ATORVASTATINA MSN 80mg comprimate filmate prospect medicament

Atorvastatină Gemax Pharma 10 mg comprimate filmate

Atorvastatină Gemax Pharma 20 mg comprimate filmate

Atorvastatină Gemax Pharma 40 mg comprimate filmate

Atorvastatină Gemax Pharma 80 mg comprimate filmate

Atorvastatină Gemax Pharma 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Atorvastatină Gemax Pharma 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Atorvastatină Gemax Pharma 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Atorvastatină Gemax Pharma 80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Lactoză monohidrat:

comprimat filmat de 10 mg 41,179 mg comprimat filmat de 20 mg 82,358 mg comprimat filmat de 40 mg 164,716 mg comprimat filmat de 80 mg 329,433 mg

comprimat filmat de 10 mg 0,749 mg comprimat filmat de 20 mg 1,498 mg comprimat filmat de 40 mg 2,995 mg comprimat filmat de 80 mg 5,991 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Atorvastatină Gemax Pharma 10 mg comprimate filmate sunt de culoare albă, ovale (9,2 mm x 4,7mm x 2,7 mm), biconvexe, marcate cu 'MA' pe o faţă și cu '1' pe cealaltă faţă.

Atorvastatină Gemax Pharma 20 mg comprimate filmate sunt de culoare albă, ovale (12,1 mm x 6,5 mm x 3,4 mm), biconvexe, marcate cu 'MA' pe o faţă și cu '2' pe cealaltă faţă.

Atorvastatină Gemax Pharma 40 mg comprimate filmate sunt de culoare albă, ovale (15,4 mm x 8,1 mm x 4,4 mm), biconvexe, marcate cu 'MA' pe o faţă și cu '3' pe cealaltă faţă.

Atorvastatină Gemax Pharma 80 mg comprimate filmate sunt de culoare albă, ovale (19,4 mm x 10,4 mm x 5,5 mm), biconvexe, marcate cu 'MA' pe o faţă și cu '4' pe cealaltă faţă.

Hipercolesterolemie

Atorvastatină Gemax Pharma este indicată ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice crescute ale colesterolului total (C-total), LDL-colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei-B şi trigliceridelor, la pacienţii adulţi, adolescenţi și copii cu vârsta de 10 ani sau mai mult, cu hipercolesterolemie primară, inclusiv hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson) atunci când regimul alimentar şi alte măsuri non-farmacologice nu determină un răspuns adecvat.

De asemenea, Atorvastatină Gemax Pharma este indicată pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total şi LDL-C la pacienţii adulţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie adjuvantă la tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţia afecţiunii cardiovasculare

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu risc estimat crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.

Înainte de administrarea Atorvastatină Gemax Pharma, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipocolesterolemiant standard, regim alimentar care trebuie continuat în timpul tratamentului cu Atorvastatină

Gemax Pharma.

Dozele trebuie individualizate corespunzător valorilor iniţiale ale LDL-C, obiectivului terapiei, precum şi răspunsului terapeutic al pacientului.

Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozei trebuie efectuată la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.

Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia combinată (mixtă)

Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea Atorvastatină Gemax Pharma 10 mg o dată pe zi.

Răspunsul terapeutic este evident în decurs de 2 săptămâni iar răspunsul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Răspunsul se menţine pe perioada tratamentului cronic.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă

Tratamentul trebuie iniţiat cu Atorvastatină Gemax Pharma 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg. Ulterior, fie se creşte doza până la o doză maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatină pe zi şi o rășină fixatoare de acizi biliari.

Hipercolesterolemia familială homozigotă

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).

Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenirea bolii cardiovasculare

În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Dozele mai mari pot fi necesare pentru obţinerea unor concentraţii de LDL-colesterol în conformitate cu recomandările actuale.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).

Atorvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Atorvastatina este contraindicată la pacienţi cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

La pacienții cărora li se administrează concomitent cu atorvastatină medicamente antivirale pentru hepatită C, elbasvir/grazoprevir, sau letermovir, pentru profilaxia infecției cu cytomegalovirus, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienții cărora li se administrează letermovir în asociere cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta mai mare de 70 de ani care utilizează dozele recomandate este similară cu cea întâlnită în populaţia generală.

Hipercolesterolemia

Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată numai de către medici cu experiență în tratamentul hiperlipidemiei la copii și adolescenți, iar pacienții trebuie reevaluți în mod regulat pentru a evalua progresul.

Pentru pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta de 10 ani și peste, doza inițială recomandată de atorvastatin este de 10 mg pe zi (vezi pct 5.1). Doza poate fi crescută la 80 mg zilnic, în funcție de răspuns și tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate în funcție de scopul recomandat al terapiei. Ajustările trebuie efectuate la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Titrarea dozei la 80 mg zilnic este susținută de datele studiului la adulți și de datele clinice limitate din studiile efectuate la copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Există date limitate privind siguranța și eficacitatea disponibile la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani proveniți din studii deschise. Atorvastatina nu este indicată în tratamentul pacienților cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunile 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Alte forme farmaceutice/concentrații pot fi mai potrivite pentru această grupă de pacienți.

Atorvastatină Gemax Pharma este pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa alimentelor.

Atorvastatină Gemax Pharma este contraindicată la pacienţii:

- cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- cu afecţiuni hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale.

- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

- tratați cu antivirale pentru hepatită C glecaprevir/pibrentasvir

Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic.

La pacienţii care prezintă orice semne sau simptome sugestive ale unei posibile afecțiuni hepatice, trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor trebuie monitorizați până la normalizarea acestor valori. Dacă persistă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (LSVN) se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Atorvastatină Gemax Pharma (vezi pct. 4.8).

Atorvastatină Gemax Pharma trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool etilic şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în antecedente.

Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL - Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor (AIT), s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special, la pacienţii care la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit, şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra mușchilor scheletici

Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta musculatura scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri marcate ale valorilor creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie, care poate duce la insuficienţă renală.

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

Atorvastatina trebuie prescrisă cu prudență pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Valoarea creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:

- Insuficienţă renală.

- Hipotiroidism.

- Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare.

- Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat.

- Antecedente de afecţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic.

- La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză.

- Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor CK, cum sunt interacţiuni (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2).

În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.

Dacă valorile CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul nu trebuie inițiat.

Determinarea creatin kinazei

Valoarea creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor CK, deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

- Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau febră.

- Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate valorile CK.

Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul trebuie întrerupt.

- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

- Dacă simptomele se remit şi valorile CK revin la normal, reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină trebuie efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului.

- Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor CK (> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.

Tratamentul concomitent cu alte medicamente

Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, antivirale pentru tratamentul hepatitei C (VHC) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicină, niacină sau ezetimibă. Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.

În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară, beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, ca urmare întreruperea temporară a administrării de atorvastatină poate fi luată în considerare în timpul terapiei cu acid fusidic (vezi pct.

4.5).

Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acidul fusidic sau timp de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea tratamentului sistemic cu acid fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienții tratați cu acid fusidic în asociere cu statine (vezi pct. 4.5).

Pacientul trebuie sfătuit să solicitate imediat sfatul medicului dacă prezintă orice simptom de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În circumstanțe excepționale, în cazul în care este nevoie de tratament sistemic prelungit cu acid fusidic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, nevoia administrării concomitente a atorvastatinei și a acidului fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă.

Nu a fost observat niciun efect clinic semnificativ asupra creșterii și maturizării sexuale într-un studiu de 3 ani bazat pe evaluarea maturării și dezvoltării generale, evaluarea stagiului Tanner și măsurarea înălțimii și greutății (vezi pct. 4.8).

Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în cazul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că pacientul a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.

Diabetul zaharat

Unele dovezi sugerează că statinele, ca și clasă, cresc nivelul glucozei din sange și, la unii pacienti, cu risc ridicat de apariție în viitor a diabetului zaharat, poate produce un nivel de hiperglicemie, unde ingrijirea formală a diabetului zaharat este necesară. Cu toate acestea, acest risc este depășit de reducerea riscului vascular cu statine și, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine. La pacienții cu risc (glicemia a jeun 5.6 - 6.9 mmol/l, IMC > 30kg/m2, nivel ridicat de trigliceride, hipertensiune arterială) ar trebui să fie monitorizate atât clinic cât și biochimic în conformitate cu ghidurile naționale.

În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc miastenia gravis de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi pct. 4.8). Atorvastatină Medreg trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportat recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să să utilizeze acest medicament.

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un substrat al transportoarelor hepatice, al polipeptidelor transportoare anionice organice 1B1 (OATP1B1) și al transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat al proteinelor rezistente la medicamente multiple (MDR1) și al proteinei rezistente la cancer la sân (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport, poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.3 și 4.4).

S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate în tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir ) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).

Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut, iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate.

Inhibitori de transport

Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina, letermovir) pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).

Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienții cărora li se administrează letermovir concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric

Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând rabdomioliză.

Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).

Ezetimibă

Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimibă cu atorvastatină.

Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Colestipol

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (raportul concentrației de atorvastatină: 0,74) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu atorvastatină. Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină, decât atunci când fiecare medicament a fost administrat în monoterapie.

Acid fusidic

Riscul miopatiei, inclusiv al rabomiolizei, poate fi crescut de administrarea sistemică concomitentă a acidului fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică, farmacocinetică sau ambele) nu este cunoscut încă. La pacienții cărora li s-a administrat această asociere, au fost raportate cazuri de rabdomioliză (unele finalizate cu deces).

Dacă tratamentul sistemic cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe parcursul tratamentului cu acid fusidic. (vezi pct 4.4).

Cu toate că nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie cu atorvastatină administrată concomitent cu colchicină, și se recomandă prudență atunci când se prescrie atorvastatină cu colchicină.

Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător.

Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină în doză de 80 mg pe zi cu warfarină, a determinat o scădere uşoară de aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină.

Au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă doar la adulti. Dimensiunea interacțiunilor la copii și adolescenți nu este cunoscută. Interacțiunile menționate mai sus pentru adulți și atenționările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii și adolescenți.

Interacțiunile medicamentoase

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamentul administrat Atorvastatină concomitent şi doza Doza (mg) Raportul ASC& Recomandări clinice#

Glecaprevir 400 mg o 10 mg o dată pe zi, 8,3 Este contraindicată dată pe zi/Pibrentasvir timp de 7 zile administrarea 120 mg o dată pe zi, timp concomitentă cu de 7 zile medicamente care conțin glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct.

4.3).

Tipranavir 500 mg de 40 mg în ziua 1, 10 mg 9,4 În cazurile în care două ori pe zi/Ritonavir în ziua 20 administrarea 200 mg de două ori pe zi , concomitentă cu 8 zile (zilele 14 -21) atorvastatină este necesară, a nu se depăşi

Telaprevir 750 mg q8h, 20 mg, o dată pe zi 7,9 doza de 10 mg 10 zile atorvastină pe zi. Se

Ciclosporină 5,2 10 mg o dată pe zi, 8,7 recomandă mg/kg/zi, doză stabilă timp de 28 de zile monitorizarea clinică acestor pacienţi.

Lopinavir 400 mg de două 20 mg o dată pe zi, 5,9 În cazurile în care ori pe zi/Ritonavir 100 timp de 4 zile administrarea mg de două ori pe zi , 14 concomitentă cu zile atorvastatină este necesară, se recomandă

Claritromicină 500 mg de 80 mg o dată pe zi, 4,5 utilizarea unor doze de două ori pe zi, 9 zile timp de 8 zile atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 20 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică acestor pacienţi.

Saquinavir 400 mg de 40 mg o dată pe zi, 3,9 În cazurile în care două ori pe zi/Ritonavir timp de 4 zile administrarea (300 mg de două ori pe zi concomitentă cu de la zilele 5-7, doză atorvastatină este crescută până la 400 mg necesară, se recomandă de două ori pe zi în ziua utilizarea unor doze de 8), zilele 4-18, 30 minute atorvastatină de după administrarea de întreţinere mai mici. La atorvastatină doze care depăşesc 40 mg atorvastatină, se recomandă

Darunavir 300 mg de 10 mg o dată pe zi, 3,4 monitorizarea clinică două ori pe zi/Ritonavir timp de 4 zile acestor pacienţi.

100 mg de două ori pe zi, 9 zile

Itraconazol 200 mg o dată 40 mg, doză unică 3,3 pe zi, 4 zile

Fosamprenavir 700 mg de 10 mg o dată pe zi, 2,5 două ori pe zi/Ritonavir timp de 4 zile 100 mg de două ori pe zi, 14 zile

Fosamprenavir 1400 mg 10 mg o dată pe zi, 2,3 de două ori pe zi, 14 zile timp de 4 zile

Elbasvir 50 mg o dată pe 10 mg doză unică 1,95 Doza de atorvastatină zi nu trebuie să

Grazoprevir 200 mg o depășească o doză dată pe zi, timp de 13 zile zilnică de 20 mg pe durata administrării concomitente cu medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir.

Letermovir 480 mg o dată 20 mg doză unică 3,29 Doza de atorvastatină pe zi, timp de 10 zile nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg pe durata administrării concomitente cu medicamente care conțin letermovir.

Nelfinavir 1250 mg de 10 mg o dată pe zi, 1,74 Fără recomandări două ori pe zi, 14 zile timp de 28 zile specifice.

Suc de grepfrut, 240 ml o 40 mg, doză unică 1,37 Nu este recomandată dată pe zi* administrarea concomitentă de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină.

Diltiazem 240 mg o dată 40 mg, doză unică 1,51 După iniţierea pe zi, 28 de zile tratamentului sau după modificarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Eritromicină 500 mg de 10 mg, doză unică 1,33 Se recomandă doze patru ori pe zi, 7 zile maxime mai mici şi monitorizarea clinică acestor pacienţi.

Amlodipină 10 mg, doză 80 mg, doză unică 1,18 Fără recomandări unică specifice

Cimetidină 300 mg de 10 mg o dată pe zi, 1,00 Fără recomandări patru ori pe zi, 2 timp de 4 săptămâni specifice.

săptămâni

Colestipol 10 g de două 40 mg o dată pe zi, 0,74** Fără recomandări ori pe zi, 28 zile timp de 28 săptămâni specifice.

Suspensie antiacidă de 10 mg o dată pe zi, 0,66 Fără recomandări hidroxid de magneziu şi timp de 15 zile specifice.

aluminium, 30 ml de patru ori pe zi, 2 săptămâni

Efavirenz 600 mg o dată 10 mg, timp de 3 zile 0,59 Fără recomandări pe zi, 14 zile specifice.

Rifampicină 600 mg o 40 mg, doză unică 1,12 Dacă administrarea dată pe zi, 7 zile concomitentă nu poate (administrate în acelaşi fi evitată, se recomandă timp) administrarea

Rifampicină 600 mg o 40 mg, doză unică 0,20 simultană de dată pe zi, 5 zile (doze rifampicină şi separate) atorvastatină sub monitorizare clinică

Gemfibrozil 600 mg de 40 mg doză unică 1,35 Se recomandă o doză două ori pe zi, 7 zile iniţială mai mică şi monitorizarea clinică acestor pacienţi.

Fenofibrat 160 mg o dată 40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză pe zi, 7 zile iniţială mai mică şi monitorizarea clinică acestor pacienţi

Boceprevir 800 mg de trei 40 mg doză unică 2.3 Se recomandă o doză ori pe zi, 7 zile iniţială mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Doza zilnică de atorvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir. & Reprezintă raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină versus atorvastatină în monoterapie).

# A se vedea secțiunile 4.4 și 4.5 pentru semnificație clinică.

* Conține una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și pot crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de către CYP3A4. Administrarea unui pahar de suc de grepfrut de 240 ml a determinat, de asemenea, o ASC scăzută de 20,4% pentru metabolitul ortohidroxic. Cantități mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) au crescut ASC de 2,5 ori și ASC a inhibitorilor activi (atorvastatină și metaboliți) HMGCoA reductază de 1,3 ori.

** Raportul bazat pe o singură probă prelevată la 8-16 ore după doză.

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Doza de Medicament administrat concomitent atorvastatină Medicament/Doză (mg) Raportul Recomandări Clinice &

ASC 80 mg o dată pe zi, Digoxină 0,25 mg o dată pe zi, 1,15 Pacienţii care utilizează digoxină timp de 10 zile 20 de zile trebuie monitorizaţi adecvat.

40 mg o dată pe zi, Contraceptive orale o dată pe timp de 22 de zile zi, 2 luni

- noretindronă 1 mg 1,28 Fără recomandări specifice.

- etinilestradiolul 35 μg 1,19 80 mg o dată pe zi, * Fenazonă, 600 mg doză 1,03 Fără recomandări specifice.

timp de 15 zile unică 10 mg, o dată pe zi Tipranavir 500 mg de două 1,08 Fără recomandări specifice.

ori pe zi /ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe zi, Fosamprenavir 1400 mg de 0,73 Fără recomandări specifice.

timp de 4 zile două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe zi, Fosamprenavir 700 mg de 0,99 Fără recomandări specifice.

timp de 4 zile două ori pe zi /ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile & Reprezintă raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent cu atorvastatină versus atorvastatină în monoterapie).

*Administrarea concomitentă de doze multiple de atorvastatină și fenazonă a arătat un efect detectabil puțin sau deloc asupra clearance-ului fenazonei.

Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie adecvate (vezi pct. 4.3).

Atorvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.

Ca urmare a acestor considerente, atorvastatina nu trebuie utilizată la gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3).

Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează atorvastatină nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Atorvastatină Gemax Pharma are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus 16066 pacienţi (8755 trataţi cu atorvastatină comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) trataţi pe o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate următoarele reacţii adverse la atorvastatină prezentate în lista de mai jos.

Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu pot fi estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme și organe Frecvență Reacții adverse

Infecţii şi infestări Frecvente rinofaringită

Tulburări hematologice şi Rare trombocitopenie limfatice

Tulburări ale sistemului Frecvente reacţii alergice imunitar Foarte rare anafilaxie

Tulburări metabolice şi de Frecvente hiperglicemie nutriţie Mai puţin frecvente hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie

Tulburări psihice Mai puţin frecvente coşmaruri, insomnie

Tulburări ale sistemului Frecvente cefalee nervos Mai puţin frecvente ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie

Rare neuropatie periferică

Cu frecvență necunoscută miastenia gravis

Tulburări oculare Mai puţin frecvente vedere înceţoşată Rare tulburări de vedere

Cu frecvență necunoscută miastenie oculară

Tulburări acustice şi Mai puţin frecvente tinitus vestibulare Foarte rare pierderea auzului

Tulburări respiratorii, Frecvente dureri faringo-laringiene, toracice şi mediastinale epistaxis

Tulburări gastro-intestinale Frecvente constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree

Mai puţin frecvente vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii, pancreatită

Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente hepatită Rare colestază

Foarte rare insuficienţă hepatică Mai puţin frecvente urticarie, erupţie cutanată

Afecţiuni cutanate şi ale tranzitorie, prurit, alopecie ţesutului subcutanat Rare angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică

Tulburări musculo-scheletice Frecvente mialgie, artralgie, dureri la şi ale ţesutului conjunctiv nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare, durere lombară

Mai puţin frecvente dureri cervicale, oboseală musculară

Rare miopatie, miozită, rabdomioliză, ruptură musculară, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de tendon

Foarte rare sindrom asemănător lupusului

Cu frecvenţă necunoscută Miopatie necrotizantă mediată imun (vezi pct. 4.4)

Tulburări ale aparatului Foarte rare ginecomastie genital şi sânului

Tulburări generale şi la nivelul Mai puţin frecvente stare generală de rău, astenie, locului de administrare durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră

Investigaţii diagnostice Frecvente valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin kinazei

Mai puţin frecvente test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină

Descrierea reacțiilor adverse selectate '

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au fost raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (> 3 ori limita superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină.

Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost reversibile la toţi pacienţii.

În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani tratați cu atorvastatină au prezentat un profil advers general, similar cu cel al pacienților tratați cu placebo, cele mai frecvente experiențe adverse observate în ambele grupuri, indiferent de evaluarea cauzalității, au fost infecții. Nu a fost observat nici un efect clinic semnificativ asupra creșterii și maturării sexuale într-un studiu de 3 ani, bazat pe evaluarea maturării și dezvoltării totale, a stadiului Tanner și măsurarea înălțimii și greutății. Profilul de siguranță și tolerabilitate al pacienților pediatrici a fost similar cu profilul de siguranță cunoscut al atorvastatinei la pacienții adulți.

Baza de date cu privire la siguranţa clinică include date de siguranță pentru 520 de copii si adolescenţi care au primit atorvastatină, dintre care 7 pacienți au fost < 6 ani, 121 de pacienti au fost în intervalul de vârstă de la 6 la 9 ani, si 392 de pacienti au fost în intervalul de vârstă de la 10 la 17. Pe baza datelor disponibile, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii este similară cu cea a adulților.

Au fost raportate următoarele evenimente adverse la administrarea unor statine:

- Disfuncție sexuală.

- Depresie.

- Cazuri excepționale de boală pulmonară interstițială, mai ales în cazul terapiei pe termen lung (vezi pct.

4.4).

- Diabet zaharat: Frecvența va fi în funcție de prezența sau absența factorilor de risc (glicemie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC>30kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, antecedente de hipertensiune arterială).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Din cauza legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

Grupă farmacoterapeutică: Agenți de modificare a lipidelor, inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, codul ATC:

C10AA05.

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).

Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii particulelor LDL circulante.

Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente hipolipemiante.

În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), apolipoproteinei B (34% - 50%) şi trigliceridelor (14% - 33%) şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei A Aceste rezultate 1.

sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii cu diabet zaharat non-insulinodependent.

S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.

Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o fază de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi scăderea medie procentuală a

LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.

Ateroscleroză

În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şi efectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în cursul angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric şi controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502 pacienţi. În grupul cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.

Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial al volumului total al ateromului (criteriul principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi +2,7% (p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.

În grupul de tratament cu atorvastatină, LDL-C a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30 comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) de la momentul iniţial, iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină, LDL-C a fost redus la o valoare medie de 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) comparativ cu 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) la momentul iniţial (p<0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a concentraţiei plasmatice a colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: - 18,4%, p<0,0001), valoarea medie a concentraţiei plasmatice a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi valoarea medie a concentraţiei plasmatice a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001). Atorvastatina a dus la creşterea medie a concentraţiei plasmatice a HDL-C cu 2,9% (pravastatina:

+5,6%, p=NS). În cazul grupului de tratament cu atorvastatină a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a concentraţiei plasmatice a proteinei C reactive, comparativ cu 5,2% în cazul grupului de tratament cu pravastatină (p<0,0001).

Rezultatele studiului au fost obţinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate dozelor mai mici.

Siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului au fost comparabile la cele două grupuri.

Efectul terapiei hipolipemiante intense asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare nu a fost investigat în acest studiu. Astfel, semnificaţia clinică a acestor rezultate de ansamblu cu privire la prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculară este necunoscută.

În studiul MIRACL, doza de atorvastatina 80 mg pe zi a fost evaluată la 3086 pacienţi (atorvastatină n=1538; placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM fără undă-Q sau angină pectorală instabilă). Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei acute după internarea în spital şi a durat o perioadă de 16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp până la apariţia criteriului de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauză, IM non-letal, stop cardiac resuscitat sau angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică care a necesitat spitalizare, indicând o reducere a riscului de 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat, în principal, unei reduceri cu 26% a respitalizării pentru angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică (p=0,018). Celelalte criterii de evaluare secundare nu au atins semnificaţie statistică în mod separat (global:

placebo: 22,2%, atorvastatină 22,4%).

Profilul de siguranţă al atorvastatinei în cadrul studiului MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce este descris la pct. 4.8.

Prevenţia bolii cardiovasculare

Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, Braţul de Scădere a Lipidelor din Studiul Anglo-Scandinav al Obiectivelor Finale

Cardiace (ASCOT-LLA-the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără infarct miocardic anterior sau tratament antianginos şi cu valori ale colesterolului total ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc cardiovascular pre-definiţi: sex masculin, vârsta ≥ 55 de ani, fumători, diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi, valori ale raportului colesterol total: HDL-C > 6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.

Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină, fie pe atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:

Eveniment Reducerea Numărul de Reducerea Valoarea riscului evenimente riscului p relativ (atorvastatină 1 absolut (%) (%) comparativ cu placebo)

BC letală plus IM non-letal 36% 100 comparativ 1,1% 0.0005 cu 154

Totalul evenimentelor 20% 389 comparativ 1,9% 0.0008 cardiovasculare şi al procedurilor cu 483 de revascularizare

Totalul evenimentelor coronariene 29% 178 comparativ 1,4% 0.0006 cu 247

Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de 3,3 ani. BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.

Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu 212 evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de subgrup în funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la bărbaţi, dar nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil datorită frecvenţei mici de evenimente în subgrupul de sex feminin.

Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38 comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar aceastea nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul antihipertensiv de bază. Criteriul de evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu Atorvastatină în

Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară şi cu LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente fumători, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.

Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410) pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:

Eveniment Reducerea Numărul de Reducerea Valoarea riscului relativ evenimente riscului p (%) (atorvastatină faţă 1 absolut (%) de placebo)

Evenimente cardiovasculare majore 37% 83 comparativ cu 3.2% 0.0010 (IMA letal şi non-letal, IM silenţios, 127 deces prin BC acută, angină instabilă,

BAC, ACTP, revascularizare, accident vascular cerebral)

IM (IMA letal şi non-letal, IM silenţios) 42% 38 comparativ cu 1.9% 0.0070

Accident vascular cerebral (letal şi non- 48% 21 comparativ cu 1.3% 0.0163 letal) 39

Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.

Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau valoarea iniţială a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82 de decese în grupul placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).

Accident vascular cerebral recurent

În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta între 21 - 92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a LDL colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a

LDL-C a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo. Durata mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.

Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 - 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 - 0,99; p = 0,03 după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.

Într-o analiză post-hoc, doza de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.

* La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 - 19,57) şi riscul pentru accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; 95% IÎ, 0,27 - 9,82).

* Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu 4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 - 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 - 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1% (64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani

Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii, siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă confirmată genetic şi cu valoarea iniţială concentraţiei plasmatice a LDL-C ≥4 mmol/l. În total au fost înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15 copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner ≥ 2.

În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, administrată sub formă de comprimate masticabile, iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi, administrată sub forma de comprimate.

Dublarea dozei de atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL-C <3,35 mmol/l până în săptămâna a patra şi atorvastatina a fost bine tolerată.

Valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C, trigliceridelor, VLDL-C şi apolipoproteinei B au scăzut la toţi pacienţii până în săptămâna a doua. La pacienţii a căror doză a fost dublată, au fost observate scăderi suplimentare încă din săptămâna a doua, la prima determinare după creşterea dozei. Scăderea medie procentuală a valorilor parametrilor profilului lipidic a fost similară în ambele cohorte, indiferent dacă pacienţii au rămas în tratament cu doza iniţială sau li s-a dublat doza. În medie, la săptămâna a opta, modificarea faţă de valoarea iniţială, în procente, a fost pentru LDL-colesterol şi trigliceride de 40%, şi respectiv 30%, pe întreg intervalul expunerilor.

Într-un al doilea studiu deschis, cu un singur braţ de tratament, 271 de băieţi şi fete cu HeFH, cu vârsta între 6-15 ani au fost înrolaţi şi trataţi cu atorvastatină timp de până la trei ani. Includerea în studiu a necesitat HeFH confirmat şi un nivel iniţial al LDL-C ≥ 4 mmol/l (aproximativ 152 mg/dl). Studiul a inclus 139 de copii cu stadiul 1 de dezvoltare Tanner (în general cu vârsta între 6-10 ani). Dozarea atorvastatinei (o dată pe zi) s-a început cu 5 mg (comprimat masticabil) la copiii cu vârsta sub 10 ani. La copiii cu vârsta de 10 ani sau peste, dozarea s-a început cu 10 mg atorvastatină (o dată pe zi). Pentru toţi copiii, doza se poate ajusta la valori mai mari pentru a se atinge valoarea ţintă de < 3,35 mmol/l LDL-C. Doza medie ponderată pentru copiii cu vârsta între 6 şi 9 ani a fost de 19,6 mg şi doza medie ponderată pentru copiii cu vârsta de 10 ani sau peste a fost de 23,9 mg.

Valoarea medie iniţială (+/SD) a LDL-C a fost de 6,12 (1,26) mmol/l, adică aproximativ 233 (48) mg/dl. Pentru rezultatele finale, vezi tabelul 3.

Datele au fost în concordanţă cu lipsa efectelor medicamentului asupra oricăror parametri de creştere sau dezvoltare (adică, înălţime, greutate, IMC, stadiu Tanner, evaluarea de către investigator a maturării şi dezvoltării generale) la subiecţii copii şi adolescenţi cu HeFH care au primit tratament cu atorvastatină pe durata studiului de 3 ani. Nu au existat efecte observabile ale medicamentului evaluate de către investigator, asupra înălţimii, greutăţii, IMC în funcție de vârstă, sex sau în cadrul examinării.

TABELUL 3 Efectele atorvastatinei de reducere a lipidelor la adolescenţi băieţi şi fete cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (mmol/l)

Reper de N TC (S.D.) LDL-C HDL-C TG (S.D.) Apo B timp (S.D.) (S.D.) (S.D.)#

Iniţial 271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)**

Luna 30 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*

Luna 240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)*** 36/ET

TC= colesterol total; LDL-C = colesterol cu lipoproteină cu densitate mică; HDL-C = colesterol cu lipoproteină cu densitate mare; TG = trigliceride; Apo B = apolipoproteină B; 'Luna 36/ET” include date ale examinării finale pentru subiecţii care au încheiat participarea înainte de reperul de timp programat de 36 luni, precum şi date ale celor 36 luni complete pentru subiecţii care au finalizat participarea de 36 luni; “*”= Luna 30 N pentru acest parametru a fost 207; “**”= N de referinţă pentru acest parametru a fost 270; “***” = Luna 36/ET N pentru acest parametru a fost 243; “#”=g/l pentru Apo B.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii și adolescenți cu vârsta între 10 şi 17 ani

Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, urmat de o fază deschisă, 187 de băieţi şi fete în postmenarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HF) sau hipercolesterolemie severă au fost randomizaţi, fie pentru tratament cu atorvastatină (n=140), fie pentru administrare placebo (n=47), timp de 26 de săptămâni, iar apoi la toţi pacienţii s-a administrat atorvastatină timp de 26 de săptămâni. În primele 2 săptămâni doza de atorvastatină (administrată o dată pe zi) a fost de 10 mg, care a fost crescută la 20 mg dacă valoarea concentraţiei plasmatice a LDL-C era >3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţia plasmatică a colesterolului total, LDL-C, TG şi apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie atinsă a concentraţiei plasmatice a LDL-C a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.

Un studiu adiţional efectuat la copii şi adolescenţi, care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în tratamentul pacienţilor cu hipercolesterolemie cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a determinat o scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice a LDL-C la săptămâna 26 (p<0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).

Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu atorvastatină, în doze ajustate în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani: valorile concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului au scăzut cu 36%.

Eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în ceea ce priveşte reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu atorvastatină la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei hererozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii si adolescenţi).

După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (C ) fiind atinsă maxîn decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95% până la 99%, comparativ cu soluţiile orale.

Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.

Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.

Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi.

Atorvastatina este un substrat al transportoarelor hepatice, al polipeptidelor transportoare anionice organice 1B1 (OATP1B1) și al transportoarelor 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1.

Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat al proteinelor de rezistență multiplă (MDR1) și al proteinei rezistente la cancer la sân (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei.

La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii mai tineri.

Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţii copii şi adolescenţi (vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi în stadiu Tanner ≥2 (N=24), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă şi cu valoarea inţială a concentraţiei plasmatice a LDL-C ≥ 4 mmol/l, au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg, administrată sub formă de comprimate masticabile sau, respectiv atorvastatină 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii copii şi adolescenţi a reieşit similar cu cel observat la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea corporală. Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale LDL-C şi TG pe întreg intervalul expunerilor la atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină.

Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ 20% mai mari pentru C şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe nu au semnificaţie max clinică, rezultand inexistenta unor diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.

Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (C de max aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).

Polimorfism SLOC1B1

Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică transportorul

OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei. Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt necunoscute.

Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze crescute (care au determinat

ASC de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au determinat adenoame 0-24h hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.

Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; totuşi, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit transferul placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E460)

Croscarmeloză sodică

Sepitrap 80 (polisorbat 80 (E443) și aluminometasilicat de magneziu)

Carbonat de calciu (E170)

Hidroxipropilceluloza (E463)

Stearat de magneziu (E572)

Film (Opadry II Alb 85G68918):

Alcool polivinilic (parțial hidrolizat) (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Talc (E553b)

Macrogol 3350 (E1521)

Lecitină soia (E322)

Nu este cazul.

2 ani (pentru 10 mg) 3 ani (pentru 20 mg, 40 mg, 80 mg)

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutie cu blister OPA-PVC/Al.

Atorvastatină Gemax Pharma 10 mg: 28, 30, 60, 90 şi 100 comprimate filmate

Atorvastatină Gemax Pharma 20 mg: 28, 30, 60, 90 şi 100 comprimate filmate

Atorvastatină Gemax Pharma 40 mg: 28, 30, 60, 90 şi 100 comprimate filmate

Atorvastatină Gemax Pharma 80 mg: 14, 28, 30, 90 şi 100 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Gemax Pharma s.r.o.

Na Florenci 2116/15

Nové Město 110 00 Praga 1

Republica Cehă

12792/2019/01-05 12793/2019/01-05 12794/2019/01-05 12795/2019/01-05

Data primei autorizări: Noiembrie 2019

Ianuarie 2024