ATOZET 10mg / 40mg comprimate filmate prospect medicament

ATOZET 10 mg/10 mg comprimate filmate

ATOZET 10 mg/20 mg comprimate filmate

ATOZET 10 mg/40 mg comprimate filmate

ATOZET 10 mg/80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține ezetimib 10 mg și atorvastatină 10, 20, 40 sau 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Fiecare comprimat filmat de 10 mg/10 mg conține lactoză 153 mg.

Fiecare comprimat filmat de 10 mg/20 mg conține lactoză 179 mg.

Fiecare comprimat filmat de 10 mg/40 mg conține lactoză 230 mg.

Fiecare comprimat filmat de 10 mg/80 mg conține lactoză 334 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimatul de 10 mg/10 mg: comprimat filmat, de culoare albă până la aproape albă, de forma unei capsule, biconvex, dimensiune de 12,74 mm x 5,10 mm, marcat cu '257” pe una dintre fețe

Comprimatul de 10 mg/20 mg: comprimat filmat, de culoare albă până la aproape albă, de forma unei capsule, biconvex, dimensiune de 14,48 mm x 5,79 mm, marcat cu '333” pe una dintre fețe

Comprimatul de 10 mg/40 mg: comprimat filmat, de culoare albă până la aproape albă, de forma unei capsule, biconvex, dimensiune de 16,38 mm x 6,27 mm, marcat cu '337” pe una dintre fețe

Comprimatul de 10 mg/80 mg: comprimat filmat, de culoare albă până la aproape albă, de forma unei capsule, biconvex, dimensiune de 19,05 mm x 7,94 mm, marcat cu '357” pe una dintre fețe

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

ATOZET este indicat pentru reducerea riscului evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 5.1) la pacienții cu boală coronariană (BC) și cu antecedente de sindrom coronarian acut (SCA), și care au fost sau nu tratați anterior cu o statină.

Hipercolesterolemie

ATOZET este indicat ca tratament adjuvant la regimul alimentar pentru adulții cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială sau non-familială) sau hiperlipidemie mixtă, atunci când este indicată folosirea unui medicament sub formă de combinație în doză fixă:

* pacienți care nu sunt controlați adecvat doar cu statină

* pacienți care se află deja în tratament cu statină și ezetimib

Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)

ATOZET este indicat ca tratament adjuvant la regimul alimentar la adulții cu HHoF. Pacienții pot primi de asemenea tratamente adiționale (de exemplu afereza lipoproteinelor de densitate mică [LDL]).

Hipercolesterolemie și/sau boală coronariană (cu antecedente de SCA)

Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar corespunzător de scădere a lipidelor și trebuie să continue acest regim în timpul tratamentului cu ATOZET.

Intervalul de doze pentru ATOZET este de la 10/10 mg/zi până la 10/80 mg/zi. Doza uzuală este de 10/10 mg o dată pe zi. Atunci când se începe tratamentul sau se ajustează doza trebuie luate în considerare valoarea colesterolului lipoproteinic cu densitate mică (LDL-colesterol) al pacientului, starea de risc pentru boală coronariană și răspunsul la tratamentul curent de scădere a colesterolului.

Doza de ATOZET trebuie individualizată pe baza eficacității cunoscute a dozelor de diferite concentrații ale ATOZET (vezi pct. 5.1, Tabelul 4) și a răspunsului la tratamentul curent de scădere a colesterolului.

Ajustarea dozei trebuie făcută la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.

Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)

Doza de ATOZET la pacienții cu HHoF este de la 10/10 la 10/80 mg zilnic. La acești pacienți ATOZET poate fi folosit ca tratament adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

Administrarea ATOZET trebuie să se realizeze fie 2 ore înainte sau 4 ore după administrarea de chelatori ai acizilor biliari.

La pacienții cărora li se administrează elbasvir/grazoprevir, medicamente antivirale pentru infecția cu hepatita C, concomitent cu ATOZET, doza de ATOZET nu trebuie să depășească 10/20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea ATOZET la copii nu au fost stabilite (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date.

ATOZET trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2).

ATOZET este contraindicat la pacienții cu afecțiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. (vezi pct. 5.2).

ATOZET se administrează pe cale orală. ATOZET poate fi administrat în doză unică în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Tratamentul cu ATOZET este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării și la femeile aflate în perioada fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

ATOZET este contraindicat la pacienții cu afecțiune hepatică activă sau creșteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN).

ATOZET este contraindicat la pacienții tratați cu glecaprevir/pibrentasvir, medicamente antivirale utilizate pentru tratamentul hepatitei C.

În cadrul experienţei acumulate după punerea pe piaţă a ezetimibului, au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză. Majoritatea pacienților care au dezvoltat rabdomioliză, au luat o statină concomitent cu ezetimib. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar în monoterapia cu ezetimib și foarte rar după adăugarea ezetimibului la alte medicamente cunoscute a fi asociate cu un risc ridicat de rabdomioliză.

ATOZET conține atorvastatină. Atorvastatina, ca și alți inhibitori ai HMG-CoA reductazei, în cazuri rare poate să afecteze musculatura scheletică și să cauzeze mialgie, miozită și miopatie, care pot progresa către rabdomioliză, o afecțiune care poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin creșterea semnificativă a valorii creatinfosfokinazei (CPK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie și mioglobinurie, care pot duce la insuficiență renală.

ATOZET trebuie prescris cu precauție la pacienții cu factori predispozanți pentru rabdomioliză. Valoarea

CPK trebuie măsurată înainte de inițierea tratamentului în următoarele situații:

* insuficiență renală,

* hipotiroidism,

* antecedente personale sau heredocolaterale de afecțiuni musculare ereditare,

* antecedente de toxicitate musculară ca urmare a administrării unei statine sau a unui fibrat,

* antecedente anterioare de boală hepatică și/sau în cazurile în care se consumă cantități substanțiale de alcool,

* la vârstnici (> 70 ani) trebuie luată în considerare necesitatea acestor măsurători în funcție de prezența altor factori predispozanți pentru rabdomioliză,

* situațiile în care pot apărea creșteri ale valorilor plasmatice, cum sunt interacțiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5) și la categoriile speciale de pacienți, cum sunt subpopulațiile genetice (vezi pct. 5.2).

În astfel de situații, riscul tratamentului trebuie analizat în relație cu posibilele beneficii și se recomandă monitorizarea clinică.

Dacă valorile CPK sunt crescute semnificativ (> 5 ori LSVN) la momentul inițial, tratamentul nu trebuie inițiat.

Creatinfosfokinaza (CPK) nu trebuie determinată după efectuarea unui efort fizic intens sau în prezența unei cauze alternative plauzibile de creștere a CPK, deoarece în aceste cazuri interpretarea valorilor va fi dificilă. Dacă valorile CPK sunt crescute semnificativ la momentul inițial (> 5 ori LSVN), valorile trebuie remăsurate la 5-7 zile pentru a confirma rezultatele.

* Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat durerea musculară, crampele musculare sau slăbiciunea musculară, mai ales dacă se asociază cu stare de rău sau febră sau dacă semnele și simptomele musculare persistă și după întreruperea tratamentului cu ATOZET.

* Dacă aceste simptome apar în timp ce pacientul se află sub tratament cu ATOZET, atunci trebuie măsurate valorile CPK. Dacă valorile CPK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul trebuie oprit.

* Dacă simptomele musculare sunt severe și produc disconfort, chiar dacă valorile CPK sunt crescute ≤ 5 ori LSVN, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

* Dacă simptomele se remit, iar valorile CPK revin la normal, atunci reintroducerea ATOZET sau introducerea altui medicament care conține statină trebuie efectuată cu doza cea mai mică și sub monitorizare atentă.

* Tratamentul cu ATOZET trebuie întrerupt dacă apar creșteri semnificative din punct de vedere clinic ale valorilor CPK (> 10 ori LSVN) sau dacă rabdomioliza este diagnosticată sau suspectată.

* Au fost raportate foarte rar cazuri de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu unele statine. MNMI se caracterizează clinic prin slăbiciune musculară proximală persistentă și concentrații serice crescute de creatinkinază, care persistă și după întreruperea tratamentului cu statină.

Din cauza componentei de atorvastatină din ATOZET, riscul de rabdomioliză este ridicat atunci când

ATOZET se administrează concomitent cu anumite medicamente, care pot crește concentrația plasmatică a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii potenți ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol și inihibitorii proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). De asemenea, riscul miopatiei poate crește cu utilizarea concomitentă a gemfibrozilului și a altor derivați de acid fibric, medicamente antivirale utilizate pentru tratamentul infecției cu virusul hepatitic C (VHC) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicină sau niacină. Dacă este posibil, trebuie considerate tratamente alternative (care nu interacționează) în locul acestor medicamente (vezi pct. 4.8).

În cazurile în care este necesară administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ATOZET, trebuie evaluat cu atenție beneficiul și riscul tratamentului asociat. Atunci când pacienților li se administrează medicamente care cresc concentrația plasmatică a atorvastatinei, se recomandă o doză maximă mai mică de ATOZET. În plus, în cazul inhibitorilor potenți ai CYP3A4, trebuie considerată o doză inițială mai mică de ATOZET și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți (vezi pct. 4.5).

Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acid fusidic administrat sistemic sau în decurs de 7 zile de la oprirea tratamentului cu acid fusidic. În cazul pacienţilor pentru care utilizarea acidului fusidic administrat sistemic este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (unele letale) la pacienţii cărora li s-au administrat statine în asociere cu acid fusidic (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în care prezintă orice simptome de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după şapte zile de la ultima doză de acid fusidic.

În situaţii excepţionale, în care este necesar tratamentul de lungă durată cu acid fusidic, de exemplu pentru tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente a ATOZET şi a acidului fusidic poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub supraveghere medicală atentă.

Au fost raportate cazuri de miopatie și/sau rabdomioliză la administrarea concomitentă de inhibitori ai

HMG-CoA reductazei (cum sunt atorvastatina și ezetimib/atorvastatină) și daptomicină. Se recomandă prudență la prescrierea inhibitorilor de HMG-CoA reductază în asociere cu daptomicină, deoarece oricare dintre aceste medicamente poate provoca miopatie și/sau rabdomioliză atunci când este administrat în monoterapie. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a ATOZET la pacienții aflați în tratament cu daptomicină cu excepţia cazului în care beneficiile administrării concomitente sunt mai mari decât riscurile. Consultați informațiile de prescriere pentru daptomicină pentru a obtine informații suplimentare despre aceasta potențială interacțiune cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (cum sunt atorvastatina și ezetimib/atorvastatină) și pentru îndrumări suplimentare legate de monitorizare (vezi pct. 4.5).

Miastenia gravis și miastenia oculară

În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi pct. 4.8). Atozet trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportat recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită.

Enzimele hepatice

În studiile controlate de administrare concomitentă, la pacienții care primesc ezetimib și atorvastatină, s_au observat creșteri consecutive ale transaminazelor (≥ 3 ori limita superioară a valorii normale (LSVN) (vezi pct. 4.8).

Testele funcției hepatice trebuie efectuate înainte de începerea tratamentului și periodic după aceea.

Pacienții care dezvoltă orice semn sau simptom sugestiv pentru insuficiență hepatică, trebuie să efectueze teste ale funcției hepatice. Pacienții care prezintă valori crescute ale transaminazelor, trebuie monitorizați până când anomalia(iile) se remit(e). Dacă o creștere a transaminazelor de peste 3 ori LSVN persistă, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea ATOZET.

ATOZET trebuie utilizat cu prudență la pacienții care consumă cantități excesive de alcool etilic și/sau prezintă antecedente de afecțiune hepatică.

Ca urmare a efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib, ATOZET nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat împreună cu fibrați nu au fost stabilite; astfel, nu se recomandă administrarea concomitentă de ATOZET și fibrați (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauție atunci când se inițiază tratamentul cu ATOZET pe fondul unui tratament cu ciclosporină. Concentrația ciclosporinei trebuie monitorizată la pacienții care primesc ATOZET și ciclosporină (vezi pct. 4.5).

Dacă ATOZET este adăugat la warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie monitorizat corespunzător raportul internaţional standardizat (INR) (vezi pct. 4.5).

Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienții fără boală coronariană (BC), care au prezentat recent un infarct sau un accident ischemic tranzitoriu (AIT), s-a observat o incidență mai mare a accidentului vascular cerebral hemoragic la pacienții cărora li s-a inițiat tratamentul cu atorvastatină 80 mg comparativ cu placebo. Riscul crescut a fost observat în special la pacienții cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar la înrolarea în studiu.

Pentru pacienții cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar, raportul între riscurile și beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg este incert și riscul potențial de accident vascular cerebral hemoragic trebuie analizat cu atenție înainte de inițierea tratamentului (vezi pct 5.1).

La unele statine au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstițială, mai ales în tratamentele de lungă durată (vezi pct. 4.8). Caracteristicile prezente pot include dispnee, tuse neproductivă și deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, pierdere în greutate și febră). Dacă se suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstițială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Unele date sugerează că statinele, ca și clasă de medicamente, cresc glicemia, și la anumiți pacienți, cu risc crescut de a dezvolta diabet zaharat, pot induce o valoare a hiperglicemiei pentru care se indică tratament antidiabetic conform ghidurilor. Cu toate acestea, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular de către statine și astfel nu ar trebui să constituie un motiv pentru a opri tratamentul cu statine. Pacienții cu risc (glicemia în condiții de repaus alimentar între 5,6 și 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune arterială) trebuie monitorizați atât clinic, cât și biochimic, conform ghidurilor naționale.

ATOZET conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni rare ereditare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

ATOZET conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Mecanisme multiple pot contribui la interacțiunile potențiale cu inhibitori ai HMG Co-A reductazei.

Medicamentele sau produsele pe bază de plante medicinale care inhibă anumite enzime (de exemplu

CYP3A4) și/sau sisteme de transport (de exemplu OATP1B) pot crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și pot conduce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliză.

Consultați informațiile de prescriere ale tuturor medicamentelor administrate concomitent pentru a obține informații suplimentare privind potențialele lor interacțiuni cu atorvastatina și/sau potențialul de modificare a enzimelor sau a transportorilor și posibilele ajustări ale dozei și a schemelor de administrare a acestora.

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un substrat pentru proteinele de transport hepatice, pentru polipeptidele transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) și pentru transportorul 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei reprezintă substraturi pentru OATP1B1.

Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat pentru proteina 1 asociată cu rezistența la medicamente multiple (MDR1 - multi-drug resistance protein 1) și pentru proteina asociată cu rezistența la cancerul mamar (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate duce la creșterea concentrației plasmatice a atorvastatinei și un risc crescut de miopatie. De asemenea, riscul poate fi crescut și prin administrarea concomitentă a ATOZET cu alte medicamente care au potențial de a induce miopatie, cum sunt derivații de acid fibric și ezetimib (vezi pct. 4.4).

ATOZET

Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic atunci când ezetimibul a fost administrat concomitent cu atorvastatina.

Efectele altor medicamente asupra ATOZET

Antiacide: Administrarea concomitentă a antiacidelor scade viteza de absorbție a ezetimibului, dar fără efecte asupra biodisponibilității ezetimibului. Această scădere a ratei de absorbție nu este considerată semnificativă clinic.

Colestiramina: Administrarea concomitentă a colestiraminei scade media ariei de sub curba concentrației plasmatice (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib-glucuronid) cu aproximativ 55%. Scăderea progresivă a colesterolului de tip lipoproteină cu densitate mică (LDL-colesterol) datorată adăugării de

ATOZET la colestiramină poate fi diminuată de către această interacțiune (vezi pct. 4.2).

Ciclosporina: Într-un studiu efectuat la opt pacienți la care s-a efectuat un transplant renal, cu clearance al creatininei de > 50 ml/min, tratați cu o doză fixă de ciclosporină, administrarea unei doze unice de 10 mg de ezetimib a dus la o creștere de 3,4 ori (interval cuprins între 2,3 și 7,9) a mediei ASC pentru ezetimibul total, comparativ cu lotul de control sănătos, dintr-un alt studiu (n = 17), care a primit doar ezetimib. Într-un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficiență renală severă, care primea ciclosporină și multiple alte medicamente, a prezentat o creștere de 12 ori a expunerii la ezetimibul total, comparativ cu grupul de control care a primit doar ezetimib. Într-un studiu clinic încrucişat, efectuat pe două perioade de timp, la 12 subiecți sănătoși, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib timp de 8 zile în asociere cu o doză unică de 100 mg ciclosporină în ziua 7 a dus la o creștere medie de 15% a ASC pentru ciclosporină (interval minus 10% până la plus 51%), comparativ cu monoterapia cu o doză unică de 100 mg de ciclosporină. Un studiu controlat asupra efectului administrării concomitente a ezetimibului asupra expunerii la ciclosporină la pacienții cu transplant renal nu a fost realizat. Se recomandă prudență atunci când se inițiază tratamentul cu ATOZET pe fondul terapiei cu ciclosporină. Concentrațiile de ciclosporină trebuie monitorizate la pacienții cărora li se administrează ATOZET și ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Fibrații: Administrarea concomitentă a fenofibratului sau gemfibrozilului crește concentrațiile plasmatice ale ezetimibului total cu aproximativ 1,5 și respectiv 1,7 ori. Cu toate că aceste creșteri nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic, administrarea concomitentă de ATOZET și fibrați nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Inhibitorii CYP3A4: S-a demonstrat că inhibitorii potenți CYP3A4 determină o creștere marcată a concentrației de atorvastatină (vezi Tabelul 1 și informațiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă cu inhibitori potenți de CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele medicamente antivirale utilizate în tratamentul infecției cu VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) și inhibitori de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ATOZET nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare doze inițiale și doze maxime mai mici pentru ATOZET și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacienților (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderați ai CYP3A4 (de exemplu eritromicina, diltiazem, verapamil și fluconazol) pot crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie în cazul utilizării eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacțiune care să evalueze efectele amiodaronei sau ale verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona, cât și verapamilul sunt cunoscute pentru a inhiba activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu

ATOZET poate determina o creștere a expunerii la atorvastatină. Astfel, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de ATOZET și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului, atunci când se administrează concomitent inhibitori moderați ai CYP3A4. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după inițiere sau după ajustări ulterioare ale dozei de inhibitor.

Inhibitori ai proteinelor asociate cu rezistența la cancerul mamar (BCRP): Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu elbasvir și grazoprevir) poate conduce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei și la un risc crescut de apariție a miopatiei; prin urmare trebuie luată în considerare ajustarea dozei de atorvastatină în funcție de doza prescrisă.

Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir cu atorvastatina crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei de 1,9 ori (vezi tabelul 1); prin urmare, doza de ATOZET nu trebuie să depășească 10/20 mg zilnic la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Inductori ai citocromului P450 3A4: Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentrației plasmatice de atorvastatină. Datorită mecanismului dual de interacțiune al rifampicinei (inductor al citocromului P450 3A4 și inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană de ATOZET și rifampicină, deoarece administrarea întârziată a atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentrației plasmatice a atorvastatinei. Efectul rifampicinei asupra concentrațiilor atorvastatinei în hepatocite este totuși necunoscut și dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru evaluarea eficacității.

Inhibitori ai transportorilor: Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot crește expunerea sistemică la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor de captare hepatocitară asupra concentrațiilor de atorvastatină la nivelul hepatocitelor nu este cunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei de ATOZET și monitorizarea clinică privind eficacitatea (vezi Tabelul 1).

Gemfibrozil/derivați ai acidului fibric: Utilizarea fibraților în monoterapie se asociază ocazional cu reacții adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul acestor reacții adverse poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivați ai acidului fibric și atorvastatină.

Ezetimib: Utilizarea ezetimib în monoterapie se asociază cu reacții adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul acestor reacții adverse poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimib și atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a acestor pacienți.

Colestipol: Atunci când s-au administrat concomitent colestipol și atorvastatină, concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și a metaboliților săi activi au fost mai mici (cu aproximativ 25%). Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol și atorvastatină, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.

Acid fusidic: Riscul apariţiei miopatiei, incluzând rabdomioliza poate fi crescut prin utilizarea concomitentă a acidului fusidic administrat sistemic și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (fie farmacodinamică sau farmacocinetică, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele letale) la pacienţii cărora li s-a administrat această combinaţie.

Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi şi pct. 4.4.

Colchicină: Cu toate că nu au fost efectuate studii privind interacțiunea atorvastatinei cu colchicina, au fost raportate cazuri de miopatie după administrarea concomitentă de atorvastatină și colchicină și se recomandă prudență atunci când se prescrie atorvastatină și colchicină.

Daptomicină: Riscul apariției miopatiei și/sau rabdomiolizei poate fi crescut la administrarea concomitentă de inhibitori ai HMG-CoA reductazei și daptomicină. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a ATOZET la pacienții aflați în tratament cu daptomicină cu excepţia cazului în care beneficiile administrării concomitente sunt mai mari decât riscurile (vezi pct. 4.4).

Boceprevir: Expunerea la atorvastatină a fost crescută atunci când a fost administrată concomitent cu boceprevir. Atunci când este necesară administrarea concomitentă cu ATOZET, se ia în considerare inițierea cu cea mai mică doză de ATOZET, cu creșterea progresivă a dozei până la obținerea efectului clinic dorit, în timp ce se monitorizează pacientul pentru siguranță, fără a se depăși doza zilnică de 10/20 mg. Pentru pacienții aflați în tratament cu ATOZET, doza de ATOZET nu trebuie să depășească o doză zilnică de 10/20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir.

Efectele ATOZET asupra farmacocineticii altor medicamente

În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu induce activitatea enzimelor citocromului P450 care metabolizează medicamente. Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic între ezetimib și medicamente cunoscute a fi metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4 sau

N-acetiltransferază.

Anticoagulante: Într-un studiu clinic efectuat la 12 adulți sănătoși de sex masculin, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilității warfarinei și a timpului de protrombină. Cu toate acestea, după punerea pe piață au existat raportări de creștere a raportului internaţional standardizat (INR) la pacienții cărora li s-a administrat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă. În cazul în care ATOZET este administrat cu warfarină, un alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă, atunci INR-ul trebuie monitorizat adecvat (vezi pct. 4.4).

Digoxină: Atunci când au fost administrate concomitent doze multiple de digoxină și atorvastatină 10 mg, concentrațiile plasmatice la starea de echilibru a digoxinei au crescut ușor. Pacienții care primesc digoxină trebuie monitorizați corespunzător.

Contraceptive orale: Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu un contraceptiv oral duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale noretisteronei și ale etinil estradiolului.

Warfarină: Într-un studiu clinic efectuat la pacienți care urmează tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg zilnic și warfarină a determinat o scădere ușoară cu aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de tratament, care a revenit la normal în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacțiuni semnificative clinic cu anticoagulantele, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu ATOZET la pacienții cărora li se administrează anticoagulante cumarinice și în mod suficient de frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a se asigura că nu apare nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce s-a obținut un timp de protrombină stabil, timpii de protrombină pot fi determinați la intervalele recomandate în mod obişnuit pentru pacienții tratați cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de ATOZET sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeași procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienții care nu utilizează anticoagulante.

Tabelul 1

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamentul administrat Atorvastatină ATOZET concomitent şi schema terapeutică

Doza (mg) Modificare a Recomandare clinică#

ASC&

Tipranavir 500 mg de două ori pe zi 40 mg în Ziua 1, ↑ 9,4 ori În cazurile în care este /Ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 10 mg în Ziua 20 necesară administrarea 8 zile (Zilele 14 până la 21) concomitentă de

ATOZET, nu trebuie depășită doza de 10/10 mg ATOZET pe zi. Se recomandă

Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză 10 mg o dată pe ↑ 8,7 ori monitorizarea clinică a stabilă zi, timp de 28 zile acestor pacienți.

Lopinavir 400 mg de două ori pe zi 20 mg o dată pe ↑ 5,9 ori În cazurile în care /Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, zi, timp de 4 zile administrarea 14 zile concomitentă cu

ATOZET este necesară, se recomandă doze de întreținere mai mici pentru ATOZET. La doze de ATOZET care depășesc 10/20 mg, se recomandă

Claritromicină 500 mg de două ori pe 80 mg o dată pe ↑ 4,4 ori monitorizarea clinică a zi, 9 zile zi, timp de 8 zile acestor pacienți.

Saquinavir 400 mg de două ori pe 40 mg o dată pe ↑ 3,9 ori În cazurile în care zi/Ritonavir 300 mg de două ori pe zi zi, timp de 4 zile administrarea (de la Zilele 5-7, crește la 400 mg de concomitentă cu două ori pe zi în Ziua 8), Zilele 5-18, ATOZET este necesară, 30 min după administrarea se recomandă doze de atorvastatinei întreținere mai mici pentru ATOZET. La doze de ATOZET care depășesc 10/40 mg, se recomandă

Darunavir 300 mg de două ori pe zi/ 10 mg o dată pe ↑ 3,3 ori monitorizarea clinică a

Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, zi, timp de 4 zile acestor pacienți.

9 zile

Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 4 zile 40 mg doză unică ↑ 3,3 ori

Fosamprenavir 700 mg de două ori pe 10 mg o dată pe ↑ 2,5 ori zi/Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, zi, timp de 4 zile 14 zile

Fosamprenavir 1400 mg de două ori 10 mg o dată pe ↑ 2,3 ori pe zi, 14 zile zi, timp de 4 zile

Medicamentul administrat Atorvastatină ATOZET concomitent şi schema terapeutică

Doza (mg) Modificare a Recomandare clinică#

ASC&

Nelfinavir 1250 mg de două ori pe zi, 10 mg o dată pe ↑ 1,7 ori ^ Fără recomandări 14 zile zi, timp de 28 zile specifice.

Suc de grepfrut, 240 ml o dată pe zi* 40 mg doză unică ↑ 37% Nu se recomandă consumul de cantități mari de suc de grepfrut concomitent cu

ATOZET.

Diltiazem 240 mg o dată pe zi, 28 zile 40 mg doză unică ↑ 51% După inițierea tratamentului sau după modificarea dozei de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a acestor pacienți.

Eritromicină 500 mg de patru ori pe 10 mg doză unică ↑ 33%^ Se recomandă doze zi, 7 zile maxime mai mici și monitorizarea clinică a acestor pacienți.

Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg doză unică ↑ 18% Fără recomandări specifice.

Cimetidină 300 mg de patru ori pe zi, 10 mg o dată pe ↓ mai puțin de Fără recomandări 2 săptămâni zi, timp de 1%^ specifice.

4 săptămâni

Suspensie antiacidă de hidroxid de 10 mg o dată pe ↓ 35%^ Fără recomandări magneziu și hidroxid de aluminiu, zi, timp de specifice.

30 ml de patru ori pe zi, 2 săptămâni 4 săptămâni

Efavirenz 600 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg timp de ↓ 41% Fără recomandări 3 zile specifice.

Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 40 mg doză unică ↑ 30% Dacă administrarea 7 zile (administrată concomitent) concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă administrarea simultană de ATOZET și

Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 40 mg doză unică ↓ 80% rifampicină sub 5 zile (doze separate) monitorizare clinică.

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 40 mg doză unică ↑ 35% Fără recomandări.

7 zile

Fenofibrat 160 mg o dată pe zi, 7 zile 40 mg doză unică ↑ 3% Fără recomandări.

Medicamentul administrat Atorvastatină ATOZET concomitent şi schema terapeutică

Doza (mg) Modificare a Recomandare clinică#

ASC&

Boceprevir 800 mg de trei ori pe zi, 40 mg doză unică ↑ 2,3 ori Se recomandă o doză 7 zile inițială mai mică și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Doza de ATOZET nu trebuie să depășească o doză zilnică de 10/20 mg pe parcursul administrării concomitente cu boceprevir.

Elbasvir 50 mg o dată pe 10 mg doză unică ↑ 1,94 ori Doza de ATOZET nu zi/Grazoprevir 200 mg o dată pe zi, trebuie să depășească o 13 zile doză zilnică de 10/20 mg în timpul administrării concomitente cu medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir.

Glecaprevir 400 mg o dată pe 10 mg o dată pe ↑ 8,3 ori Administrarea zi/Pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, zi, timp de 7 zile concomitentă cu 7 zile medicamente care conțin glecaprevir sau pibrentasvir este contraindicată (vezi pct. 4.3). & Datele prezentate ca modificare de x ori reprezintă un raport simplu între concentrațiile de atorvastatină obținute în cazul administrării concomitente și cele obținute în cazul administrării în monoterapie (de exemplu 1 ori = fără modificare). Datele prezentate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferența procentuală relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie (de exemplu 0% = fără modificare) # Vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru semnificația clinică

* Conține una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar de 240 ml suc de grepfrut a determinat o scădere a ASC de 20,4% pentru metabolitul orto-hidroxi activ. Cantitățile mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au crescut ASC a atorvastatinei de 2,5 ori și ASC a componentelor active (atorvastatină și metaboliți) ^ Activitatea echivalentă a atorvastatinei totale

Creșterea este indicată prin “↑”, scăderea este indicată prin “↓”

Tabelul 2

Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Doza de atorvastatină și Medicament administrat concomitent ATOZET schema de administrare Medicament/Doză (mg) Modificarea ASC& Recomandare clinică 80 mg o dată pe zi, timp Digoxină 0,25 mg o ↑ 15% Pacienții care primesc de 10 zile dată pe zi, 20 zile digoxină trebuie monitorizați corespunzător.

40 mg o dată pe zi timp Contraceptive orale o Fără recomandare de 22 zile dată pe zi, 2 luni specifică.

- noretisteron 1 mg ↑ 28%

- etinilestradiol 35 μg ↑ 19% 80 mg o dată pe zi, timp * Fenazonă, 600 mg ↑ 3% Fără recomandare de 15 zile doză unică specifică.

10 mg, o dată pe zi, Fosamprenavir 1400 mg ↓ 27% Fără recomandare timp de 4 zile de două ori pe zi, 14 zile specifică. & Datele prezentate ca modificări procentuale % reprezintă diferența procentuală (%) față de administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = fără modificare)

* Administrarea concomitentă a unor doze multiple de atorvastatină și fenazonă a determinat un efect mic sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei

Creșterea este indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea uzuală a medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact minor asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară.

ATOZET

ATOZET este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea ATOZET în timpul sarcinii. ATOZET nu trebuie utilizat la femeile gravide, care intenţionează să rămână gravide sau care cred că ar putea fi gravide. Tratamentul cu ATOZET trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până când se determină că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină la femelele de șobolan gestante a indicat existența unui articol legat de testul de creștere a variației scheletale “reducere a osificării sternale” în grupul cu doza mare de ezetimib/atorvastatină. Acest lucru poate fi legat de scăderea greutății fetale observate. La femelele de iepure gestante s-a observat o incidență scăzută a deformărilor scheletice (stern fuzionat, vertebre caudale fuzionate și variante asimetrice ale sternului).

Nu a fost stabilită siguranța la femeile însărcinate. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la femeile însărcinate. Au fost raportate cazuri rare de anomalii congenitale ca urmare a expunerii intrauterine la inhibitorii de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu atorvastatină administrat mamei poate să reducă valorile fetale de mevalonat, un precursor al biosintezei colesterolului.

Nu sunt diponibile date clinice privind utilizarea ezetimibului în timpul sarcinii. Studiile la animale privind utilizarea ezetimibului în monoterapie nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embriofetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

ATOZET este contraindicat în timpul alăptării. Din cauza potențialului de apariție a reacțiilor adverse grave, femeile care utilizează ATOZET nu trebuie să îşi alăpteze sugarii. Studiile la șobolan au arătat că ezetimibul se excretă în laptele matern. La șobolan, concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte. Nu se cunoaște dacă componentele active ale

ATOZET sunt secretate în laptele matern (vezi pct. 4.3).

Nu au fost efectuate studii asupra fertilității cu ATOZET.

În studiile la animale, atorvastatina nu a prezentat niciun efect asupra fertilității masculilor sau femelelor.

Ezetimib nu a prezentat niciun efect asupra fertilității masculilor sau femelelor de șobolan.

ATOZET are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat în considerare că a fost raportată amețeala.

ATOZET (sau administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină echivalentă cu ATOZET) a fost evaluat pentru profilul de siguranță la peste 2400 pacienți în 7 studii clinice.

Reacțiile adverse observate în studiile clinice cu ATOZET (sau la administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină echivalentă cu ATOZET) sau cu ezetimib sau atorvastatină sau raportate după punerea pe piață a ATOZET sau a ezetimibului sau a atorvastatinei sunt prezentate în tabelul 3. Aceste reacții sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100, <1/10); mai puţin frecvente (1/1000, <1/100); rare (1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); și cu frecvență necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile).

Tabelul 3

Reacții adverse

Aparate, sisteme și organe Reacții adverse

Frecvență

Mai puţin frecvente gripă

Cu frecvență necunoscută rinofaringită

Cu frecvență necunoscută trombocitopenie

Cu frecvență necunoscută hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie, angioedem, erupţii cutanate tranzitorii și urticarie

Aparate, sisteme și organe Reacții adverse

Frecvență

Cu frecvență necunoscută apetit alimentar scăzut; anorexie, hiperglicemie; hipoglicemie

Mai puţin frecvente depresie; insomnie; tulburări de somn

Cu frecvență necunoscută coșmaruri

Mai puţin frecvente amețeli; disgeuzie; cefalee; paraestezii

Cu frecvență necunoscută hipoestezie; amnezie; neuropatie periferică; miastenia gravis

Cu frecvență necunoscută vedere încețoșată; tulburări de vedere; miastenie oculară

Cu frecvență necunoscută tinitus; pierderea auzului

Mai puţin frecvente bradicardie sinusală

Mai puţin frecvente bufeuri

Cu frecvență necunoscută hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente dispnee

Cu frecvență necunoscută tuse; durere faringo-laringiană; epistaxis

Frecvente diaree

Mai puţin frecvente discomfort abdominal; distensie abdominală; dureri abdominale; dureri în etajul abdominal inferior; dureri în etajul abdominal superior; constipație; dispepsie; flatulență; peristaltism accelerat; gastrită; greață; discomfort gastric

Cu frecvență necunoscută pancreatită; boală de reflux gastro-esofagian; eructații; vărsături, xerostomie

Afecțiuni hepatobiliare

Cu frecvență necunoscută hepatită; litiază biliară; colecistită; colestază; insuficiență hepatică letală și non-letală

Mai puţin frecvente acnee; urticarie

Cu frecvență necunoscută alopecie; erupţii cutanate tranzitorii; prurit, eritem polimorf; angioedem, dermatită buloasă incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică

Frecvente mialgii

Mai puţin frecvente artralgii; dorsalgie; oboseală musculară; spasme musculare; slăbiciune musculară; dureri la nivelul extremităților

Cu frecvență necunoscută miopatie/rabdomioliză; ruptură musculară, tendinopatie, complicată uneori cu ruptură de tendon; dureri cervicale; tumefierea articulaţiilor; miozită,

Aparate, sisteme și organe Reacții adverse

Frecvență sindrom asemănător lupusului; miopatie necrotică mediată imun (vezi pct. 4.4)

Cu frecvență necunoscută ginecomastie

Mai puţin frecvente astenie; oboseală; stare de rău general; edem

Cu frecvență necunoscută dureri toracice; dureri; edem periferic; pirexie

Mai puţin frecvente valori crescute ale ALT și/sau AST; valori crescute ale fosfatazei alcaline; concentrații sangvine crescute ale creatinkinazei serice (CK); valori crescute ale gama-glutamiltransferazei; valori crescute ale enzimelor hepatice; valori anormale ale testelor funcţiei hepatice; creștere în greutate

Cu frecvență necunoscută rezultat pozitiv pentru prezența leucocitelor în urină

Rezultatele testelor de laborator

În studiile clinice controlate, incidența creșterilor semnificative clinic ale valorilor transaminazelor serice (ALT și/sau AST 3 X LSVN, consecutive) a fost de 0,6% pentru pacienții tratați cu ATOZET. Aceste creșteri au fost în general asimptomatice, nu s-au asociat cu colestază și au revenit la valorile inițiale spontan sau după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Următoarele reacții adverse au fost raportate pentru unele statine:

* disfuncție sexuală

* cazuri excepționale de pneumopatie interstițială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4)

* diabet zaharat: frecvența depinde de prezența sau absența factorilor de risc (glicemia după repaus alimentar ≥ 5,6 mmol/L, indice de masă corporală (IMC) > 30 kg/m2, valoarea crescută a trigliceridelor, istoric de hipertensiune arterială).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

ATOZET

În caz de supradozaj, trebuie institutite măsuri simptomatice și de susținere. Trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcției hepatice, precum și monitorizarea valorilor concentrațiilor plasmatice de creatinfosfokinază (CPK).

În studiile clinice, administrarea de ezetimib 50 mg/zi la 15 subiecți sănătoși timp de 14 zile sau 40 mg/zi la 18 pacienți cu hiperlipidemie primară timp de 56 de zile a fost în general bine tolerată. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj; majoritatea nu au fost asociate cu reacții adverse. Reacțiile adverse raportate nu au fost grave. La animale, nu s-a observat nicio toxicitate după administrarea orală de doze unice de 5000 mg/kg de ezetimib la șobolan și șoarece și de 3000 mg/kg la câine.

Din cauza legării extensive a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu se așteaptă creșterea semnificativă a clearance-ului atorvastatinei prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei asociați cu alte medicamente hipolipemiante, codul ATC: C10BA05

ATOZET (ezetimib/atorvastatină) este un medicament hipolipemiant care inhibă în mod selectiv absorbția intestinală a colesterolului și a sterolilor înrudiți din plante și inhibă sinteza endogenă de colesterol.

ATOZET

Colesterolul plasmatic provine din absorbția intestinală și sinteza endogenă. ATOZET conține ezetimib și atorvastatină, doi compuși hipolipemianți cu mecanisme complementare de acțiune. ATOZET scade valorile crescute de colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteina B (Apo B), trigliceride (TG) și de colesterol lipoproteinic cu densitate mică (non-HDL-colesterol) și crește colesterolul lipoproteinic cu densitate mare (HDL-C) prin dubla inhibare a absorbției și sintezei colesterolului.

Ezetimib inhibă absorbția intestinală a colesterolului. Ezetimibul este activ după administrare orală și are un mecanism de acțiune care diferă de cel al altor clase de compuși hipocolesterolemianți (de exemplu statine, chelatori ai acizilor biliari [rășini], derivați de acid fibric și stanoli din plante). Ținta moleculară a ezetimibului este transportorul sterolic, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de captarea intestinală a colesterolului și fitosterolilor.

Ezetimib se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului subțire și inhibă absorbția colesterolului ducând la scăderea aportului de colesterol intestinal către ficat; statinele reduc sinteza hepatică de colesterol și împreună aceste mecanisme distincte asigură o scădere suplimentară a colesterolului. Într-un studiu clinic cu durată de 2 săptămâni efectuat la 18 pacienți cu hipercolesterolemie, ezetimibul a inhibat absorbția intestinală a colesterolului cu 54% comparativ cu placebo.

Numeroase studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbției colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbția colesterolului marcat cu [14C] fără a avea un efect asupra absorbției trigliceridelor, acizilor grași, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau a vitaminelor liposolubile A și D.

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima responsabilă de limitarea vitezei de transformare a 3-hidroxi-3- metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, un precursor al sterolilor, incluzând și colesterolul. Trigliceridele și colesterolul de la nivelul ficatului sunt încorporați în lipoproteine de densitate foarte mică (VLDL) și eliberate în plasmă pentru a fi distribuite către țesuturile periferice. Lipoproteina cu densitate mică (LDL) se formează din VLDL și este catabolizată în principal prin intermediul receptorului cu afinitate mare pentru LDL (receptorul LDL).

Atorvastatina scade concentrațiile de colesterol plasmatic și lipoproteine serice prin inhibarea HMG-CoA reductazei și consecutiv biosinteza colesterolului la nivelul ficatului și crește numărul receptorilor LDL hepatici de la suprafața celulelor pentru creșterea captării și catabolismului LDL.

Atorvastatina reduce sinteza de LDL și numărul de particule LDL. Atorvastatina induce o creștere importantă și susținută a activității receptorului LDL, asociată cu o modificare favorabilă a calității particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în reducerea LDL-colesterolului la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, o populație care de obicei nu răspunde la medicamentele hipolipemiante.

Într-un studiu clinic doză-răspuns, s-a demonstrat că atorvastatina scade concentrațiile plasmatice ale colesterolului total (30-46%), colesterolului LDL (41% - 61%), apolipoproteinei B (34% - 50%) și trigliceridelor (14% - 33%), în timp ce determină creșteri variabile ale concentrațiilor HDL-colesterolului și ale apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie și hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienți cu diabet zaharat non-insulino-dependent.

În studiile clinice controlate, ATOZET a redus semnificativ valorile de colesterol total, LDL-colesterol,

Apo B și TG și a crescut HDL-colesterolul la pacienții cu hipercolesterolemie.

Hipercolesterolemia primară

Într-un studiu clinic placebo controlat, 628 pacienți cu hiperlipidemie au fost randomizați să primească placebo, ezetimib (10 mg), atorvastatină (10 mg, 20 mg, 40 mg sau 80 mg) sau administrare concomitentă de ezetimib și atorvastatină echivalent cu ATOZET (10/10, 10/20, 10/40 și 10/80) timp de 12 săptămâni.

Pacienții care au primit toate dozele de ATOZET au fost comparați cu cei care au primit toate dozele de atorvastatină. ATOZET a scăzut valorile colesterolui total, LDL-colesterolui, Apo B, TG și non-HDL-colesterolului și a crescut HDL-colesterolul semnificativ mai mult decât atorvastatina administrată în monoterapie (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4

Răspunsul la ATOZET a pacienților cu hipercolesterolemie primară (Variație mediea % de la valoarea iniţială b la valorea obținută după 12 săptămâni de tratament)

LDL- c HDL- c

Tratament colestero Non-HDL-

N olester Apo B TGa olestero(Doza zilnică) l total colesterol ol l

Date cumulate (Toate 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52 dozele de ATOZET)c

Date cumulate (Toate dozele de atorvastatina)c 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41

Ezetimib 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18

Placebo 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4 doze de ATOZET 10/10 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49 10/20 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50 10/40 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52 10/80 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58 doze de atorvastatina 10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34 20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39 40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41 80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51 a Pentru trigliceride, modificarea mediană % față de valoarea iniţială b Valoarea iniţială - fără medicamente hipolipemiante c ATOZET cumulat (10/10-10/80 mg) a scăzut semnificativ valorile de colesterol total, LDL-colesterol, Apo B,

TG, non-HDL-colesterol și a crescut semnificativ HDL-colesterol comparativ cu toate dozele de atorvastatină cumulate (10-80 mg)

Într-un studiu clinic controlat efectuat la pacienți cu hipercolesterolemie (studiul TEMPO), s-a comparat administrarea de doze titrate de atorvastatină cu administrarea de ezetimib adăugat la atorvastatină.

Studiul a inclus un număr de 184 pacienți cu valori LDL-colesterol  2,6 mmol/l și  4,1 mmol/l și un risc crescut moderat pentru BC, cărora li s-a administrat 20 mg atorvastatină pentru minim 4 săptămâni înainte de randomizare. Pacienții care nu au avut LDL-colesterol < 2,6 mmol/l au fost randomizați să primească fie ezetimib administrat concomitent cu atorvastatină (echivalent cu ATOZET 10/20) , fie atorvastatină 40 mg timp de 6 săptămâni.

ATOZET 10/20 a fost semnificativ mai eficace decât dublarea dozei de atorvastatina la 40 mg în a reduce suplimentar colesterolul total (-20% faţă de -7%), LDL-colesterol (-31% faţă de -11%), Apo B (-21% faţă de -8%) și non-HDL-colesterol (-27% faţă de -10%). Rezultatele pentru HDL-colesterol și TG între cele două grupuri de tratament nu au diferit semnificativ. De asemenea, semnificativ mai mulți pacienți care au primit ATOZET 10/20 au atins valori ale LDL-colesterol < 2,6 mmol/ comparativ cu cei care au primit atorvastatină 40 mg, 84% faţă de 49%.

Într-un studiu clinic controlat, s-a comparat administrarea de ezetimib plus atorvastatină cu administrarea de doze titrate de atorvastatină pentru obținerea valorilor țintă mai mici de LDL-colesterol la pacienții cu hipercolesterolemie (studiul EZ-PATH). Studiul a inclus un număr de 556 pacienți cu risc cardiovascular crescut, cu valori ale LDL-colesterol  1,8 mmol/l și  4,1 mmol/l cărora li s-a administrat atorvastatină 40 mg timp de minim 4 săptămâni înainte de randomizare. Pacienții care nu au avut valori de

LDL-colesterol < 1,8 mmol/l au fost randomizați să primească fie ezetimib administrat concomitent cu atorvastatină (echivalent cu ATOZET 10/40), fie atorvastatină 80 mg timp de 6 săptămâni.

ATOZET 10/40 a fost semnificativ mai eficace decât dublarea dozei de atorvastatină la 80 mg în a reduce suplimentar valorile de colesterol total (-17% faţă de -7%), LDL-colesterol (-27% faţă de -11%), Apo B (-18% faţă de -8%), TG (-12% faţă de -6%) și non-HDL-colesterol (-23% faţă de -9%). Rezultatele pentru

HDL-colesterol între cele două grupuri de tratament nu au diferit semnificativ. De asemenea, semnificativ mai mulți pacienți care au primit ATOZET 10/40 au atins valori de LDL-colesterol < 1,8 mmol/l comparativ cu cei care au primit atorvastatină 80 mg, 74% faţă de 32%.

Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, placebo controlat, efectuat la 308 pacienți cu hipercolesterolemie cărora li s-a administrat atorvastatină și care nu au atins obiectivul LDL-colesterol (obiectiv LDL-colesterol bazat pe valoarea inițială de LDL-colesterol și riscul BC) din Programul național educațional pentru colesterol (NCEP) au fost randomizați să primească fie ezetimib 10 mg, fie placebo, suplimentar față de tratamentul lor curent cu atorvastatină.

Printre pacienții care nu atinseseră valoarea țintă de LDL-colesterol la începutul studiului (~83%), semnificativ mai mulți pacienți cărora li s-a administrat ezetimib concomitent cu atorvastatină au atins valoarea țintă de LDL-colesterol, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo concomitent cu atorvastatină, 67% faţă de 19%. Ezetimib adăugat la terapia cu atorvastatină a scăzut semnificativ valoarea

LDL-colesterolului comparativ cu placebo adăugat la atorvastatină, 25% faţă de 4%. De asemenea, ezetimib adăugat la tratamentul cu atorvastatină a scăzut semnificativ valorile de colesterol total, Apo B și

TG comparativ cu placebo adăugat la tratamentul cu atorvastatină.

Într-un studiu clinic controlat, cu durata de 12 săptămâni și 2 faze de tratament, 1539 pacienți cu risc cardiovascular crescut, cu valori ale LDL-colesterolului între 2,6 și 4,1 mmol/l, cărora li s-a administrat atorvastatină 10 mg/zi au fost randomizați să primească atorvastatină 20 mg, rosuvastatină 10 mg sau

ATOZET 10/10. După 6 săptămâni de tratament (Faza I), pacienții cărora li s-a administrat atorvastatină 20 mg și care nu au atins valoarea LDL-colesterolului < 2,6 mmol/l au fost trecuți fie pe tratament cu atorvastatină 40 mg, fie pe ATOZET 10/20 timp de 6 săptămâni (Faza II); în mod similar, pacienții care luau rosuvastatină 10 mg în timpul fazei I au fost trecuți fie pe tratament cu rosuvastatină 20 mg, fie pe

ATOZET 10/20. Reducerea LDL-colesterolului și comparațiile între grupul ATOZET și celelalte grupuri de tratament sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5

Efectul ATOZET* la pacienții cu risc crescut, care prezintă valori ale

LDL-colesterolului între 2,6 și 4,1 mmol/l, tratați cu atorvastatină 10 mg zilnic la momentul inițial

Tratament N Modificarea procentuală față de momentul inițial† Total-C LDL-C Apo B TG‡ HDL-C Non-HDL-C

Faza I

Schimbați de la atorvastatină 10 mg la ATOZET 10/10 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3 Atorvastatină 20 mg 480 -6,4§ -9,5§ -6,0¶ -3,9 -1,1 -8,1§ Rosuvastatină 10 mg 939 -7,7§ -13,0§ -6,9# -1,1 +1,1 -10,6§

Faza II

Schimbați de la atorvastatină 20 mg la ATOZET 10/20 124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15,1 Atorvastatină 40 mg 124 -3,8 Þ -6,9 Þ -5,4 -3,1 +1,7 -5,8 Þ

Schimbați de la rosuvastatină 10 mg la ATOZET 10/20 231 -11,8 -17,1 -11,9 -10,2 +0,1 -16,2 Rosuvastatină 20 mg 205 -4,5Þ -7,5 Þ -4,1Þ -3,2ß +0,8 -6,4 Þ

* Administrare concomitentă de ezetimib și atorvastatină echivalentă cu ATOZET 10/10 sau ATOZET 10/20 † M-Estimări (bazate pe metoda lui Huber; IÎ 95% și valoarea p au fost obținute prin montarea unui model robust de Regresie cu termenii pentru tratament și valoare inițială) ‡ Modificările procentuale ale mediei geometrice de la valoarea inițială a TG au fost calculate în funcție de transformarea-inversă prin exponențierea modelului bazat pe media pătratelor celor mai mici și exprimate ca (media geometrică - 1) înmulțit cu 100 § p<0,001 comparativ cu ATOZET 10/10 ¶ p<0,01 comparativ cu ATOZET 10/10 # p<0,05 comparativ cu ATOZET 10/10

Þ p<0,001 comparativ cu ATOZET 10/20 ß p<0,05 comparativ cu ATOZET 10/20

Tabelul 5 nu conține date care să compare efectele ATOZET 10/10 sau 10/20 cu dozele mai mari de 40 mg atorvastatină sau de 20 mg rosuvastatină.

Într-un studiu clinic placebo controlat, studiul MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with

Aggressive Cholesterol-Lowering - Reducerea Ischemiei Miocardice prin Scăderea Agresivă a

Colesterolului), pacienții cu sindrom coronarian acut (IM fără unde Q sau angină pectorală instabilă) au fost randomizați să primească atorvastatină 80 mg/zi (n = 1538) sau placebo (n = 1548). Tratamentul a fost inițiat în timpul fazei acute după internare și a durat 16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg/zi a dus la o reducere de 16% (p = 0,048) a riscului din criteriul principal de evaluare combinat, definit ca deces din orice cauză, IM non letal, stop cardiac resuscitat sau angină pectorală cu dovezi de ischemie miorcardică care necesită spitalizare. Acest efect s-a datorat în principal unei reduceri cu 26% a respitalizării pentru angina pectorală cu ischemie miocardică dovedită (p = 0,018).

ATOZET conține atorvastatină. În studiul ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial

Lipid-Lowering Arm - Obiectivele Finale Cardiace din Studiul Anglo-Scandinav - Brațul de Scădere a

Lipidelor), un studiu clinic placebo controlat, efectul atorvastatinei 10 mg asupra BC letale și non-letale a fost evaluat la 10305 pacienți hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40-80 de ani, valori ale colesterolului total ≤ 6,5 mmol/l și cel puțin trei factori de risc cardiovasculari. Pacienții au fost urmăriți pe o durată medie de 3,3 ani. Atorvastatina 10 mg a redus semnificativ (p < 0,001) riscul relativ pentru: BC letală plus

IM neletal cu 36% (reducerea absolută a riscului = 1,1%), evenimente totale cardiovasculare și proceduri de revascularizare cu 20% (reducerea absolută a riscului = 1,9%) și evenimente totale coronariene cu 29% (reducerea absolută a riscului = 1,4%).

Într-un studiu clinic controlat placebo, studiul CARDS (Collaborative Atorvastatina Diabetes Study -

Studiul Colaborativ cu Atorvastatină în Diabetul zaharat), efectul atorvastatinei 10 mg asupra criteriilor finale ale bolii cardiovasculare (BCV) a fost evaluat la 2838 de pacienți, cu vârsta cuprinsă între 40-70 de ani, cu diabet zaharat de tip 2, cu unul sau mai mulți factori de risc cardiovasculari, cu valori ale

LDL-colesterolului ≤4,1 mmol/l și TG ≤ 6,8 mmol/l. Pacienții au fost urmăriți pe o durată mediană de 3,9 ani. Atorvastatina 10 mg a redus semnificativ (p < 0,05): frecvența evenimentelor majore cardiovasculare cu 37% (reducerea absolută a riscului = 3,2%), riscul de accident cerebral vascular cu 48% (reducerea absolută a riscului =1,3%) și riscul de IM cu 42% (reducerea absolută a riscului = 1,9%).

Prevenția evenimentelor cardiovasculare

Într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, cu ezetimib/simvastatină au fost înrolați 18144 pacienți în decurs de 10 zile de spitalizare pentru sindrom coronarian acut (SCA; fie infarct miocardic acut [IM] fie angină instabilă [AI]). Toți pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1 pentru a primi fie ezetimib/simvastatină 10/40 mg (n = 9067) fie simvastatină 40 mg (n = 9077) și urmăriți pentru o perioadă mediană de 6 ani.

Pacienții au avut o vârstă medie de 63,6 ani; 76% au fost de sex masculin, 84% au fost caucazieni și 27% au fost diabetici. Valoarea medie a LDL-colesterolului la momentul calificării evenimentului studiului a fost 80 mg/dl (2,1 mmol/l) pentru cei cu tratament hipolipemiant (n = 6390) și 101 mg/dl (2,6 mmol/l) pentru cei fără tratament anterior hipolipemiant (n = 11594). Anterior spitalizării pentru calificarea evenimentului SCA, 34% dintre pacienți urmau un tratament cu statină. La un an, media

LDL-colesterolului pentru pacienții care au continuat tratamentul a fost 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) pentru grupul ezetimib/simvastatină și 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) pentru grupul cu simvastatină administrată în monoterapie.

Criteriul principal final de evaluare a fost o combinație de deces de cauză cardiovasculară, evenimente coronariene majore (ECM; definite ca infarct miocardic neletal, angină instabilă documentată care a necesitat spitalizare sau orice procedură de revascularizare care apare la cel puțin 30 zile după atribuirea tratamentului randomizat) și accident vascular cerebral neletal. Studiul a demonstrat că tratamentul cu ezetimib/simvastatină a furnizat un beneficiu crescător în reducerea criteriului principal final de evaluare definit ca o combinație de deces din cauză cardiovasculară, ECM și accident vascular cerebral neletal comparativ cu simvastatina administrată în monoterapie (reducerea riscului relativ cu 6,4%, p = 0,016).

Criteriul principal final a apărut la 2572 din 9067 pacienți (rata Kaplan-Meier la 7 ani a fost 32,72%) în grupul ezetimib/simvastatină și la 2742 din 9077 pacienți (rata KM la 7 ani a fost 34,67%) în grupul simvastatină administrată în monoterapie (vezi Figura 1 și Tabelul 6). Este de așteptat ca acest beneficiu crescător să fie asemănător cu administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut.

S-a constatat un beneficiu global pentru toate accidentele vasculare cerebrale; cu toate acestea a existat o creștere mică nesemnificativă a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice în grupul ezetimib/ simvastatină comparativ cu grupul simvastatină administrată în monoterapie. În studiile privind rezultatele pe termen lung, riscul de accident vascular cerebral hemoragic pentru ezetimib administrat concomitent cu statine cu potență mai mare nu a fost evaluat.

Efectul tratamentului cu ezetimib/simvastatină a fost, în general, conform cu rezultatele globale în multe subgrupuri, inclusiv sex, vârstă, rasă, istoricul medical de diabet zaharat, valorile inițiale ale lipidelor, tratamentul anterior cu statine, accident vascular cerebral anterior și hipertensiune arterială.

Figura 1: Efectul tratamentului cu ezetimib/simvastatină asupra criteriului principal final combinat de deces de cauză cardiovasculară, eveniment coronarian major sau accident vascular cerebral neletal

Tabelul 6

Evenimente cardiovasculare majore la toți pacienții randomizați, în studiul IMPROVE IT în funcție de grupa de tratament

Ezetimib/Simvastatină Simvastatină Risc relativ Vaoarea

Rezultate 10 mg/40 mg* 40 mg† (IÎ 95%) p (N=9067) (N=9077) n K-M%‡ n K-M%‡

Criteriu principal final combinat (deces de cauză CV, evenimente 0,936 (0,887, coronariene majore și accident vascular 2572 32,72% 2742 34,67% 0,016 0,988) cerebral neletal)

Componente ale criteriului principal final combinat și criterii finale de eficacitate selectate (prima apariție în orice moment a evenimentului specificat) 1,000 (0,887,

Deces de cauză cardiovasculară 537 6,89% 538 6,84% 0,997 1,127)

Eveniment coronarian major:

0,871 (0,798,

IM neletal 945 12,77% 1083 14,41% 0,002 0,950)

Angină instabilă care necesită 1,059 (0,846, 156 2,06% 148 1,92% 0,618 spitalizare 1.326)

Revascularizare coronariană după 30 0,947 (0,886, 1690 21,84% 1793 23,36% 0,107 de zile 1,012) 0,802 (0,678,

Accident vascular cerebral neletal 245 3,49% 305 4,24% 0,010 0,949)

* la 6% s-au administrat treptat doze crescătoare până la doza de 10 mg/80 mg ezetimib/simvastatină † la 27% s-au administrat treptat doze crescătoare până la doza de 80 mg simvastatină ‡ rata Kaplan-Meier estimată la 7 ani

Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)

Un studiu clinic dublu-orb, randomizat, cu durată de 12 săptămâni a inclus pacienți cu diagnostic clinic și/sau genotipic de HHoF. Datele au fost analizate dintr-un subgrup de pacienți (n = 36) cărora li s-a administrat atorvastatină 40 mg la momentul inițial. Creșterea dozei de atorvastatină de la 40 la 80 mg (n = 12) a dus la scăderea cu 2% a LDL-colesterolului față de valoarea inițială obținută cu atorvastatină 40 mg. Administrarea ezetimibului în asociere cu atorvastatina, echivalent cu ATOZET (10/40 și 10/80 combinat, n = 24), a dus la reducerea LDL-colesterolului cu 19% față de valoarea inițială obținută la administrarea de atorvastatină 40 mg. La pacienții cărora li s-a administrat ezetimib în asociere cu atorvastatină echivalentul a ATOZET (10/80, n = 12), valoarea LDL-colesterolului a scăzut cu 25% față de valoarea inițială obținută la administrarea de atorvastatină 40 mg.

După încheierea perioadei de studiu de 12 săptămâni, pacienții eligibili (n = 35) cărora li s-a administrat atorvastatină 40 mg la momentul inițial, au fost distribuiți pentru administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină echivalent cu ATOZET 10/40 pentru o perioadă suplimentară de până la 24 de luni. După cel puțin 4 săptămâni de tratament, doza de atorvastatină putea fi dublată la o doză maximă de 80 mg. La sfârșitul celor 24 de luni, ATOZET (10/40 și 10/80 combinat) a dus la scăderea LDL-colesterolului similar celei observate în studiul de 12 săptămâni.

Agenția Europeană a Medicamentelor a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu

ATOZET la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru tratamentele hipercolesterolemiei și hiperlipidemiei mixte (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

ATOZET

S-a demonstrat că ATOZET este bioechivalent cu administrarea concomitentă a comprimatelor cu dozele echivalente de ezetimib și atorvastatină.

ATOZET

Efectele unei mese bogate în grăsimi asupra farmacocineticii ezetimibului și atorvastatinei administrate ca și ATOZET comprimate sunt comparabile cu cele raportate pentru fiecare comprimat individual.

După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid și conjugat în proporție semnificativă la un glucuronid fenolic activ farmacologic (ezetimib-glucuronid). Media concentrațiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge în decurs de 1 până la 2 ore pentru ezetimib-glucuronid și în decurs de 4 până la 12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimib nu poate fi determinată, deoarece compusul este practic insolubil în mediu apos adecvat formei injectabile.

Administrarea concomitentă cu alimente (mese bogate în grăsimi sau fără grăsmi) nu a avut nici un efect asupra biodisponibilității orale a ezetimib atunci când a fost administrat sub formă de comprimate de 10 mg.

Atorvastatina este rapid absorbită după administrare orală; concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) apar în decurs de 1-2 ore. Gradul de absorbție crește proporțional cu doza de atorvastatină. După administrare pe cale orală, comprimatele filmate de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95% până la 99% comparativ cu soluția orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12% , iar disponibilitatea sistemică a activității inhibitorii a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%.

Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului pre-sistemic la nivelul mucoasei gastrointestinale și/sau metabolizării de prim pasaj hepatic.

La om, ezetimib și ezetimib-glucuronid se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 99,7% și respectiv 88 până la 92% .

Volumul mediu de distribuție al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă de proteinele plasmatice în proporție de ≥ 98%.

Ezetimib este metabolizat în principal la nivelul intestinului subțire și în ficat prin glucuroconjugare (o reacție de fază II), și excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a observat o metabolizare oxidativă minimă (reacție de fază I). Ezetimibul și ezetimib-glucuronidul sunt compușii principali derivați din medicament detectați în plasmă, constituind aproximativ 10 până la 20% și respectiv 80 până la 90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimib, cât și ezetimib-glucuronid sunt eliminați lent din plasmă, dovedind existența unui circuit entero-hepatic semnificativ. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru ezetimib și ezetimib-glucuronid este de aproximativ 22 de ore.

Atorvastatina este metabolizată prin citocromul P450 3A4 la derivați orto- și para-hidroxilați și diferiți metaboliți de beta-oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, acești produși sunt metabolizați mai departe prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG-CoA-reductazei de către metaboliți orto- și para-hidroxilați este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-

CoA reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliților activi.

La om, după administrarea orală de ezetimib 14C (20 mg), cantitatea totală de ezetimib determinată a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% și 11% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în fecale și respectiv urină, pe o perioadă de recoltare de 10 zile.

După 48 de ore, nu au existat valori de radioactivitate în plasmă.

Atorvastatina se elimină în principal pe cale biliară după metabolizare hepatică și/sau extrahepatică. Cu toate acestea, medicamentul nu pare a fi suspus unei reabsorbții enterohepatice semnificative. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică al activității inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20-30 de ore, dotorită contribuției metaboliților activi.

Atorvastatina este un substrat pentru transportorii hepatici, polipeptidele transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) și pentru transportorul 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei reprezintă substraturi pentru OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat pentru transportorii de eflux, proteina 1 asociată cu rezistența la medicamente multiple (MDR1) și pentru proteina asociată cu rezistența la cancerul mamar (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei.

Farmacocinetica ezetimibului este similară la copii cu vârsta ≥ 6 ani și adulți. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru copii și adolescenți cu vârsta < 6 ani. Experiența clinică la pacienții copii și adolescenți include pacienții cu HhoF, HheF (hipercolesterolemie heterozigotă familială) sau sitosterolemie.

Într-un studiu clinic deschis, cu durata de 8 săptămâni, pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă în stadiul Tanner 1 (n = 15) și stadiul

Tanner 2 (n = 24) și cu valori inițiale a LDL-colesterolului de ≥ 4 mmol/l, au fost tratați cu 5 sau respectiv 10 mg atorvastatină sub formă de comprimate masticabile sau 10 respectiv 20 mg atorvastatină sub formă de comprimate filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singurul factor covariabil semnificativ în modelul farmacocinetic populaţional al atorvastatinei. Clearance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienții copii și adolescenți a fost similar cu cel al adulților, atunci când s-a ajustat în mod alometric, în funcție de greutatea corporală. Au fost observate scăderi semnificative ale valorilor

LDL-colesterolului și colesterolului total pe intervalul de expunere la atorvastatină și o-hidroxiatorvastatină.

Concentrațiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari la vârstnici (cu vârsta  65 ani) față de tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 și 45 ani). Scăderea LDL-colesterolului și profilul de siguranță sunt comparabile între vârstnici și tinerii tratați cu ezetimib.

Concentrațiile plasmatice de atorvastatină și metaboliții săi activi sunt mai mari la pacienții vârstnici sănătoși față de adulții mai tineri, dar efectul asupra lipidelor a fost comparabil cu cel observat la pacienții mai tineri.

După o doză unică de 10 mg de ezetimib, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecții sănătoși. Într-un studiu cu durată de 14 zile, cu doze multiple (10 mg/zi) la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 4 ori în Ziua 1 și Ziua 14, comparativ cu subiecții sănătoși. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Din cauza efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib în cazul paciențior cu insuficiență hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh > 9), ezetimib nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și metaboliților săi activi sunt semnificativ crescute (de aproximativ 16 ori pentru Cmax și de aproximativ 11 ori pentru ASC) la pacienții cu afecțiune hepatică cronică cauzată de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).

După o doză unică de 10 mg de ezetimib administrată pacienților cu insuficiență renală severă (n = 8, clearance mediu al creatininei  30 ml/min/1,73 m2) ASC medie a ezetimibului total a crescut de aproximativ 1,5 ori comparativ cu subiecții sănătoși (n = 9).

Un pacient suplimentar din acest studiu (care a suferit transplant renal și a primit mai multe medicamente inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la ezetimibul total.

Boala renală nu influențează concentrațiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei și a metaboliților săi activi.

Concentrațiile plasmatice pentru ezetimibul total sunt ușor mai crescute la femei (cu aproximativ 20%) față de bărbați. Scăderea LDL-colesterolului și profilul de siguranță sunt comparabile între femeile și bărbații tratați cu ezetimib.

Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și metaboliților săi activi diferă la femei față de bărbați (femei:

aproximativ cu 20% mai mari pentru Cmax și aproximativ cu 10% mai mici pentru ASC). Aceste diferențe nu au semnificație clinică, astfel că nu există diferențe semnificative clinic între femei și bărbați în ceea ce privește efectele asupra concentraţiei lipidelor.

Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG-CoA-reductază, inclusiv atorvastatina, implică transportorul OATP1B1. La pacienții cu polimorfism SLCO1B1 există un risc de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genei care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) de 2,4 ori mai mare la atorvastatină față de indivizii fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice pentru atorvastatină. Consecințele posibile privind eficacitatea nu sunt cunoscute.

ATOZET

În studiile de administrare concomitentă de ezetimib și atorvastatină pe o perioadă de trei luni, efectuate la șobolan și câine, au fost observate efectele toxice asociate de obicei cu statinele. Modificările histopatologice similare statinelor au fost limitate la nivel hepatic. Unele efecte toxice au fost mai pronunțate decât cele observate în timpul tratamentului cu statine în monoterapie. Acest lucru este atribuit interacțiunilor farmacocinetice și/sau farmacodinamice datorate administrării concomitente.

Administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină la femelele de șobolan gestante a indicat existența unui articol legat testul de creștere a modificării scheletale “reducerea osificării sternale” în grupul cu doză mare (1000/108,6 mg/kg) de ezetimib/atorvastatină. Acest lucru poate fi legat de scăderea greutății fetale observate. La femelele de iepure gestante s-a observat o incidență scăzută a deformărilor scheletice (stern fuzionat, vertebre caudale fuzionate și variante asimetrice ale sternului).

Într-o serie de teste in vivo și in vitro, ezetimibul administrat în monoterapie sau împreună cu atorvastatină, nu a prezentat niciun potențial genotoxic.

Studiile la animale asupra toxicității cronice a ezetimibului nu au identificat niciun organ țintă pentru efecte toxice. La câinii tratați timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/zi) concentrația colesterolului în bila din canalul cistic a crescut cu un indice cuprins între 2,5 și 3,5. Cu toate acestea, într-un studiu de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg/zi nu s-a observat creșterea incidenței litiazei biliare sau alte efecte hepato-biliare. Semnificația acestor informații pentru om nu este cunoscută. Un risc litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a ezetimibului nu poate fi exclus.

Testele pe termen lung asupra carcinogenității ezetimibului au fost negative.

Ezetimib nu a avut efect asupra fertilității la masculii sau femelele de șobolan și nici nu s-a demonstrat că prezintă efect teratogen la șobolan sau iepure; de asemenea nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală. Ezetimib a traversat bariera feto-placentară la femelele gestante de șobolan și iepure cărora li s-au administrat doze multiple de 1000 mg/kg și zi.

În cadrul a 4 teste in vitro și un test in vivo, atorvastatina nu a prezentat potențial mutagen sau clastogen.

Atorvastatina nu s-a dovedit a fi carcinogenă la șobolan, dar la șoarece dozele mari (care au determinat

ASC0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au determinat adenoame hepatocelulare la masculi și carcinoame hepatocelulare la femele. Există dovezi din studiile experimentale efectuate la animale conform cărora, inhibitorii de HMG-CoA-reductază pot afecta dezvoltarea embrionilor sau fetuşilor. La șobolan, iepure și câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilității și nu a avut efect teratogen; cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la șobolan și iepure. Dezvoltarea puilor de șobolan a fost întârziată, iar supraviețuirea post-natală redusă în timpul expunerii femelelor la doze mari de atorvastatină. A fost dovedită existența transferul feto-placentar la șobolan. La șobolan, concentrațiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. Nu se cunoaște dacă atorvastatina sau metaboliții săi activi se excretă în laptele matern.

Stratul de ezetimib Croscarmeloză sodică Lactoză monohidrat Stearat de magneziu Celuloză microcristalină Povidonă Laurilsulfat de sodiu

Stratul de atorvastatină Celuloză microcristalină Lactoză monohidrat Hidroxipropilceluloză Croscarmeloză sodică Polisorbat 80 Carbonat de calciu Stearat de magneziu Dioxid de siliciu, coloidal anhidru

Film Hipromeloză Macrogol 8000 Dioxid de titan (E171) Talc

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de oxigen.

ATOZET 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg și 10 mg/80 mg

Cutii cu 10, 30, 90 și 100 comprimate filmate în blistere din aluminiu/aluminiu purjate cu azot (cavitate

OPA-Al-PVC sigilată cu folie de Al).

Cutii de 30 x 1 și 45 x 1 comprimate filmate în blistere pentru eliberarea unei unităţi dozate din aluminiu/aluminiu purjate cu azot (cavitate OPA-Al-PVC sigilată cu folie de Al).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale.

ORGANON BIOSCIENCES S.R.L.

Strada Av. Popișteanu, Nr. 54A, Expo Business Park, Clădirea 2

Birou 306 și Birou 307, Etaj 3, Sectorul 1, București, România

11900/2019/01-02-03-04-05-06 11901/2019/01-02-03-04-05-06 11902/2019/01-02-03-04-05-06 11903/2019/01-02-03-04-05-06

Data primei autorizări: Noiembrie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2019

Septembrie 2023