AVATERID 0.5mg capsule moi prospect medicament

Avaterid 0,5 mg capsule moi dutasteridă

Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg.

Fiecare capsulă conține lecitină (poate conţine ulei de soia).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule moi

Capsule moi din gelatină, alungite, opace, de culoare galbenă, fără marcaj imprimat, umplute cu un lichid uleios gălbui.

Dimensiunile capsulelor moi sunt: 19 ± 0,8 mm x 6,9 ± 0,4 mm

Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).

Scăderea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii cu simptome moderate până la severe de HBP.

Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice, vezi pct. 5.1.

Dutaserida poate fi administrată în monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa-blocant, tamsulosin (0,4 mg) (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Doza recomandată de dutasteridă este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral, zilnic, în priză unică.

Cu toate că o ameliorare poate fi observată încă dintr-un stadiu precoce, obţinerea răspunsului la tratament poate dura până la 6 luni. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.

Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu insuficienţă renală, nu se preconizează necesitatea ajustării dozelor (vezi pct. 5.2).

Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, prin urmare este necesară precauţie în administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Capsulele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul cu conţinutul capsulei poate determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente.

Dutasterida este contraindicată la:

- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).

- pacienţi cu hipersensibilitate la dutasteridă, la alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, soia, arahide sau la oricare dintre ceilalţi excipienţi. enumeraţi la pct. 6.1.

- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

Terapia asociată trebuie prescrisă după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza potenţialului crescut de apariţie a evenimentelor adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost luate în considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).

Evenimente adverse cardiovasculare:

În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit al evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost mai mare în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu un alfa-blocant, în principal tamsulosin, decât în cazul pacienţilor cărora nu li s-a administrat această asociere. Cu toate acestea, incidența insuficienței cardiace în aceste studii a fost mai scăzută în toate grupurile tratate activ în comparație cu grupul placebo. Alte date disponibile pentru dutasteridă sau alfa-blocante nu susțin o concluzie privind riscurile cardiovasculare crescute (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi depistarea cancerului de prostată

Tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru cancerul de prostată trebuie efectuate pacienţilor cu HBP înainte de începerea tratamentului cu dutasteridă şi periodic după aceea.

Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în cadrul screening-ului pentru depistarea cancerului de prostată. Dutasterida determină scăderea concentraţiei plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.

La pacienţii cărora li se administrează dutasteridă trebuie stabilită o nouă valoare iniţială a PSA după 6 luni de tratament cu dutasteridă. Ulterior, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor PSA. În timpul tratamentului cu dutasteridă, orice creştere confirmată de la cea mai scăzută concentraţie plasmatică a

PSA, poate semnala prezenţa cancerului de prostată (în special cancer cu grad înalt) sau lipsa complianţei la tratamentul cu dutasteridă şi trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă acele valori se regăsesc în intervalul normal de valori pentru bărbaţii la care nu se administrează tratament cu un inhibitor al 5-alfa reductazei (vezi pct. 5.1). În scopul interpretării unei valori a PSA pentru un pacient care este tratat cu dutasteridă, trebuie urmărite şi valorile anterioare ale PSA, pentru a fi comparate.

Tratamentul cu dutasteridă nu interferă cu utilizarea PSA ca instrument ajutător în diagnosticarea cancerului de prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială (vezi pct. 5.1).

Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de şase luni de la întreruperea tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa tratamentului cu dutasteridă. La bărbaţii la care se administrează dutasteridă, dacă medicii aleg utilizarea fracţiei libere a

PSA în depistarea cancerului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.

Cancer de prostată şi tumori cu grad înalt

Studiul REDUCE, un studiu multicentric cu durata de 4 ani, randomizat, dublu-orb, controlat placebo a investigat efectul dutesteridei în doză de 0,5 mg zilnic asupra pacienților cu risc ridicat de cancer de prostată (inclusiv bărbații cu vârsta între 50 și 75 ani, cu niveluri PSA de 2,5 până la 10 ng/ml și o biopsie de prostată negativă cu 6 luni înainte de înscrierea în studiu) în comparație cu placebo. Rezultatele acestui studiu au indicat o incidență mai mare a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8 - 10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă (n=29; 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19; 0,6%). Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi cancerul de prostată cu scor Gleason 8 - 10. Bărbaţii la care se administrează dutasteridă trebuie evaluaţi în mod regulat pentru riscul de apariţie a cancerului de prostată (vezi pct. 5.1).

Capsule care prezintă scurgeri

Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu capsulele care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată administrarea dutasteridei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).

Cancer mamar

Cancerul mamar a fost raportat la pacienţii de sex masculin la care s-a administrat dutasteridă în timpul studiilor clinice (vezi pct. 5.1) şi în perioada după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, studiile epidemiologice nu au arătat nicio creștere a riscului de dezvoltare a cancerului de sân masculin la utilizarea inhibitorilor enzimei 5-alfa reductaza (vezi pct. 5.1). Medicii trebuie să instruiască pacienţii să raporteze imediat orice modificări la nivelul ţesutului mamar, precum turgescenţa sânilor sau scurgeri la nivelul mameloanelor.

Avaterid 0,5 mg capsule moi conține lecitină de soia.

Acest medicament conține lecitină derivată din uleiul de soia. Dacă sunteți alergic la alune sau la soia, nu utilizați acest medicament (vezi pct. 4.3).

Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpul tratamentului cu dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea cancerului de prostată, vezi pct. 4.4.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4 şi/sau inhibitori ai glicoproteinei P:

Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această metabolizare este catalizată de către CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu inhibitorii potenţi ai CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 ori până la respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderaţi ai

CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.

Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai enzimei CYP3A4 (de exemplu ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol, administrate pe cale orală) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu se aşteaptă inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei la expuneri crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul de înjumătăţire plasmatică lung poate fi prelungit suplimentar şi până la atingerea unei noi concentraţii plasmatice la starea de echilibru pot să treacă mai mult de 6 luni de tratament concomitent.

Administrarea a 12 g colestiramină la o oră după utilizarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă nu a modificat farmacocinetica dutasteridei.

Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente

Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei şi digoxinei. Aceasta indică faptul că dutasterida nu inhibă/induce CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interacţiune efectuate in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 sau

În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni efectuat la voluntari sănătoşi, dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.

Este contraindicată administrarea dutasteridei la femei.

Există rapoarte care indică afectarea caracteristicilor spermei de către dutasteridă (scădere a numărului de spermatozoizi, a volumului seminal şi a motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi (vezi pct. 5.1).

Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.

Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în dihidrotestosteron şi, în cazul administrării la o gravidă al cărei făt este de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost regăsite în sperma subiecţilor cărora li s-au administrat dutasteridă 0,5 mg pe zi. Nu se cunoaşte dacă un făt de sex masculin va fi afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc care este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).

Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate fi gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui prezervativ.

Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.

La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida se excretă în laptele matern.

Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu dutasteridă să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

ADMINISTREAREA DE DUTASTERIDĂ ÎN MONOTERAPIE

În studiile clinice de fază III, placebo controlate, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi la care s-a administrat dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de tratament. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului reproducător. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul evenimentelor adverse în următorii 2 ani, în cadrul studiilor deschise extinse.

Următorul tabel arată reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului. Evenimentele adverse enumerate din cadrul studiilor clinice sunt evenimente pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului (cu incidenţă mai mare sau egală cu 1%) raportate cu incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu grupurile la care s-a administrat placebo, în decursul primului an de tratament.

Reacţiile adverse rezultate din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au provenit din raportările spontane după punerea pe piaţă a medicamentului; prin urmare, incidenţa reală a acestora nu este cunoscută: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100), rare (≥1/10000 până la <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme şi Reacţii adverse Incidenţă rezultată din studiile clinice organe Incidenţa în primul Incidenţa în timpul celui an de tratament de al doilea an de (n=2167) tratament (n=1744)

Tulburări ale Impotenţă* 6,0% 1,7% aparatului genital şi sânului Alterarea (scăderea) 3,7% 0,6% libidoului*

Tulburări de ejaculare*^ 1,8% 0,5%

Tulburări la nivelul 1,3% 1,3% sânilor+

Tulburări ale Reacţii alergice, inclusiv Incidenţă estimată din datele după punerea pe sistemului imunitar erupţie cutanată piaţă a medicamentului tranzitorie, prurit, urticarie, edem localizat şi Cu frecvenţă necunoscută angioedem

Tulburări psihice Stare de depresie Cu frecvenţă necunoscută

Afecţiuni cutanate şi Alopecie (în principal Mai puţin frecventă ale ţesutului căderea părului de pe subcutanat suprafaţa corpului), hipertricoză

Tulburări ale Durere şi tumefiere la Cu frecvenţă necunoscută aparatului genital şi nivelul testiculelor sânului

*Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând administrarea în monoterapie şi în asociere cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după încetarea tratamentului. Rolul dutasteridei în această persistenţă nu este cunoscut. ^ Inclusiv volumul de material seminal scăzut + include mărirea de volum a sânilor şi sensibilitate la nivelul sânilor

DUTASTERIDA ADMINISTRATĂ CONCOMITENT CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN

Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat utilizarea de dutasteridă în doză de 0,5 mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în monoterapie şi în asociere (n=1610), au arătat că incidenţa oricărui eveniment advers pe care investigatorul l-a considerat asociat medicamentului, în cadrul primului, celui de-al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%, 4% şi respectiv 2% pentru asocierea dutasteridă/tamsulosin, de 15%, 6%, 3% şi respectiv 2% pentru dutasteridă în monoterapie şi de 13%, 5%, 2% şi respectiv 2% pentru tamsulosin în monoterapie. Cea mai mare incidenţă a evenimentelor adverse, în cadrul terapiei asociate, în primul an de tratament, a fost determinată de incidenţa mai mare a tulburărilor la nivelul aparatului genital, în special tulburări de ejaculare, observate la acest grup.

Următoarele evenimente adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul studiului

CombAT; incidenţa acestor evenimente adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este prezentată în tabelul de mai jos:

Incidenţa pe durata perioadei de

Reacţii adverse tratament

Aparate, Anul 1 Anul 2 Anul 3 Anul 4 sisteme şi Administrare a (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200) organe concomitentă (n)

Dutasteridă (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)

Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)

Amețeli

Tulburări ale Administrare a 1,4% 0,1% <0,1% 0,2% sistemului concomitentă nervos Dutasteridă 0,7% 0,1% <0,1% <0,1%

Tamsulosin 1,3% 0,4% <0,1% 0%

Insuficienţă cardiacă (criteriu compozitb)

Tulburări Administrare a 0,2% 0,4% 0,2% 0,2% cardiace concomitentă

Dutasteridă <0,1% 0,1% <0,1% 0%

Tamsulosin 0,1% <0,1% 0,4% 0,2%

Tulburări ale Impotență c aparatului Administrare genital şi a 6,3% 1,8% 0,9% 0,4% concomitentă sânului, Dutasteridă 5,1% 1,6% 0,6% 0,3%

Tamsulosin 3,3% 1,0% 0,6% 1,1%

Alterarea (scăderea) libidouluic

Administrare 5,3% 0,8% 0,2% 0% concomitentăa

Dutasteridă 3,8% 1,0% 0,2% 0%

Tamsulosin 2,5% 0,7% 0,2% <0,1%

Tulburări de ejacularec^

Administrare a 9,0% 1,0% 0,5% <0,1% concomitentă

Dutasteridă 1,5% 0,5% 0,2% 0,3%

Tamsulosin 2,7% 0,5% 0,2% 0,3%

Tulburări la nivelul sânilord

Administrare a 2,1% 0,8% 0,9% 0,6% concomitentă

Dutasteridă 1,7% 1,2% 0,5% 0,7%

Tamsulosin 0,8% 0,4% 0,2% 0% a Administrare concomitentă = dutasteridă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în doză unică zilnică b Criteriul compozit de 'insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă ventriculară, insuficienţă cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă.

c Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând monoterapie şi combinaţie cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după încetarea tratamentului. Rolul dutasteridei în această persistenţă este necunoscut.

d Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor (ginecomastie).

^ Inclusiv volumul de material seminal scăzut.

ALTE DATE

Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8 - 10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Nu s-a stabilit dacă rezultatele acestui studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii asociaţi studiului.

În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie adversă: cancer mamar la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate, după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicaledin România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

În cadrul studiilor cu dutasteridă efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică de până la 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificative de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic, timp de 6 luni, fără să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: urologice; inhibitori ai testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04C B02

Dutasterida scade valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime, de tip 1 şi tip 2 ale 5 α-reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în DHT.

DUTASTERIDA ADMINISTRATĂ ÎN MONOTERAPIE

Efecte asupra DHT/Testosteronului:

Efectul dozelor zilnice de dutasteridă de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este observat într-un interval de 1-2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).

La pacienţii cu HBP trataţi cu 0,5 mg dutasteridă pe zi, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a DHT a fost de 94% la 1 an şi de 93% la doi ani şi creşterea medie a concentraţiei plasmatice a testosteronului a fost de 19% atât la 1 an, cât şi la doi ani de tratament.

Efecte asupra volumului prostatei

La o lună de la iniţierea tratamentului, au fost detectate scăderi semnificative ale volumului prostatei şi acestea au continuat până în luna 24 (p<0,001). Dutasterida a determinat o scădere medie a volumului total al prostatei de 23,6% (de la 54,9 ml iniţial, la 42,1 ml) în luna 12, comparativ cu o scădere medie de 0,5% (de la 54,0 ml la 53,7 ml) la grupul la care s-a administrat placebo. De asemenea, au apărut scăderi semnificative (p<0,001) ale volumului zonei tranziţionale a prostatei la o lună, continuând până în luna 24, cu o scădere medie a volumului zonei tranziţionale a prostatei de 17,8% (de la 26,8 ml iniţial, la 21,4 ml) la grupul tratat cu dutasteridă, comparativ cu o creştere medie de 7,9% (de la 26,8 ml la 27,5 ml) la grupul la care s-a administrat placebo, în luna 12. Scăderea volumului prostatei observată în decursul primilor 2 ani de tratament dublu-orb s-a menţinut şi pe parcursul a încă doi ani de studii extinse deschise. Scăderea dimensiunilor prostatei determină ameliorarea simptomelor şi scăderea riscului de RAU (retenţie acută de urină) sau a necesităţii intervenţiilor chirurgicale.

În trei studii de eficacitate principală, dublu-orb, placebo controlate, multinaţionale, multicentrice, cu durata de 2 ani, a fost evaluată administrarea de dutasteridă 0,5 mg pe zi sau placebo la 4325 pacienți de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei >30 ml şi valori ale PSA în intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-a administrat aceleaşi doze de dutasteridă de 0,5 mg. 37% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo - randomizaţi şi 40% dintre pacienţii trataţi cu dutasteridă - randomizaţi iniţial au rămas în studiu la 4 ani. Majoritatea (71%) din cei 2340 pacienți din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani până la sfârşitul studiului.

Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei Americane de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Qmax) şi incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.

AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament, grupul la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în timp ce grupul tratat cu dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte.

Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Debitul urinar maxim (Qmax):

Iniţial, valoarea medie a Qmax a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax>15 ml/sec). După unul şi doi ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo, debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8, respectiv 0,9 ml/sec şi în cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale

După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30-73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru a evita un caz de RAU.

După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 48%). Această diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de doi ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.

Distribuţia pilozităţii

În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific; cu toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa reductazei ar putea reduce pierderea părului şi ar putea induce creşterea părului.

Funcţia tiroidiană

Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Cu toate acestea, în timp ce valorile TSH au fost variabile, intervalele TSH medii (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic.

În toate studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida afectează funcţia tiroidiană.

Neoplasmul mamar

În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374 pacienţi-ani, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de bărbați cu neoplasm mamar la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În cadrul studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 17489 pacienţi-ani şi o expunere la asocierea dutasteridă-tamsulosin de 5027 pacienţi-ani, nu s-a raportat niciun caz de neoplasm mamar în niciunul dintre grupele de tratament.

Două studii epidemiologice caz-control, unul dintre acestea derulat pe o bază de date medicale din SUA (n=339 pacienţi cu neoplasm de sân şi n=6780 subiecţi-control) şi celălalt pe o bază de date medicale din

Marea Britanie (n=398 pacienţi cu neoplasm de sân şi n=3930 subiecţi-control) nu au relevat nicio creştere a riscului de apariţie a neoplasmului de sân la pacienţi de sex masculin în corelaţie cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei (vezi pct. 4.4.). Rezultatele primului studiu nu au arătat existenţa unei corelaţii pozitive pentru neoplasmul de sân la pacienţii de sex masculin (risc relativ pentru  1 an de utilizare înainte de diagnosticul de neoplasm de sân comparativ cu < 1 an de utilizare: 0,70: IÎ de 95% 0,34, 1,45). În cel de-al doilea studiu, raportul estimat al probabilităţilor pentru neoplasm de sân, corelat cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei, comparativ cu situaţia în care nu au fost utilizaţi, a fost de 1,08: IÎ 95%: 0,62, 1,87).

Nu a fost stabilită o relaţie cauză-efect între apariţia neoplasmului de sân la pacienţii de sex masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.

Efecte asupra fertilităţii masculine

Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la voluntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23 la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire după tratament. La 52 de săptămâni, scăderea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului total de spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă faţă de valoarea iniţială din grupul la care s-a administrat placebo.

Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost modificate. După 24 de săptămâni de urmărire după tratament, valoarea medie procentuală a numărului total de spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasteridă au avut scăderi mai mari de 90% faţă de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.

Dutasterida administrată concomitent cu alfa-blocantul tamsulosin

Într-un studiu randomizat dublu-orb, cu grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul CombAT), au fost evaluate administrarea de dutasteridă 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau asocierea dutasteridă 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale PSA în intervalul 1,5-10 ng/ml. Aproximativ 53 % dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5-alfa-reductază sau li se administrase tratament cu un alfa-blocant. Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament, a fost modificarea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate

Symptom Score-IPSS), un instrument de măsurare cu 8 întrebări, bazat pe AUA-SI, care include şi o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriilele secundare de eficacitate, la doi ani, au inclus debitul urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică la nivelul

Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score - IPSS) comparativ cu monoterapia cu dutasteridă din luna a treia şi comparativ cu monoterapia cu tamsulosin din luna a noua. Pentru Qmax terapia asociată a atins semnificaţie statistică comparativ atât cu monoterapia cu dutasteridă cât şi cu monoterapia cu tamsulosin din luna 6.

Criteriul principal de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de RAU sau de intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani de tratament, terapia asociată a redus semnificativ statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8% scădere a riscului p<0,001 [95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în monoterapie. Incidenţa

RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de 4,2% pentru terapia asociată şi de 11,9% pentru monoterapia cu tamsulosin (p<0,001). Comparativ cu monoterapia cu dutasteridă, terapia asociată a scăzut riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP cu 19,6 % (p=0,18 [95% IÎ - 10,9% până la 41,7%]). Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP în anul 4 a fost de 4,2% pentru terapia asociată şi de 5,2 % pentru monoterapia cu dutasteridă.

Criteriile secundare de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia clinică (definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU cauzate de HBP, incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificări ale

Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), debitul urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei. Rezultatele după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:

Parametrul Momentul evaluării Asocierea celor două Dutasteridă Tamsulosin medicamente Actavis

RAU sau intervenţie Incidenţa la Luna 48 4.2 5.2 11.9a chirurgicală pentru

HBP

Progresia clinică* (%) Luna 48 12.6 17.8b 21.5a

IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială] [16.6] [16.4] [16.4]

Luna 48 [modificare faţă de -6.3 -5.3b -3.8a valoarea iniţială]

Qmax (mL/sec) [Valoarea iniţială] [10.9] [10.6] [10.7]

Luna 48 [modificare faţă de 2.4 2.0 0.7a valoarea iniţială]

Volumul prostatei [Valoarea iniţială] [54.7] [54.6] [55.8] (ml) Luna 48 [modificare -27.3 -28.0 +4.6a procentuală faţă de valoarea iniţială]

Volumul zonei de [Valoarea iniţială] [27.7] [30.3] [30.5] tranziţie a prostatei Luna 48 [modificare -17.9 -26.5 18.2a (ml)# procentuală faţă de valoarea iniţială]

Indexul HBP (BPH [Valoarea iniţială] [5.3] [5.3] [5.3]

Impact Index-BII) Luna 48 [modificare faţă de -2.2 -1.8b -1.2a (unităţi) valoarea iniţială]

IPSS Întrebarea 8 [Valoarea iniţială] [3.6] [3.6] [3.6] (starea de sănătate Luna 48 [modificare faţă de -1.5 -1.3b -1.1a raportată la HBP) valoarea iniţială] (unităţi)

Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii ajustate.

* Progresia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorarea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală # Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)

a. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu tamsulosin la luna 48

b. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu dutasteridă la luna 48.

EVENIMENTE ADVERSE CARDIOVASCULARE:

Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrării dutasteridei în asociere cu tamsulosin la 4844 bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul grupului căruia i s-a administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul celorlalte grupuri cărora li s-a administrat monoterapie: dutasteridă (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin (10/1611, 0,6%).

Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg dutasteridă în doză unică zilnică (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecţii la care s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză post-hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii la care se administrează concomitent dutasteridă şi un alfa blocant (12/1152, 1,0%) comparativ cu subiecţii trataţi doar cu dutasteridă, fără administrare de alfa blocant (18/2953, 0,6%) sau faţă de cei la care s-a administrat placebo şi un alfa blocant (1/1399, <0,1%) sau cei la care s-a utilizat placebo, fără administrare de alfa blocant (15/2727, 0,6%) (vezi pct. 4.4).

În cadrul unei metaanalize a 12 studii clinice randomizate, controlate cu placebo sau cu agent comparator (n=18802) care a evaluat riscurile de apariţie a reacțiilor adverse cardiovasculare asociate cu utilizarea

Duagen (comparativ cu subiecţii-control), nu au fost identificate creşteri substanțiale, statistic semnificative ale riscului de insuficienţă cardiacă (RR 1,05; IÎ 95%: 0,71, 1,57), de infarct miocardic acut (RR 1,00; IÎ 95%: 0,77, 1,30) sau de accident vascular cerebral (RR 1,20; IÎ 95%: 0,88, 1,64).

Cancer de prostată şi tumori cu grad înalt

Într-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de dutasteridă şi de placebo, efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecţi au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin puncţie pentru cancer de prostată (în principal specificate în protocol) pentru analizare în scopul determinării scorului Gleason. În studiu au fost diagnosticaţi cu cancer de prostată 1517 subiecţi. Majoritatea cazurilor de cancer de prostată detectabile prin biopsie în ambele grupuri de tratament au fost diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).

În grupul tratat cu dutasteridă a fost observată o incidenţă mai mare a cancerelor de prostată cu scor

Gleason 8-10 (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15).

În anii 1-2 de studiu, numărul de subiecţi cu cancere scor Gleason 8-10 a fost similar în grupul tratat cu dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în grupul la care s-a administrat placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4 de studiu, au fost diagnosticate mai multe cazuri de cancer scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu dutasteridă (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=1,< 0,1%) (p=0,0035). Nu sunt disponibile date referitoare la bărbaţii cu risc de cancer de prostată trataţi cu dutasteridă pe o perioadă mai mare de 4 ani. Procentul de subiecţi diagnosticaţi cu cancere scor Gleason 8-10 a fost consistent în decursul perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 şi anii 3-4) în grupul tratat cu dutasteridă (0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul la care s-a administrat placebo, procentul de subiecţi diagnosticaţi cu cancere scor Gleason 8-10 a fost mai mic în anii 3-4 de studiu (<0,1%) decât în anii 1-2 de studiu (0,5%) (vezi pct. 4.4). Nu a fost observată nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa cancerelor cu scor

Gleason 7-10 (p=0,81).

Studiul de monitorizare pe o perioadă suplimentară de 2 ani a subiecţilor din studiul REDUCE nu a identificat cazuri noi de cancer de prostată cu scor Gleason 8-10.

Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia nu a fost specificată în protocolul de studiu şi toate diagnosticele de cancer de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori, incidenţele de apariţie ale cancerului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul terapiei cu dutasteridă, de 0,7% (n=11) în cazul terapiei cu tamsulosin şi de 0,3% (n=5) în cazul dutasteridei administrate în asociere cu tamsulosin.

Patru studii epidemiologice populaţionale diferite (dintre care două au fost efectuate pe un număr total de 174895 pacienţi, unul pe 13892 pacienţi şi altul pe 38058 pacienţi) au demonstrat că tratamentul cu inhibitori de 5-alfa reductază nu este asociat cu apariţia neoplasmului de prostată de grad înalt, cu apariţia neoplasmului de prostată în general şi nici cu creşterea mortalităţii generale.

Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi cancerul de prostată cu grad înalt.

Efecte asupra funcţiei sexuale:

Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo (n=243 dutasteridă - tamsulosin, n=246 placebo) la bărbaţi cu HBP, activi sexual au fost evaluate efectele combinaţiei dutasteridă - tamsulosin în doze fixe asupra funcţiei sexuale .

S-a observat o reducere mare, semnificativă statistic (p<0,001) (înrăutățire) a scorului obţinut în cadrul chestionarului pentru evaluarea sănătăţii sexuale la bărbaţi, la 12 luni, în grupul la care s-a administrat combinația dutaseridă - tamsulosin în doze fixe. Reducerea a fost mai degrabă legată de înrăutăţirea ejaculării şi a satisfacţiei generale, decât de erecţie.

Aceste efecte nu au afectat percepția participanților la studiu asupra combinației, care a fost evaluată cu o satisfacție semnificativ mai mare statistic pe toată durata studiului comparativ cu placebo (p <0,05). În acest studiu, efectele adverse sexuale au apărut în timpul celor 12 luni de tratament și aproximativ jumătate dintre acestea s-au rezolvat în decurs de 6 luni după tratament.

Administrarea concomitentă dutasteridă-tamsulosin şi monoterapia cu dutasteridă sunt cunoscute că provoacă efecte adverse la nivelul funcţiei sexuale (vezi pct.4.8).

După cum s-a observat şi în alte studii clinice, inclusiv CombAT şi REDUCE, incidenţa efectelor adverse legate de scăderea funcţiei sexuale scade în timp odată cu continuarea terapiei.

După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este influenţată de ingestia de alimente.

Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (>99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (CSE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt obţinute după aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică, zilnic.

Coeficientul de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.

In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.

La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie 5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7% din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).

Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare paralele, una care este saturabilă la concentraţii plasmatice semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă. La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie. Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică scurt, de 3 până la 9 zile.

La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3-5 săptămâni.

După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36 voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod semnificativ statistic la grupul cu vârste cuprinse între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârste mai mari de 70 ani.

Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în urină, la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel încât nu se anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un risc special.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat scăderea greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a acestor modificări nu este cunoscută.

În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolani şi iepuri. La şobolanii femele, după împerecherea cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge. În cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în spermă la om. Este improbabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ ca urmare a distribuţiei dutasteridei din plasmă în spermă.

Butilhidroxitoluen (E321)

Monocaprilocaprat de glicerol (tip I)

Gelatină

Glicerol

Dioxid de titan (E171),

Oxid galben de fier (E172),

Alte ingrediente:

Trigliceride cu lanț mediu

Lecitină (poate conţine ulei de soia) (E322)

Apă purificată

Nu este cazul

3 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se pǎstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Capsulele moi sunt ambalate în blistere opace din PVC-PVDC/Al, introduse în cutii de carton.

10, 30, 60 și 90 capsule moi

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă scurgeri.

Dacă se realizează un contact cu capsulele moi care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Sandoz S.R.L

Str. Livezeni nr. 7A, 540472

Târgu Mureș, România

13855/2021/01-02-03-04

Data primei autorizări - Ianuarie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Aprilie 2021

Aprilie 2021