ATORVASTATIN TERAPIA 40mg comprimate filmate - prospect medicament

C10AA05 atorvastatină

Medicamentul ATORVASTATIN TERAPIA 40mg conține substanța atorvastatină , cod ATC C10AA05 - Sistemul cardiovascular | Hipocolesterolemiante și hipotrigliceridemiante | Inhibitori ai HMG CoA reductazei .

Date generale despre ATORVASTATIN TERAPIA 40mg TERAPIA

Substanța: atorvastatină

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2024

Codul comercial: W65501005

Concentrație: 40mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie cu blist opa-al-pvc/al x30 compr film

Tip produs: generic

Preț: 40.80 RON

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: TERAPIA S.A. - ROMANIA

APP deținător: TERAPIA S.A. - ROMANIA

Număr APP: 10545/2018/05

Valabilitate: 2 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru atorvastatină

Concentrațiile disponibile pentru atorvastatină

10mg, 20mg, 30mg, 40mg, 5mg, 60mg, 80mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu atorvastatină

Listele de compensare pentru ATORVASTATIN TERAPIA 40mg TERAPIA

B - Sublista B cu 50% reducere din prețul de referință

Preț

Coplată

Plată pacient

40.80 RON

20.40 RON

20.40 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ATORVASTATIN TERAPIA 40mg comprimate filmate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ASCORD 10 mg comprimate filmate

ASCORD 20 mg comprimate filmate

ASCORD 40 mg comprimate filmate

ASCORD 80 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg sub formă de atorvastatină calcică trihidrat.

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg sub formă de atorvastatină calcică trihidrat.

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg sub formă de atorvastatină calcică trihidrat.

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg sub formă de atorvastatină calcică trihidrat.

Excipient cu efect cunoscut:

10 mg: Conţine lactoză monohidrat 38,3 mg, sodiu 2,8 mg.

20 mg: Conţine lactoză monohidrat 76,7 mg, sodiu 5,6 mg.

40 mg: Conţine lactoză monohidrat 153,4 mg, sodiu 11,2 mg.

80 mg: Conţine lactoză monohidrat 306,8 mg, sodiu 22,4 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

ASCORD 10 mg:

Comprimate filmate de formă ovală, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiuni de aproximativ

6,1 mm în grosime şi aproximativ 8,6 mm în lungime, inscripţionate cu 'A30“ pe una din feţe şi netede pe cealaltă faţă.

ASCORD 20 mg:

Comprimate filmate de formă ovală, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiuni de aproximativ

6,6 mm în grosime şi aproximativ 12,1 mm în lungime, inscripţionate cu 'A31“ pe una din feţe şi netede pe cealaltă faţă.

ASCORD 40 mg:

Comprimate filmate de formă ovală, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiuni de aproximativ

8,1 mm în grosime şi aproximativ 16,9 mm în lungime, inscripţionate cu 'A32“ pe una din feţe şi netede pe cealaltă faţă.

ASCORD 80 mg:

Comprimate filmate de formă ovală, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiuni de aproximativ

10,8 mm în grosime şi aproximativ 21,7 mm în lungime, inscripţionate cu 'A33“ pe una din feţe şi netede pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Hipercolesterolemie

ASCORD este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice crescute

ale colesterolului total (C-total), LDL-colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei-B şi trigliceridelor, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară, incluzând hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie (mixtă) combinată (corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson), atunci când dieta şi alte măsuri non-farmacologice nu au un efect satisfăcător.

De asemenea, ASCORD este indicat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total

şi LDL-C la adulţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie adjuvantă la tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţia bolii cardiovasculare

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi cu risc estimat crescut pentru un prim

eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Înainte de administrarea atorvastatinei, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a

concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, dietă care trebuie continuată în timpul tratamentului cu atorvastatină.

Dozele trebuie individualizate în funcţie de valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-

colesterolului, obiectivul terapiei şi de răspunsul terapeutic al fiecărui pacient în parte.

Doza iniţială uzuală este de 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la

intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi.

Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă (combinată)

Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Răspunsul

terapeutic este evident în decurs de 2 săptămâni iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.

Hipercolesterolemie familială heterozigotă

Tratamentul trebuie iniţiat cu 10 mg atorvastatină zilnic. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la

fiecare 4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg atorvastatină. După aceea, fie se creşte doza până la o doză maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatină pe zi şi o substanţă fixatoare de acizi biliari.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).

Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la

80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţia bolii cardiovasculare

În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori

ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).

Insuficienţă hepatică

Atorvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Atorvastatina este contraindicată la pacienţi cu boli hepatice active (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

La pacienții cărora li se administrează agenții antivirali elbasvir/grazoprevir împotriva hepatitei

cu virus C concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienții la care se administrează letermovir

concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi profilul de siguranţă la dozele recomandate sunt

similare cu cele observate la populaţia generală.

Copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemie

Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai de către medici de specialitate, cu experienţă în

tratamentul hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re-evaluaţi în mod periodic, pentru a se aprecia progresul.

Pentru pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă şi cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială

recomandată de atorvastatină este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescută până la 80 mg pe zi, în funcţie de răspunsul individual la tratament şi tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate în conformitate cu obiectivul recomandat al terapiei. Ajustările trebuie făcute la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Creşterea dozei până la 80 mg pe zi este susținută de datele studiului la adulți și de datele clinice limitate din studiile efectuate la copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Există date limitate disponibile privind siguranța și eficacitatea la copiii cu hipercolesterolemie familială

heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani, derivate din studii clinice deschise. Atorvastatina nu este indicată în tratamentul pacienților cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunile 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Pentru acest grup de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmeceutice/concentraţii.

Mod de administrare

Atorvastatina este destinată administrării orale. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează

nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa alimentelor.

4.3 Contraindicaţii

Atorvastatina este contraindicată la pacienţi:

− cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 − cu boli hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice, de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale − în timpul sarcinii, ȋn timpul alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6) − tratați cu antiviralele glecaprevir/pibrentasvir împotriva hepatitei cu virus C

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Afectare hepatică

Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic. La

pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome sugestive pentru o disfuncţie hepatică, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice trebuie ţinuţi sub observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă persistă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice, de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (LSVN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu atorvastatină (vezi pct. 4.8).

Atorvastatina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de

alcool etilic şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.

Prevenţia accidentului vascular cerebral prin scăderea semnificativă a valorilor colesterolului

(SPARCL - Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) Într-o analiză retrospectivă a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală

coronariană, care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special, la pacienţii care la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit, şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare, înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra musculaturii scheletice

Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta musculatura

scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie, care poate duce la insuficienţă renală.

Au fost înregistrate raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (IMNM) în timpul sau

după tratamentul cu anumite statine. IMNM se caracterizează clinic prin slăbiciune musculară proximală persistentă și creatin kinază serică crescută, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine, anticorpi anti-HMG CoA reductază pozitivi și ameliorare în cazul administrării de medicamente imunosupresoare.

Înainte de tratament

Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză.

Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii

tratamentului cu statine în următoarele situaţii:

− Insuficienţă renală − Hipotiroidism − Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare − Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat − Antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic − La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză − Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice, cum sunt interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2) În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului, comparativ cu beneficiile urmărite,

recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.

Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),

tratamentul nu trebuie început.

Determinarea creatin kinazei (CK)

Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în

prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile, pentru

confirmarea rezultatelor.

În timpul tratamentului

Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de slăbiciune

musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau febră.

− Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul trebuie întrerupt.

− Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute, dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

− Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină trebuie efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului.

− Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK (> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.

Tratamentul concomitent cu alte medicamente

Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite

medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină,

delavirdină, stiripentol, ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir etc).

De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi

derivaţi de acid fibric, antivirale pentru tratamentul hepatitei cu virus C (VHC) (de exemplu boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicină, niacină sau ezetimibă. Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.

În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,

beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).

Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau

în timp de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li s- au administrat acid fusidic și statine ȋn asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat recomandări medicale dacă prezintă orice simptom de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În circumstanțe excepționale, în cazul în care este nevoie de administrarea prelungită de acid fusidic

sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de atorvastatină și acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă.

Copii şi adolescenţi

Nu a fost observat niciun efect semnificativ clinic asupra creșterii și maturizării sexuale într-un studiu

de 3 ani bazat pe evaluarea maturizării și dezvoltării generale, evaluarea stadiului Tanner și măsurarea înălțimii și greutății (vezi pct. 4.8).

Boala pulmonară interstiţială

Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în cazul

terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că pacientul a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.

Diabet zaharat

Unele dovezi sugerează că statinele, adică clasa de medicamente, determină creşterea glicemiei, iar la

unii pacienţi, cu risc crescut pentru diabet zaharat în viitor, pot determina apariţia unei concentraţii ale glicemiei care necesită tratament adecvat diabetului zaharat. Cu toate acestea, riscul este depăşit de scăderea riscului vascular cu statine şi prin urmare nu trebuie să constituie un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (cu valori ale glucozei à jeun cuprinse între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC> 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât din

punct de vedere clinic cât şi biochimic, conform ghidurilor naţionale respective.

Excipienţi

ASCORD conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă

la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să să utilizeze acest medicament.

ASCORD conţine sodiu, mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu'.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al

proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1.

Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportatorilor de eflux glicoproteina P (P-

gp) și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de

transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4

S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de

atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol unele antivirale utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea

concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luată în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot

determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului.

Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozei de

inhibitor.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,

efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Totuşi, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate.

Inhibitori de transport

Inhibitorii proteinelor de transport pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină.

Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportatorilor implicați în eliminarea

atorvastatinei, adică OATP1B1/1B3, P-gp și BCRP, ceea ce duce la o expunere sistemică crescută la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra expunerii la atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).

Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienții tratați cu letermovir concomitent cu

ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric

Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând

rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).

Ezetimibă

Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză.

Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de

ezetimibă cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Colestipol

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (raportul

concentrației de atorvastatină: 0,74) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu atorvastatină. Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză poate fi crescuă prin administrarea concomitentă de acid

fusidic sistemic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacientii la care se administrează această combinatie.

Dacă tratamentul cu acid fusidic sistemic este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe

durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.

Colchicină

Deşi nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină şi colchicină, au fost raportate cazuri de

miopatie cu atorvastatina administrată concomitent cu colchicină, și se recomandă prudență atunci când se prescrie atorvastatină cu colchicină.

Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Digoxină

La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia

plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător.

Contraceptive orale

Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei

plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.

Warfarină

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea

concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulantele, la pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină.

Copii şi adolescenţi

Studiile de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea

interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.

Interacţiuni medicamentoase

Tabelul 1 : Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii

atorvastatinei Medicamentul administrat Atorvastatină

concomitent şi schema Doză (mg) Raport de Recomandări clinice# terapeutică ASC& Glecaprevir 400 mg o dată pe 10 mg o 8,3 Administrarea concomitentă cu

zi/Pibrentasvir 120 mg o dată dată pe zi medicamente care conțin pe zi, 7 zile timp de 7 glecaprevir sau pibrentasvir este zile contraindicată (vezi pct. 4.3).

Tipranavir 500 mg de două ori 40 mg în 9,4 În cazurile în care administrarea

pe zi/ Ritonavir 200 mg de ziua 1, 10 concomitentă cu atorvastatină este două ori pe zi, 8 zile (zilele 14 mg în ziua necesară, nu se va depăşi doza de

- 21) 20 10 mg atorvastină pe zi. Se Telaprevir 750 mg la fiecare 8 20 mg, 7,9 recomandă monitorizarea clinică

ore, 10 zile doză unică acestor pacienţi.

Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi, 10 mg o 8,7

doză stabilă dată pe zi, timp de 28 de zile Lopinavir 400 mg de două ori 20 mg o 5,9 În cazurile în care administrarea

pe zi/Ritonavir 100 mg de dată pe zi, concomitentă cu atorvastatină este două ori pe zi, 14 zile timp de 4 necesară, se recomandă utilizarea zile unor doze de atorvastatină de Claritromicină 500 mg de două 80 mg o 4,5 întreţinere mai mici. La doze care

ori pe zi, 9 zile dată pe zi, depăşesc 20 mg atorvastatină, se timp de 8 recomandă monitorizarea clinică zile acestor pacienţi.

Saquinavir 400 mg de două ori 40 mg o 3,9 În cazurile în care administrarea

pe zi/Ritonavir (300 mg de dată pe zi, concomitentă cu atorvastatină este două ori pe zi de la zilele 5-7, timp de 4 necesară, se recomandă utilizarea doză crescută până la 400 mg zile unor doze de atorvastatină de de două ori pe zi în ziua 8), întreţinere mai mici. La doze care zilele 4-18, 30 minute după depăşesc 40 mg atorvastatină, se administrarea de atorvastatină recomandă monitorizarea clinică Darunavir 300 mg de două ori 10 mg o 3,4 acestor pacienţi.

pe zi/ dată pe zi, Ritonavir 100 mg de două ori timp de 4

pe zi, 9 zile zile Itraconazol 200 mg o dată pe 40 mg, doză 3,3

zi, 4 zile unică Fosamprenavir 700 mg de 10 mg o 2,5

două ori pe zi/Ritonavir 100 dată pe zi, mg de două ori pe zi, 14 zile timp de 4 zile Fosamprenavir 1400 mg de 10 mg o 2,3

două ori pe zi, 14 zile dată pe zi, timp de 4 zile Elbasvir 50 mg o dată pe 10 mg doză 1,95 Doza de atorvastatină nu trebuie

zi/Grazoprevir 200 mg o dată unică să depășească doza zilnică de 20 pe zi, 13 zile mg în timpul administrării concomitente cu medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir.

Letermovir 480 mg o dată pe 20 mg doză 3,29 Doza de atorvastatină nu trebuie

zi, 10 zile unică să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu medicamente care conțin letermovir.

Nelfinavir 1250 mg de două 10 mg o 1,74 Fără recomandări specifice.

ori pe zi, 14 zile dată pe zi, timp de 28 zile Suc de grepfrut, 240 ml o dată 40 mg, doză 1,37 Nu este recomandată

pe zi * unică administrarea concomitentă de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină.

Diltiazem 240 mg o dată pe zi, 40 mg, doză 1,51 După iniţierea tratamentului sau

28 de zile unică după modificarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Eritromicină 500 mg de patru 10 mg, doză 1,33 Se recomandă doze maxime mai

ori pe zi, 7 zile unică mici şi monitorizarea clinică acestor pacienţi.

Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză 1,18 Fără recomandări specifice.

unică Cimetidină 300 mg de patru ori 10 mg o 1,00 Fără recomandări specifice.

pe zi, 2 săptămâni dată pe zi, timp de 2 săptămâni Colestipol 10 g de 2 ori pe zi, 40 mg o 0,74** Fără recomandări specifice.

24 săptămâni dată pe zi, timp de 8 săptămâni Suspensie antiacidă de 10 mg o 0,66 Fără recomandări specifice.

hidroxid de magneziu şi dată pe zi, aluminiu, 30 ml de patru ori pe timp de 15 zi, 17 zile zile Efavirenz 600 mg o dată pe zi, 10 mg, timp 0,59 Fără recomandări specifice.

14 zile de 3 zile Rifampicină 600 mg o dată pe 40 mg, doză 1,12 Dacă administrarea concomitentă

zi, 7 zile (administrare în unică nu poate fi evitată, se recomandă acelaşi timp) administrarea simultană de Rifampicină 600 mg o dată pe 40 mg, doză 0,20 rifampicină şi atorvastatină sub

zi, 5 zile (doze separate) unică monitorizare clinică Gemfibrozil 600 mg de două 40 mg, doză 1,35 Se recomandă o doză iniţială mai

ori pe zi, 7 zile unică mică şi monitorizarea clinică acestor pacienţi.

Fenofibrat 160 mg o dată pe zi, 40 mg, doză 1,03 Se recomandă o doză iniţială mai

7 zile unică mică şi monitorizarea clinică acestor pacienţi.

Boceprevir 800 mg de 3 ori pe 40 mg, doză 2,3 Se recomandă o doză inițială mai

zi, 7 zile unică mică și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Doza de atorvastatină trebuie să nu depășească 20 mg atorvastatină pe zi ȋn timpul administrării concomitente cu boceprevir.

& Reprezintă raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină versus atorvastatină în monoterapie). # Vezi pct. 4.4 și pct. 4.5 pentru relevanţa clinică.

* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4.

De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o

descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Utilizarea de cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) a determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active (atorvastatină şi metaboliţi) a inhibitorilor HMG-CoA reductazei de 1,3 ori.

** Raport pe baza unei singure probe luate la 8-16 ore după administrarea dozei.

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate

concomitent Doza de Medicament coadministrat

atorvastatină şi Medicament/Doză (mg) Modificarea Recomandări clinice schema de ASC & administrare 80 mg o dată pe Digoxină 0,25 mg o dată pe zi, 1,15 Pacienţii care utilizează zi, timp de 10 20 de zile digoxină trebuie monitorizaţi zile adecvat.

40 mg o dată pe Contraceptiv oral o dată pe zi, 2 Fără recomandări specifice.

zi, timp de 22 luni de zile - noretindronă 1 mg 1,28

- etinilestradiol 35 µg 1,19 80 mg o dată pe * Fenazonă, 600 mg doză unică 1,03 Fără recomandări specifice.

zi, timp de 15 zile 10 mg, doză Tipranavir 500 mg de două ori pe 1,08 Fără recomandări specifice.

unică zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe Fosamprenavir 1400 mg de două 0,73 Fără recomandări specifice.

zi, timp de 4 ori pe zi, 14 zile zile 10 mg o dată pe Fosamprenavir 700 mg de două 0,99 Fără recomandări specifice.

zi, timp de 4 ori pe zi/ritonavir 100 mg de zile două ori pe zi, 14 zile & Reprezintă raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină versus atorvastatină în monoterapie).

* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive

eficiente (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Atorvastatina este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a

fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG- CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate scădea valorile fetale ale mevalonatului, care este

un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel, de regulă, întreruperea administrării medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.

Ca urmare a acestor considerente, atorvastatina nu trebuie utilizată la gravide, femei care încearcă să

rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la excluderea diagnosticului de sarcină (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se elimină în laptele uman. La şobolani,

concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează atorvastatină nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau

femelelor (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

ASCORD are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, placebo controlat, care a inclus 16066

pacienţi (8755 trataţi cu atorvastatină, comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) trataţi pe o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate

următoarele reacţii adverse la atorvastatină, prezentate în lista de mai jos.

Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente

(≥1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Infecţii şi infestări

Frecvente: rinofaringită.

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare: trombocitopenie.

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente: reacţii alergice.

Foarte rare: anafilaxie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: hiperglicemie.

Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere ponderală, anorexie.

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee.

Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.

Rare: neuropatie periferică.

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.

Rare: tulburări de vedere.

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente: tinitus.

Foarte rare: pierderea auzului.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.

Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,

pancreatită.

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente: hepatită.

Rare: colestază.

Foarte rare: insuficienţă hepatică.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.

Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză

epidermică toxică.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,

durere la nivelul spatelui.

Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară.

Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, ruptură musculară, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură

de tendon.

Foarte rare: sindrom asemănător lupusului.

Frecvenţă necunoscută: miopatie necrotizantă mediată imun (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului

Foarte rare: ginecomastie.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edeme periferice, fatigabilitate,

febră.

Investigaţii diagnostice

Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin

kinazei.

Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au

fost raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost reversibile la toţi pacienţii.

În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii

cărora li s-a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani tratați cu atorvastatină au avut un profil

de reacții adverse în general similar cu cel al pacienților la care s-a administrat placebo, cele mai frecvente reacții adverse observate în ambele grupuri, indiferent de evaluarea cauzalității, au fost infecțiile. Nu a fost observat un efect semnificativ clinic asupra creșterii și maturizării sexuale într-un studiu de 3 ani bazat pe evaluarea maturizării și dezvoltării generale, evaluarea stadiului Tanner și măsurarea înălțimii și greutății. Profilul de siguranță și tolerabilitate la copii și adolescenți a fost similar cu profilul de siguranță cunoscut al atorvastatinei la pacienții adulți.

Baza de date referitoare la siguranţă din studiile clinice include date de siguranță provenind de la 520

de copii și adolescenți cărora li s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienți aveau <6 ani, 121 pacienți aveau vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani și 392 pacienți aveau vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani. Pe baza datelor disponibile, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii sunt similare celor de la adulți.

La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:

* Disfuncţii sexuale

* Depresie

* Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4)

* Diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia în condiții de repaus alimentar ≥ 5,6 mmol/l, IMC> 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, antecedente de hipertensiune arterială).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul

trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale.

Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Din cauza legării în

proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupă farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotriglicerolemiante, inhibitori ai HMG-CoA-

reductazei, codul ATC: C10AA05.

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează

viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.

Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin

intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).

Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-

reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere

marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente hipolipemiante.

În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total

(30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%- 33%) şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii cu diabet zaharat non-insulinodependent.

S-a demonstrat că scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale C-total, LDL-C şi apolipoproteinei

B scade riscul de apariţie a evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o fază

de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.

Ateroscleroză

În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul

hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şi efectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în cursul angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric şi controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502 pacienţi. În grupul cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.

Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial a volumului total al ateromului (criteriul

principal de evaluare al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi de +2,7% (p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249).

La compararea cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02).

Efectul terapiei hipolipemiante intensive asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu,

necesitatea revascularizării, infarct miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.

În grupul de tratament cu atorvastatină, concentraţia plasmatică a LDL-colesterolului a fost redusă la o

valoare medie de 2,04 mmol/l + 0,8 (78,9 mg/dl + 30, comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) de la momentul iniţial, iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină, concentraţia plasmatică a LDL-colesterolului a fost redusă la o valoare medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26), comparativ cu 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 26) la momentul iniţial (p<0,0001).

De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a concentraţiei plasmatice a

colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), valoarea medie a concentraţiei plasmatice a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi valoarea medie a concentraţiei plasmatice a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001). Atorvastatina a dus la creşterea medie a concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS).

În cazul grupului de tratament cu atorvastatină a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a

concentraţiei plasmatice a proteinei C reactive, comparativ cu 5,2% în cazul grupului de tratament cu pravastatină (p<0,0001).

Rezultatele studiului au fost obţinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate dozelor

mai mici.

Siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului au fost comparabile la cele două grupuri.

Efectul terapiei hipolipemiante intense asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare nu a fost

investigat în acest studiu. Astfel, semnificaţia clinică a acestor rezultate de ansamblu cu privire la prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculară este necunoscută.

Sindromul coronarian acut

În studiul MIRACL, administrarea dozei de atorvastatină 80 mg pe zi a fost evaluată la 3086 pacienţi

(atorvastatină n=1538; placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM fără undă-Q sau angină pectorală instabilă). Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei acute după internarea în spital şi a durat o perioadă de 16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp până la apariţia criteriului de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauză, IM non-letal, stop cardiac resuscitat sau angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică care a necesitat spitalizare, indicând o reducere a riscului de 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat, în principal, unei reduceri cu 26% a respitalizării pentru angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică (p=0,018). Celelalte criterii

de evaluare secundare nu au atins semnificaţie statistică în mod separat (global: placebo: 22,2%, atorvastatină 22,4%).

Profilul de siguranţă al atorvastatinei în cadrul studiului MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce este

descris la pct. 4.8.

Prevenţia bolii cardiovasculare

Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat într-un studiu

randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, Braţul de Scădere a Lipidelor din Studiul Anglo-Scandinav al Obiectivelor Finale Cardiace (ASCOT-LLA-the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără infarct

mocardic anterior sau tratament antianginos şi cu valori ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc cardiovascular pre- definiţi: sex masculin, vârsta ≥55 de ani, fumat, diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi, valori ale raportului concentraţiilor plasmatice colesterol total: HDL-colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.

Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă terapeutică bazată fie pe amlodipină, fie pe

atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:

Scădere a Numărul de Reducere a Valoarea p

riscului evenimente riscului absolut relativ (%) (atorvastatină (%)1 Eveniment comparativ cu

placebo) BC letală plus IM 36% 100 comparativ 1,1% 0,0005

non-letal cu 154 Totalul 20% 389 comparativ 1,9% 0,0008

evenimentelor cu 483 cardiovasculare şi al procedurilor de revascularizare 29% 178 comparativ 1,4% 0,0006 Totalul cu 247

evenimentelor coronariene 1 Pe baza diferenţelor în frecvenţa brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de 3,3 ani.

BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.

Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu 212

evenimente, p=0,17, respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de subgrup în funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la bărbaţi, dar nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil din cauza frecvenţei mici de evenimente în subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38 comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar acestea nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul antihipertensiv de bază.

Criteriul de evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost semnificativ redus de către

atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat

într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii

cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară şi cu valori ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceridelor ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc:

hipertensiune arterială, actualmente fumători, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.

Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410),

pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:

Reducere a Numărul de Reducere a Valoarea p

riscului evenimente riscului absolut relativ (%) (atorvastatină (%)1 Eveniment faţă de placebo)

Evenimente 37% 83 comparativ cu 3,2% 0,0010

cardiovasculare 127 majore (IMA letal şi non-letal, IM silenţios, deces prin BC acută, angină instabilă, BAC, ACTP,

revascularizare, accident vascular cerebral) IM (IMA letal şi 42% 38 comparativ cu 1,9% 0,0070

non-letal, IM 64 silenţios) Accident vascular 48% 1,3% 0,0163

cerebral (letal şi 21 comparativ cu non-letal) 39 1 Pe baza diferenţelor în frecvenţa brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană

IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.

Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau

valoarea iniţială a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82 de decese în grupul la care s-a administrat placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).

Accident vascular cerebral recurent

În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul

administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21 - 92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a concentraţiei plasmatice a LDL colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul tratamentului cu atorvastatină şi de 129

mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo. Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.

Administrarea dozei de atorvastatină 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident

vascular cerebral letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72 - 1,00; p=0,05 sau 0,84; IÎ 95%, 0,71 - 0,99; p = 0,03 după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.

Într-o analiză retrospectivă, administrarea dozei de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului

vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.

* La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; IÎ 95%, 0,84 - 19,57) şi riscul pentru accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; IÎ 95%, 0,27 - 9,82).

* Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu 4/701 pentru placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71 - 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru placebo; RR 0,76; IÎ 95%, 0,57 - 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină, comparativ cu 10,4% (5/48)

pentru placebo, la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină, comparativ cu 9,1% (64/701)

pentru placebo, la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.

Copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6

şi 17 ani Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii,

siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă confirmată genetic şi cu valoarea iniţială concentraţiei plasmatice a LDL- colesterolului 4 mmol/l. În total au fost înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15 copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner 2.

În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, administrată sub formă de comprimate

masticabile, iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi, administrată sub forma de comprimate.

Dublarea dozei de atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă a concentraţiei

plasmatice a LDL-colesterol <3,35 mmol/l până în săptămâna a patra şi atorvastatina a fost bine tolerată.

Valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului, trigliceridelor, VLDL-

colesterolului şi apolipoproteinei B au scăzut la toţi pacienţii până în săptămâna a doua. La pacienţii a căror doză a fost dublată, au fost observate scăderi suplimentare încă din săptămâna a doua, la prima determinare după creşterea dozei. Scăderea medie procentuală a valorilor parametrilor profilului lipidic a fost similară în ambele cohorte, indiferent dacă pacienţii au rămas în tratament cu doza iniţială sau li

s-a dublat doza. În medie, la săptămâna a opta, modificarea faţă de valorea iniţială, în procente, a fost pentru LDL-colesterol şi trigliceride de 40%, şi respectiv 30%, pe întreg intervalul expunerilor.

Într-un al doilea studiu deschis, cu un singur braț, 271 de copii și adolescenți de sex masculin și feminin

cu HeFH, cu vârsta cuprinsă între 6 și 15 ani au fost înrolați și tratați cu atorvastatină timp de până la trei ani. Includerea în studiu a necesitat confirmarea HeFH și un nivel inițial al LDL-C ≥ 4 mmol/l (aproximativ 152 mg/dl). Studiul a inclus 139 de copii cu stadiul de dezvoltare Tanner 1 (în general, cu vârsta cuprinsă între 6-10 ani). Tratamentul cu atorvastatină (o dată pe zi) a fost inițiat cu doza de 5 mg (comprimat masticabil) la copii cu vârsta sub 10 ani. La copiii cu vârsta peste 10 ani tratamentul a fost inițiat cu doza de 10 mg atorvastatină (o dată pe zi). La toți copiii s-a permis titrarea dozei până la doze mai mari, pentru a atinge o țintă a L LDL-C de <3,35 mmol. Doza medie ponderată pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani a fost de 19,6 mg, iar doza medie ponderată pentru copiii cu vârsta de peste 10 ani a fost de 23,9 mg.

Valoarea LDL-C inițială medie (+/- SD) a fost de 6,12 (1,26) mmol/l, aproximativ 233 (48) mg/dl.

Vezi tabelul 3 de mai jos pentru rezultatele finale.

Datele au fost în concordanță cu niciun efect al medicamentului asupra oricărui parametru de creștere și

dezvoltare (de exemplu, înălțime, greutate, IMC, stadiul Tanner, evaluarea investigatorului asupra maturizării și dezvoltării generale) la subiecți copii și adolescenți cu HeFH care au fost tratați cu atorvastatină în cursul studiului cu durata de 3 ani. Nu s-a observat efectul medicamentului evaluat de investigator asupra înălțimii, greutății, IMC în funcție de vârstă sau de sex după vizită.

TABEL 3. Efectele de scădere a lipidelor ale atorvastatinei la adolescenţi băieți și fete cu hipercolesterolemie

f amilială heterozigotă (mmol/l)

Timp N TC (S.D.) LDL-C (S.D.) HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)#

Iniţial 271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)**

Luna 30 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)*

Luna 36/ET 240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)***

TC = colesterol total; LDL-C = lipoproteină cu densitate scăzută colesterol-C; HDL-C = lipoproteină de densitate

mare colesterol-C; TG = trigliceride; Apo B = apolipoproteina B; 'Luna 36/ET” a inclus date la vizita finală pentru subiecții care au încheiat participarea înainte de termenul programat de 36 de luni, precum și date complete la 36 de luni pentru subiecții care au finalizat participarea de 36 de luni; '*” = Luna 30 N pentru acest parametru a fost 207; '**” = Linia de bază N pentru acest parametru a fost 270; '***” = Luna 36/ET N pentru acest parametru a fost 243; '#” = G/L pentru Apo B.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi 17 ani

Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, urmat de o fază deschisă, 187 de băieţi şi fete în

postmenarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani,) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HF) sau hipercolesterolemie severă au fost randomizaţi, fie pentru tratament cu atorvastatină (n=140), fie pentru administrare placebo (n=47), timp de 26 de săptămâni, iar apoi la toţi pacienţii s-a administrat atorvastatină timp de 26 de săptămâni. În primele 4 săptămâni doza de atorvastatină (administrată o dată pe zi) a fost de 10 mg, care a fost crescută la 20 mg dacă valoarea concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului era >3,36 mmol/l.

Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod semnificativ

concentraţia plasmatică a colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi apolipoproteinei B.

Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină,

valoarea medie atinsă a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolui a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81- 6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.

Un studiu adiţional efectuat la copii şi adolescenţi, care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în

tratamentul pacienţilor cu hipercolesterolemie cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a determinat o scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice a LDL- colesterolului la săptămâna 26 (p<0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).

Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând

hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu atorvastatină, în doze ajustate în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani: valorile concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului au scăzut cu 36%.

Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în ceea ce priveşte

reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind

utilizarea atorvastatinei la copii cu vârsta de la 0 până la 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei heterozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii si adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax)

fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până la 99%, comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.

Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-

intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.

Distribuţie

Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în

procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi

metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei exercitată de către metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.

Eliminare

Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu

toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi.

Atorvastatina este substrat al transportorilor hepatici, polipeptidului de transport al anionilor organici

1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux P-

glicoproteina (P-gp) și proteína de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici: la persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale

metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii mai tineri.

Copii şi adolescenţi: într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţii copii şi

adolescenţi (vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi în stadiu Tanner 2 (N=24), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă şi cu valoarea inţială a concentraţiei plasmatice a LDL- colesterolului 4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg, administrată sub formă de comprimate masticabile sau respectiv atorvastatină 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii copii şi adolescenţi a reieşit similar cu cel observat la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea corporală. Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului şi trigliceridelor pe întreg intervalul expunerilor la atorvastatină şi o- hidroxiatorvastatină.

Sex: concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu

aproximativ 20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.

Insuficienţa renală: afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele

hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.

Insuficienţa hepatică: concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt

crescute marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boli hepatice cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).

Polimorfism SLOC1B1: captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând

atorvastatina, implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).

Polimorfismul genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC)

la atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei.

Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt necunoscute.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen

şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, administrarea de doze mari (care au determinat ASC0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) a determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.

Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta

dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; totuşi, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze mari de atorvastatină. A fost dovedit transferul placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se elimină în lapte.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Croscarmeloză sodică

Hidrogen carbonat de sodiu

Carbonat de sodiu anhidru

Hidroxipropilceluloză

Butilhidroxianisol

Butilhidroxitoluen

Stearat de magneziu

Film:

Opadry YS-1-7040 alb care conține:

- Hipromeloză

- Macrogol 8000

- Dioxid de titan (E 171)

- Talc

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

24 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister OPA-Al-PVC/Al.

Ambalaje cu câte 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Terapia S.A.

Str. Fabricii, Nr. 124, Cod 400632,

Cluj-Napoca, Județul Cluj

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10543/2018/01-12 10544/2018/01-12 10545/2018/01-12 10546/2018/01-12

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări - Noiembrie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației - Ianuarie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie 2023