiecții care luau concomitent dutasteridă și un blocant alfa (12/1152, 1,0%), comparativ cu subiecții cărora li s-a administrat dutasteridă și niciun blocant alfa (18/2953, 0,6%), placebo și un blocant alfa (1/1399, <0,1%) sau placebo și nici n blocant alfa (15/2727, 0,6%) (vezi pct. 4.4).

Într-o meta-analiză a studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo sau cu un comparator (n = 18,802), care au evaluat riscurile de apariție a evenimentelor cardiovasculare din cauza utilizării dutasteridei (comparativ cu martorii), nu s-a înregistrat o creștere semnificativă statistic a riscului de insuficiență cardiacă (RR 1,05; 95% IÎ 0,71, 1,57), infarct miocardic acut (RR 1,00; 95% IÎ 0,77, 1,30) sau accident vascular cerebral (RR 1,20; 95% IÎ 0,88; 1,64).

Dutasterida în asociere cu tamsulosin

Dutasteridă 0,5 mg/zi (n = 1623), tamsulosin 0,4 mg/zi (n = 1,611) sau combinația de 0,5 mg dutasteridă plus 0,4 mg tamsulosin (n = 1,610) au fost evaluate la subiecții cu simptome moderate până la severe de NPH care au avut prostate ≥30 ml și o valoare PSA în intervalul 1,5 - 10 ng/ml într-un studiu multicentric, multinațional, dublu-orb, paralel cu grupul (studiul CombAT). Aproximativ 53% dintre subiecți au avut expunere anterioară la tratamentul inhibitor al 5-alfa reductazei sau alfa-blocant. Criteriul de evaluare primar al eficacității în primii 2 ani de tratament a fost modificarea

Scorului Simptomului internațional al prostatei (IPSS), un instrument bazat pe AUA-SI cu 8 elemente, cu o întrebare suplimentară privind calitatea vieții. Criteriile de evaluare secundare ale eficacității la 2 ani au inclus debitul maxim de urină (Qmax) și volumul prostatei.

Combinația în doză fixă a atins semnificație pentru IPSS din luna 3, comparativ cu dutasterida și din luna 9, comparativ cu tamsulosin. Pentru combinația în doză fixă Qmax s-a obținut semnificație începând cu luna 6, în comparație cu dutasteridă și tamsulosin.

Criteriul de evaluare primar al eficacității la 4 ani de tratament a fost intervalul de timp până la primul eveniment de RUA sau intervenții chirurgicale legate de HBP. După 4 ani de tratament, terapia asociată a redus semnificativ statistic riscul de RUA sau de intervenție chirurgicală asociată cu HBP (65,8% reducere a riscului p <0,001 [95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu monoterapia cu tamsulosin. Incidența intervenției chirurgicale RUA sau HBP până în anul 4 a fost de 4,2% pentru terapia asociată și 11,9% pentru tamsulosin (p <0,001).

În comparație cu monoterapia cu dutasteridă, terapia combinată a redus riscul de a interveni chirurgical în RUA sau HBP cu 19,6% (p = 0,18 [95% IÎ -10,9% până la 41,7%]). Incidența RUA sau a intervenției chirurgicale asociate cu HBP până în anul 4 a fost de 4,2% pentru terapia asociată și 5,2% pentru dutasteridă.

Criteriile de evaluare secundare ale eficacității după 4 ani de tratament au inclus timp pentru progresia clinică (definită ca o combinație de: deteriorare IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente legate de HBP ale

RUA, incontinență, infecție a tractului urinar (UTI) și insuficiență renală), modificarea Scorului

Internaţional al Simptomelor Prostatei (IPSS), rata maximă de flux a urinei (Qmax) și volumul de prostată. Rezultate după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:

Parametru Momentul Administrare Dutasteridă Tamsulosin evaluării concomitentă

RUA sau Incidență în luna 4,2 5,2 11,9a necesitatea 48 intervenţiei chirurgicale pentru

HBP (%)

Progresia clinică* Luna 48 12,6 17,8b 21,5a (%)

IPSS (unități) [Valoarea iniţială] [16,6] [16,4] [16,4]

Luna 48 -6,3 -5,3b -3,8a (Modificare faţă de valoarea iniţială)

Qmax (mL/sec) [Valoarea iniţială] [10,9] [10,6] [10/7]

Luna 48 2,4 2,0 0,7a (Modificare faţă de valoarea iniţială)

Volumul prostatei [Valoarea iniţială] [54,7] [54,6] [55,8] (mL) Luna 48 -27,3 -28,0 +4,6a (Modificare procentuală faţă de valoarea iniţială)

Volumul zonei de [Valoarea iniţială] [27,7] [30,3] [30,5] tranziție a Luna 48 -17,9 -26,5 18,2a prostatei (mL)# (Modificare faţă de valoarea iniţială)

BHP Impact [Valoarea iniţială] [5,3] [5,3] [5,3]

Index (BII) Luna 48 -2,2 -1,8b -1,2a (unităţi) (Modificare faţă de valoarea iniţială)

IPSS Întrebarea 8 [Valoarea iniţială] [3,6] [3,6] [3,6] (starea de sănătate Luna 48 -1,5 -1,3b -1,1a raportată la HPB) (Modificare faţă (unităţi) de valoarea iniţială)

Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii ajustate.

* Evoluţia clinică a fost definită ca o combinaţie de: deteriorare IPSS cu ≥4 puncte, evenimente de

RUA corelate cu HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală. # Măsurat în situaţii selecţionate (13% din pacienţii randomizaţi).

a. Administrarea concomitentă atinge semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu tamsulosin la luna 48.

b. Administrarea concomitentă atinge semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu dutasteridă la luna 48.

Evenimente adverse cardiovasculare

Într-un studiu de 4 ani de tratament pentru HBP cu dutasteridă în asociere cu tamsulosin la 4844 bărbați (studiul CombAT), incidența insuficienței cardiace compuse în grupul de asociere (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul fiecărui grup cu administrare în monoterapie: dutasteridă, (4/1623, 0,2%) și tamsulosin (10/1611, 0,6%).

Efecte asupra funcției sexuale

Efectele asocierii dozei fixe dutasteridă-tamsulosină asupra funcției sexuale au fost evaluate într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la bărbații cu activitate sexuală cu HBP (n = 243 dutasteridă-tamsulosin, n = 246 placebo). O reducere semnificativă statistic (p <0,001) mai mare (înrăutățirea) în

Scorul de chestionar pentru sănătatea sexuală la bărbați (MSHQ) a fost observată la 12 luni în grupul cu administrarea combinației în doză fixă. Reducerea a fost legată, în principal, de o înrăutățire a domeniilor de ejaculare și de satisfacție generală, mai degrabă decât de domeniile de erecție. Aceste efecte nu au afectat studiul în ceea ce privește percepția participanților asupra asocierii, care a fost evaluată cu o satisfacție statistică semnificativă mai mare pe întreaga durată a studiului, comparativ cu placebo (p <0,05). În acest studiu, evenimentele adverse sexuale au apărut în timpul celor 12 luni de tratament și aproximativ jumătate dintre acestea s-au rezolvat în decurs de 6 luni după tratament.

Combinația în doză fixă dutasteridă-tamsulosin și monoterapia cu dutasteridă sunt cunoscute ca provocând reacții adverse ale funcției sexuale (vezi pct. 4.8).

După cum s-a observat și în alte studii clinice, incluzând studiile CombAT și REDUCE, incidența evenimentelor adverse ale funcției sexuale a scăzut în timp, cu continuarea terapiei.

Tamsulosin

Tamsulosinul creşte rata debitului urinar maxim. Tamsulosinul ameliorează obstrucţia prin relaxarea musculaturii netede de la nivelul prostatei şi uretrei, îmbunătăţind astfel simptomatologia legată de golirea vezicii urinare.

De asemenea, tamsulosinul ameliorează simptomele de umplere în cadrul cărora instabilitatea vezicii joacă un rol important. Aceste efecte asupra simptomelor de umplere şi de golire a vezicii se menţin pe parcursul tratamentului de lungă durată. Necesitatea tratamentului chirurgical sau cateterizării este semnificativ amânată. Antagoniştii alfa-1 adrenergici pot reduce tensiunea arterială prin reducerea rezistenţei periferice. În timpul studiilor cu tamsulosin nu a fost observată o reducere semnificativă clinic a tensiunii arteriale.

A fost efectuat un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, în funcție de doză, la copiii cu vezică neuropatică. Un total de 161 copii (cu vârsta cuprinsă între 2 și 16 ani) au fost randomizați și tratați cu 1 din 3 doze de tamsulosin (doză mică [0,001 până la 0,002 mg/kg], doză medie [0,002 până la 0,004 mg/kg], doză mare [0,004 până la 0,008 mg/kg]) sau placebo.

Criteriul de evaluare primar a fost numărul de pacienți care au scăzut presiunea de scurgere a detrusorului (LPP) la <40 cm H2O pe baza a două evaluări în aceeași zi. Criteriile de evaluare secundare au fost: Schimbări actuale și procentuale față de valoarea inițială a presiunii punctului de scurgere al detrusorului, ameliorarea sau stabilizarea hidronefrozei și hidroureterului și modificarea volumelor de urină obținute prin cateterizare și fluxul urinar la momentul cateterizării înregistrate în jurnalele de cateterizare. Nu s-a constatat o diferență semnificativă statistic între grupul placebo și oricare dintre cele 3 grupuri de doze tamsulosin, fie pentru criteriul de evaluare primar, fie pentru cel secundar. Nu a fost observat răspunsul la doză pentru niciun nivel de doză.

S-a demonstrat bioechivalența între dutasteridă-tamsulosin și administrarea concomitentă a capsulelor separate de dutasteridă și tamsulosin. Studiul de bioechivalență cu doză unică a fost efectuat atât în starea de repaus alimentar cât și post prandial.

Absorbția

Dutasteridă

După administrarea orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la concentrațiile plasmatice maxime ale dutasteridei este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este afectată de alimente.

Tamsulosin

Tamsulosin clorhidrat este absorbit din intestin și este aproape complet biodisponibil. Absorbția clorhidratului de tamsulosin este redusă printr-o masă recentă. Uniformitatea absorbției poate fi promovată de pacientul care ia întotdeauna medicamentul după aceeași masă. Tamsulosinul prezintă cinetică liniară.

În cazul administrării unei doze unice de tamsulosin după masă, concentraţiile plasmatice maxime de tamsulosin sunt atinse în aproximativ 6 ore, iar la starea de echilibru, care este atinsă în a cincea zi de administrări repetate, Cmax medie la starea de echilibru este cu aproximativ două treimi mai mare decât cea atinsă în cazul administrării unei doze unice. Cu toate că acest lucru a fost observat în cazul vârstnicilor, este de aşteptat ca aceeaşi constatare să fie valabilă şi în cazul pacienţilor mai tineri.

Există o variație considerabilă între pacienți în ceea ce privește concentrațiile plasmatice, atât după doze unice, cât și multiple.

Dutasteridă

Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (>99,5%). Ca urmare a administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (CSE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt obţinute după 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică zilnică.

Coeficientul de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.

Tamsulosin

La om, tamsulosinul se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este mic (de aproximativ 0,2 l/kg).

Dutasteridă

In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.

La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie 5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7% din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).

Tamsulosin

Tamsulosin are un efect de trecere primară scăzut, fiind metabolizat lent. Tamsulosin este prezent majoritar în plasmă sub formă de substanță activă nemodificată. Este metabolizat în ficat.

La șobolani, aproape că nu s-a observat nicio inducere a enzimelor hepatice microzomale cauzate de tamsulosin.

Rezultatele in vitro indică faptul că CYP3A4 și CYP2D6 sunt implicate în metabolizarea tamsulosin, precum și o participare minoră a altor izoenzime CYP. Inhibarea enzimelor metabolizante ale medicamentului hepatic poate duce la expunerea crescută la tamsulosin (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Niciunul dintre metaboliții nu este mai activ decât compusul original.

Dutasteridă

Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare paralele, una care este saturabilă la concentraţii semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă. La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie. Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare scurt, de 3 până la 9 zile.

La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3-5 săptămâni.

Tamsulosin

Tamsulosinul şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal în urină, 9% din substanța activă fiind eliminată sub formă nemodificată.

După o singură doză de 0,4 mg de tamsulosin administrată post prandial și în starea de echilibru a pacienților, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 10 ore, respectiv 13 ore.

Dutasteridă

După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36 voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu a fost diferit într-un mod semnificativ statistic la grupul cu vârsta cuprinsă între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârsta mai mare de 70 ani.

Dutasteridă

Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în urină, la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel încât nu se anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Insuficiența hepatică

Dutasteridă

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

Dutasterida şi clorhidratul de tamsulosin administrate separat au fost evaluate extensiv în teste de toxicitate la animale, iar rezultatele au fost concordante cu acţiunile farmacologice cunoscute ale inhibitorilor 5-alfa reductazei şi antagoniştilor alfa1-adrenergici. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile cu privire la fiecare componentă în parte.

Dutasteridă

La om, studiile actuale privind toxicitatea generală, genotoxicitatea şi carcinogenitatea nu au evidenţiat niciun risc special.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolanii masculi au demonstrat scăderea greutăţii prostatei şi a veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei).

Semnificaţia clinică a acestor modificări nu este cunoscută.

În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan şi iepure. La şobolanii femelă, după împerecherea cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, dutasterida a fost regăsită în sânge. În cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în spermă la om. Este puţin probabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ în urma distribuţiei dutasteridei din plasmă în spermă.

Tamsulosin

Studiile de toxicitate pe doză unică și repetată au fost efectuate la șoareci, șobolani și câini. În plus, s-au examinat toxicitatea asupra reproducerii la șobolani, carcinogenitatea la șoareci și șobolani și genotoxicitatea in vivo și in vitro.

Profilul general de toxicitate, așa cum este observat la doze mari de tamsulosin, este compatibil cu acțiunile farmacologice cunoscute ale antagonișilor receptorilor adrenergici alfa-1.

La niveluri foarte mari ale dozei, ECG a fost modificat la câini. Acest răspuns nu este considerat relevant din punct de vedere clinic. Tamsulosinul nu a prezentat proprietăți genotoxice relevante.

Au fost raportate incidențe crescute ale modificărilor proliferative ale glandelor mamare ale șobolanilor și șoarecilor femele. Aceste constatări, care sunt probabil mediate de hiperprolactinemie și care au apărut doar la doze mari, sunt considerate irelevante.

Capsulele moi de dutasteridă

Monocaprilat de propilenglicol, tipul II

Butilhidroxitoluen

Gelatină

Glicerol

Dioxid de titan (E171)

Peletele de tamsulosin

Copolimer acid metacilic-acrilat de etil (1:1) dispersie 30% (conține, de asemenea, laurisulfat de sodiu și polisorbat 80)

Celuloză microcristalină

Sebacat de dibutil

Polisorbat 80

Dioxid de siliciu coloidal hidratat

Stearat de calciu

Învelișul capsulei tari

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Gelatină

Cerneală neagră

Shellac

Oxid negru de fer (E172)

Soluție concentrată de amoniac

Hidroxid de potasiu

Nu este cazul.

2 ani

După prima deschidere a flaconului: 90 zile

A se păstra la temperaturi sub 25 .

Flacon din PEÎD de culoare albă cu capac alb de polipropilenă cu inel pentru asigurarea securității și capsulă cu desicant de silicagel.

Mărimi de ambalaj: 7, 30 și 90 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă scurgeri. Dacă se realizează un contact cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sandoz SRL

Str Livezeni Nr. 7A, Târgu Mureș, 540472

România

11101/2018/01-03

Noiembrie 2018

Noiembrie 2018