ATORVASTATINA ACCORD 10mg comprimate filmate - prospect medicament

C10AA05 atorvastatină

Medicamentul ATORVASTATINA ACCORD 10mg conține substanța atorvastatină , cod ATC C10AA05 - Sistemul cardiovascular | Hipocolesterolemiante și hipotrigliceridemiante | Inhibitori ai HMG CoA reductazei .

Date generale despre ATORVASTATINA ACCORD 10mg ACCORD

Substanța: atorvastatină

Data ultimei liste de medicamente: 01-08-2023

Codul comercial: W66304007

Concentrație: 10mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie cu blist opa-al-pvc/al x30 compr film

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ACCORD HEALTHCARE LIMITED - MAREA BRITANIE

APP deținător: ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP. Z O.O. - POLONIA

Număr APP: 10286/2017/07

Valabilitate: 18 luni

Forme farmaceutice disponibile pentru atorvastatină

Concentrațiile disponibile pentru atorvastatină

10mg, 20mg, 30mg, 40mg, 5mg, 60mg, 80mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu atorvastatină

Conținutul prospectului pentru medicamentul ATORVASTATINA ACCORD 10mg comprimate filmate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atorvastatină Accord 10 mg comprimate filmate

Atorvastatină Accord 20 mg comprimate filmate

Atorvastatină Accord 40 mg comprimate filmate

Atorvastatină Accord 80 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Excipient(ţi) cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat Atorvastatină Accord 10 mg conţine lactoză monohidrat 23,38 mg.

Fiecare comprimat filmat Atorvastatină Accord 20 mg conţine lactoză monohidrat 46,76 mg.

Fiecare comprimat filmat Atorvastatină Accord 40 mg conţine lactoză monohidrat 93,52 mg.

Fiecare comprimat filmat Atorvastatină Accord 80 mg conţine lactoză monohidrat 187,04 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Atorvastatină Accord 10 mg comprimate filmate:

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de

aproximativ 5,6 mm, marcate cu ,,FUI” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.

Atorvastatină Accord 20 mg comprimate filmate:

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de

aproximativ 7,1 mm, marcate cu ,,FU2” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.

Atorvastatină Accord 40 mg comprimate filmate:

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de

aproximativ 9,6 mm, marcate cu ,,FU3” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.

Atorvastatină Accord 80 mg comprimate filmate:

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de

aproximativ 12,1 mm, marcate cu ,,FU4” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Hipercolesterolemie

Atorvastatină Accord este indicat ca terapie adăugată la regimul alimentar pentru scăderea valorilor

concentraţiilor plasmatice crescute ale colesterolului total (C-total), LDL-colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei-B şi trigliceridelor, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară, incluzând hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie combinată (mixtă) (corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson), atunci când regimul alimentar şi alte măsuri non-farmacologice nu au un efect satisfăcător.

De asemenea, Atorvastatină Accord este indicat pentru reducerea C-total şi LDL-C la adulţii cu

hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie adăugată la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţia afecţiunilor cardiovasculare

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi cu risc estimat crescut pentru un prim

eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca terapie adăugată pentru corectarea altor factori de risc.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Înainte de administrarea Atorvastatină Accord, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar

standard de scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, regim alimentar care trebuie continuat în timpul tratamentului cu Atorvastatină Accord.

Dozele trebuie individualizate în funcţie de valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-

colesterolului, obiectivul terapiei şi de răspunsul terapeutic al fiecărui pacient în parte.

Doza iniţială uzuală este de 10 mg, o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de 4

săptămâni sau mai mari. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.

Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemia combinată (mixtă)

Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea Atorvastatină Accord 10 mg o dată pe zi.

Răspunsul terapeutic este evident în decurs de 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de

regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.

Hipercolesterolemie familială heterozigotă

Tratamentul trebuie iniţiat cu Atorvastatină Accord 10 mg, cu administrare zilnică. Dozele trebuie

individualizate şi ajustate la interval de 4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg. Ulterior, fie se creşte doza până la o doză maximă de 80 mg pe zi, fie se administrează asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatină pe zi şi o substanţă fixatoare de acizi biliari.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).

Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 mg până la

80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adăugată la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţie a afecţiunilor cardiovasculare

În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori

ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Atorvastatină Accord trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi

5.2). Atorvastatină Accord este contraindicat la pacienţi cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi profilul de siguranţă în cazul administrării dozelor

recomandate sunt similare cu cele observate la populaţia generală.

Copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemie

Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai de către medici de specialitate, cu experienţă în

tratamentul hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re-evaluaţi în mod periodic, pentru a se aprecia progresul.

Pentru pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială

recomandată de atorvastatină este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescută până la 80 mg pe zi, în funcţie de răspunsul individual la tratament şi tolerabiliate. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul terapiei. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de 4 săptămâni sau mai mari. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi. Stabilirea treptată a dozei până la 80 mg zilnic este susţinută de datele din studii clinice efectuate la adulţi şi de date clinice limitate din studiile efectuate la copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (a se vedea pct. 4.8 și pct. 5.1).

Există date limitate despre siguranța și eficacitatea la copii cu vârsta între 6 şi 10 ani cu

hipercolesterolemie familială heterozigotă, provenite din studii deschise. Atorvastatina nu este indicată în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise în la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se pot face recomandări privind dozele.

Pentru acest grup de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmeceutice/concentraţii.

Mod de administrare

Atorvastatină Accord este pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se

administrează nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa alimentelor.

4.3 Contraindicaţii

Atorvastatină Accord este contraindicat la pacienţi:

− cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

− cu afecţiuni hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale.

− în timpul sarcinii, alăptării şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Efecte hepatice

Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic. La

pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome sugestive pentru o leziune hepatică, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor trebuie ţinuţi sub observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă persistă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (LSVN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Atorvastatină Accord (vezi pct. 4.8).

Atorvastatină Accord trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile

de alcool etilic şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în antecedente.

Prevenţie a accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL)

Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană,

care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident vascular cerebral ischemic tranzitor, s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special, la pacienţii care la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit, iar riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra musculaturii scheletice

Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta

musculatura scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie, care pot duce la insuficienţă renală.

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după

tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi printr-o concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei, care continuă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

Înainte de tratament

Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi pentru

rabdomioliză. Valoarea concentraţiilor plasmatice ale CK trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:

− Disfuncţie renală − Hipotiroidism − Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare − Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat − Antecedente de afecţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic − La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză − Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2) În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului, comparativ cu beneficiile

urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.

Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),

tratamentul nu trebuie început.

Determinarea creatin kinazei

Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în

prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile,

pentru confirmarea rezultatelor.

În timpul tratamentului

− Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau febră.

− Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul trebuie întrerupt;

− Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului; − Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină trebuie efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului; − Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK (> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.

Tratamentul concomitent cu alte medicamente

Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite

medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină,

delavirdină, stiripentol, ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de

miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, boceprevir, eritromicină, niacină, ezetimib, telaprevir sau administrarea concomitentă de tipranavir/ritonavir. Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează), în locul administrării acestor medicamente.

Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice cu administrare sistemică ale

acidului fusidic sau în decurs de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au existat rapoarte de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţii la care s-au administrat concomitent acid fusidic si statine (Vezi pct. 4.5).

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală, dacă au orice simptome de slăbiciune

musculară, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reluat la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic. În

situații excepționale, în cazul în care este necesară administrarea sistemică prelungită de acid fusidic, de exemplu, pentru tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente de atorvastatină şi fusidic acid trebuie evaluată de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă.

Boală pulmonară interstiţială

Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în

cazul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că pacientul a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.

Diabet zaharat

Anumite dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă de medicamente, determină creşterea glicemiei iar la

unii pacienţi cu risc crescut de declanşare a diabetului, acestea pot produce un anumit grad de hiperglicemie, fiind oportună instituirea controlului glicemic conform protocoalelor. Cu toate acestea, acest risc este depăşit de reducerea riscului vascular de către statine şi, astfel, nu trebuie să reprezinte un motiv de întrupere a tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (glicemie bazală 5,6 până la 6,9 mmol/l, IMC>30kg/m2, hipertrigliceridemie, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale.

Copii şi adolescenţi

Nu a fost observat nici un efect semnificativ din punct de vedere clinic privind creșterea și maturizarea

sexuală într-un studiu de 3 ani, bazat pe evaluarea maturizării şi dezvoltării, evaluarea stadiului Tanner şi măsurarea înălţimii şi greutății (vezi pct. 4.8).

Excipienţi

Atorvastatină Accord conţine lactoză.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom

de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al

proteinelor de transport, de exemplu transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4

S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de

atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitori de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot

determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei concomitent cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1). Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţierea tratamentului concomitent sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,

efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocromului P450 3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea

simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite nu este cunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate.

Inhibitori ai proteinelor de transport

Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii

sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).

Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric

Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând

rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).

Ezetimib

Utilizarea ezetimibului în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză.

Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de

ezetimib cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Colestipol

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (procentul

concentrației de atorvastatină: 0,74) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu atorvastatină. Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.

Acid fusidic

Utilizarea concomitentă de acid fusidic (forme farmaceutice cu administrare sistemică) cu statine

poate crește riscul de miopatie, incluzând rabdomioliză. Mecanismul acestei interacțiuni (fie farmacodimanică, farmacocinetică, sau ambele) nu este încă cunoscut. Au existat rapoarte de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţii la care s-au administrat aceste medicamente.

În cazul în care este necesară administrarea sistemică de acid fusidic, tratamentul cu atorvastatină

trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4) Colchicină

Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină,

după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel prescrierea atorvastatinei concomitent cu colchicina trebuie făcută cu precauţie.

Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Digoxină

La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, concentraţia

plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător.

Contraceptive orale

Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei

plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.

Warfarină

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea

concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi cu warfarină a determinat o scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină.

Copii şi adolescenţi

Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea

interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.

Interacțiuni medicamentoase

Tabelul : Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamentul administrat Atorvastatină

concomitent şi schema Doză (mg) Modificarea Recomandări Clinice# terapeutică ASC& Tipranavir 500 mg de două ori 40 mg în ziua 1, 9,4 În cazurile în care

pe zi/ Ritonavir 200 mg de 10 mg în ziua 20 administrarea concomitentă două ori pe zi , 8 zile (zilele cu atorvastatină este necesară, 14 -21) a nu se depăşi doza de 10 mg Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10 20 mg, doză 7,9 atorvastină pe zi. Se

zile unică recomandă monitorizarea Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi, 10 mg o dată pe 8,7 clinică acestor pacienţi.

doză stabilă zi, timp de 28 de zile Lopinavir 400 mg de două ori 20 mg o dată pe 5,9 În cazurile în care

pe zi/Ritonavir 100 mg de zi, timp de 4 zile administrarea concomitentă două ori pe zi , 14 zile cu atorvastatină este necesară, Claritromicină 500 mg de 80 mg o dată pe 4,4 se recomandă utilizarea unor

două ori pe zi , 9 zile zi, timp de 8 zile doze de atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze de atorvastatină care depăşesc 20 mg, se recomandă monitorizarea clinică acestor pacienţi.

Saquinavir 400 mg de două ori 40 mg o dată pe 3,9 În cazurile în care

pe zi/Ritonavir (300 mg de zi, timp de 4 zile administrarea concomitentă două ori pe zi de la zilele 5-7, cu atorvastatină este necesară, doză crescută până la 400 mg se recomandă utilizarea unor de două ori pe zi în ziua 8), doze de atorvastatină de zilele 4-18, 30 minute după întreţinere mai mici. La doze administrarea de atorvastatină de atorvastatină care depăşesc Darunavir 300 mg de două ori 10 mg o dată pe 3,3 40 mg, se recomandă

pe zi/Ritonavir 100 mg de zi, timp de 4 zile monitorizarea clinică acestor două ori pe zi , 9 zile pacienţi.

Itraconazol 200 mg o dată pe 40 mg, doză 3,3

zi , 4 zile unică Fosamprenavir 700 mg de 10 mg o dată pe 2,5

două ori pe zi/Ritonavir 100 zi, timp de 4 zile mg de două ori pe zi , 14 zile Fosamprenavir 1400 mg de 10 mg o dată pe 2,3

două ori pe zi , 14 zile zi, timp de 4 zile Nelfinavir 1250 mg de două 10 mg o dată pe 1,74 Fără recomandări specifice.

ori pe zi , 14 zile zi, timp de 28 zile Suc de grepfrut, 240 ml o dată 40 mg, doză 1,37 Nu este recomandată

pe zi * unică administrarea concomitentă de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină.

Diltiazem 240 mg o dată pe zi, 40 mg, doză 1,51% După iniţierea tratamentului

28 de zile unică sau după modificarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Eritromicină 500 mg de patru 10 mg, doză 1,33 Se recomandă doze maxime

ori pe zi, 7 zile unică mai mici şi monitorizarea clinică acestor pacienţi.

Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză 1,18 Fără recomandări specifice.

unică Cimetidină 300 mg de patru 10 mg o dată pe 1 Fără recomandări specifice.

ori pe zi, 2 săptămâni zi, timp de 2 săptămâni Colestipol 10 g de două ori pe 40 mg o dată pe 0,74** Fără recomandări specifice.

zi, 28 săptămâni zi, timp de 28 săptămâni Suspensie antiacidă de 10 mg o dată pe 0,66 Fără recomandări specifice.

hidroxid de magneziu şi zi, timp de 15 aluminium, 30 ml de patru ori zile pe zi, 2 săptămâni Efavirenz 600 mg o dată pe zi, 10 mg, timp de 3 0,59 Fără recomandări specifice.

14 zile zile Rifampicină 600 mg o dată pe 40 mg, doză 1,12 Dacă administrarea

zi, 7 zile (administrare în unică concomitentă nu poate fi acelaşi timp) evitată, se recomandă Rifampicină 600 mg o dată pe 40 mg, doză 0,20 administrarea simultană de

zi, 5 zile (doze separate) unică rifampicină şi atorvastatină sub monitorizare clinică Gemfibrozil 600 mg de două 40 mg doză 1,35 Se recomandă o doză iniţială

ori pe zi , 7 zile unică mai mică şi monitorizarea clinică acestor pacienţi.

Fenofibrat 160 mg o dată pe 40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză iniţială

zi, 7 zile mai mică şi monitorizarea clinică acestor pacienţi.

Boceprevir 800 mg de trei ori 40 mg doză unică 2,3 Se recomandă o doză iniţială

pe zi, 7 zile mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Doza zilnică de atorvastatină

nu trebuie să depăşească 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir. & Reprezintă raportul între tratamente (administrare concomitentă cu atorvastatină, comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie) # Vezi pct. 4.4 și pct. 4.5 pentru relevanţa clinică.

* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o scădere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi de 1,3 ori a ASC a inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei (atorvastatină şi metaboliţi).

** Raportul bazat pe o singură administrare, la 8-16 ore după utilizarea dozei.

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Doza de Medicament administrat concomitent

atorvastatină şi Medicament/Doză (mg) Modificarea Recomandări Clinice schema de ASC & administrare 80 mg o dată pe Digoxină 0,25 mg o dată pe zi, 1,15 Pacienţii care utilizează zi, timp de 10 20 de zile digoxină trebuie monitorizaţi zile adecvat.

40 mg o dată pe Contraceptiv oral o dată pe zi, 2 Fără recomandări specifice.

zi, timp de 22 luni de zile - noretindronă 1 mg 1,28

- etinilestradiol 35 µg 1.19 80 mg o dată pe * Fenazonă, 600 mg doză unică 1,03 Fără recomandări specifice.

zi, timp de 15 zile 10 mg, doză Tipranavir 500 mg de două ori pe 1.08 Fără recomandări specifice.

unică zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 10 mg, o dată pe Fosamprenavir 1400 mg de două 0,73 Fără recomandări specifice.

zi, timp de 4 ori pe zi, 14 zile zile 10 mg o dată pe Fosamprenavir 700 mg de două 0.99 Fără recomandări specifice.

zi, timp de 4 ori pe zi /ritonavir 100 mg de zile două ori pe zi, 14 zile & Reprezintă raportul între tratamente (administrare concomitentă cu atorvastatină, comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie)

* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Pe parcursul tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie

adecvate (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Atorvastatină Accord este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la

gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide.

Au fost înregistrate raportări rare de malformații congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori

de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este

un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.

Ca urmare a acestor considerente, Atorvastatină Accord nu trebuie utilizat la gravide, femei care

încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Atorvastatină Accord trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani,

concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează Atorvastatină Accord nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau

femelelor (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Atorvastatină Accord are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a

folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus

16066 pacienţi (8755 trataţi cu atorvastatină, comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) trataţi pe o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate

următoarele reacţii adverse la atorvastatină, prezentate în lista de mai jos.

Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100

şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Infecţii şi infestări

Frecvente: rinofaringită.

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare: trombocitopenie.

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente: reacţii alergice.

Foarte rare: anafilaxie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: hiperglicemie.

Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee.

Mai puţin frecvente:ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.

Rare: neuropatie periferică.

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.

Rare: tulburări de vedere.

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente: tinitus.

Foarte rare: pierdere a auzului.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.

Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,

pancreatită.

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente: hepatită.

Rare: colestază.

Foarte rare: insuficienţă hepatică.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.

Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză

epidermică toxică.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,

durere lombară.

Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară.

Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de tendon.

Cu frecvenţă nescunoscută: miopatie necrozantă mediată imun (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte rare: ginecomastie.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră.

Investigaţii diagnostice

Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin

kinazei.

Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au

fost raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost reversibile la toţi pacienţii.

În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii

cărora li s-a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Copiii și adolescenții în vârstă de 10-17 ani tratați cu atorvastatină au avut un profil al reacțiilor

adverse în general similar cu cel al pacienților cărora li s-a administrat placebo, iar reacțiile adverse cel mai frecvent observate în ambele grupuri, indiferent de cauzalitate, au fost infecţiile. Nu a fost observat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic privind creșterea și maturizarea sexuală într-un studiu de 3 ani, bazat pe evaluarea maturizării şi dezvoltării, evaluarea stadiului Tanner şi măsurarea înălţimii şi greutății. Profilul siguranță si tolerabilitate la pacienţii copii și adolescenți a fost similar cu profilul de siguranţă cunoscut al atorvastatinei la pacienţii adulţi.

Baza de date referitoare la siguranţa din studii clinice cuprinde date privind siguranţa provenind de la

520 de pacienţi copii şi adolescenţi la care s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi aveau vârsta sub 6 ani, 121 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 392 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani. Pe baza datelor disponibile, frecvența, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi sunt similar cu cele observate la adulţi.

La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:

* Disfuncţii sexuale.

* Depresie

* Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4)

* Diabet zaharat: frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie bazală ≥ 5,6 mmol/l, IMC>30kg/m2, hipertrigliceridemie, antecedente de hipertensiune arterială).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul

trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale.

Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Din cauza legării în

proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupă farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotriglicerolemiante, inhibitori ai HMG-CoA-

reductazei, codul ATC: C10AA05.

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează

viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.

Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin

intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).

Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-

reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere

marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente hipolipemiante.

În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total

(30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%- 33%) şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii cu diabet zaharat non-insulinodependent.

S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a

evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Într-un studiu deschis, multicentric, de tip 'tratament de ultimă instanță”, cu o durată de 8 săptămâni şi

cu o fază de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.

Ateroscleroză

În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul

hipolipemiant marcat al dozei de atorvastatină 80 mg şi efectul hipolipemiant standard al dozei de pravastatină 40 mg asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în cursul angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric şi controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502 pacienţi. În grupul de tratament cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.

Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial a volumului total al ateromului (criteriul

principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi +2,7% (p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.

În grupul de tratament cu atorvastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l

+ 0,8 (78,9 mg/dl + 30), comparativ cu valoarea de 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) de la momentul iniţial, iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial (p<0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a concentraţiei plasmatice a colesterolului total cu 34,1% (pravastatină: -18,4%, p<0,0001), valoarea medie a concentraţiei plasmatice a trigliceridelor cu 20% (pravastatină: -6,8%, p<0,0009) şi valoarea medie a concentraţiei plasmatice a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatină: -22%, p<0,0001).

Atorvastatina a dus la creşterea medie a concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului cu 2,9%

(pravastatină: +5,6%, p=NS). În cazul grupului de tratament cu atorvastatină a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a concentraţiei plasmatice a proteinei C reactive, comparativ cu 5,2% în cazul grupului de tratament cu pravastatină (p<0,0001).

Rezultatele studiului au fost obţinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate

dozelor mai mici.

Siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului au fost comparabile la cele două grupuri.

Efectul terapiei hipolipemiante intense asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare nu a

fost investigat în acest studiu. Astfel, semnificaţia clinică a acestor rezultate de ansamblu cu privire la prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculară nu este cunoscută.

Sindromul coronarian acut

În studiul MIRACL, doza de atorvastatina 80 mg pe zi a fost evaluată la 3086 pacienţi (atorvastatină

n=1538; placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM fără undă Q sau angină pectorală instabilă).

Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei acute, după internarea în spital şi a durat o perioadă de 16

săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp până la atingerea criteriului de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauză, IM non-letal, stop cardiac resuscitat sau angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică care a necesitat spitalizare, indicând o reducere a riscului cu 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat, în principal, unei reduceri cu 26% a respitalizării pentru angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică (p=0,018). Celelalte criterii de evaluare secundare nu au atins semnificaţie statistică în mod separat (global: placebo: 22,2%, atorvastatină 22,4%).

Profilul de siguranţă al atorvastatinei în cadrul studiului MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce este

descris la pct. 4.8.

Prevenţie a afecţiunilor cardiovasculare

Efectul atorvastatinei asupra afecţiunilor coronariene letale şi non-letale a fost evaluat într-un studiu

randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, Braţul de Scădere a Lipidelor din Studiul Anglo- Scandinav al Obiectivelor Finale Cardiace (ASCOT-LLA-the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes

Trial Lipid Lowering Arm). Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără

infarct mocardic anterior sau tratament antianginos şi cu valori ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc cardiovascular pre-definiţi: sex masculin, vârsta ≥55 de ani, fumat, diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi, valori ale raportului colesterol total: HDL-colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.

Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină,

fie pe atenolol) şi li s-a administrat zilnic fie atorvastatină 10 mg (n=5168), fie placebo (n=5137).

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:

Reducerea Numărul de Reducerea Valoarea p

riscului evenimente riscului absolut relativ (%) (atorvastatină (%)1 Eveniment comparativ cu

placebo) BC letală plus IM 36% 100 comparativ 1,1% 0,0005

non-letal cu 154 Totalul 20% 389 comparativ 1,9% 0,0008

evenimentelor cu 483 cardiovasculare şi al procedurilor de revascularizare Totalul 29% 178 comparativ 1,4% 0,0006

evenimentelor cu 247 coronariene 1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de 3,3 ani.

BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.

Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu

212 evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de subgrup în funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la bărbaţi, dar nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil din cauza frecvenţei mici de evenimente în subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38 comparativ cu 30, respectiv 17 comparativ cu 12), dar aceastea nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul antihipertensiv de bază. Criteriul de evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Efectul atorvastatinei asupra afecţiunilor cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea,

evaluat într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii

cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară şi cu LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente fumători, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.

Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410)

pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:

Reducerea Numărul de Reducerea riscului Valoarea p

riscului evenimente absolut (%)1 relativ (%) (atorvastatină faţă Eveniment de placebo)

Evenimente 37% 83 comparativ cu 3,2% 0,0010

cardiovasculare 127 majore (IMA letal şi non-letal, IM silenţios, deces prin BC acută, angină

instabilă, BAC, ACTP,

revascularizare, accident vascular cerebral) IM (IMA letal şi 42% 38 comparativ cu 64 1,9% 0,0070

non-letal, IM silenţios) Accident vascular 48% 21 comparativ cu 39 1,3% 0,0163

cerebral (letal şi non-letal) 1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană

IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.

Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau

valoarea iniţială a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82 de decese în grupul placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).

Accident vascular cerebral recurent

În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul

administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta între 21 - 92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a LDL colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo.

Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.

Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal

sau non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 - 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 - 0,99; p = 0,03 după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.

Într-o analiză post-hoc, doza de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral

ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.

* La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 - 19,57) şi riscul pentru accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; 95% IÎ, 0,27 - 9,82).

* Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu 4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 - 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 - 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48)

pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1%

(64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.

Copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi pediatrici cu vârsta între 6 şi 17 ani

Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii

şi siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă confirmată genetic şi valoarea iniţială a LDL-colesterolului 4 mmol/l. În total au fost înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15 copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24 copii şi adolescenţi, cu vârsta între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner 2.

În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, sub formă de comprimate masticabile,

iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi, sub formă de comprimate. Dublarea dozei de atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă LDL-colesterol <3,35 mmol/l până în săptămâna a patra şi atorvastatina a fost bine tolerată.

Valorile medii ale LDL-colesterolului, trigliceridelor, VLDL-colesterolului şi apolipoproteinei B au

scăzut la toţi pacienţii până în săptămâna a doua. La pacienţii a căror doză a fost dublată, au fost observate scăderi suplimentare încă din săptămâna a doua, la prima determinare după creşterea dozei.

Scăderea medie procentuală a valorilor parametrilor profilului lipidic a fost similară în ambele cohorte

indiferent dacă pacienţii au rămas în tratament cu doza iniţială sau li s-a dublat doza. În medie, la săptămâna a opta modificarea faţă de valorea iniţială, în procente, a fost pentru LDL-colesterol şi trigliceride de 40%, şi respectiv 30%, pe întreg intervalul expunerilor.

Într-un al doilea studiu deschis, dublu orb, cu un singur braţ de tratament, 271 copii şi adolescenţi de

sex masculin şi feminin, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6-15 ani au fost înrolați şi trataţi cu atorvastatină până la trei ani. Includerea în studiu a necesitat confirmarea hipercolesterolemiei familiale heterozigote şi o valoare inițială a LDL-colesterolului ≥ 4 mmol/l (aproximativ 152 mg/dl). Studiul a inclus copii 139 aflați în stadiul Tanner 1 (în general, cu vârsta între 6-10 ani). Tratamentul a fost iniţiat cu doza de atorvastatină (o dată pe zi) de 5 mg (comprimate masticabile) la copii cu vârsta sub 10 de ani. La copiii şi adolescenţii cu vârsta de 10 ani şi peste tratamentul a fost iniţiat cu doza de atorvastatină 10 mg (o dată pe zi). La toți copiii și adolescenții s-a permis stabilirea treptată a dozei până la doze mai mari, pentru a atinge valoarea de LDL-colesterol < 3,35 mmol/l. Doza medie ponderată pentru copiii cu vârsta între 6-9 ani a fost de

19,6 mg şi doza medie ponderată pentru copiii şi adolescenţii cu vârsta de 10 ani şi peste a fost 23,9 mg.

Valoarea inițială medie (+/- DS) a LDL-colesterolului a fost de 6,12 (1,26) mmoli/l, adică aproximativ

233 (48) mg/dl. Vezi Tabelul 3 de mai jos pentru rezultatele finale.

Datele au fost în concordanţă cu lipsa efectului medicamentului asupra oricărui parametru de creștere

și dezvoltare (adică înălţime, greutate, IMC, stadiul Tanner, evaluarea de ansamblu a investigatorului asupra maturizării și dezvoltării) la copiii şi adolescenții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă tratați cu atorvastatină în studiul cu durata de 3 ani. Nu a existat niciun efect al medicamentului evaluat de investigator asupra înălţimii, greutatății, IMC în funcție de vârstă sau de sex în timpul vizitelor.

Tabelul 3 Efectele hipolipemiante ale atorvastatinei la fete și băieți adolescenți cu

hipercolesterolemie familială heterozigotă (mmol/l) Momentul N CT (D.S.) LDL-C HDL-C TG (D.S.) Apo B

(D.S.) (D.S.) (S.D.)# Început 271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)**

Luna 30 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*

Luna 36/ET 240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)***

CT= colesterol total; LDL-C = LDL-colesterol; HDL-C = HDL-colesterol; TG = trigliceride; Apo B =

apolipoproteina B; “Luna 36/ET” include datele de la vizita finală pentru subiecții care au încheiat participarea înainte de momentul programat de la 36 luni, precum şi datele complete pentru 36 luni pentru subiecții care au participat 36 luni; “*”= N pentru Luna 30 a fost 207; “**”= N pentru Început a fost 270; “***” = N pentru Luna 36/ET a fost 243; “#”=g/l pentru Apo B.

Hipercolesterolemie familială heterozigotă la pacienţi pediatrici cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani

Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, urmat de o fază deschisă, 187 de băieţi şi fete aflate în

perioada post-menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani,) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HF) sau hipercolesterolemie severă au fost randomizaţi, fie pentru tratament cu atorvastatină (n=140), fie pentru administrare placebo (n=47), timp de 26 de săptămâni, iar apoi la toţi pacienţii s-a administrat atorvastatină timp de 26 de săptămâni. În primele 2 săptămâni, doza de atorvastatină (administrată o dată pe zi) a fost de 10 mg, doza fiind crescută la 20 mg dacă valoarea concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului era >3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţia plasmatică a colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie atinsă a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolui a fost de 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.

Un studiu adiţional efectuat la copii şi adolescenţi, care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în

tratamentul pacienţilor cu hipercolesterolemie cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a determinat o scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice a LDL- colesterolului la săptămâna 26 (p<0,05), comparativ cu colestipolul (N=31).

Un studiu clinic de tip ‘tratament de ultimă instanță’ efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă

(incluzând hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu atorvastatină, în doze ajustate în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-a administrat doza de 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani: valorile concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului au scăzut cu 36%.

Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în reducerea

morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu atorvastatină la copii cu vârsta de la 0 până la sub 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei hererozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi pană la sub 18 ani în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii si adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax)

fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95% până la 99%, comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.

Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-

intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.

Distribuţie

Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în

procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi

metaboliţi de beta-oxidare. În afară de alte căi metabolice, aceşti produşi derivaţi sunt apoi metabolizaţi prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.

Eliminare

Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică.

Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul

mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi.

Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici

La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi

activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii mai tineri.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţii copii şi adolescenţi (vârsta cuprinsă

între 6 şi 17 ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi în stadiu Tanner 2 (N=24), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă şi cu valoarea inţială a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului 4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină în doze de 5 mg sau 10 mg, administrată sub formă de comprimate masticabile sau, respectiv, doze de atorvastatină 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii copii şi adolescenţi a reieşit similar cu cel observat la adulţi, prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea corporală. Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului şi trigliceridelor pe întreg intervalul expunerilor la atorvastatină şi o-hidroxi-atorvastatină.

Sex

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu

aproximativ 20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC), comparativ cu bărbaţii.

Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte

efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.

Insuficienţă renală

Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale

atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.

Insuficienţă hepatică

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (Cmax de

aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).

Polimorfism SLOC1B1

Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică

transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei. Consecinţele posibile asupra eficacităţii nu sunt cunoscute.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Într-o serie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen

şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, administrarea de doze mari (care au determinat ASC0-24ore de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.

Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta

dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit transferul placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Carbonat de calciu

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Hidroxipropilceluloză

Polisorbat 80

Stearat de magneziu

Film:

Hipromeloză 2910

Macrogol 8000

Dioxid de titan (E 171)

Talc

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al conţinând 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56,60, 84, 90, 98 şi 100

de comprimate filmate.

Ambalaje de uz spitalicesc conţinând 50, 84, 100, 200 (10x20) sau 500 de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10286/2017/01-19 10287/2017/01-19 10288/2017/01-19 10289/2017/01-19

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Octombrie 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2019